CAPITOLUL I

CAPITOLUL I

1. Principalele tipuri de reacii adverse

DEFINIIE:

FARMACOTOXICOLOGIA reprezinta o parte a farmacologiei care studiaza reactiile adverse i efectele nedorite ale medicamentelor.

Reactiile adverse sunt efecte nedorite cu caracter nociv pentru sanatate, care apar la dozele obinuite folosite in terapeutica. Ele trebuiesc deosebite atat de efectele nedorite de ordin farmacodinamic, care nu sunt daunatoare sanatatii (de ex. uscaciunea gurii provocata de atropina), cat i de fenomenele de intoxicatie acuta, care sunt manifestari nocive care apar la doze foarte mari, ce depaesc pe cele utilizate in terapeutica. Intoxicatiile cu substante chimice nu intra in studiul farmacologiei, ci al toxicologiei; pot interveni in mod accidental (intoxicatia cu nicotina), in scop criminal, sau in cazurile de suicid (de ex. coma barbiturica).

Unele reactii adverse pot duce la moarte, altele la infirmitati sau pot genera o intreaga patologie (patologie iatrogena). Orice reactie adversa la medicamente este foarte variata in functie de: medicament, tipul de reactie adversa, nivelul de pregatire al doctorilor, posibilitatea de supraveghere a bolnavului. Frecventa reactiilor adverse depinde de grupa terapeutica a medicamentului; cela mai frecvente reactii adverse se inregistreaza la medicamentele anticanceroase, medicamentele cardiovasculare (la cele cardiovasculare, frecventa este de peste 20%). Frecventa reactiilor depinde i de tipul reactiilor adverse, adica unele sunt mai frecvente. Cand frecventa este relativ mare, acestea sunt depistate inaintea introducerii medicamentelor in terapeutica. Cele cu frecventa mai mica de 1/1000 nu pot fi decelate decat ulterior printr-un sistem de supraveghere continuu a produselor medicamentoase. Acest sistem se numete farmacovigilenta. In cadrul sau, fiecare doctor are obligatia de a semnala orice reactie adversa.

Exemplu: Cloramfenicolul produce aplazie medulara, cu mortalitate de aprox. 80 %; frecventa acestei reactii adverse este de 2 4 cazuri la 100 000 de pacienti tratati.

1. Efecte secundare sunt efecte nedorite, de ordin farmacodinamic; vin ca o consecin direct sau indirect a aciunii farmaceutice. Ele pot fi uneori dorite, alteori nedorite, a-desea inevitabile; uneori pot fi utile terapeutic i nu sunt dependente de doz.

Pot sa apara intr-o anumita situatie terapeutica, fiind dependente de doza administrata.

Efectele secundare prezinta urmatoarele particularitati: sunt destul de numeroase deoarece fiecare medicament, pe langa actiunea farmacologica principala, prezinta o serie de actiuni secundare; pot sa apara la oricare din indivizii tratati; sunt previzibile si anticipate chiar din etapa studiilor de cercetare; apar la doze eficace mari si sunt reactii doza dependente; pot fi intensificate in momentul in care exista o patologie asociata bolii tratate; pot fi evitate printr-o farmacografie stiintifica si rationala bazata pe evaluarea raportuluibeneficiu-risc.

In continuare vom detalia cateva exemple de reactii adverse ale unora din cele mai uzuale medicamente.

ASPIRINA (acidul acetilsalicilic) Aspirina prezinta mai multe efecte farmacologice principale printre care: efect analgesic (combate durerea) si antipiretic (combate febra) moderat, efect antiinflamator si antireumatic puternic, in doze mici - efect antiagregant plachetar.

Acestora li se adauga o serie de efecte secundare care se manifesta la diferite nivele. Astfel, la nivelul aparatului digestiv, poate sa produca :microhemoragii gastrice; iritatia mucoasei gastrice cu senzatie de greata si voma (se recomanda administrarea de aspirina dupa mese, pe stomacul plin);hipersecretie gastrica acida si scaderea cantitatii de mucus protector, favorizand aparitia ulcerului gastric la persoanele predispuse.La nivel sanguin poate produce hipocoagulare cu favorizarea de microhemoragii si anemie sau hiperagregare plachetara cu favorizarea accidentelor trombotice.La nivel respirator produce bronhoconstrictie cu agravarea astmului bronsic, iar la nivel renal poate determina reducerea filtrarii glomerulare si retentie de apa in tesuturi (hidrosalina).

La nivel SNC poate produce euforie si tulburari de echilibru si auditive (acufene-zgomote in urechi).

ANTIACIDELEAu ca efect secundar, comun, scaderea activitatii enzimatice a pepsinei gastrice la pH gastric > 5 si inactivarea acesteia la pH = 7-8. Acest efect este nedorit in perioadele digestive si benefic in perioadele interdigestive.

Antiacidele alcalinizante de tipul carbonatului acid de sodiu (bicarbonatul de sodiu) pot produce ca efect secundar alcaloza si litiaza urinara.Antiacidele neutralizante (carbonat de calciu-calciu carbonic, oxid de magneziu) si cele adsorbante (saruri de bismut) produc constipatie (in special sarurile de calciu). Sarurile de magneziu au ca efect secundar, efectul laxativ.

BISACODILUL poate produce "boala laxativelor"la utilizare indelungata. Aceasta se manifesta prin colici puternice si pierderi de apa si de electroliti (cum este potasiul). Se pot produce si pierderi de vitamine. La folosirea repetata poate accentua constipatia determinand astfel abuzul de purgative.

METAMIZOLUL (algocalminul) are ca efect secundar in cazuri foarte rare si la tratament prelungit, reactii alergice si modificari ale formulei leucocitare. Daca in cursul unui tratament prelungit cu algocalmin apare leucocitopenie sau granulo-citopenie se va intrerupe tratamentul. Colorarea urinei in rosu datorita eliminarii renale sub forma de metabolit (acid rubazonic) este un alt efect secundar.

PARACETAMOLUL poate produce la doze mari: toxicitate hepatica (citoliza hepatica, hepatita acuta), renala (nefrita interstitiala, insuficienta renala cronica), rabdomiolize (destructii ale muschilor striati), eruptii cutanate. Se recomanda ca tratamentul cu paracetamol sa nu depaseasca 5 zile, iar doza maxima admisa este de 4 g / zi la adult. Daca este necesar un tratament indelungat trebuie sa se monitorizeze periodic functia hepatica.

BROMHEXINULpoate produce ca efecte secundare greturi, varsauri, iritatie gastrica; poate agrava evolutia unui ulcer gastric, iar in urma administrarii sub forma de aerosoli poate produce bronhospasm. Se recomanda prudenta in administrarea la asmatici.

ANTIINFLAMATOARELE NESTEROIDIENE (fenilbutazona, indometacin, diclofenac, piroxicam, ibuprofen) si STEROIDIENE (prednison, hidrocortizon) au ca efect secundar agravarea ulcerului gastric prin scaderea secretiei de mucus protector si blocarea sintezei de PGE2 cu functie hipersecretorie gastrica.

In cursul tratamentului cu antibiotice se poate produce diaree ca efect secundar, deoarece antibioticul nu distruge numai bacteriile din tesuturile infectate ci si pe cele care populeaza in mod normal tractul gastro-intestinal. La utilizarea de antibiotice cu spectru larg (tetraciclinele), datorita inhibitiei florei intestinale, poate sa apara o stare de hipovitaminoza (ex. vitamina K) cu aparitia de hemoragii.

2. Efecte adverse toxice - sunt tulburti funcionale/morfologice, diferite de efectele farmacodinamice, ntotdeauna nedorite i care apar la o parte din subiecii tratai n condiii similare. Apar n funcie de bolnav sau de medicament i la doze obinuite i pot produce leziuni la nivelul aparatelor/sistemelor i tulburri ale funciilor acestora. Sunt dependente de doz: riscul este mai mare cu ct doza este mai mare.

Cea mai frecventa severa reactie de tip toxic este moartea. Pe o populatie de animale se poate decela o relatie doza efect; sensibilitatea animalelor se distribuie dupa curba lui Gauss. Pentru evaluarea toxicitatii acute se determina doza letala 50 (DL50) este doza care omoara jumatate din animalele de laborator.

DL 50 este un parametru prin care se determina toxicitatea unei substante. Este importanta compararea lui DL50 cu DE 50, i se calculeaza, cu ajutorul celor 2, un indice terapeutic (este raportul dintre DL50 i DE50).

Normele internationale stabilesc ca indicele terapeutic sa fie mai mare decat 10, adica, daca doza letala este de cel putin de 10 ori mai mare, decat doza eficace medicamentele se pot folosi in terapeutica. Pentru medicamentele anticanceroase, se accepta indici < 10. Exista situatii cand nu se poate determina DL50, i atunci se calculeaza alti parametrii; doza letala minima DL1 (doza care omoara 1% dintre animale) i doza letala maxima DL 99 (doza care omoara 99 % dintre animale). Se determina i limitele mortalitatii (DL1 DL99) care permite aprecierea pantei curbei lui Gauss, astfel obtinandu-se informatii despre riscurile medicamentelor.

Factorii care in de medicament sunt:

toxicitatea mare i indicele terapeutic mic (ex. n cazul digitalicelor DE este foarte apropiat de DL: indicele terapeutic=2-3)

biodisponibilitatea anumitor preparate/forme farmaceutice care poate fi variat pt aceeai substan de la un productor la altul (ex. fenomenul a fost semnalat pt fenitoin-anticonvulsivant, antiepileptic i pentru glicozidele cardiotonice).

schema de dozare - dac nu se ine seama de farmacocinetica medicamentului se poate favoriza apariia toxicitii. Se ine cont de calea de administrare i inter-valul dintre doze.

interaciunile medicamentelor - pot fi prin mecanism farmacocinetic sau farmaco-dinamic (medicamentele care nu se vor asocia cu alcool sunt: opioide, tranchili-zante, neuroleptice, antibiotice).

Factori care in de organism

utilizarea unei ci de administrare nepotrivite - riscul cel mai mare l reprezint calea i.v.

reactivitatea individual - putem ntlni persoane foarte sensibile, care la doze obinuite de medicamente preznt reacii adverse toxice. Acest fenomen este datorat fie unei particulariti de metabolizare, fie unei selectiviti excesive ale esutului int.

strile patologice - pot modifica comportarea farmacocinetic/farmacodinamic. La bolnavii cu insuficin hepatic, medicamentele care n mod normal sunt inac-tivate prin metabolizare n ficat tind s se acumuleze n organism. n insuficina renal medicamentele eliminate pe cale renal manifest o toxicitate crescut.

Efectele adverse toxice sunt urmrite prin determinarea toxicitii la diferite specii de animale de laborator n studii preclinice:

toxicitate acut: evaluat dup administrarea unic i observarea dup 7-14 zile

toxicitate subacut: dup administrarea repetat zilnic

toxicitate cronic: dup administrarea repetat 3-12 luni

Toxicitatea cronica se determina pe animale de laborator astfel: se administreaza zilnic substanta de cercetat pe o anumita perioada de timp (perioada corelata cu durata tratamentului la om). Daca se prevede tratamentul la om pe timp nedefinit, se vor realiza experiente pe cel putin 2 specii de animale (dintre care una nu trebuie sa fie rozatoare). Animalele se vor examina periodic i se studiaza functionarea diverselor aparate i sisteme. Apoi se sacrifica i examineaza organele anatomopatologic. Astfel de cercetari trebuiesc confirmate i la om, deoarece se pot intalni efecte toxice la persoanele tratate, care nu au fost decelate la animalele de experienta.

