8/13/2019 Catabolismul hemului. Bilirubina. (1)

1/5

Catabolismul hemului. Bilirubina

Hemul este combinatia complexa a protoporfirinei IX cu ionul Fe2+. Hemul are rol degrupare prostetica pentru un numar mare de proteine cu roluri variate in sistemele

biologice: (i) transportul gazelor respiratorii (emoglobina! mioglobina)! (ii) transportul

electronilor (citocromii)! (iii) cataliza diferitelor reactii biocimice (peroxidaze! nitricoxid sintaza! catalaza! prostaglandin sintaza etc).

"rodusul de catabolism al emului provenit din degradarea emoproteinelor este

bilirubina. #ea mai importanta sursa de bilirubina in organismul uman este reprezentatade emoglobina. $ilnic se produce o cantitate de aproximativ % mg bilirubina&'g corp!

din care aproximativ * provine din degradarea gruparii em din emoglobina! iar

restul de aproximativ 2* rezulta din degradarea emului celorlalte emoproteine.

egradarea emului are loc practic in toate celulele organismului! dar este un procesfoarte intens la nivelul celulelor sistemului reticuloendotelial (macrofage) rezidente in

splina! maduva ematopoietica si ficat (celule ,upfer).

-ritrocitele dupa un interval de aproximativ 2 zile sufera modificari la nivelulmembranei celulare! fapt care permite recunoasterea si captarea lor de catre macrofagele

din splina! maduva ematopoietica si ficat. /acrofagele din maduva ematopoietica auun rol important in degradarea emului ce nu a fost incorporat corespunzator in

emoglobina. Hemoglobina eliberata in circulatie prin emoliza este rapid captata de o

proteina specializata numita aptoglobina. #omplexul emoglobina 0 aptoglobina esterecunoscut de un receptor specializat exprimat de macrofage. #omplexul emoglobina 0

aptoglobina este endocitat de macrofage! iar emoglobina este degradata.

#atabolismul emului incepe inainte de desprinderea acestuia de partea proteica a uneiemoproteine. 1ub actiunea emoxigenazei asociate reticulului endoplasmic

(emoxigenaza microzomiala) are loc desciderea pe cale oxidativa a nucleului porfirinicla nivelul puntii metinice alfa. "rocesul necesita prezenta 2! 34"H si a citocromului"%5. Intr6o prima faza are loc oxidarea Fe 2+ la Fe 7+ si formarea alfa6idroxieminei.

"rocesul oxidativ continua pana cand nucleul porfirinic este scindat! atomul de carbon al

puntii metinice este eliminat sub forma de #! iar atomii de carbon alfa ai nucleelorpirolice I si II sunt oxidati la grupari carbonil. In cazul degradarii emoglobinei! structura

tetrapirolica lineara care este inca legata de globina se numeste verdoglobina. #ompusul

tetrapirolic linear desprins de partea proteica se numeste biliverdina (pigmentul verde).

Ionii de Fe 7+ eliberati vor fi stocati in citosol sub forma feritinei! iar globina estedegradata proteolitic la aminoacizii constituenti care vor intra in fondul metabolic de

aminoacizi al organismului.

In citosol! sub actiunea biliverdin6reductazei are loc reducerea biliverdinei la bilirubina(pigment galben). 8ilirubina rezulta in reactia anterioara difuzeaza in circulatie. esi

bilirubina are in structura sa grupari polare ionizabile si neionizabile! care ar trebui sa6i

confere o puternica idrosolubilitate! este un compus greu solubil. 4cest fapt se explicaprin implicarea gruparilor polare in formarea de legaturi de idrogen intramoleculare!

ceea ce impiedica solvatarea acestui compus inr6un mediu apos.

9ransformarea emului in bilirubina la nivelul macrofagelor tegumentare poate fi

observata cu usurinta urmarind evolutia coloratiei ematoamelor de la rosu catre vioaceu

8/13/2019 Catabolismul hemului. Bilirubina. (1)

2/5

(desaturarea Hb in oxigen)! apoi spre verzui (formare de biliverdina) si apoi galben

(bilirubina).

