PRINCIPIILE CHIMIOTERAPIEI N BOALA NEOPLAZIC LA CARNIVORELE DOMESTICE

Boala neoplazic impune:

Medicului acuratee n diagnostic onestitate compasiune Proprietarului adaptarea la un diagnostic greu de acceptat decizie n iniierea unui tip special de terapie acceptarea efectelor secundare n cazul terapiei curative renunarea la comparaii cu medicina omului privind unele aspecte estetice sau funcionale compromise de terapie.

Biologia tumoriiCreterea tumoral

Fazele ciclului celularBiologia tumoriiTumorile mici => nr. de celule n G1, S, G2 => fracie de cretere Tumorile mari => nr. de celule n G1, S, G2 => fracie de cretere Fraciei de cretere pe msura mbtrnirii tumorii => CRETERE GOMPERIANCelule n G1, S, G2, M / Celule n G0 = fracia de cretere

Biologia tumoriiEficiena chimioterapiei:

Biologia tumoriiRiscul apariiei chimiorezistenei crete proporional cu:numrul diviziunilor celulare, prin:

- nr. de cicluri celulare => nr. de mutaii n ADN

talia tumorii, prin:

% de celule aflate n G1, S, G2, M vs. % de celule aflate G0.

vascularizaie slab => fluxului sanguin intratumoral => concentraia intratumoral a citostaticului

c) reducerea sau ntreruperea nejustificat a chimioterapiei- amplificare genic => sintez de proteine detoxifiante => celule tumorale chimiorezistente

Rezistena la agenii antitumoraliBiologia tumoriiPrimar: - existena unor bariere naturale (ex. n tumori cerebrale) - vascularizaie slab

II. Secundar: - la un singur agent => mutaie genetic

Soluie: - combinaii de citostatice.

Chimioterapia Curativ rar n medicina veterinar

Paliativ neoplazii cu prognostic sever sau defavorabil toxicitatea terapiei nu justific durata scurt a supravieuirii

Combinaii posibile ale scopului chimioterapiei: Curativ paliativ Paliativ curativ Scop:

Chimioterapia

Indicaii:

neoplazii ale sistemului hematopoetic tumori solide i metastazele lor

Limite:

eficien redus n tumori masiveinstalarea chimiorezistenei

Chimioterapia Strategia aplicrii chimioterapiei depinde de:

Diagnosticul final al tipului de tumor prognostic plan de terapie:- curativ - paliativ Starea general de sntate a pacientului:- boli concomitente care reduc sperana de via - boli intercurente ce necesit tratament nainte de nceperea chimioterapiei- boli concurente ce pot influena planificarea chimioterapiei Stadiul clinic al bolii: doar tumora primar tumora primar + metastaze n limfocentrii regionali metastaze diseminate la distan

Chimioterapia Ageni antitumorali

GrupulMecanism de aciuneAgenii alchilani- La nivelul ADN => legturi ncruciate => pauze n lanul de baze purinice i pirimidinice.Antraciclinele(antibiotice antitumorale) Interfereaz topoizomeraza. Intercalarea ADN-ului. Posibil rezisten ncruciat cu alte citostatice.Inhibitori ai mitozelor- Inhib n ansamblu sau parial axul mitotic.Compui ai platinei- La nivelul ADN => legturi ncruciate => pauze n lanul de baze purinice i pirimidinice.Antimetaboliii Analogi structurali ai metaboliilor normali. Sunt incorporai n ADN => interfereaz activitatea enzimatic, transcripia, translaia.Enzime Inhib sinteza proteic, blocheaz ciclul celular n faza G1. Induce apoptoza celulelor leucemice.

