Cinetica chimic a compuilor farmaceutici Cap. 11 Cinetica fotochimic

Capitolul 11CINETICA REACIILOR FOTOCHIMICE

11.1 Fotochimia i legile ei

Fotochimia se ocup cu studiul reaciilor fotochimice. Acestea sunt reacii declanate sub aciunea luminii. Cinetica fotochimic se ocup cu msurarea vitezelor cu care decurg reaciile fotochimice sub aciunea cuantelor de lumin n domeniul vizibil i ultraviolet. Radiaiile luminoase au energii comparabile ce energiile legturilor chimice din molecul, de aceea absorbia lor se face selectiv. n general, n fotochimie energia de activare este asigurat de absorbia unui foton n domeniul vizibil (( = 760400 nm) i ultraviolet

(( = 4000,6nm).

O reacie fotochimic este guvernat de legile fotochimiei, [1]:

Legea lui Grotthus-Draper numai radiaiile absorbite de sistemul reactant conduc la transformri chimice. Legea lui Bunsen-Roscoe efectul fotochimic este constant pentru o valoare dat produsului dintre intensitatea luminii i timpul de expunere.

(11.1)

sau o exprimare cantitativ a legii este dat de ecuaia:

(11.2)

unde: m este cantitatea de produs de reacie, I este intensitatea luminii absorbite (fotoni/s), t este timpul de iradiere.

Legea Stark-Einstein - la tranziia unei molecule din starea electronic fundamental ntr-o stare electronic excitat este necesar absorbia unui singur foton. Conctret:

unde: A este molecula ce sufer tranziia, h este constanta lui Planck, h = 6,626 x 10-34 Js, ( este frecvena luminii care provoac excitarea electronic, iar h( = energia unui foton.

Excitarea moleculei se face n acord cu principiul lui Franck-Condon: tranziia electronului este att de rapid (10-15 s) n comparaie cu micarea nucleelor (10-12 s), nct n timpul acestei tranziii nucleele nu i modific sensibil poziiile lor relative sau energiile lor cinetice.

11.2 Procese fotochimice primare i secundare

n domeniul vizibil sau ultraviolet, la absorbia unui foton se produc att procese fotofizice ct i procese fotochimice. Molecula excitat, posednd un surplus de energie (energia cuantei absorbite ( = h(), este nestabil. Ea va parcurge fie procese de stabilizare prin reacii chimice, fie procese de dezactivare fizic.

Procesele fotochimice sunt clasificate n:

Procese primare ce cuprind toate etapele ncepnd cu absorbia fotonului i terminnd cu transformarea lor n molecule excitate.

Procese secundare care cuprind toate procesele termice suferite de moleculelor excitate n procesul primar. Ele apar imediat dup absorbia fotonului.

Eficiena acestor procese se exprim fie prin randamentul cuantic primar, (P , fie prin randamentul cuantic total, (t.

Randamentul cuantic primar este definit prin urmtorul raport, [2]:

(11.3)

unde numerele de molecule se refer la unitatea de volum i la unitatea de timp.

Experimental, ns, se msoar un randament cuantic total, (t,, (datorat proceselor primare i reaciilor secundare). El poate avea fie valori supraunitare (cum este cazul reaciilor n lan), fie valori subunitare (cum este cazul reaciilor inverse sau efectului de cuc). Randamentul total, (t,, d informaii asupra proceselor ce au loc. Practic, el se poate determina prin dou metode:

o metod pur fizic, care const n msurarea variaiei concentraiei n raport cu numrul de reactani i cu numrul de fotoni absorbii (Eabs/h(). Metoda implic determinarea energiei absorbite Eabs ce poate fi msurat direct folosind un detector de radiaii.

O metod chimic bazat pe utilizarea actinometrului chimic. De obicei se folosete actinometrul cu ferioxalat de potasiu i cel cu oxalat de uranil pentru care se cunosc randamentele cuantice i permit evaluarea intensitii de lumin absorbit.