Explicatii de aparitie a toxicitatii:

Exista persoane mai sensibile la medicamente. Un organ bolnav este mai sensibil decat unul sanatos; de aceea nu administreaza medicamente care sunt pot fi toxice pentru anumite organe bolnave (nu se administreaza medicamente care pot fi toxice pentru ficat unui bolnav cu insuficienta hepatica).

Marirea dozei pentru a obtine un efect mai intens. Pot aparea probleme de ordin farmacocinetic care sa creasca nivelul plasmatic al medicamentului (administrarea unui medicament la un bolnav caruia ii este afectat organul de excretie pentru medicamentul respectiv, duce la creterea nivelului seric al medicamentului; de asemenea, daca organul afectat este ficatul, scad proteinele plasmatice, i crete forma libera a medicamentelor care se leaga de acestea).

O reactie de tip toxic se trateaza, iar tratamentul este acelai cu tratamentul intoxicatiei respective. Se iau urmatoarele masuri:

Oprirea tratamentului i inlaturarea toxinei. Daca substanta este ingerata i ingestia s-a realizat in mai putin de 8 ore, se provoaca varsaturi sau se fac spalaturi gastrice. Acestea nu se realizeaza pentru ingerarea de substante caustice.

Administrarea de purgative pentru eliminarea mai rapida prin scaun.

Administrarea de carbune medicinal, care absoarbe medicamentul; precede spalatura gastrica.

Administrarea de antidoturi medicamente care actioneaza invers decat toxicul, prin mecanism antagonist competitiv. Legarea antidotului, fiind competitiva, inlatura toxicul de pe receptori.

De ex. in intoxicatia cu organofosforice crete nivelul acetilcolinei; de aceea se administreaza un blocant al receptorilor colinergici atropina. Sau, in intoxicatia cu atropina, se administreaza Pilocarpina.

Se mai pot administra substante care inactiveaza chimic medicamentul toxic: in supradozarea de heparina, se administreaza protamina.

Grabirea eliminarii toxicului din organism se realizeaza prin creterea diurezei (se administreaza diuretice). Se poate modifica pH-ul urinei pentru grabirea eliminarii: pentru o baza slaba (amfetamina) se acidifica urina.

Se poate grabi metabolizarea hepatica a medicamentului. De ex. in intoxicatia cu metanol se administreaza cantitati crescute de etanol pentru inactivarea competitiva a enzimei alcool dehidrogenaza, care transforma metanolul in formaldehida.

Se mai poate apela i la dializa, pentru medicamentele care se leaga putin de proteinele plasmatice.

Se mai pot administra anticorpi specifici care fixeaza medicamentul. De ex. digoxina, digitoxina.

Sustinerea functiilor vitale (respiratie artificiala, etc.) i tratamentul specific manifestarilor intoxicatiei respective. De ex. in convulsii se dau anticonvulsivante.

Aceste masuri se aplica in intoxicatiile propriu-zise.

3. Efecte adverse dismorfogene si teratogene constau in aparitia de anomalii sau malformatii congenitale la copilul nascut dintr-o mama care pe parcursul sarcinii a urmat un tratament cu un medicament capabil sa produca astfel de reactii adverse. Termenul de teratogen este rezervat anomaliilor severe. Este o reactie adversa care poate fi decelata in cercetarea de farmacologie experimentala. Cercetarea teratogenitatii este obligatorie si se efectueaza prin administrarea substantei de cercetat la animale femele gestante, urmarindu-se calitatea puilor nascuti in aceste conditii. Din pacate, exista uneori importante diferente intre specii, astfel incat pot exista situatii de medicamente teratogene la animale de laborator care sa nu fie teratogene la om si invers. In principiu, un medicament teratogen la animale de laborator nu este admis a se utiliza la om. Datorita variabilitatii care exista intre specii, medicamentele nou intrate in terapie trebuie utilizate la femeia gravida cu foarte mare prudenta, chiar daca nu s-au dovedit teratogene la animale. De altfel, ca o regula generala, este recomandabil ca femeia gravida sa utilizeze cat mai putine medicamente, mai ales in perioada de organogeneza fetala. Totusi, exista situatii de boli grave la care mijloacele terapeutice sunt insucifiente si pentru care se accepta in terapia umana medicamente teratogene. Astfel, spre exemplu, medicamentele anticanceroase sunt sigur teratogene. Pentru astfel de situatii se recomanda aplicarea de masuri anticonceptionale, cel putin pe perioada tratamentului.

4. Efecte adverse mutagene constau in producerea de mutatii genetice in urma administrarii medicamentelor. Expresia fenotipica a unei mutatii genetice produse de un medicament se poate uneori manifesta dupa mai multe generatii de la administrarea medicamentului, ceea ce face adesea foarte dificila cercetarea epidemiologica a acestui tip de reactii adverse. Reglementarile actuale impun cercetarea obligatorie a efectului mutagen prin studii experimentale efectuate de obicei pe culturi celulare.

6. Efecte adverse cancerigene constau in producerea de cancere sub efectul medicamentelor. Este, de asemenea, obligatorie cercetarea cancerogenitatii la animale de laborator.

In principiu, nu este permisa administrarea la om de medicamente mutagene sau cancerigene. Totusi, in anumite situatii speciale, se accepta in terapia umana atat medicamente mutagene, cat si cancerigene. Astfel, anticanceroasele sunt sigur mutagene si cancerigene.

7. DEPENDENTA

Dependena este un fenomen complex ocupnd un loc cu totul aparte n cadrul reaciilor adverse. Farmacodependena se caracterizeaz prin consumul abuziv, nejustificat al unor substane care va duce la intoxicaia periodic sau cronic a organismului. Printre factorii care contribuie la instalarea farmacodependenei pot fi:

mediul social;

substana administrat (profilul farmacocinetic,

farmacodinamic i farmacotoxicologic al acesteia);

cantitatea administrat abuziv i frecvena administrrii substanei;

reactivitatea individual;

Farmacodependena se caracterizeaz prin patru componente eseniale:

dependena psihic care reprezint o stare psihologic aparte, manifestat prin dorina invincibil a individului de a consuma substana respectiv, acesta crendu-i o stare subiectiv plcut (euforie), iar lipsa ei ducnd la disconfort psihic; dependena psihic depinde de factori de ordin psihologic, social i de reactivitatea individului; individul va fi preocupat n permanen de procurarea substanei respective, fiind contient c se expune unor riscuri, din cauza faptului c substana consumat abuziv i duneaz att sntii proprii, ct i familiei i societii; .

tolerana - apare datorit administrrii frecvente a substanei incriminate ca urmare a diminurii progresive a efectului, ducnd la necesitatea creterii dozei pentru obinerea efectului ateptat; dezvoltarea toleranei evolueaz paralel cu dependena fizic, aceste fenomene putnd aprea nc de la primele doze administrate; tolerana poate avea o explicaie farmacocinetic, dar de regul tolerana se produce prin mecanism farmacodinamic realizndu-se o scdere a reactivitii neuronilor interesai ca urmare a interveniei unor mecanisme adaptative ale organismului, ceea ce va duce la scderea efectului;

dependena fizic apare dup o anumit perioad de la instalarea dependenei psihice, reprezentnd o stare patologic determinat de administrarea repetat a substanei respective; instalarea dependenei fizice se explic prin intervenia unor mecanisme fiziologice compensatorii de adaptare a organismului la aciunea medicamentului, prin modificri biochimice; se presupun mecanisme ca:

-modificarea echilibrului fiziologic al unor

neurotransmitori sau modulatori ai transmisiei sinaptice (catecolamine, peptide opioide);

-modificarea funciei anumitor sisteme enzimatice prin interferarea unor mecanisme chimice de control retroaferent;

-sensibilizarea prin denervare chimicn periferie;

La ntreruperea administrrii substanelor respective apar tulburri suprtoare, simptome caracteristice, uneori foarte grave (sindrom de abstinen, de retragere sau sevraj - withdrawal syndrom) care se datoreaz probabil fenomenelor compensatorii de adaptare a organismului;

psihotoxicitatea - este o alt caracteristic a dependenei reprezentnd starea de intoxicaie cronic; aceasta se manifest prin tulburri psihice i somatice ducnd la decderea progresiv a individului, tulburri de comportament cu aspect psihotic, precum i tulburri vegetative grave; tratamentul dependenei este foarte dificil, fiind implicai foarte muli factori, fcndu-se numai n condiii de spitalizare, sub supraveghere medical sever.

Organizaia Mondial a Sntii (OMS) clasific

farmacodependena n funcie de substana activ care o genereaz, lund n considerare urmtoarele clase de compui:

opioidele (analgezicele stupefiante naturale i de sintez); cocaina;

amfetamina i derivaii acesteia;

substanele halucinogene (canabinoide, LSD25, peyotl,

mescalina);

hipnotice-sedative-anxiolitice;

alcoolul;

solvenii organici.

Forma cea mai grav a dependenei se numete eufomanie, narcomanie, toxicomanie sau addicie.

O form mai puin grav de dependen este obinuina, habituaia sau acutumana.

La nivel mondial funcioneaz Comisia pentru Stupefiante i Organismele Internaionale de Control al Stupefiantelor (OICS). La nivel european funcioneaz Centrul European de Monitorizare a Medicamentelor i a Addiciei la Medicamente (EMCOOA) cu sediul la Lisabona, precum i Centrul European de Informare asupra Addiciei la Medicamente (REITOX).

TOLERANT, TAHIFILAXIE

Tolerana reprezint o sensibilitate sczut sau diminuat fa de aciunile unor medicamente. Ea poate fi de dou tipuri:

toleran nnscut sau congenital;

toleran dobndit sau ctigat;

Tolerana nnscut

Tolerana nnscut poate fi o particularitate individual a unui grup care prezint rezisten la anumite medicamente sau sensibiltate redus la aciunea unor medicamente (de exemplu, hidroxilatorii rapizi reprezint o grup de indivizi care au o sensibilitate redus la aciunea anticoagulantelor, a unor antidepresive, respectiva unor -blocante etc.), necesitnd doze mari din aceste medicamente. De asemenea, un grup de indivizi prezint rezisten la medicamentele metabolizate prin acetilare (izoniazida, hidralazina, procainamida), datorit activitii crescute a N-acetil-transferazei, efectele secundare ale acestor medicamente fiind minore.

Se descrie i tolerana de specie, n cazul animalelor, acestea avnd un echipament enzimatic capabil s metabolizeze rapid unele substane medicamentoase (de exemplu, iepurele este rezistent la atropin datorit enzimei atropin-esteraz care metabolizeaz rapid medicamentul).

Tolerana dobndit

Tolerana dobndit const n diminuarea progresiv a efectului n urma admninistrrii repetate de medicament, meninerea efectului necesitnd creterea dozei.

Tolerana dobndit poate fi:

acut sau tahifilaxie;

cronic sau obinuin;

Tolerana acut sau tahifilaxia este un tip particular de toleran care se instaleaz n experiment acut dup administrri repetate de medicament, la intervale scurte, cu diminuarea progresiv a intensitii efectului. Acest tip de toleran se caracterizeaz prin:

reversibilitate dup ntreruperea tratamentului;

instalare rapid;

diminuarea treptat a efectului pn la dispariia total a acestuia;

durat scurt, n cazul ntreruperii tratamentului cu medicamentul respectiv.