Chimioterapia Ageni antitumorali

GrupulUzualiRariAgenii alchilaniCiclofosfamida, Chlorambucil.Mecloretamina, Procarbazina, Dacarbazina, Lomustin, Ifosfamida.Antraciclinele(antibiotice antitumorale)Doxorubicina, Mitoxantron, Dactinomicina.Bleomicina.Inhibitori ai mitozelorVincristin, Vinblastin.Paclitaxel.Compui ai platineiCisplatin, Carboplatin.EnzimeL-Asparaginaza.

Chimioterapia Scheme de utilizare a agenilor antitumorali:

Monoterapia un singur agent antitumoral foarte eficient iniial mutaii succesive rapide => chimiorezisten

b) Terapia combinat asociere ntre agenii antitumoralieficien parial (cel puin) pt. fiecare agent antitumoralevitarea asocierii citostaticelor cu efecte secundare similare

Scop: distrugerea celulele tumorale rezistente la citostaticul A , utiliznd citostaticul B nainte de apariia i multiplicarea unor clone tumorale rezistente la citostaticul B

Chimioterapia Evaluarea rspunsului obinut: Remisie complet niciun simptom de tumor evideniabil. Remisie parial - masei tumorale cu > 50% fr apariia altor formaiuni. Boal stabil - masei tumorale cu < 50% sau tumorii cu < 10%. Boal progresiv - cu > 10% a vol. tumoral sau apariia de noi formaiuni.

Chimioterapia Efecte secundare1. Toxicitate asupra mduvei hematogene (mielosupresia)2. Toxicitate gastrointestinal3. Cardiotoxicitate4. Cistita hemoragic steril5. Periflebite, flebite i necroze6. Reacii de hipersensibilitate

Chimioterapia Toxicitate asupra mduvei hematogene (mielosupresia)

Clinic: - simptome puine sau absenteHematologic: - trombocitopenia < 50.000/l => risc de hemoragii - neutropenia < 1000/l => risc de sepsie

Remediere: -dozei citostaticului mielosupresor - transplantul autolog de mduvEfecte secundare

MIELOSUPRESIAINTENSMODERATSLABDoxorubicinaMelphalanL-asparaginazaVinblastinVincristin (0,75 mg/m2)Vincristin (0,5 mg/m2)CiclofosfamidaMethotrexatCorticosteroiziCarboplatinCisplatinBleomicinMitoxantronaHidroxiureeaLomustin5-fluorouracil

Chimioterapia 2. Toxicitate gastrointestinal

Ageni implicai: - Doxorubicina - Cisplatin

Clinic: - inapeten, vomitri, diaree

Terapie simptomatic: Stimularea apetitului - Ciproheptadina (pisici 0,35 1 mg/kg, cini 0,1 0,2 mg/kg) - Megestrol acetat (pisici 0,25 0,5 mg/kg/zi, 3-5 zile) Antivomitive - Metoclopramid 0,05 mg/kg - Dolasteron (Anzemet) 0,5 1 mg/kg Antidiareice FluidoterapieEfecte secundare

Chimioterapia Efecte secundare3. Cardiotoxicitate

Ageni implicai: - DoxorubicinaPredispoziie de ras (Doberman).

Clinic: n timp simptome de DCM.

Metode de evaluare: - ecocardiografie - ECGRemediere: - dexrazoxan - oprirea terapiei

Chimioterapia Efecte secundare4. Cistita hemoragic steril

Agenii implicai: - Ciclofosfamida - Ifosfamida

Simptome: - disurie, hematurie

Terapie: - D.M.S.O. instilat n vezic - AINS (ex. piroxicam 0,3 mg/kg), corticosteroizi - protectie cu Mesna

5. Periflebite, flebite i necrozeChimioterapia Efecte secundareAgenii implicai (adm. perivenos): - Vincristin - Doxorubicina

Tratament:- aspirare ct mai complet + splare cu NaCl 0,9%- comprese calde6. Reacii de hipersensibilitate

Agenii implicai - Antraciclinele (ex. doxorubicina) => reacii anafilactice

Tratament: - antihistaminice - corticosteroizi

Administrarea agenilor chimioterapiciChimioterapia Pregtirea citostaticului

Spaiu special amenajat (hot, ni)Echipament de protecie (ochelari, masc, mnui latex, halat cu elastic la mneci, seringi i catetere endovenoase i ace cu ambou filetat)

Ci de administrare

Per osIntravenosIntracavitar (abdomen, torace, pericard, vezic urinar)Intratumoral (numai pt. tumori mici i accesibile)

Chimioterapia Administrarea agenilor chimioterapiciDozajul

n funcie de masa metabolic (MM): a.m. au o MM superioar A.M.