11.3 Mecanismul reaciilor fotochimice

11.3.1 Procese monomoleculare

Pentru explicitarea mecanismului lum n considerare o reacie simpl monomolecular, ce decurge astfel:

(excitarea)

(11.4)

Produi(reacia)

(11.5)

(dezactivarea)

(11.6)

Pentru moleculele excitate, aplicm aproximaia strii staionare. Considernd intensitatea luminii absorbite Iabs, dat de ecuaia:

(11.7)

se obine:

(11.8)

n cazul n care starea excitat A* conduce la n procese primare de dezactivare, atunci randamentul cuantic n raport cu un anumit proces este stabilit prin relaia:

(11.9)

Notnd cu , viaa real a moleculei excitate A* se obine:

(11.10)

n realitate fenomenul este mult mai complex, n sensul c reacia nu deriv direct din absorbie, ci dintr-o stare i care este atins n urma unei succesiuni de stri excitate secundare j, i deci ecuaia (11.10) devine:

(11.11)

unde: reprezint fracia de molecule excitate care ating starea reactiv.

Din ecuaiile (11.10) i (11.11) rezult necesitatea determinrii timpului pentru cel puin o stare excitat.

n cazul n care, o stare i este dezactivat prin n procese de ordinul 1 sau pseudo-ordin 1 (reacii chimice sau dezactivri fizice) timpul de via real i, este:

(11.12)

unde: este suma constantelor de vitez a celor n procese de dezactivare. Experimental, el se poate determina urmrind cinetica atenurii unei mrimi proporionale cu numrul de molecule care populeaz starea i, cum ar fi fotoliza fulger. n cazul n care procesul a este unul din cele n procese care dezactiveaz starea exciatat i, se poate defini un timp de via inerent, sau relativ, acestui proces particular:

(11.13)

unde: ki,a este constanta de vitez a procesului a.

Timpul de via inerent sau relativ, reprezint timpul de via pe care l-ar fi avut starea excitat dac procesul a ar fi fost unicul mod de dezactivare al acestei stri, [2]. Timpul de via inerent i timpul de via real se pot regsi n aceeai expresie dac se combin ecuaia (11.13) cu (11.11):

(11.14)

Cnd starea excitat i este realizat direct prin absorbie, , ecuaia (11.14) devine:

(11.15)

11.3.2 Procese fotofizice de dezactivare ale strii excitate

Procesele fizice de dezactivare ale strii excitate se pot produce n dou moduri:

Prin procese monomoleculare radiative, nsoite de emisie de lumin.

Prin procese monomoleculare neradiative, cu degajare de cldur, sau bimoleculere, prin ciocniri cu o alt substan prezent n sistem. Dezactivarea radiativ se realizeaz prin procese ce contribuie la slbirea sau chiar stingerea intensitii de lumin emis de specia excitat n starea i. Dintre procesele radiative fac parte:

Fluorescena, cnd se produce o tranziie electronic dintr-o stare excitat de singlet, S1, prin emisia spontan a unui foton, ajungnd ntr-o stare de singlet mai joas:

(11.16)

n fluorescen nu se modific multiplicitatea strilor. Ea apare la reaciile fotochimice ce au loc la gaze, la presiuni joase, cnd intervalul dintre ciocniri intermoleculare este relativ lung. La fluorescen lumina emis are o frecven mult mai mic sau cel mult egal cu lumina care a excitat procesul.

Fosforescena, cnd tranziia electronic se produce dintr-o stare excitat de triplet, T1. n acest caz se schimb multiplicitatea strilor, ceea ce face ca regula de selecie a tranziiilor electronice s nu mai fie respectat, realizndu-se o intersecie de stri.

Datorit nerespectrii regulii de selecie, probabilitatea de producere a emisiei prin fosforescen este mai mic dect prin fluorescen, aa cum rezult i din figura 11.1.