In plasma! bilirubina se asociaza reversibil la albumina serica. 4cest fapt permite pe de oparte mentinerea bilirubinei intr6o forma idrosolubila! iar pe de alta parte impiedica

difuzia bilirubinei in tesuturi. 4lbumina serica are mai multe locuri de legare a

bilirubinei! in situsul principal fiind esentiala prezenta unui rest de ;s.#apacitatea de legare a bilirubinei la albumina este influentata de pH si este limitata la

aproximativ 25 mg. 4stfel! in conditiile in care sinteza extraepatica de bilirubina

depaseste capacitatea de transport! excesul de bilirubina difuzeaza in tesuturi cupotentiale efecte toxice. egarea bilirubinei la albumina poate fi inibata competitiv de

sulfamide! unele antiinflamatoare! substante de contrat! acizi grasi liberi in cantitati mari .

In conditiile unei bilirubinemii constant crescute! o fractie minora a bilirubinei se poate

lega covalent la albumina (ugarea cu acidul glucuronic. "rin con>ugare

legaturile de idrogen intramoleculare ale bilirubinei sunt desfacute! ceea ce duce la ocrestere considerabila a idrosolubilitatii. #on>ugarea este catalizata de o enzima

specializata (?@94) apartinand unui grup mai mare de enzime 0 ?" 0 glucuronil

transferazele. onorul de acid glucuronic este ?"6glucuronatul rezultat din caleaacidului glucuronic. 4ctivitatea ?@94 este scazuta la nastere! dar incepe sa creasca pe

parcursul primelor zile de viata. e asemenea! activitatea ?@94 este indusa de o

serie de medicamente precum fenobarbital! diazepam! spironolactone si fibrati. 8ilirubina

exista sub forma de bilirubin6monoglucuronid! predominant in ficat si bilirubin6diglucuronid! predominat in licidul biliar. eficienta ?@94 este asociata cu

iperbilirubinemie cu blirubina necon>ugata cu grade variate de severitate.

8ilirubina con>ugata este excretata la polul biliar al epatocitelor cu a>utorul unuitransportor specializat! 48##2 (49" binding cassette #2) intr6un proces energo6

dependent. 4cest sistem de transport are o capacitate limitata si prin urmare reprezinta

etapa limitanta de viteza a catabolismului emului. In cazul in care con>ugarea bilirubineidepaseste capacitatea acestui trasportor! bilirubina con>ugata difuzeaza in circulatie.

"rin canaliculele biliare bilirubina a>unge impreuna cu bila in intestin unde sufera o serie

de modificari cimice sub actiunea unor enzime produse de flora bacteriana intestinala:

(i) idroliza legaturilor beta6glicozidice sub actiunea unor beta6glucuronidaze si (ii)reduceri secventiale catalizate de reductaze. "rimul produs rezultat in urma reducerii se

numeste urobilinogen si este incolor. fractie minora a acestuia este redusa in continuare

la stercobilinogen! de asemenea incolor. 1tercobilinogenul si intr6o masura micaurobilinogenul sunt eliminati prin fecale. In contact cu aerul cei doi compusi se oxideaza

la stercobilina! respectiv urobilina! compusi colorati. #ea mai mare parte a

urobilinogenului este reabsorbit la nivel intestinal! a>unge la ficat prin vena porta si apoieste reexcretat prin bila (circuit epato6entero6epatic). mica parte din urobilinogenul

reabsorbit a>unge prin venele supraepatice in circulatia sistemica si este excretat pe cale

renala! in urina (6% mg&2% ore). 4bsenta urobilinogenului in fecale si urina indica

obstructia completa a canalului coledoc.

