FIZIOPATOLOGIA INSUFICIENTEI HEPATICE

Definitie: diminuarea functiei hepatice (excretorie, sinteza, detoxifiere) in raport cu scaderea numarului de celule functionale.

-Cand 80% din parenchim este distrus, apar semne manifeste de insuficienta hepatica.-Cauzele instalarii insuficientei hepatice: hepatite acute virale: cu virus A, B, C, D, E alte forme de hepatite virala hepatite cronice medicamentoase bolile venelor suprahepatice (sindromul Budd-Chiari) cancerele de ficat: primitive si secundare hepatita cronica autoimuna intoxicatia cronica cu Amanita phaloides hepatita si ciroza alcoolica

Infectia virala a hepatocitelor (prin necroza sau inflamatie) conduc la urmatoarele modificari:-Modificari biochimice: Transaminaze Bilirubina Gama-glutamil-transferaza (GGT) FAL Timpul Quick prelungit -Modificari imunoserologice si morfologice-Modificari clinice:2 faze: - preicterica- ictericaHepatita de natura chimica (medicamente, toxine industriale, anestezice)Hepatotoxicitatea acestor agenti se manifesta prin: - acumulare de trigliceride (steatoza) - colestaza tranzitorie- hepatita acutaHepatotoxice directe: tetraclorura de carbon: CCl4Hepatotoxice indirecte: tetraciclina (intravenos), Amanita phaloides, eritromicina, anabolice, steroizi contraceptivi.

Tulburari hepatice vasculare - anormalitati in circulatia venoasa sistemica ce determina cresterea presiunii in venulele hepatice si sinusoide - cauze: ICD, tromboza venelor hepatice mari, ocluzia venulelor hepatice

Ciroza hepatica si hepatita cronica

In functie de agentul cauzal si configuratia patologica care rezulta in faza: - postnecrotica - biliara - alcoolica-In diagnosticul morfologic al cirozei hepatice, intalnim 3 caracteristici fundamentale:a. distrugerea parenchimuluib. regenerarea si hiperplazia sa compensatoriec. neoformarea tesutului conjunctiv

Dpdv patogenic, avem 2 mecanisme: - momentul etiologic - momentul patogenic In hepatita B: virusul nu este citotoxic necroza hepatocelulara este rezultatul conflictului imunologic (este implicata imunitatea mediata celular)-In hepatite, intinderea necrozei este conditionata de gradul replicarii virale.-In cazul alcoolismului, leziunilor de steatoza li se adauga cele de necroza hialina.-Necroza hepatocelulara initiala se intalneste si in alte agresiuni cu potential cirogen: staza venoasa, hepatite, intoxicatii cu medicamente, tezaurismoza).In ciroza biliara, prin obstructie extrahepatica, staza biliara centrolobulara duce la degenerarea celulelor si necroza focala. Regenerarea in hepatitele cronice agresive se face dupa model nodular si nu dupa arhitectura normala a ficatului!!!-Consecintele fiziopatologice a acestor modificari structurale sunt expresia: - reducerii parenchimului hepatic functional -compromiterii circulatiei intrahepatice cu producere de HTP (hipertensiune portala).

1. Deficitul functiei hepatocelulare este responsabil de urmatoarele perturbari: - icter - sindrom hemoragic - deficit sinteza serine (albumina) - insuficienta neutralizarii/inactivarii unor produsi toxici - principalele tulburari metabolice

2. HTP se datoreaza atat obstacolului postsinusoidal si/sau sinusoidal realizat de nodulii regenerativi si produsi de fibroza, cat si aportul crescut de sange arterial prin crearea de noi anastomoze arterio-venoase. -Consecintele HTP:a) Dezvoltarea sau accentuarea anastomozelor portale extrahepatice - interne (cardioesofagiene, hemoroidale)- externe (circulatia colaterala abdominala, periombilicala, flancuri)b) Splenomegalia de stazac) Encefalopatia portala expresie a rezorbtiei produsilor toxici care scurt-circuiteaza ficatul si produc la nivelul SNC dereglarea metabolismului intermediar al glucozei si al neurotransmitatorilor cerebrali.d) Tulburari electrolitice (2 teorii)- deficit de volum sanguin circulant- modificari locale a fortelor Starling in teritoriul portal si splahnic.Indiferent de teorie, la nivel renal, retentia de sare se datoreaza retroresorbtiei crescute de Na2+ si H2O in tubul proximal si astfel in tubul contort distal ajunge mai putina sare si apa care sunt si aici resorbite astfel incat procentul de filtrat eliminat ramane micsorat.N.B. aportul mai redus de sare si apa la nivelul tubului contort distal explica de ce in anumite stadii ale cirozei hepatice, aldosteronul si respectiv antagonistii sai nu sunt mai activi deoarece substratul pe care ei actioneaza este (concenctratia de sare in TCD) este scazut.