Tolerana acut observat n cazul nitriilor nu este ncruciat cu alte substane medicamentoase nitrovasodilatatoare precum nitroprusiatul de sodiu sau molsidomina care se transform printr-o cale metabolic tiol-independent.

n cazul simpatomimeticelor -stimulatoare utilizate ca antiastmatice n mod continuu, se poate produce desensibilarea receptorilor 2-adrenergici datorit fenomenului de reglare descendent (down regulation).

Tolerana cronic (obinuina)

Tolerana cronic nseamn scderea treptat a efectului farmacologic n urma administrrii repetate a medicamentului i necesitatea mririi dozei pentru obinerea aceluiai efect. n urma creterii progresive a dozei, organismul poate la un moment dat s suporte chiar doze toxice dintr-o anumit substan ca urmare a instalrii toleranei. Aceast form de obinuin se numete mitridatism (exemple: cafeina, nicotina etc.)

Spre deosebire de tolerana acut, tolerana cronic se caracterizeaz prin:

instalare lent, diminuarea efectului fcndu-se treptat; utilizarea dozelor crescnde pentru meninerea intensitii efectului;

reversibiltatea fenomenului necesit o perioad de timp mult mai mare dup ntreruperea tratamentului dect n cazul toleranei acute;

Instalarea toleranei cronice presupune:

mecanisme farmacocinetice (scderea absorbiei, creterea vitezei de metabolizare, creterea eliminrii etc.);

mecanisme farmacodinamice (prin modificarea structurii receptori lor, fenomene de desensibilizare a receptori lor - reglare descendent - down regulation);

mecanisme fiziologice (prin modificri fiziologice, datorit apariiei unor mecanisme compensatorii n organism).

Exemple:

Substanele cu aciune enzimo-inductoare (barbiturice) i cresc i propria metabolizare, cu diminuarea progresiv a efectului, instalndu-se tolerana prin mecanism farmacocinetic.

Substanele care acioneaz agonist la nivelul receptorilor produc n timp reglarea descendent a acestora (down regulation) prin scderea vitezei de sintez a receptori lor i internalizarea acestora ducnd la apariia toleranei prin mecanism farmacodinamic (de exemplu, agonitii opioizi).

Tolerana ncruciat apare la medicamentele cu structur chimic nrudit i mecanism de aciune asemntor, acionnd pe acelai substrat i sunt metabolizate de ctre acelai sistem enzimatic. Tolerana se instaleaz de exemplu pentru un medicament, dar va aprea i pentru alte medicamente cu structuri chimice asemntoare i mecanism de aciune similar.

8. Efecte imunosupresive

Medicamentele imunosuipresive sunt medicamentele care atenueaza sau suprima reactiile imunitare ale organismului. Imunosupresoarele se prescriu, in principal, in cursul unei grefe, cu intentia de a limita fenomenele de rejectie, si in bolile autoimune.Efecte nedorite - Micsorand raspunsurile imunitare ale organismului, imunosupresoarele il expun la complicatii infectioase virale sau bacteriene, iar pe termen lung, la dezvoltarea afectiunilor maligne (indeosebi limfoame). O supraveghere foarte regulata a bolnavilor tratati cu imunosupresoare este deci indispensabila. In caz de efecte nedorite, se pot diminua dozele, se poate trata afectiunea in cauza sau, daca aceasta nu este posibil, se poate schimba imunosupresorul.

9. Reactii adverse alergice

Reaciile adverse alergice se constituie n efecte nocive ale medicamentelor care

au un mecanism imun. Ele sunt independente de doz , pot aprea la doze foarte mici deoarece presupun o sensibilizare prealabil. Frecvena general a reaciilor alergice la medicamente se situeaz n jurul a 10%. S-a descris o predispoziie care e probabil determinat genetic. Sensibilizarea alergic se dezvolt de obicei dup 5 14 zile de la prima administrare, uneori mai mult n cazul tratamentului continuu.

Riscul e mai mare pentru administrarea local i mai mic pentru administrarea oral. Alergia e specific la o anumit substan, dar poate cuprinde i compui nrudii structural. Reaciile sunt spre exemplu comune pentru toate penicilinele. Pentru dezvoltarea alergiei e necesar ca medicamentul n general cu molecul mic s formeze conjugai prin legarea covalent de o polipeptid sau protein din organism. Uneori determinantul antigenic este un metabolit al medicamentului (ex. derivaii Peniciloil pentru peniciline).

Reaciile adverse la produse farmaceutice si pentru diagnostic sunt un risc major n practica medical, determinnd morbiditate si costuri importante: apar la aproape 15% dintre pacienii tratai ambulator si la peste 17% dintre cei tratai n spital; circa 4% dintre internrile n spitalele de pediatrie din Spania sunt legate de reacii adverse medica-mentoase (RAM) suficient de severe pentru a necesita reinerea pacientului sub observaie. n SUA circa 50% dintre medicamentele aprobate au prezentat efecte adverse nedetectate n cursul etapelor de experimentare dinaintea aprobrii; n aceeai ar RAM afecteaz 2,2 milioane de pacieni si reprezint a cincea - a asea cauz de deces (0,1% dintre pacienii internai n seciile medicale).

Nu toate persoanele dezvolta alergii, ci exista persoane susceptibile (atopice).

Nu toate medicamentele sunt alergizante. Printre cele mai alergizante sunt penicilinele i sulfamidele.

Alergia se poate dezvolta dupa orice cale de administrare (cea mai sensibilizanta este cea cutaneo-mucoasa de aceea nu se administreaza medicamente alergizante pe aceasta cale).

Calea de prevenire a alergiilor o reprezinta anamneza minutioasa: daca a venit in contact cu medicamentul i cum l-a suportat:

a venit in contact de mai multe ori cu medicamentul i l-a suportat bine

a venit in contact, dar a facut alergie

a venit in contact o singura data cu medicamentul i l-a suportat bine. Acesta poate fi primul contact sensibilizant.

aceeai grupa). De aceea se impune prudenta, iar prima administrare trebuie sa se faca in prezenta medicului.

2.Mecanisme de producere: mecanisme farmacodinamice, toxice, idiosincrazice, imunologice, de reglare down i upA) MECANISME FARMACODINAMICE

A.1 Actiunea medicamentelor asupra canalelor membranare

C a n a l e l e m e m b r a n a r e sunt pori inclusi in proteinele membranare sau marginiti de acestea.

Aceste canale (pori) permit trecerea prin d i f u z i u n e c o n t r o l a t a a ionilor de Na+, K+,Ca2+, Cl-, etc conform gradientului de concentratie , precum si traversarea anumitor molecule, hidrosoolubile de dimensiuni mici.

Trecerea pasiva a ionilor de Na+ si de Ca2+, determina depolarizarea, generand un potential post sinaptic excitator si potentialul de actiune cu excitatie consecutiva. Efluxul ionilor de potasiu si influxul ionilor de clor determina hiperpolarizarea, respectiv potentialul post sinaptic inhibitor.

Canalele membranare sunt prevazute cu mecanisme tip filtru si cu mecanisme tip poarta.

Mecanismele tip filtru confera canalelor specificitate fata de anumiti ioni, fiind dependente de anumite forme, dimensiuni, grupe chimice ale ionilor.

Exista canal separate pt. ionii de Na+ si K+ la nivelul membranei axonice, si canale comune la nivelul membranei sinaptice, canale pt. Ca, Cl- si altii.

Mecanismele tip poarta inchid si deschid canalele. Aceste mecanisme pot fi actionate electric, prin modificarea potentialului membranelor(ex. canalele de sodiu si potasiu din membrana axonala sau canalele de Ca2+ din miocard si muschi netezi vasculari). Alte mecanisme de tip poarta pot fi actionate chimic,ca urmare a modificarilor conformationale determinate de cuplarea unor molecule active cu receptori specifici: astfel canalele comune pt. Na+ si K+ din membranele sinaptice pot fi deschise sub influenta transmitatorului chimic (neurotransmitatorului) sau a unor molecule analoage.

Pompele ionice sunt mecanisme de transport specific si reprezinta o alta modalitate de asigurare a trecerii prin membrane a ionilor si a altor molecule. Ele functioneaza specific pentru anumiti ioni, transportandu-i cu consum de energie, impotriva gradientului de conc.

Pompele de Na+/K+ si cea de Ca2+ sunt ATP-aze specifice, sensibile la ionii respectivi care mentin concentratia fiziologica a acestora. Glicozidele cardiace modifica functia acestor pompe la nivelul miocardului.

Pompa protonica H+ este o K+-ATP-aza care asigura secretia ionilor de H+ de catre celulele parietale din mucoasa gastrica, cu formare de HCl. Omeprazolul, medicament antrulceros, blocheaza aceasta pompa si impiedica astfel secretia de acid.

A.2 Actiunea medicamentelor la nivelul nucleului si al unor organite celulare

In afara de glucocorticoizi, hormoni steroidici, vitamine D, care actioneza asupra unor receptori nucleari, functionand ca factori de prescriptie, exista si o serie de medicamente care actioneaza la nivel intracelular, dupa cum urmeaza:

- ADN-ul poate fi afectat de unele medicamente anticanceroase care provoaca toxicitate sau impiedica sinteza de novo a acestui acid nucleic;

- ribozomii sunt sedii ale sintezei proteice si suporta de asemenea influente medicamentoase. De exemplu, unele antibiotice intervin in functia ribozomilor bacterieni, inhiband sinteza proteica bacteriana sau generand formarea de polipeptide anormale.

- formatiunile veziculare sau granulare de depozit din anumite celule contin substante endogene - acetilcolina, hixtamina, 5-hidroxitriptanina, GABA, peptide, depozitate sub forma inactiva. Aceste substente pot fi eliberate, in forma activa, functionand ca neurotransmitatori, modulatori ai transmisiei sinaptice, neurohormoni sau hormoni, autocoizi, cu functii importante. Disponobilizarea lor biochimica si fiziologica poate fi influentata (modificata) prin interventie medicamentoasa sau toxica.

B. MECANISME TOXICE

1. Exagerarea efectului terapeutic, n urma aciunii medicamentului prin acelai mecanism i asupra acelorai receptori ca n cazul efectului terapeutic.

De ex. medicamentele care scad frecvena cardiac, folosite la tratarea tahicardiei; la doze foarte mari apar reacii adverse, scznd tensiunea arterial sub valoarea normal.

2. Medicamentele care acioneaz prin intermediul acelorai receptori, dar n alt organ dect cel vizat de tratament.

De ex. medicamentele care stimuleaz receptorii adrenergici produc bronhodilataie (folosite n astmul bronic); acestea acioneaz i asupra receptorilor adrenergici de la nivelul cordului, crescnd consumul de O2 i activitatea inimii i putnd produce cardiopatie ischemic sau miocardit acut.

3. Medicamente care produc reacii adverse printr-un alt mecanism dect cel prin

care produce efect terapeutic.

De ex. aminoglicozidele (Streptomicina, Kanamicina) pot fi toxice pentru rinichi i pentru nervul VIII.