Conversia kg m2 = K x m.c. (g) x 10-4 unde, K = 10,1 pentru cini i 10,0 pentru pisici Formula utilizat: mg/m2 Intensitatea dozrii:- mg/m2/sptmn doza maxim tolerat de pacient cu minim de toxicitate, prin aplicarea unor procedee terapeutice compensatorii mpotriva toxicitii

Chimioterapia Administrarea agenilor chimioterapici3. Dozajul recomandri:

Evitarea creterii progresive a dozei

Citostatice cu metabolizare hepatic (ex. Lomustin): dozei cu 50% dac bilirubina > 1,5 mg/dl dozei cu 75% dac bilirubina > 3 mg/dl

c) Citostatice cu eliminare renal (ex. carboplatin):- dozei cu 50% la uremici

AFECIUNI NEOPLAZICE MAI FRECVENTE LA CINE I PISICLIMFOMUL CANINForme clinice: multicentric 80 85% alimentar 7% cutanat 6% mediastinal 3% extranodal (encefal, ochi, os, cord, nas)

LIMFOMUL CANIN

StadiulCriteriul de apreciereIReacia unui singur limfocentruIIReacia multipl a unor limfocentrii loco-regionaliIIILimfadenopatie generalizatIVImplicare hepatic i splenicVImplicare hematologic i a mduvei hematogene i organe non-limfoide: subtipul A fr semne clinice de boal subtipul B cu semne clinice de boal

LIMFOMUL CANIN

Forma clinicSimptomeMulticentricLimfadenopatie generalizatSindrom paraneoplazic (polidipsie, poliurie, hipercalcemie)AlimentarInapeten, slbire, vomitare, diareeMediastialSindrom precavalCutanatFurfur, eczeme, noduli tumorali.ExtranodalTulburri nervoase, oculare, cardiace.

LIMFOMUL CANINExplorare paraclinic

ExamenRezultatHematologicAnemie normocitar, normocrom, neregenerativ.Leucopenie, trombocitopenie.Limfocite atipice imature.BiochimicHipoproteinemie, hipercalcemie, uremie.EcograficSplenomegalie, hepatomegalie, limfadenopatie mezenteric.RadiologicInfiltrarea neoplazic a pulmonului.Limfadenopatie mediastinal cranial.Biopsie/aspiratCelule limfoide imature cu aspect omogen

LIMFOMUL FELIN

Forma clinicVrstaEtiologie

Multicentric (10 25%)ToateViral (lFeLV)Alimentar (50 70%)10 14 aniProliferarea limfocitelor TMediastial (10 20%)Tineret Proliferarea limfocitelor TNazal (10 %)AduliAsociere slab cu FeLVProliferarea limfocitelor TRenal (5 15%)Aduli

LIMFOMUL FELIN

Forma clinicSimptome

AlimentarSlbire, letargie, diaree, vomitare.MediastinalDetres respiratorie sever, efuziuni pleurale.NazalStrnut, jetaj cronic sero-sanguinolentRenalPoliurie, polidipsie.