-Alti factori care contribuie la retentia de sare sunt factorii hormonali: hiperaldosteronismul secundar estrogenii prolactina factorul natriuretic sistemul K-K sistemul R-A (renina-angiotensina)

Factorii nervosi si hemodinamici: activitate crescuta a SNSModificari electrolitice la cirotici sunt: hipoMg si hipoK

-Deficit de K prin: - pierderi orale (varsaturi si diaree) - diuretice - alcaloza (creste eliminarea de K)

Tulburarile caracteristice insuficientei hepatice

1. Metabolismul proteinelor si aminoacizilor

In ficat, se sintetizeaza numeroase proteine. -singurul ogan ce sintetizeaza albuminaIn agresiunea hepatocitara scade sinteza de proteine, dar durata de semiviata este mare, astfel incat hiperalbuminemia apare decat dupa cateva saptamani.In acest timp, catabolismul intestinal este crescut 10-20%Hiperalbuminemia reprezinta, alturi de HTP, una sin cauzele determinante ale ascitei si edemului.

Factorii de coagulare (II, V, IX, X, fibrinogen, complex protrombinic) - scad in insuficienta hepatica, si prin deficit de vitamina K (malabsorbtie) - semiviata factorilor de coagulare: 6 20 h

Globulinele - se sintetizeaza in in ficat, dar si in limfoblastii din tesutul limfoid (splina, ganglioni, intestin) - asa se explica faptul ca infiltratia limfo-plasmocitara determina hiperglobulinemie.

Aminoacizii-O parte din Aa ce ajung in ficat sunt transformati in uree, iar o parte trec in circulatia generala si ulterior se transforma in proteine tubulare sau functionale.-Catabolismul Aa in ficat se realizeaza prin dezaminare oxidativa si transaminare.-Ficatul participa la sinteza ureei, transformand NH3(gaz toxic) in uree pe calea ciclului Krebs cu participarea a 4 Aa (ornitina, citrulina, arginina, acid aspartic).-Conversia argininei in uree si ornitina este ireversibila in conditii fiziologice.-NH3 rezulta din mai multe surse, de unde trece in sange si ajunge in ficat.-In bolile hepatice acute si cronice NH3 nu mai poate fi convertit in uree din cauza leziunilor de steatoza si citonecroza care duc la insuficienta hepatocelulara acuta sau cronica.-Exista mai multe cauze in cazul bolilor hepatice cronice care explica hiperamonemia: excesul de amoniac de origine intestinala (regim hiperproteic) sau hemoragie digestiva provocata de ruptura varicelor esofagiene. in cadrul insuficientei hepatorenale functionale sau organice, scade filtrarea renala si urea creste in sange de unde prin difuziune trece in intestin. Aici ureazele bacteriene transforma ureea in NH3 iar acesta este absorbit pe cale portala la ficat unde nu mai poate fi transformat in uree.

2. Metabolismul carbohidratilor si lipidelor

Glucoza este depozitata ca glicogen in ficat (5-7% din greutatea ficatului)-In insuficienta hepatica scade glicogenul; hipoglicemia apare si ca o consecinta a gluconeogenezei si rezervei scazute de glicogen.-Unele hepatoame elibereaza substante insulin-like.-Produsii de glicoliza (acid lactic, acid piruvic, acid ceto-glutamic) pot creste, deoarece ficatul nu este capabil sa-l catabolizeze.

Lipidele 5% din greutatea ficatului-Incarcarea grasa prin acumularea de trigliceride (steatoza)-Eliberarea trigliceridelor din ficat se face sub forma de lipoproteine, dar diminuarea sintezei de apoproteine favorizeaza acumularea hepatica a lipidelor.-In insuficienta hepatica severa apare hipocolesterolemie, iar in colestaza se produce hipercolesterolemia prin scaderea eliminarii colesterolului din bila. Acizii biliari pot fi diminuati, iar sarurile biliare crescute.-In staza biliara (icter mecanic) apare: bradicardie, prurit, hemoliza prin legarea de Ca2+.-Se produce hipocalcemie hipocoagulabilitate (hemoragie).