Explicaii de apariie a toxicitii:

C. MECANISME IDIOSINCRAZICE

n funcie de defectul genetic se pot manifesta ca i o intoxicaie cu medicamente, sau se pot manifesta complet diferit. Cele care se manifest ca o intoxicaie se datoreaz unui deficit de enzim care intervine n metabolismul medicamentului. De ex. Suxametoniu folosit n anestezie, este metabolizat de colinesteraz; deficitul ei produce paralizie muscular striat.

Unele medicamente se metabolizeaz prin acetilare. n funcie de viteza de acetilare (metabolizare) a medicamentului indivizii se mpart n acetilori leni i acetilori rapizi. La cei leni apar intoxicaii la doze terapeutice.

Pot aprea reacii adverse i la deficitul de glucozo 6 fosfat dehidrogenaza (enzim implicat n meninerea formei hematiei). Astfel, pot aprea anemii hemolitice la multe medicamente.

D. MECANISME IMUNOLOGICE

Reaciile alergice pot aprea prin cele 4 mecanisme imunologice:

Mecanism de tip I anafilactic presupune formarea de Ac Ig E care se fixeaz pe suprafaa mastocitelor i bazofilelor; cnd Ag (medicamentul) se cupleaz cu Ac., aceste celule elibereaz o serie de substane tisular active (histamina, leucotriene, prostglandine etc.) care provoac simptome caracteristice.

Manifestrile clinice sunt variate: apar leziuni urticariene, febr medicamentoas, bronhospasm. Cel mai sever este ocul anafilactic care se manifest prin:scderea tensiunii arteriale mult sub valoarea normal (colaps), bronhospasm sever, edem laringotraheobronic, cianoz, dispnee acut. Evoluia este letal dac nu se face n timp util tratamentul adecvat. ocul anafilactic impune administrarea de adrenalin i cortizon.

Mecanism de tip II citotoxic - medicamentul se cupleaz de anumite proteine de pe suprafaa celulelor, le modific i le transform n Ag. Acest fapt duce la sinteza de Ac Ig. G mpotriva celulelor respective. Astfel se produc anemii, leucopenii, lupus eritematos difuz, poliartrit reumatoid. De ex. Hidralazina.

Un caz particular este cel al reaciilor citotoxice autoimune, n care sub influena unor medicamente se formeaz Ac fa de Ag nativi de pe suprafaa unor celule. Acesta este mecanismul anemiei hemolitice produse de metildopa, sau al hepatitei cronice active produse de fenilbutazon, sulfamide, izoniazid.

Mecanism de tip III presupune formarea de complexe imune Ag (medicament) -Ac, ce se depun la nivelul vaselor de dimensiuni mici de la nivelul rinichilor, articulaiilor. Se activeaz complementul care determin fenomene inflamatorii. Aceste complexe imune produc vasculite, glomerulonefrite, boala serului, urticarie, edem Quinke.

Mecanism de tip IV const n sensibilizarea limfocitelor, producndu-se reacii adverse de tip ntrziat. Manifestele sunt de obicei cutanate, cea mai caracteristic fiind dermatita de contact, provocat de exemplu de antibiotice cu aplicare local (ex. neomicin, gentamicin).

E. MECANISME DE REGLARE ,,DOWN SI ,,UP

Fenomenul DOWNFenomenul DOWN (down regulation) apare ca o msur de aprare a organismului n prezena unui agonist n exces, exces care duce la o suprastimulare a receptorului.

Fenomenul "DOWN" se regleaz prin:

creterea degradrii R

desensibilizarea R

internalizarea R

Fenomenul UPFenomenul UP (up regulation) apare n situaia de reducere a stimulrii receptorului, fenomen care are loc n cazurile: absenei unui agonist sau ca urmare a blocrii receptorului de ctre un antagonist

Mecanismele prin care se regleaz acest fenomen sunt:

Scderea degradrii receptorului, (prin retragerea receptorului n citoplasm)

Sensibilizarea receptorului (prin creterea numrului de receptori la suprafaa membranei).

CAPITOLUL II1. Tipuri de reacii adverse/ toxice

REACTII ADVERSE HEPATOTOXICE

Ficatul joac un rol esenial n meninerea homeostaziei fiziologice, funcia sa incluznd: sinteza, depozitarea i eliminarea glicogenului; metabolismul lipidelor; sinteza albuminelor, factorilor de coagulare i a altor proteine importante; sinteza acizilor biliari necesari pentru absorbia lipidelor i a vitaminelor liposolubile; metabolismul colesterolului; excreia metalelor (fier, cupru, zinc, magneziu, mercur i aluminiu) i detoxifierea produilor de metabolism, cum ar fi bilirubina si amoniul.

Ficatul este de asemenea sediul primar al biotransformrii i detoxifierii xenobioticelor. Conine cele mai ridicate concentraii de enzime implicate n faza I a reaciilor de oxidare-reducere. Localizarea sa ntre intestin i circulaia sistemic i confer rolul de prim staie a xenobioticelor absorbite din tractul gastro-intestinal n vena port. Ficatul primete de asemenea snge din circulaia sistemic i particip

astfel la detoxifierea i eliminarea xenobioticelor ajunse n circulaia sistemic, fiind absorbite pe alte ci cum ar fi: calea cutanat sau inhalatorie. Cele mai multe xenobiotice detoxifiate sunt eliminate prin urin. O alt cale de eliminare a acestora este reprezentat de calea biliar, care joac astfel un rol de cale secundar n eliminarea xenobioticelor detoxifiate i a altor produi de metabolism

Multe xenobiotice sunt substane inerte care necesit transformri chimice pentru a deveni suficient de solubile pentru a fi eliminate. Aceasta se realizeaz prin conjugarea n faza I de biotransformare, cu produi ca glucuronidul rezultnd compui care pot fi eliminai pe cale biliar sau urinar. Dei faza I de activare urmat de faza a II-a de conjugare are ca rezultat detoxifierea xenobioticelor, uneori n anumite condiii pot rezulta compui toxici a cror aciune se manifest chiar la locul lor de producere

Datorit siturii sale la captul sistemului port i datorit rolului su n biotransformrile enzimatice, ficatul este vulnerabil n mod special la injuria toxic

Factori individuali care influeneaz afectarea hepatic

Susceptibilitatea individual la afectarea hepatic poate fi influenat de diveri factori cum ar fi: factori genetici, vrst, sex, status nutriional, expunerea la alte medicamente sau substane chimice, boli sistemice i ali factori.

- Factori individuali care influeneaz afectarea hepatic Vrsta Adulii sunt mult mai susceptibili la izoniazid, halotan, acetaminofen (paracetamol). Copiii sunt mai susceptibili la aspirin i valproat

Sexul Femeile sunt mai susceptibile la majoritatea afectrilor hepatice drog induse, n special hepatita cronic

Doza Exist o legtur cu doza n cazul medicamentelor care acioneaz ca hepatotoxine intrinseci (paracetamol, tetraciclin) sau care au ca mecanism de aciune idiosincrazia metabolic (izoniazid, dantrolen)

Funcia renal Afectat crete toxicitatea tetraciclinei i probabil a allopurinolului. Afeciuni preexistente HIV crete susceptibilitatea la trimetoprimsulfametoxazol, oxacilin i dapson. Reumatismul articular acut crete susceptibilitatea la aspirin

Factori genetici Metabolizatorii leni ai debrisochinei sunt mai susceptibili la toxicitatea maleatului de perhexilin. Haplotipurile HLA influeneaz susceptibilitatea la fenitoin i probabil i la halotan.

Intervalul de administrare Dozele zilnice de metrotrexat sunt mai toxice dect cele sptmnale.

Factori endocrini/metabolici Hipertiroidismul crete toxicitatea CCl4. Obezitatea crete toxicitatea halotanului; obezii diabetici sunt mai susceptibili la aciunea metotrexatului.

F3Urmtorul gsit

Shift+F3Anteriorul gsit

Editai online

Descrcai originalul

Salvai n Google Docs

Ctrl+PPrintai (PDF)

Mrii

Micorai

ncadrai pagina n ecran

Potrivii dou pagini n ecran

Shift+Ctrl+FComenzi compacte

HTML simplu

Ctrl+FCutai n document

F3Urmtorul gsit

Shift+F3Anteriorul gsit

Editai online

Descrcai originalul

Salvai n Google Docs

Ctrl+PPrintai (PDF)

Mrii

Micorai

ncadrai pagina n ecran

Potrivii dou pagini n ecran

Shift+Ctrl+FComenzi compacte

HTML simplu

AFECTAREA HEPATIC TOXIC DETERMINAT DE MEDICAMENTE

Afectarea hepatic toxic determinat de medicamente (drog-indus) reprezint 2-5% din internrile cu icter, 15-25% din insuficienele acute hepatice i este o cauz frecvent implicat n etiologia colestazei acute.

Afectarea hepatic-medicamentoas (drog-indus) poate aprea ca o reacie neateptat idiosincrazic la o doz terapeutic a unui medicament sau ca o reacie ateptat la aciunea intrinsec toxic a unui medicament.

Xenobioticele care produc afectare hepatic la toi subiecii ntr-o manier predictibil i dependent de doz se numesc hepatotoxine intrinseci (de exemplu: paracetamolul).

Cele care produc afectare hepatic doar la un numr mic de subieci, afectare care nu este dependent de doz sau predictibil, se numesc hepatotoxine idiosincrazice.

Reacia de hipersensibilitate

Mai exist o categorie de xenobiotice care produc afectare hepatic prin hipersensibilitate. Reacia de hipersensibilitate, reacie mediat imun, este o reacie idiosincrazic dependent de gazd i care este diferit de afectarea hepatic din bolile autoimune prin faptul c nu este autontreinut. Reaciile de hipersensibilitate cuprind hepatita, colestaza i afectarea mixt.

Medicamentele care produc hepatit prin reacie de hipersensibilitate sunt urmtoarele: halotan, trimetoprim-sulfamethoxazol, anticonvulsivante i alopurinol.

Medicamentele care determin colestaz prin hipersensibilitate sunt: clorpromazina, eritromicina, peniciline, rifampicina i sulfonamide.

Afectarea hepatic poate fi singura manifestare clinic la aciunea medicamentului respectiv sau poate fi nsoit i de afectarea altor organe - de exemplu rinichiul - sau de manifestri sistemice.

Afectarea hepatic medicamentoas poate fi acut sau cronic. Afectarea acut se poate constitui n cteva zile de la administrarea unei doze toxice a unui agent cunoscut hepatotoxic, dup 1-5 sptmni de administrare a unui medicament ce produce afectare hepatic prin hipersensibilitate sau dup cteva sptmni sau luni de administrare a unui medicament ce produce o reacie idiosincrazic.

AFECTAREA HEPATIC DIN INTOXICAIILE ACUTE MEDICAMENTOASE

Afectarea hepatic determinat de dozele mari de medicamente reprezint tipul afectrii hepatice din intoxicaiile acute medicamentoase. n aceste cazuri un agent care n mod normal nu este hepatotoxic va deveni hepatotoxic prin supradozare; afectarea hepatic se va produce prin hepatotixicitate intrinsec.