8/13/2019 Catabolismul hemului. Bilirubina. (1)

3/5

Fig. Formarea si eliminarea bilirubinei (@u;ton A Hall)

ozarea bilirubinei se face in laboratorul clinic prin metoda spectrofotometrica ce are labaza reactia bilirubinei cu acidul diazobenzen sulfonic (metoda van den 8erg). 1e obtine

un compus colorat cu absorbanta maxima la 57 nm. -xtinctia la 57 nm esteproportionala cu cantitatea de bilirubina prezenta in proba. 8ilirubina con>ugata cu acidulglucuronic reactioneaza rapid cu acest reactiv! motiv pentru care se mai numeste

bilirubina directa. 8ilirubina necon>ugata! legata la albumina! reactioneaza foarte lent!

deproteinizarea facilitand scaderea timpului necesar reactiei. 4ceasta fractie se numestebilirubina indirecta. In urma adaugarii unui reactiv de deproteinizare vor reactiona cu

reactivul diazo atat bilirubina con>ugata! cat si bilirubina necon>ugata eliberata de pe

albumina. 4stfel se va obtine bilirubina totala. "rin diferenta intre bilirubina totala si cea

directa se afla concentratia bilirubinei indirecte.

a un adult clinic sanatos! bilirubina necon>ugata are o concentratie de aproximativ .26

.B mg&dl! in timp ce bilirubina con>ugata are o concentratie mult mai mica cuprinsa intre.6.% mg&dl. 4stfel! bilirubinemia are valori cuprinse intre . si .2 mg&dl. a nou6

nascutul la termen! bilirubinemia este semnificativ crescuta fata de adult! avand valori

cuprinse intre 2 si C mg&dl.Dariatiile bilirubinei se pot face in sensul scaderii (ipobilirubinemii) sau cresterii

(iperbilirubinemii) concentratiei de bilirubina. Hipoblirubinemiile sunt extrem de rare!

in timp ce iperbilirubinemiile sunt frecvente si cu o etiologie foarte variata.

8/13/2019 Catabolismul hemului. Bilirubina. (1)

4/5

Icteruleste coloratia galbena a tegmentelor! mucoaselor si plasmei datorita acumularii in

exces de pigmenti biliari! respectiv datorita cresterii bilirubinei serice totale peste 2

mg&dl. -l este un semn de boala si nu o boala! putand fi deseori prima si singuramanifestare a unei boli.

#lasificarea icterelor:

. Ictere prinformare excesiva de bilirubinasau de hiperproductie:

a. prin emoliza excesiva (anemii emolitice)

b. prin eritropoieza ineficace secundara (ex anemie pernicioasa! talasemie! porfirie) sauprimitiva

2. Ictere prinsuferinta celulei hepaticesau hepatocelulare:

a. prin deficit al transportului bilirubinei din plasma in celula epatica: 6 prin medicamente: rifampicina! neomicina! acidul flavaspidic

6 ereditare: boala @ilbert

b. prin deficit de con>ugare:

6 deficit enzimatic ereditar: icterele #rigler 3a>>ar 6 insuficienta maturatiei epatice: icterul neonatal fiziologic

6 inibitie enzimatica: icterul uce;6riscoll! icterul neonatal prelungit prin secretia de7 alfa! 2 beta pregnandiol

c. prin defect de eliminare a bilirubinei con>ugate:

6 forme familiale: ubin6Eonson si otor 6 forme dobandite: epatita virala coelstatica! epatita acuta a acoolicului

d. prin deficite asociate: epatita epidemica acuta! epatite cronice! ciroza epatica.

7. Ictere prin defectde eliminare prin caile biliaresau ictere colestatice:a. colestaza extraepatica 0 litiaza biliara! neoplasm de cap de pancreas! ampulom

vaterian

b. colestaza intraepatica 0 angiocolita! colangiocarcinom! ciroza biliara primitiva! etc

Icterul fiziologic al nou-nascutuluieste o stare tranzitorie ce afecteaza aproximativ 5*

din nou6nascutii la termen si * din copii nascuti prematur! fiind cauzat de imaturitateasistemului epatic de captare si de con>ugare a bilirubinei. In conditiile unei

iperbilirubinemii severe (G2 mg&dl)! bilirubina in exces! nelegata de albumina! poate

traversa bariera ematoencefalica! acumulandu6se la nivelul sistemului nervos.