Procesele neradiative competitive cu emisia de luminescen, sunt datorate urmtoarelor tipuri de tranziii:

Tranziie ntre stri de aceeai multiplicitate, denumit conversie intern IC (internal conversion). Tranziie ntre stri de multiplicitate diferit, ISC, ce se produce cu ncruciare de stri (intersystem crossing).

n figura 11.1 sunt prezentate procesele de dezactivare monomolecular, [2].

Fig. 11.1 Procese de fotoliz intramoleculare

Determinarea constantelor de vitez pentru procesele foarte rapide de dezactivare monomolecular se poate realiza prin metoda fotolizei fulger.

11.3.3 Dezactivarea prin procese chimice bimoleculare

Cele mai frecvente procese bimoleculare de dezactivare sunt cele cu transfer de energie prin ciocnire, (de schimb). Pentru aceste tipuri de procese este valabil schema urmtoare:

(11.17)

unde: B este un acceptor de energie.

Din tratarea cinetic a ecuaiilor (11.4)((11.6), lundu-se n considerare pentru ecuaia (11.6) att dezactivarea radiativ ct i cea neradiativ, se obine ecuaia Stern-Volmer:

(11.18)

n care: (I)A este intensitatea radiaiei emise de A* n prezena acceptatorului de

energie A, iar I0 este intensitatea radiaiei emise n absena acestuia.

Ecuaia (11.18) poate fi reprezentat grafic, rezultnd o variaie liniar, din panta creia se poate obine valoarea constantei de vitez, kS, n procesele de transfer de energie. Pentru prelucrarea ecuaiei (11.18) este evident c trebuie cunoscut valoarea timpului de via a moleculei excitate, A*.

Pentru stabilirea tipului de transfer de energie ce a avut loc se compar valoarea constantei de vitez kS, cu cea stabilit pentru procesele controlate de difuziune (ecuaia Smoluchowski, , [3], unde: ( este coeficientul de difuziune). Dezactivarea chimic, dup schema (11.17), prin ciocnire transfer energia de la molecula excitat A* la molecula B, rezultnd molecula excitat B*. Molecula excitat B* poate s sufere i ea o transformare chimic la rndul ei, dup schema:

Produi (11.19)

(11.20)

Astfel de reacii ce nu decurg direct prin absorbia radiaiilor de ctre

molecula A, ci prin intermediul unei alte specii absorbante, se numesc procese de fotosensibilizare. Molecula B, care funcioneaz ca un catalizator fotochimic,se numete fotosensibilizator. Exemple de fotosensibilizatori sunt: clorofila, n fotosinteza hidrailor de carbon.

Viteza unei reacii fotochimice simple, ce decurge n anumite condiii simplificatoare (absoarbe un singur component, randamentul cuantic este independent de lungimea de und a luminii incidente, etc.), este descris de ecuaia:

(11.21)

unde:( este absorbana componentului B.

Fig. 11.2 Curbe cinetice pentru

reacii fotochimice, [2].

Reprezentarea grafic a ecuaiei (11.21), vezi figura 11.2, arat c la nceputul reaciei pn la timpul t1, n domeniul valorilor mari ale absorbanelor, reacia decurge cu o cinetic de ordinul zero, iar ctre sfritul reaciei, peste timpul t2, la valori mai mici ale absorbanei, cinetica este de ordinul 1 n raport cu componentul care se urmrete. Pe intervalul intermediar ordinul de reacie este ntre 0 i 1.

Randamentul cuantic de reacie ,(i , este integrabil pentru un interval de timp:

(11.22)

Se constat c valorile randamentului cuantic diferenial i integral coincid numai n cazul reaciilor fotochimice simple. De exemplu, pentru reacia de izomerizare ireversibil:

(11.23)

cnd molecula A*, excitat n starea de singlet, se transform n izomerul B, viteza de reacie este dat de expresia:

(11.24)

iar randamentul cuantic de reacie este dat de expresia:

(11.24a)

Dac reacia este fotosensibilizat prin compusul C i trece n produi, atunci viteza de reacie este descris de ecuaia:

(11.25)

iar randamentul cuantic de reacie este dat de expresia:

(11.26)

Ecuaiile (11.25) i (11.26), deduse pe baza unei tratri cinetice corespunztoare proceselor fotochimice, arat dependena att a vitezei de reacie ct i a randamentului cuantic, de concentraia ambilor componeni A i C.