Prototipurile afectrii hepatice prin intoxicaii medicamentoase sunt reprezentate de:

intoxicaia acut cu paracetamol

intoxicaia acut cu salicilai

intoxicaia acut cu fier

intoxicaia acut cu fenilbutazon

REACTII ADVERSE NEFROTOXICE

DISFUNCIILE RENALE TOXICE

Exist dou tipuri mari de afectare renal n intoxicaiile acute:

a. disfuncii renale toxice funcionale

b. disfuncii renale toxice organice sau renale propriu-zise

a. Disfuncii renale toxice funcionale

Reprezint acel tip de disfuncie renal caracterizat prin afectarea homeostaziei organismului cu meninerea unei RFG (rata filtratului glomerular) normale.

Exist trei tipuri de disfuncii funcionale:

acidoza tubular

sindromul de secreie inadecvat de hormon antidiuretic

diabetul insipid nefrogen

b. Disfunciile renale toxice organice sau propriu-zise

Se caracterizeaz prin afectarea ratei filtratului glomerular care va duce la creterea probelor funcionale renale, menionnd ns c relaia dintre acestea este hiperbolic n sensul c poate exista o scdere semnificativ a RFG probele funcionale fiind normale; s-a constatat c n momentul n care nivelele serice ale ureei i creatininei ncep s creasc, RFG este deja sczut la mai puin de 50% din valoarea normal . Ca urmare, aceste teste, dei foarte utile n aprecierea afectrii renale, pot s nu reflecte cu exactitate gradul afectrii renale. De aceea s-au propus i alte metode de apreciere a funciei renale printre care menionm:

tomografia computerizat cu substan de contrast.

MRI cu substan de contrast sau ecografia renal Doppler.

Afectarea renal n intoxicaiile acute este produs prin dou mecanisme principale:

efectul toxic direct al substanei asupra rinichiului

efectele secundare asupra rinichiului determinate de afectarea sistemic din intoxicaia respectiv.

Sindroamele nefrotoxice majore sunt urmtoarele :

1. Insuficiena renal cronic (creterea lent a azotemiei)

Nefrita interstiial cronic

Necroza papilar

Glomeruloscleroza cronic

2. Sindromul nefrotic

cu leziuni glomerulare minime

nefropatie membranoas

glomeruloscleroza focal

3. Insuficiena renal acut

de cauz prerenal

de cauz postrenal

renal propriu-zis

necroza tubular acut

nefrita interstiial acut

vasculita acut

n intoxicaiile acute medicamentoase afectarea renal organic este reprezentat de insuficiena renal acut toxic definit ca scderea brusc a funciei renale ce va avea ca rezultat incapacitatea rinichiului de a-i exercita rolul n meninerea balanei metabolice a organismului.

Are ca exprimare biologic creterea rapid a reteniei azotate.

Cuprinde urmtoarele sindroame nefrotoxice:

1) Insuficiena acut prerenal

2) Insuficiena acut postrenal - obstrucia urinar joas

3) Afectarea renal intrinsec ce cuprinde:

Necroza tubular acut

Nefrita interstiial acut

Vasculita acut

1) Insuficiena acut prerenal

Are ca mecanism de producere scderea perfuziei renale ca urmare a scderii

volumului circulant (n oc sau insuficiena cardiac congestiv).

Circumstanele toxice care pot duce la aceasta sunt urmtoarele:

sngerare intoxicaiile cu anticoagulante

deshidratare (scderea volumului circulant) n intoxicaiile cu diuretice:

catarctice

substane emetizante

tulburri cardiovasculare - intoxicaiile cu -adrenergice

hipotensiunea produs din diverse cauze.

insuficiena hepatic acut - este una din cele mai importante cauze de scdere a perfuziei renale.

Scderea perfuziei renale secundar insuficienei hepatice acute este definit ca

SINDROM HEPATO-RENAL .

Sindromul hepato-renal se caracterizeaz prin afectarea funciei renale i vasoconstricie marcat a arterelor renale secundar unei insuficiene hepatice acute sau cronice.

Ca urmare a disfunciei hepatice vor aprea multe modificri neuroumorale care vor determina afectarea funciei renale. Asfel, la aceti pacieni exist o concentraie seric crescut de mediatori ai vasoconstriciei: angiotensina, noradrenalina, vasopresina, endotelina i izoprostan F2 care vor produce vasoconstricie sever la nivelul corticalei renale. Tot ca urmare a disfunciei hepatice se va produce o cretere de endotoxine, nitrai, nitrii i glucagon n circulaie care vor determina vasodilataie important sistemic i splanhnic ce va avea ca rezultat scderea important a perfuziei renale.

2) Insuficiena acut postrenal

Se caracterizeaz prin obstrucia joas postrenal a tractului urinar.

n intoxicaiile acute aceasta poate aprea n urmtoarele situaii:

cristaluria - oxaluria n intoxicaia acut cu etilenglicol

retenia acut de urin - intoxicaiile cu medicamente anticolinergice

TABEL 3.1.1 XENOBIOTICE CARE PRODUC OBSTRUCIE URINAR

Disfuncie a vezicii urinare Depunere de cristale

Anticolinergice Etilenglicol

Antihistaminice Anestezice fluorurateAntidepresive triciclice Fluorochinolone

Atropin Pigmeni heminici

Scopolamin Indinavir

Antipsihotice Metotrexat

Butirfenone Fenilbutazon

Fenotiazine Sulfonamide

Bromocriptin

Deprimante ale SNC Fibroz retroperitoneal

Ergotamin

Ierburi chinezesti

3) Afectarea renal intrinsec

Este cea mai frecvent leziune nefrotoxic n intoxicaiile acute medicamentoase.

Cuprinde:

1. Necroza tubular acut

2. Nefrita interstiial acut

1. Necroza tubular acut

Dup unii autori denumit nefrit tubulo-interstiial acut toxic medicamentoas, este cea mai frecvent leziune toxic renal.

Prezint urmtoarele caracteristici:

a) aspectul anatomo-patologic const n leziuni distrofice i necroze la nivelul tubilor contori proximali aprnd fenomenul de tubulorrhexis (obstrucia lumenului tubular cu celule descuamate i cu detritusuri; constant sunt prezente infiltrate inflamatorii interstiiale i leziuni ale vaselor

b) mecanismul patogenic cuprinde trei procese distincte:

toxicitate direct

leziuni ischemice datorit hipoperfuziei renale

pigmenturia

Toxicitatea direct - responsabil de 35% din cazurile de necroz tubular acut. Diversele xenobiotice care afecteaz diferitele segmente ale tubilor renali sunt uraniul, aminoglicozidele, antineoplazicele, anestezicele produc leziuni ale poriunii proximale a tubilor renali iar amfotericina, cisplatina, glicolii ale poriunii distale. Leziuni ischemice - ischemia tubular duce la necroza tubular n toate intoxicaiile n evoluia crora exist hipotensiune sau insuficien cardiac.

Pigmenturia - se refer la precipitarea masiv a mioglobinei (rezultat din rabdomioliza) i/sau a hemoglobinei (rezultat din hemolizele masive) la nivelul tubilor renali unde vor produce necroza tubular acut (167).

Mioglobinuria rezult ca urmare a necrozei musculaturii striate ce poate fi produs prin:

- aciune miotoxic direct (alcoolul la anumii indivizi sau statinele utilizate ca hipocolesterolemiante)

- necroza muscular produs de medicamentele care produc hipopotasemie (diuretice si laxative) sau hipertermie (antipsihoticele)

- cel mai frecvent ns n intoxicaii rabdomioliza se produce ca urmare a strilor comatoase prelungite (intoxicaiile cu opioide sau sedativ-hipnotice)

- contractura muscular prelungit (cocaina)

- strile de ru convulsiv din (intoxicaia cu miofilin sau atropin)

- rabdomioliza ce apare n evoluia intoxicaiilor grave cu: monoxid de carbon, sulfat de cupru sau fosfat de zinc.

Mioglobina este n mod normal excretat la nivel renal fr a produce toxicitate tubular.

n cantitate mare i n condiii de hipoperfuzie i reabsorbie crescut a apei ea se depune n tubii renali (colmateaz) unde n prezena mediului acid creat prin secreia ionilor de H+, va disocia elibernd hematina - produs tubulotoxic. Insuficiena renal acut produs prin mioglobinurie este insuficiena renal acut ce apare dup o distrucie muscular masiv. Aceasta este demonstrat prin creterea semnificativ seric a enzimelor musculare - creatinkinaza i aldolaza. Testul specific pentru a demonstra mioglobinuria este testul la ortotoluidin. Numai evidenierea mioglobinuriei n absena creterii enzimelor serice nu semnific insuficiena renal acut mioglobinuric, deoarece aceasta poate fi detectabil i numai n condiiile unei insuficiene renale acute de alt cauz. Necroza tubular acut produs de mioglobinurie i implicit insuficiena renal acut mioglobinuric poate fi prevenit prin evitarea ct mai precoce a scderii volumului circulant. Alcalinizarea urinii poate preveni de asemenea disocierea mioglobinei n produsul tubulotoxic hematina. Atenie ns, n condiii de rabdomioliz masiv, datorit eliberrii unor cantiti mari de fosfor n snge, se va produce o scdere masiv a calcemiei; acest fenomen poate fi accentuat n prezena alcalozei rezultnd tetanie manifest sau convulsii care vor agrava leziunile musculare. Ca urmare, raportul risc /beneficiu n cazul alcalinizrii urinii va fi n favoarea riscului i de aceea nu este recomandat n acest caz .

Hemoglobinuria. Apare ca o consecin a hemolizei masive produs n diverse intoxicaii acute: fenol, anilin, naftalin, arsenic, clorura de metan etc. sau ca urmare a nepturilor de erpi veninoi sau scorpioni.

Patogenia insuficienei renale acute produse prin hemoglobinurie este similar cu cea produs prin hemoglobinurie - respectiv depunerea hemoglobinei n tubii renali i disocierea acesteia n anumite condiii cu eliberarea hematinei - toxic pentru tubii renali . Ca urmare, umplerea patului vascular i/sau alcalinizarea pot preveni instalarea insuficienei renale acute .

Dei exist controverse n ceea ce privete mecanismul prin care obstrucia tubular duce la afectarea funciei glomerulare, n prezent se accept totui c scurgerea filtratului de-a lungul epiteliului lezat combinat cu hipoperfuzia glomerular i reducerea suprafeei filtrrii glomerulare determin afectarea funciei glomerulare. Studii recente au demonstrat c ischemia medular prelungit, determinat probabil de un dezechilibru ntre producia de substane vasoconstrictoare (cum ar fi endotelina) i substane vasodilatatoare (cum ar fi oxidul nitric), este un factor important n meninerea disfunciei renale dup instalarea leziunii tubulare.

Tabloul clinic al necrozei tubulare acute cuprinde:

deteriorarea rapid a funciei renale, evideniat precoce prin creterea reteniei azotate

semne de insuficien renal acut (oligurie sau anurie, edeme)

eventual semne de hipovolemie (tahicardie, hipotensiune ortostatic, semne de deshidratare)

modificri ale testelor de laborator:

hiperpotasemie

acidoz metabolic

gap anionic

hipocalcemie

anemie uoar sau moderat

XENOBIOTICE CARE PRODUC NECROZ TUBULAR ACUT

Acetaminofen (paracetamol) Glicoli

Antibiotice Etilenglicol

Aminoglicozide Dietilenglicol

Amfotericina

Pentamidina. Hidrocarburi

Polimixine Metale

Antineoplazice Arsenic

Cisplatin Bismut

Ifosfamida Crom

Metotrexat Mercur

Mitramicina Fier

Streptozocin

Anestezice fluorinate Ciuperci

Substane de contrast

Orice factor care produce hipotensiune sau hipovolemie

2. Nefrita interstiial acut

Se caracterizeaz anatomo-patologic prin prezena de infiltrate celulare dispuse ntre structurile tubulare pe care le separ. Mecanismul de producere este n majoritatea cazurilor reacia de hipersensibilitate i ca urmare semnele clinice de insuficien renal acut vor fi nsoite de manifestri sistemice de alergie: febr, rash sau eozinofilie.