Diagnostic diferenial

Forma multicentric: infecii sistemice, boli autoimune, metastaze tumorale n limfonoduri

Forma alimentar: enterite / colite cronice obstrucii intestinale neoplazii intestinale (mastocitomul la pisici)

Forma cutanat: Piodermite Dermatite mediate imun

Etiologia

La cini - polifactorial: Component genetic

Predispoziie de ras (ex. Boxer, Basset, Rottweiler, Cocker, St. Bernard, Bulldog)

Expunere la ierbicide, poluani industriali, cmpuri magnetice puternice;

Mutaii somatice i ale celulelor germinale sexuale la gena p53

La pisici: Corelaii directe / indirecte cu FeLV i FIV;

Expunerea la fumul de tutun crete riscul de limfom alimentar la pisici;

Conduita terapeutic fazele chimioterapieiLIMFOMUL CANIN

FazaCaracteristici

Inducia Cea mai intens schem de terapie Cel mai crescut risc de toxicitate Cea mai mare ans de rspuns pozitivConsolidarea La finalul induciei Continuarea terapiei cu cele mai eficiente citostaticentreinerea Scderea frecvenei administrrilor Important n prelungirea supravieuirii Mai puin important n tratarea radical a boliiSalvarea Indicat n remisia incomplet dup primele 3 faze Utilizeaz frecvent agenii alchilani

LIMFOMUL CANINConduita terapeutic fazele chimioterapieiInducia remisiei

Protocol COAP:

Ciclofosfamida (Cytoxan) 50 mg/m2 , per os, tot a 2-a ziVincristin (Oncovin) 0,5 mg/m2, iv, sptmnalCitozin arabinozida (Citosar-U) 100 mg/m2/zi, 4 zilePrednison 50 mg/m2/zi per os, spt.1, apoi 20 mg/m2 tot a 2-a zi Consolidarea remisiei

L-asparaginaz (Elspar) 10.000 20.000 UI/ m2 Vincristin (Oncovin) 0,5 0,75 mg/m2, iv, tot la 1 2 sptmni

LIMFOMUL CANINConduita terapeutic fazele chimioterapieintreinerea remisiei

Protocolul LMP:

1. Chlorambucil (Leukeran) 20 mg/ m2/zi per os tot a 2-a spt.2. Methotrexat (Methotrexat) 2,5 mg/ m2 per os, 2-3 ori/spt.3. Prednison 20 mg/ m2 per os tot a 2-a zi.

Protocol COAP:- Aplicare tot a 2-a spt. pt. 6 spt., apoi tot a 3-a spt. pt. 6 spt., apoi tot a 4-a spt. pt. 6 spt.

LIMFOMUL CANINConduita terapeutic fazele chimioterapieiReinducia remisiei (Salvarea)

Protocol D-MAC (ciclu de 14 zile)

1. Dexametazona 0,23 mg/ m2 per os sau sc, zilele 1 i 82. Actinomicin D (Cosmegen) 0,75 mg/ m2 iv, ziua 13. Citozin arabinozida (Citosar-U) 200 300 mg/m2/zi, iv lent sau sc, ziua 14. Melphalan (Alkeran) 20 mg/m2 per os, ziua 8Protocol AC (ciclu de 21 zile)

Doxorubicina (Adriamicina) 30 mg/ m2/zi, iv, ziua 1Ciclofosfamida (Cytoxan) 100-150 mg/m2 , per os, zilele 15, 16.

LIMFOMUL CANINConduita terapeutic fazele chimioterapieiReinducia remisiei (Salvarea)

Protocol ADIC (ciclul se repet tot la 21 zile)

1. Doxorubicina (Adriamicina) 30 mg/ m2/zi, iv, ziua 12. Dacarbazina (DTIC) 700 1000 mg/ m2 iv (perfuzie 6 8 ore), ziua 1.Protocol CHOP (ciclu de 21 zile)

1. Ciclofosfamida (Cytoxan) 100-150 mg/m2 , iv, ziua 12. Doxorubicina (Adriamicina) 30 mg/ m2/zi, iv, ziua 13. Vincristin (Oncovin) 0,5 0,75 mg/m2, iv, zilele 11 i 15

*