Este evident c randamentul cuantic diferenial este egal cu cel integral numai cnd A i C se gsesc n concentraii foarte mari, iar limita maxim este egal cu unitatea: .

Practica arat c reaciile fotochimice sunt n general cam de aceleai tipuri ca i reaciile termice: fotoizomerizare, fotoadiie, fotosubstituie, fotoliz, fotoreducere, fotooxidare, fotosintez, fotopolimerizare, etc.

11.4 Cinetica reaciilor fotochimice a

substanelor medicamentoase

11.4.1 Reacii fotochimice directe

O reacie fotochimic direct poate urma o cinetic de ordinul 1 dac se produce n soluie diluat cu absorbana optic cu valori mici, (( ( 0,02, cum sunt reaciile de degradare. Reacii de degradare fotochimic pot da multe substane medicamentoase. Practic reaciile se desfoar n mai multe etape, care pot fi elucidate printr-o studiere atent a factorilor care sunt implicai.

Astfel, numrul mediu de fotoni care sunt absorbii n unitatea de volum pe unitatea de timp, I(, este proporional cu fraciunea luminii absorbite de sistem, FS,( i cu fraciunea luminii absorbite de substana chimic FC,( :

(11.27)

unde: I(,0 reprezint intensitatea luminii incidente, A este aria suprafeei

iradiate iar V este volumul celulei.

Dac se ia n consideraie absorbana, ((, la lungimea de und ( i se expliciteaz expresiile pentru fraciunile luminii absorbite de sistem, FS,( i ale luminii absorbite de substana chimic, FC,( , se poate scrie ecuaia diferenial a unui proces de degradare fotochimic:

(11.28)

unde: k( este constanta de vitez a degradrii fotochimice datorat radiaiei

luminoase cu lungime de und (.

Ecuaia (11.28) este valabil pentru o reacie fotochimic direct a unei substane medicamentoase dizolvate ntr-un solvent pur. Dac n procesul de degradare fotochimic direct sunt implicate mai multa reacii, ecuaia (11.28) devine:

(11.29)

unde: kd,i reprezint constanta de vitez a procesului de degradare direct.

n soluii apoase, pentru multe substane, se constat c randamentul cuantic este independent de lungimea de und a radiaiei care produce reacia fotochimic direct. n acest caz ecuaia de vitez devine:

(11.30)

unde:

(11.31)

Rezult c degradarea fotochimic este o reacie de ordinul 1.

n cazul n care alturi de substana medicamentoas se regsesc dizolvate i alte substane, dac soluia are absorban optic (( ( 0,02, cinetica foto-degradrii este tot de ordinul 1. Dac ns intervin fenomene de difuziune n soluie, care modific intensitatea radiaiei luminoase, micornd-o, fotodegradarea medicamentului nu mai este de ordinul 1.

11.4.2 Reacii fotochimice sensibilizate

n cazul reaciilor fotochimice sensibilizate a unui sistem farmaceutic, nu substana medicamentoas absoarbe radiaia luminoas cu o lungime de und dat, (. Cele care absorb sunt substanele ajuttore, sau impuritile prezente n produsul medicamentos, [4]. Ele devin astfel particule excitate care apoi transfer energia ctigat moleculelor de substan medicamentoas care sufer transformarea chimic.

Practic i n acest caz, se constat c procesul de dispariie prin reacie fotochimic sensibilizat a substanei medicamentoase din sistem urmeaz tot o cinetic de ordinul 1.