Tabloul clinic este asemntor cu necroza tubular acut, adesea diferenierea ntre ele fcndu-se numai prin puncie biopsie renal care evideniaz modificrile menionate anterior. La debut, semnele de insuficien renal acut - retenia azotat - vor fi nsoite de febr, dureri lombare sau artralagii. Evidenierea eozinofilelor n urin este patognomonic n aceste cazuri. Spre deosebire de necroza tubular acut, pacienii pot prezenta hematurie sau leucociturie i n mod caracteristic eozinofilurie. Cu toate acestea, 25% din pacienii cu nefrit interstiial drog-indus nu au semne de hipersensibilitate. Tratamentul cu corticosteroizi mbuntete rapid i semnificativ starea pacientului .

XENOBIOTICE CARE PRODUC NEFRIT INTERSTIIAL ACUT

Mai frecvent Mai rar

Alopurinol Anticonvulsivante

Antibiotice Carbamazepin

-lactamine: ampicilin, penicilin

Fenobarbital

meticilin Captopril

Rifampicina

Diuretice

Sulfonamide Furosemid

Vancomicina Tiazidice

Azatioprina

Antiinflamatorii nesteroidiene

n intoxicaii ns, afectarea renal este produs prin mecanisme complexe, combinate. De exemplu: n intoxicaia acut cu opioide pacientul poate prezenta: hipotensiune neurogen (prerenal), rabdomioliz avnd ca rezultat mioglobinuria (afectare renal intrinsec) i retenie acut de urin (afectare postrenal).

Reactii cardiotoxice

O serie de medicamente poate provoca tulburri la nivelul aparatului cardiovascular manifestate prin insuficien cardiac, aritmii, ischemie miocardic, hipotensiune arterial, vasoconstricie periferic.

Unele medicamente pot provoca insuficiena cardiac prin lezarea miocardului. Din aceast grup de preparate fac parte antibioticele anticanceroase, care produc o decompensare progresiv, cu evoluie rapid i sever, de multe ori fatal. Un alt grup de medicamente contraindicate bolnavilor cu insuficien cardiac, sunt cele care favorizeaz retenia hidrosalin (glucocorticoizii, estrogenii, androgenii).Anumite medicamente pot cauza ischemie miocardic i agrava cardiopatia ischemic.

Asemenea efecte se datoresc vasoconstriciei coronariene, scderii presiunii de perfuzie n coronare sau creterii consumului de oxigen de ctre miocard. Toate vasoconstrictoarele coronariene vasopresina, ergotamina- pot provoca dureri anginoase, infarct miocardic. Ele sunt contraindicate bolnavilor cu cardiopatie ischemic. Substanele hipotensive pot agrava ischemia miocardic, acionnd fie prin micorarea presiunii de perfuzie n coronare, fie prin creterea consumului de oxigen al miocardului ca urmare a tahicardiei compensatorii.

Aminele simpatomimetice- stimuleaz cordul prin aciune beta-adrenergic i cresc consumul de oxigen. Acestea sunt contraindicate bolnavilor cu angin pectoral deoarece pot provoca accidente ischemice severe.Reactii hematotoxice

Agranulocitoza poate fi una din manifestrile aplaziei medulare. Aceasta este consecina afectrii granulocitelor n mduva roie sau n sngele periferic prin mecanism toxic sau imun. Astfel substanele citotoxice anticanceroase pot cauza agranulocitoza toxic, nsoit de cele mai multe ori de trombocitopenie. Aceste substane tulbur metabolismul purinic i pirimidinic celular, fenomen ce contribuie la tulburarea procesului de difereniere i proliferare celular. Agranulocitoza imun are la baz distrugerea granulocitelor prin anticorpi specifici (reacie alergic tip II).

Medicamentele (haptenele) formeaz complexe cu proteinele circulante sau cu proteinele membranare leucocitare care se afl n mduv ori n sngele periferic. La medicamentele cu astfel de mecanism de aciune se refer analgina, butadiona, sulfamidele.

O serie de substane medicamentoase modific aciunea acidului folic sau cianocobalaminei, provocnd anemii megaloblastice. Printre acestea sunt metotrexatul, trimetroprimul, barbuturicele, contraceptivele orale care mpiedic absorbia sau utilizarea acidului folic.Tulburrile apar la administrarea dozelor mari de medicament i n cadrul unui tratament ndelungat.

Trombocitopenia medicamentoas poate aprea n cadrul aplaziei medulare produs de citotoxice. n alte cazuri trombocitopenia medicamentoas se dezvolt prin mecanism alergic citolitic. Clinic apar hemoragii la nivelul mucoaselor, peteii, rareori hemoragii masive.Fenomenele regreseaz rapid dup sistarea medicaiei. Principalele substane capabile s provoace trombocitopenie sunt diureticele tiazidice, estrogenii, glucocorticoizii.Reactii dermatotoxice

Sulfamidele pot induce efecte toxice nedorite destul de frecvent (n general dup utilizri ndelungate, 1-2 sptmni se poate nregistra prurit intens, eritem, dermatite exfoliative, edeme angioneurotice n special peteial i purpuric) care pot da reacii anafilactice grave.

Meprobamatul poate determina, n doze mrite, manifestri cutanate

profunde de natur alergic.

Morfina determin erupii, urticarie, prurit.

Aspirina determin hipersensibilitate i reacii cutanate, edeme etc.

Aminofenazona i fenilbutazona produc, n doze crescute, manifestri

alergice cutanate.

Reactii neurotoxice

Antibioticele pot fi adesea neurotoxice.

De exemplu, betalactaminele i polimixinele pot da stri de hiperexcitaie i convulsii.

Cele mai cunoscute efecte neurotoxice sunt cele de la nivelul acusticovestibular (tulburrile acustice sunt urmarea afectrii perechii a VIII-a, vestibulocochleare, de nervi cranieni, produse de streptomicin, kanamicin i neomicin, iar cele vestibulare, de gentamicin, streptomicin i kanamicin).

Polimixinele i cloramfenicolii pot afecta nervul optic i vor scdea astfel acuitatea vizual.

Acidul arsanilic poate determina efecte neurotoxice grave asupra nervului optic.

Derivaii barbiturici, n doze mari (Barbital, Ciclobarbital, Fenobarbital, Pentobarbital, Inactin, Medinal etc.), pot avea activitate puternic deprimant asupra Sistemului Nervos Central.

La nivelul esutului nervos s-a observat o scdere a consumului de oxigen de pn la 50% i o aciune la nivelul bulbului (centrul respirator i termoreglator), unde se poate instala hipoxia.

Se pare c aceti produi au aciunea legat de inhibarea lanului respirator mitocondrian unde este blocat metabolizarea oxidativ a flavoproteinelor.

Neurolepticele fenotiazinice deprim SNC.

Clorpromazina poate inhiba (reversibil) acetilcolinesteraza i poate potena efectele toxice ale hipnoticelor, curarizantelor, erbicidelor, etanolului etc.

Rezerpinele, alcaloizii de Rauwolfia (Serpasil), sunt deprimani ai SNC, au efecte hipotermizante i hipotensive (mecanism central i periferic) potennd activitatea hipnoticelor i narcoticelor.

Butirofenonele (haloperidolul, droperidolul, azaperona) dau o aciune mai intens dect a fenotiazinicelor legat de hipertermie i sindrom extrapiramidal i poteneaz aciunea barbituricelor, narcoticelor i benzodiazepinelor.

Tranchilizantele difenilmetanice (hidroxizina, benactizina) deprim centrii respiratori din SNC. De asemenea, poate avea aciune m-colinolitic (cu efecte cardiovasculare i digestive).

Poteneaz activitatea barbituricelor i opiaceelor. Efectele hidroxizinei sunt amplificate de ctre fenotiazinice.

Tranchilizantele carbamice (meprobamatul) n doze mrite pot exacerba ativitatea miorelaxant i s deprime SNC. Deprim de asemenea centrii respiratori i instaleaz paralizia musculaturii respiratorii.

Hipnoticele sunt potenate de Meprobamat. Benzodiazepinele (Diazepam, Clordiazepoxid) deprim sistemul nervos central, i afecteaz vederea.

Benzodiazepinicele poteneaz aciunea deprimantelor SNC, evoluiile ulterioare fiind grave, urmate chiar de moarte.255Amfetaminele (excitante corticale) sunt excitante puternice ale SNC

n doze uzuale, atenueaz senzaia de oboseal i mresc rezistena la

efort fizic, dar uzul ndelungat cu doze crescute poate duce la instalarea epuizrii i strii de oboseal: dup ncetarea fazei de stimulare iniiale, poate avea loc

deprimarea centrilor vitali, datorit funcionalitii mult inferioare a celulelor nervoase.

Amfetaminele poteneaz activitatea antidepresoarelor triciclice. De asemenea, induc o hipoactivitate accentuat adrenomimetic (de aproximativ 100 de ori mai mic comparativ cu adrenalina).

Excitanii corticali purinici (cafeina, teobromina, teofilina) n doze mrite afecteaz SNC excitndu-l.

Dozele toxice depind foarte mult de sensibilitatea individual.

Excitanii medulari i bulbari (stricnina) excit reflectivitatea medular, determinnd scderea pragului de excitabilitate, situaie care va antrena declanarea unor rspunsuri exagerate (ex: convulsii).

n acelai timp stricnina blocheaz neuronii intercalari n activitatea lor de control a rspunsurilor.

La nivelul bulbului, cel mai adesea are loc deprimarea centrilor vitali, iar la nervii periferici aciunea va fi de tip curarizant (datorit scderii cronaxiei).

Dozele letale n cazul stricninei sunt n funcie de specie fiind de 10 ori mai mici n cazul administrrilor parenterale.

Analgezicele narcotice (opiul, morfina) pot aciona prin excitaii uoare urmate apoi de deprimare puternic a centrului respirator, hipotermie i mioz.

Creterea toleranei la morfin este urmarea modificrilor cantitative n biotransformare i adaptrii semnificative n rspunsul receptorilor i adaptarea centrilor nervoi la doze repetate (ex: tolerana la animale fa de morfin poate fi de aproximativ 10 ori peste dozele letale la indivizi normali).

Tineri sunt mult mai vulnerabili la aciunea morfinei, dar o dat

cu vrsta (prin consolidarea barierei hemato-encefalice), rezistena la morfin crete.

Din acest considerent i dozele considerate toxice sunt foarte variabile

Derivaii acidului salicilic, ntr-o prim faz prezint o activitate excitant asupra SNC, urmat apoi de o aciune deprimant.

Derivaii pirazolonici (aminofenazona, fenilbutazona) pot deveni toxici pentru SNC.