Sindromul Gilbert are determinism genetic si se caracterizeaza prin icter de micaintensitate! din cauza deficitului mecanismului de preluare a bilirubinei din plasma in

epatocit.

Sindromul Crigler-Najjar de tip 1 este o maladie genetica autozomal recesivaprovocata de pierderea totala a activitatii glucuronil transferazei. -ste frecventa afectarea

sistemului nervos. /aladia este fatala in primele 5 luni de viata! iar transplantul epatic

este obligatoriu pentru a asigura supravietuirea. Sindromul Crigler-Najjar de tip 2esteo maladie genetica autozomal dominanta cauzata de pierderea partiala a activitatii

glucuronil transferazei. "acientii raspund la administarea de inductoare ale activitatii

enzimatice epatice.

8/13/2019 Catabolismul hemului. Bilirubina. (1)

5/5

In sindromul uce!-"riscoll! in laptele matern se secreta 7alfa!2 beta preganandiol! cu

actiune inibitoare a glucuronil tranferazei! responsabil de un icter prelungit al nou6

nascutului.

Sindromul "ubin-#ohnson este o maladie genetica autozomal recesiva determinata de

mutatii ce altereaza functionarea transportorului 48##2. 4stfel! bilirubina con>ugata nu

poate fi transportata corespunzator in canaliculele biliare si difuzeaza in circulatie.Sindromul $otor este o varianta a sindromului precedent! dar nu este pe deplin

caracterizat.

-lementele clinice fundamentale in examinarea oricarui bolnav cu icter sunt: culoarea

tegumentelor% aspectul scaunului si aspectul urinei. 4cestea trebuie integrate in tabloul

general al examenului clinic si completate de dozarea bilirubinei serice totale! precum si a

fractiunilor bilirubinei 0 directa si indirecta.Icterul se pune usor in evidenta la nivelul sclerei! pe care o coloreaza in galben in

intregime! pana la limbul cornean. "rezenta unei coloratii galbene numai in periferie in

zona fundurilor de sac con>unctivale! se datoreaza grasimii.

In functie de coloratia tegumentelor! se pot descrie urmatoarele tipuri de ictere:6 icterul flavinic! in care culoarea galbena se asociaza cu paloarea! caracteristic emolizei

6 icterul rubiniu! in care culoarea galbena se suprapune celei rozate! normale! descris inepatite

6 icterul verdinic! caracteristic colestazei! nuanta mai incisa find datorata unei cresteri

mari si pelungite a bilirubinei.

Scaunulunui bolnav cu icter poate fi diferit colorat! in functie de prezenta sau absenta

urobilinei. In cazul unui icter de iperproductie (emolitic) se elimina in intestin multa

bilirubina! se formeaza multa urobilina si scaunul este intens colorat! pleiocrom. In cazul

imposibilitatii eliminarii bilirubinei in intestin (colestaza)! scaunul apare decolorat!similar citului.

&rina poate fi colorata de bilirubina directa (idrosolubila) sau de urobilina. -a va

aparea! astfel! incisa la culoare in icterele colestatice (cu cresterea bilirubinei directe) siipercroma! portocalie in icterele prin iperproductie (emoliza)! in care se formeaza o

cantitate mai mare de urobilina. In colestaza extraepatica! eliminarea de saruri biliare

urinar scade tensiunea superficiala a urinei! care devine spumoasa. 4ceasta combinatie deurina incia la culoare! spumoasa a fost descrisa ca find caracteristica icterelor mecanice

si comparata cu berea neagra.

4stfel! icterele de iperproductie sunt ictere flavinice! cu scaun pleiocrom! urina

ipercroma si au in sange crescuta bilirubina indirecta. Icterele colestatice sunt verdinice!cu urina incisa la culoare! spumoasa! scaun decolorat si au crescuta in plasma bilirubina

directa. Icterele epatice! din cauza scaderii numarului si functiei celulelor epatice! a

compresiei cailor biliare intraepatice prin inflamatie si&sau fibroza! vor avea urina intenscolorata! scaunul decolorat si valori crescute atat ale bilirubinei directe! cat si a celei

indirecte.