(11.32)

Au fost studiate o gam mare (peste 100) de substane medicamentoase care sunt sensibilizate la lumin, cum sunt de exemplu: tranchilizantele (clorpromazina), diazepamul, nitrazepamul, hidrocortizona, adrenalina, miofilina, atropina, codeina, apomorfina, metotrexat, nifedipina, tamoxifen, etc.

Studii cinetice interesante au fost realizate de exemplu asupra vitaminei B12,care expus mai nti la soare, apoi la lumin artificial i n final la raze UV, determinndu-se pierderea de vitamin pe or. S-a constatat c intensitatea luminii solare distruge vitamina B12 n proporie de 34% n 2 ore, [5]. Alte exemple de degradri fotochimice sunt: riboflavina care sufer fotodegradri i fotooxidri, ca i tetraciclina care d fotooxidri rapide.

Unele substane medicamentoase produc prin fotodegradare compui toxici, iar acest fapt poate determina reacii adverse la administrarea lor.

Alturi de reacii de fotodegradare sunt cunoscute i alte procese fotochimice cum sunt:

Sinteza hidrailor de carbon din CO2 i H2O, posibil numai n prezena clorofilei care prezint maxime de absorbie la 450 nm (albastru) i 650 nm (rou),[1]. Clorofila joac rolul de fotostabilizator.

Rodospina din retin, care absoarbe fotoni din domeniul vizibil i intervine n procesul vederii.

Formarea vitaminei D.

Procesul de provocare a cancerului pielii prin expunerea excesiv la soare.

Iradierea ergosterolului n procesul de fotosintez.

Fotooxidarea tetraciclinelor a fost investigat de Wiebe i Moore,[6].

Fotodegradarea clorhidratului de clorpromazin a fost studiat de Felmeister i Dicher,[7].

Bibliografia capitolului

1. t. Moisescu, Chimie fizic, Ed. Universitar Carol Davila, Bucureti,(2002), p.261-272;

2. xxx,Enciclopedia de Chimie, Ed tiinific i enciclopedic Bucureti,(1986), p.104-107;

3. I.G.Murgulescu, Tatiana Oncescu, E.Segal, Introducere n Chimia Fizic, Cinetica Chimic i cataliz, Ed. Academiei, Bucureti, 1981, p 40-83;4. A. Martin, J. Swarbrik, A. Cammarata, Physical Pharmacy, Third Edition, Lea & Febiger Philadelphia, (1983), p. 382-383;5. L.J.De Merre, C.Wilson, J.AM.Pharm.Assoc.Sci.Ed.45,(1956), p.129;

6. J.A.Wiebe, De Moore, J.Pharm. Sci. 66, (1977)p.756;

7. A.Felmeister, C.A.Discher, J.Pharm. Sci.53, (1964), p.756.

(P = numrul de molecule transformate = 1

numrul de fotoni absorbii de molecule

EMBED PBrush

EMBED PBrush

PAGE 302

_1140418556.unknown

_1140418630.unknown

_1140418765.unknown

_1140420306.unknown

_1140421130.unknown

_1462631095.unknown

_1140420686.unknown

_1140418813.unknown

_1140418826.unknown

_1140418656.unknown

_1140418702.unknown

_1140418722.unknown

_1140418726.unknown

_1140418712.unknown

_1140418669.unknown

_1140418637.unknown

_1140418649.unknown

_1140418596.unknown

_1140418606.unknown

_1140418612.unknown

_1140418602.unknown

_1140418563.unknown

_1140418587.unknown

_1140418558.unknown

_1140418483.unknown

_1140418509.unknown

_1140418523.unknown

_1140418549.unknown

_1140418517.unknown

_1140418497.unknown

_1140418502.unknown

_1140418494.unknown

_1140418447.unknown

_1140418459.unknown

_1140418473.unknown

_1140418456.unknown

_1140418255.unknown

_1140418275.unknown

_1140418251.unknown