2.Mecanisme de producereSUPRADOZAREA DE MEDICAMENTE

Niciun medicament nu este lipsit de riscuri si aproape toate au efecte secundare, chiar daca sunt destinate tratarii anumiror boli. Organismul uman este format astfel incat sa reactioneze impotriva substantelor toxice ingerate, insa administrate intr-o cantitate mare acesta cedeaza. De foarte multe ori, copiii sunt cei care cad prada lipsei neatentiei parintilor si gusta din... bomboanele toxice.Supradoza de medicamente se descrie ca fiind o stare comatoasa provocata prin consumul exagerat de produse specifice medicamentelor, alcoolului sau drogurilor. Acest supradozaj poate fi accidental sau voluntar (tentativa de suicid).

Organismul nu este capabil sa suporte cantitati excesive de medicamente. Primele reactii sunt aparitia simptomelor specifice supradozajului. Daca aceste semne sunt identificate in timp util, pacientul poate fi salvat.

Simptomele unei supradoze de medicamente:

In functie de produsul ingerat, primele simptome pot fi diferite. Insa, in general victima devine somnolenta, iar respiratia sufera modificari puternice (respiratie accelerata, sacadata, apoi din ce in ce mai inceata). Persoana afectata se ingalbeneste puternic la fata si poate avea frisoane.

Victima poate suferi si reactii mai violente precum agitatie puternica, anxietate, delir, halucinatii auditive si vizuale, paranoia etc. Ritmul cardiac este foarte accelerat, iar starea de indispozitie este din ce in ce mai vizibila.

Cu trecerea timpului, persoana care a luat o supradoza de medicamente devine inconstienta. Respiratia sa este foarte mult diminuata, devine neregulata, uneori chiar absenta pe anumite perioade de timp. Ritmul cardiac incetineste treptat, iar victima intra in coma.

In cele mai multe situatii, trezirea persoanei afectate in timp util si mentinerea acesteia constiente s-au dovedit a fi esentiale in salvarea ei. Daca bolnavul nu isi mai controleaza respiratia, masajul cardiac si respiratia artificiala sunt primele gesturi de urgenta care trebuie facute inainte de venirea asistentei medicale calificate.

Organele afectate de supradozajMedicamentele contin produse al caror principiu activ actioneaza asupra organismului in scopul terapeutic. Aceste produse active sunt de origine animala, vegetala sau chimica. In caz de supradozaj, efectul medicamentelor se schimba dintr-unul benefic intr-unul toxic.

- Primul organ afectat este stomacul. Persoana in cauza poate suferi o gastrita sau chiar un ulcer.

- Ficatul. Rolul principal al ficatului este acela de a detoxifica organismul. In caz de supradozaj, celulele acestuia sunt afectate si victima poate suferi de insuficienta hepatica.

- Sangele. Substantele toxice sunt eliberate in sange.

- Rinichii. Riscul de insuficienta renala in cazul unui supradozaj cu medicamente este foarte mare.

- Creierul. Sistemul nervos in general poate fi afectat considerabil (encefalopatie, diverse tulburari neurologice, polinefrita etc).

- Inima. Anumite medicamente provoaca tulburari de ritm, determinand astfel aparitia stopului cardiac.

- Pielea. La nivelul pielii au loc manifestari cutanate de tip alergic (eruptii cutanate).

Medicamentele cele mai periculoase in supradozaj Medicamentele psihotrope de genul antidepresivelor, anxioliticelor, neurolepticelor: risc de stop respirator.

Aspirina: traumatism renal si auditiv;

Corticoizii: dereglari hormonale;

Paracetamolul: imbolnavirea ficatului;

Antibioticele: afectiuni ale ficatului, ale rinichilor, ale inimii;

Anti-inflamatoarele: boli de stomac;

Diureticele: stop cardiac;

Insulina si antidiabeticele comprimate: coma hipoglicemica;

Antitusivele pe baza de codeina: risc de stop respirator;

Antihistaminicele: coma

INTERACIUNI MEDICAMENTOASE

Asocierea medicamentelor este factorul care creaz premisa unor multiple interaciuni. Farmaconii pot coexista n aceeasi formul, dar pot fi administrai si separat. Asocierile medicamentoase pot avea si efecte terapeutice favorabile cnd se urmreste potenarea aciunii printr-o intensificare a efectului sau o prelungire a duratei.

Interaciunile dintre farmaconi se pot produce naintea ptrunderii lor n organism si se datoresc unor fenomene de ordin fizico chimic, respectiv precipitare, complexare, hidroliz, lichefiere, efervescen, modificarea culorii etc., caz n care se numesc incompatibiliti.Problema incompatibilitilor se pune frecvent, acestea putnd determina modificarea proprietilor terapeutice (mergnd de la diminuare pn la inactivare sau chiar apariia de produsi toxici) sau realizarea

unor forme farmaceutice necorespunztoare.

Incompatibilitile sunt actualmente frecvente pentru soluiile injectabile, n condiiile cnd acestea se amestec n sering si, mai ales, atunci cnd se prepar perfuzii intravenoase coninnd glucoz, electrolii,

hidrolizate proteice, vitamine, antibiotice si alte medicamente.

Exemple: - Penicilina G potasic este incompatibil cu: acidul ascorbic, vitamina B, aminofilin, Ringer lactat;

- Vitaminele B si C sunt incompatibile cu: aminofilin, antibiotice;

- Calciu clorur, gluconat sunt incompatibile cu: bicarbonat de sodiu, tetracicline, cefalotin, prometazin, sulfat de magneziu.

Aceste incompatibiliti, puin cunoscute, impun limitarea n msura posibilului a amestecului farmaconilor n sering si n flaconul de perfuzie.

I. Interaciuni de ordin farmacocinetic (apar dup ptrunderea medicamentelor n organism).

Farmaconii asociai si pot modifica comportarea farmacocinetic la nivelul proceselor de absorbie, distribuie, metabolizare si excreie.

Interaciuni n procesul de absorbie. n aceast faz pot apare modificri ale cantitii de farmacon absorbit (a biodisponibilitii scderea sau cresterea fraciei absorbite) sau ale vitezei de absorbie. Scderea fraciei absorbite a unui medicament de ctre alt medicament poate avea drept consecin diminuarea sau anularea eficacitii terapeutice. Cresterea cantitii absorbite are drept consecin mrirea efectului, dar si a riscului apariei de reacii toxice.

n general, modificarea procesului de absorbie a unui medicament de ctre alt medicament se poate datora inactivrii (modificrile de pH ale sucurilor digestive: pH-ul acid pentru medicamentele slab bazice, cel alcalin pentru medicamente slab acide - scad absorbia deoarece forma ionizat este neliposolubil si trece greu prin membrane), formrii de complexe neabsorbabile n intestin (de ex., tetraciclina formeaz chelai insolubili sau inactivi cu metalele bi sau trivalente- Ca2+, Mg2+, Al3+, Fe2+), modificrii motilitii gastrointestinale (scdere - indus de parasimpatolitice: atropin etc, cu favorizarea absorbiei-lente; crestere indus de purgative, cu scderea absorbiei) sau interferrii procesului de epurare n tubul digestiv si la primul pasaj hepatic (modificarea fluxului sanguin hepatic scdere, cu cresterea concentraiei plasmatice de

farmacon si, posibil, a reaciilor adverse; crestere, cu reducerea concentraiei plasmatice si implicit a efectului terapeutic).

Interaciuni n faza de transport si distribuie. Au loc prin deplasarea de pe proteinele plasmatice.

Deplasarea depinde de afinitile relative ale celor dou medicamente pentru locurile de legare si de concentraiile lor plasmatice. Competiia devine operant cnd locurile de legare de pe macromoleculele proteice sunt aproape saturate (cuplate n proporie de peste 90 %).

Asocierea unor astfel de medicamente, care au o afinitate mare pentru proteinele plasmatice, poate deplasa o parte din moleculele legate, crescnd procentul de molecule libere, deci implicit concentraia

plasmatic a farmaconului.

De reinut. Cnd indicele terapeutic al farmaconului este mic, concentraia plasmatic poate atinge niveluri periculoase, avnd drept rezultat apariia fenomenelor toxice.

De ex., afinitatea mare pentru proteinele plasmatice a unor anticoagulante orale - Warfarina se leag n proporie de peste 99 % - , iar asocierea cu fenilbutazon, cloralhidrat, duce la mrirea formei libere a anticoagulantelor, respectiv le cresc efectul, cu un risc mare de accidente hemoragice.

Interaciuni n procesul metabolizrii medicamentelor. Interaciunile medicamentoase la nivelul procesului de metabolizare se datoresc inhibiiei sau induciei enzimatice.

a. Interaciuni prin inhibiie enzimatic

Unele medicamente inhib enzimele metabolizante, respectiv enzimele microzomiale hepatice, mai ales cele oxidative. Consecutiv, este redus metabolismul (clearance-ul) hepatic si creste concentraia

plasmatic a farmaconilor, care, n mod obisnuit, se transform sub aciunea acestor enzime.

De ex., oxidarea fenitoinei este inhibat de anticoagulantele orale, cloramfenicol si izoniazid, care

cresc riscul reaciilor toxice la aceasta.

b. Interaciuni prin inducie enzimatic

Un numr relativ mare de medicamente au proprieti inductoare asupra enzimelor microzomiale, mai ales asupra oxidazelor hepatice. Inducia provoac cresterea clearance-ului si micsorarea concentraiei

plasmatice a medicamentelor, care n mod normal sunt biotransformate sub aciunea enzimelor respective.

Consecutiv, efectele terapeutice pot fi diminuate sau anulate. n cazul cnd biotransformarea determin apariia de metabolii mai activi, efectul poate fi crescut, eventual apar reacii toxice.

Printre medicamentele inductoare enzimatice importante clinic sunt barbituricele, fenitoina, rifampicina, griseofulvina.

De ex., rifampicina stimuleaz metabolizarea si scade eficacitatea anticoagulantelor orale, a glucocorticoizilor si estrogenilor, putnd fi cauz de esec terapeutic cnd se asociaz acestor medicamente. La om, administrat la bolnavii cu dependen la metadon, rifampicina poate declansa simptome de abstinen, prin scderea semnificativ a cantitii de opioid din organism.

Interaciuni n procesul de eliminare renal. Acest proces are loc numai pentru moleculele libere; deplasarea de pe proteinele plasmatice favorizeaz eliminarea urinar.

Diureticele, mrind fluxul de urin, cresc eliminarea medicamentelor prin interferarea reabsorbiei lor tubulare.

Modificarea pH-ului urinei influeneaz reabsorbia tubular a medicamentelor sau metaboliilor acizi sau baze slabe, crora le modific proporia formei neionizate si ionizate. n cazul medicamentelor cu molecul slab bazic, alcalinizarea urinei cu doze mari de bicarbonat creste proporia formei neionizate, mrind reabsorbia tubular. Medicamentele slab acide se elimin urinar mai puin cnd urina este acid soluia o reprezint alcalinizarea urinei.II. Interaciuni de ordin farmacodinamic. Interaciunile farmacodinamice implic intervenii la nivel molecular sau la nivelul diferitelor sisteme fiziologice complexe.

Din punct de vedere al efectelor farmacodinamice, asocierile medicamentoase pot fi:

- sinergice, atunci cnd farmaconii acioneaz n acelasi sens;

- antagonice, cnd acioneaz n sens contrar;

- indiferente.

n cadrul interrelaiilor sinergice se disting: adiia, cnd efectele se sumeaz si potenarea, cnd efectul global este mai mare dect suma efectelor pariale.

Antagonismul poate fi parial, cnd efectul global este mai mic dect suma efectelor pariale si total, atunci cnd efectul global este nul.Sinergismul de adiie se manifest cnd cele 2 substane asociate acioneaz agonist deplin asupra acelorasi farmacoreceptori. Efectele se sumeaz astfel nct efectul total este mai mic sau egal cu suma substanelor respective luate separat. De ex., efectele vasodilatator, bradicardizant sau bronhospastic al substanelor parasimpaticomimetice, care acioneaz aupra receptorilor muscarinici, se sumeaz atunci cnd acestea se asociaz ntre ele.De reinut. Asocieri de acest fel nu sunt obisnuit justificate.

Sinergismul de potenare. Apare la asocierea unor substane ce acioneaz n acelasi sens dar pe receptori diferii. Efectul asocierii este mai mare dect suma algebric a aciunilor individuale luate separat.

De ex., pregtirea preoperatorie cnd se asociaz deprimante SNC cu hipnotice, neuroleptice, anestezice generale si tranchilizante. Prin asocierea corespunztoare se pot obine efecte favorabile cu doze mici de substan ceea ce duce la scderea incidenei efectelor adverse.

Alteori asocierile pot duce la accidente grave. De ex., producerea de intoxicaii acute la persoanele ce utilizeaz tranchilizante si alcool (n doze mici chiar) prin potenarea efectului inhibitor al alcoolului asupra SNC, care poate duce la com si chiar moarte.

Asocierile antagonice au la baz interaciuni n care medicamentele asociate acioneaz n sens opus,ducnd la diminuarea, anularea sau inversarea efectelor.

Antagonismul poate fi rezultatul unor mecanisme diferite:

Antagonism de tip competitiv. Antagonistii competitivi se fixeaz si se desprind repede, continuu, de pe aceeasi receptori, far s i acioneze; antagonistul nu are activitate intrinsec si antagonizeaz specific substanele agoniste corespunztoare. Probabilitatea fixrii de receptori a celor 2 farmaconi este n funcie de cantitatea lor (biodisponibilitate) si de afinitate.De exemplu, pentru acelasi tip de receptori muscarinici

acetilcolina este agonist (prezint afinitate si eficacitate;

atropina este antagonistul, fr a avea activitatea intrinsec de a declansa reaciile enzimatice care s duc la activizarea receptorului.

Exemple de antagonism competitiv: antagonizarea efectelor

muscarinice ale parasimpaticomimeticelorprin atropin, a efectelor

stimulante beta-adrenergice ale izoprenalinei prin propranolol, a

efectelor histaminei prin antihistaminice, a efectelor morfinei prin

naloxon. Propranololul, de exemplu, mpiedic efectultahicardizant al izoprenalinei; aceasta rmne ns capabil s

mreasc frecvena inimii.Antagonismul competitiv, de tip antidot, se poate referi la efecte utileterapeutic, contraindicnd asocierea celor 2 tipuri de medicamente,

dar si la efecte nedorite sau fenomene toxice, ceea ce indic asocierea

agonistilor si antagonistilor. De exemplu, atropina, n doze mari, este

indicat n tratamentul intoxicaiilor cu pilocarpin sau nalorfina, n

intoxicaia cu opioide.

Antagonism de tip necompetitiv. Antagonistii necompetitivi blocheaz receptorii, astfel nct agonistii, chiar n concentraii foarte mari, nu pot deplasa antagonistul (fenomenul este reversibil). De ex., fenoxibenzamina (un blocant alfa adrenergic; vasodilatator) antagonizeaz necompetitiv (dar reversibil) efectele stimulatoare ale noradrenalinei, neurotransmitor simpatic, asupra musculaturii netede vasculare. Agonistii pariali, administrai n doze mari, antagonizeaz efectul agonistilor deplini, ocupnd receptorii n locul acestora, pentru o activitate intrinsec comparativ mai mic. De ex., antagonismul dintre nalorfin (agonist parial) si morfin (agonist deplin), folosit n intoxicaia acut cu morfin si cu alte substane opioide. Moleculele de medicament se pot fixa si pe alte poriuni ale receptorilor dect suprafaa activ. Aceast fixare poate determina modificri de tip alosteric ale suprafeei active, cu consecine asupra legrii altor substane de aceasta si asupra acionrii receptorului. Efecte de acest fel pot explica interrelaii agonistantagonist care nu se conformeaz legii aciunii maselor, ca si unele fenomene de potenare.

III. Asocieri indiferente. Medicamentele asociate nu se influeneaz.

DE REINUT

Avantajele asocierilor medicamentoase:

- sumarea sau potenarea efectelor terapeutice (nu si a celor toxice), prin administrarea de doze mici din medicamentele asociate cu eficien mare, avnd si un avantaj economic;

- evitarea apariiei de tulpini microbiene chimio -, sulfamido -, antibio -, respectiv helmintorezistente;

- antagonizarea efectelor adverse sau pentru antagonizarea tuturor efectelor, situaie util n caz de intoxicaie prin supradozare.

Dezavantajele asocierilor medicamentoase:

- creste numrul de reacii adverse proporional cu numrul de medicamente asociate si cu durata tratamentului;

- suprasolicitarea proceselor de transport, metabolizare - biotransformare sau eliminare n cazul asocierii a dou substane cu acelasi caracter farmacocinetic.

STARI FIZIOLOGICE PARTICULARE

Sexul. n general, femeile sunt mai sensibile la aciunea medicamentelor, caz.Aceast diferen se poate explica datorit diferenelor hormonale.

Calea de administrare. Aceasta poate influena calitatea aciunii medicamentului n ceea ce priveste potena, perioada de laten si durata aciunii. Perioada de laten creste n ordinea IV < IM < SC < PO.

Durata de aciune este direct proporional cu latena. Potena - pentru aceeasi substan administrat n doze egale, pe ci diferite, efectul creste n ordinea: PO < SC < IM < IV.

Unele substane medicamentoase pot avea aciune farmacodinamic deosebit de la administrarea pe ci diferite. De ex., sulfatul de magneziu pe cale PO (oral) este purgativ osmotic, iar injectat IV este deprimant SNC. Xilina administrat local este anestezic, iar IV antiaritmic.

Vrsta. Copii si batranii necesit n general administrarea unor doze diminuate de medicament - datorit disfunciilor organice (funciile hepatice si renale sunt deficitare).

Timpul administrrii. Este recomandabil s fie respectat timpul optim de administrare pentru fiecare medicament.

De ex., medicamentele administrate oral, la pacientii cu tubul digestiv plin, au aciune iritant mai mic (antiinflamatoare, digitalice, preparate cu fier, cu potasiu etc).STARI FIZIOPATOLOGICE

Insuficienta renala este o scadere progresiva a capacitatii functionale renale, cu retinerea in organism a substantelor toxice rezultate din metabolism si cu evolutie catre uremie terminala. Insuficienta renala cronica reprezinta etapa finala a bolilor renale bilaterale, in special a glomerulonefritelor cronice, a glomerulonefrozelor si a pielonefritelor cronice, a hipertensiunii arteriale maligne, a obstructiilor cailor urinare. Se stie ca in mod normal rinichiul are o rezerva functionala care-i permite sa se adapteze unor solicitari crescute. in insuficienta renala, distrugerea nefronilor nu mai permite aceasta adaptare. Insuficienta hepatica apare cind ficatul isi pierde capacitatea de a-si exercita functiile. Este o conditie medicala amenintatoare de viata care necesita terapie de urgenta. Induficienta hepatica se poate dezvolta de-a lungul a mai multor ani, insuficienta hepatica cronica sau rapid in citeva zile sau saptamini, insuficianta hepatica acuta. Insuficienta hepatica acuta este determinata de alte conditii clinice patologice cum ar fi: abuzul de acetaminofen, hepatita acuta virala mai ales la copii, reactii adverse la anumite medicamente. Multe manifestari sunt datorate malfunctiei hepatice. Astfel ficatul nu mai poate procesa adecvat bilirubina, un produs de metabolizare a eritrocitelor imbatrinite, iar aceasta nu mai este excretata. Rezultatul este icterul. Ficatul nu mai poate sintetiza cantitatea suficienta de produsi de coagulare determinind singerarea prelungita a plagilor si o tendinta exagerata la echimoze. Hipertensiunea portala apare adesea. Aceasta determina acumularea de lichid in cavitatea abdominalaascita, encefalopatie hepatica sau ambele. Insuficienta acuta hepatica este cauzata cel mai adesea de consumul abuziv de paracetamol. Metabolizarea hepatica a acetaminofenului rezulta cu un metabolit foarte toxic pentru ficat. Acesta in cantitati mari reduce rezervele hepatice de glutation, sunstanta anti-oxidanta care apara tesutul hepatic de oxidarea radicalilor liberi de oxigen formati in timpul exercitarii functii de metabolizare. Pentru consumatorii de alcool sunt necesare doze mici de acetaminophen IC este o conditie patologica a inimii ce apare atunci cnd inima si pierde capacitatea de a pompa o cantitate de snge adecvata nevoilor organismului. IC se dezvolta progresiv, necesitnd uneori ani, timp n care inima si micsoreza treptat functia de pompa, lucrnd astfel mai putin eficient. n aceste conditii, pacientul poate sa nu sesizeze vreo modificare clinica pna la aparitia unor manifestari accentuate. Aceste manifestari sunt proportionale cu gradul de pierdere a capacitatii de pompa. Functia de pompa se pierde treptat odata cu naintarea n vrsta. Totusi exista cteva conditii care accelereaza pierderea contractilitatii inimii: infarctul miocardic, cardiopatia ischemica, hipertensiunea arteriala. Interactiunea alcool-medicamente este cunoscuta de multa vreme. Sensibilitatea mai mare a etilicilor la unele medicamente este atribuita efectului sinergic al alcoolului si drogurilor cu actiune pe sistemul nervos central. Descoperirea rolului comun pe care sistemul microzomal il detine in metabolizarea alcoolului si a medicamentelor arunca o lumina noua asupra acestei probleme.Alcoolul stimuleaza aparatul microzomal, excretia urinara a acidului glutamic fiind un indiciu al acesteia. Alcoolul inhiba in vitro metabolizarea unor medicamente. Administrarea concomitenta de alcool si de medicamente intarzie in unele cazuri metabolizarea medicamentelor. Invers, utilizarea unor medicamente impiedica metabolizarea alcoolului. Explicatia acestor interrelatii rezida pentru unele sisteme (anilin-hidroxilaza) in utilizarea lor competitiva. In alte cazuri este incriminata interferenta dintre metabolizarea alcoolului si a medicamentelor la nivelul microsomilor sau inhibarea ADH. Consecinele unei compliane deficitare sunt:- ineficiena farmacoterapiei; - recderea brutal cu reapariia simptomatologiei, la ntreruperea prematur;- efecte rebound, la ntreruperea brusc a unui tratament lung cu medicamente blocante; - rezistena microbian. Dispariia simptomelor bolii antreneaz curent oprirea tratamentului, cu consecine negative cum ar fi recderile sau rezistena microbian. Apariia unor efecte neplcute pentru pacient determin uneori oprirea tratamentului fr consultarea medicului pentru nlocuire. Schemele terapeutice complicate sunt greu de respectat uneori si pot antrena variaii ale posologiei n plus sau n minus. Formele farmaceutice inadecvate pentru pacientul respectiv atrag lipsa complianei. Non-compli