3. Diatezele hemoragice si hormonale D.H.= hemoragii, hematoame, petesii Tulburari hemoragice- Cauze: diminuarea formarii de protrombina si alti factori ai coagularii diminuarea absorbtiei de vitamina K trombocitopenie prin hipersplenism fibrinoliza (in ciroza creste nivelul plasminelor) ruperea varicelor esofagiene Tulburarile hormonale:Apar disfunctii datorita afectarii capacitatii de catabolizare hiperestrogenism insuficienta inactivare a hormonilor cortico-suprarenalei tiroxina hiperADH, hiperaldosteronism ( favorizeaza ascita si edemul).

4. Tulburari de echilibru hidro-electrolitic si acido-bazic

-Lezarea membranei hepatocitului favorizeaza iesirea K din celula, cu hiperK.-In celula intra ionii de Na si H, iar K se pierde urinar -> hipoK-Fenomenul este agravat prin: hipovolemie ce antreneaza sistemul R-A-A cu retentie de Na si pierdere de K. insuficienta degradare a hormonilor la nivelul ficatului -> hiperaldosteronism secundar.

5. Echilibrul P-Ca

Hipocalcemie prin: scaderea serinelor ce fixeaza si transporta 40% din Ca sanguin. carenta in aport datorita anorexiei. deficit de absorbtie prin scaderea secretiei de HCl, insuficienta pancreatica si incapacitatea ficatului de a transforma vitamina D3 in colecalciferol.-Volumul apei extracelulare crescut datorita: hiperserinemiei hiperaldosteronismului secundar hiperADH

6. Functia de clearance si detoxifiere a NH3 si medicamentelor

- Loc central in detoxifierea multor substante endogene (hormoni, NH3) si exogene (medicamente, toxice diferite)-Se realizeaza prin 2 mecanisme majore:a) Conjugare substantele toxice insolubile (bilirubina) sunt transformate in compusi hidrosolubili.Se conjuga cu acidul glutamic si sunt eliminate prin bila.b) Inactivare prin reducere, oxidare, hidroxilare, dezaminare.-Medicamentele prin procesele de mai sus sunt transformate in compusi activi sau mai putin activi, mai rar toxici.Interferenta medicamentelor cu metabolismul bilirubinei se produce in orice stadiu de formare, transport, conjugare hepatica sau excretie biliara. reactii hemolitice medicamente care afecteaza legarea albuminei de bilirubina medicamente care afecteaza conjugarea bilirubinei medicamente care afecteaza excretia biliara si produc colestaza intrahepatica.-Hepatotoxicitatea directa a medicamentelor are ca rezultat: leziuni de necroza hepatolobulara steatoza: CCl4, halotan, cloroform, DDT, antimitotice, paracetamol, salicilati.-Inductia enzimatica medicamentoasa: tranchilizante, hipoglicemiante, antihistaminice, barbiturice, alcool duc la cresterea activitatii enzimelor microsomale din hepatocit.-Ex: reducerea hiperbilirubinemiei din sdr. Gilbert tratament cu fenobarbital.

7. Fiziopatologia colestazei

- Diminuarea debitului biliar care ajunge in duoden.- Impropriu > icter obstructiv- Colestaza: intrahepatica (nu exista obstructie mecanica) extrahepatica (obstructie mecanica) Colestaza intrahepatica se produce prin: - rupturi, distorsionari ale canaliculului biliar prin fenomene inflamatorii locale. - afectarea primara a secretiei sarurilor biliare (prin suferinta hepatica virala, toxica, medicamente) -Consecinte clinice si biologice icter progresiv prurit bradicardie absenta sarurilor biliare in intestinul subtire perturba absorbtia lipidelor alimentare -> steatoree materii fecale acolurice la unele persoane apar xantoame cutanate si xantelasme.

8. HTP cresterea permanenta a presiunii in vena porta -Normal = 5-10 mmHg-Apare ca rezultatul al cresterii rezistentei vasculare la scurgerea sangelui din sistemul port spre cel cav, determinat de obstacol intra sau extrahepatic.-HTP duce la crearea de cai derivative prin sangele din arborele port ajunge in sistemul cav.a) Anastomoze cardio-esofagieneb) Anastomoze hemoroidalec) Anastomoze abdominale-In conditii bazale, sangele portal asigura 75-80% din irigatia ficatului: DS portal = 1000-1200 ml/min

Consecintele fiziopatologice ale HTP dezvoltarea sau accentuarea anastomozelor porto-cave cu formarea de:- hemoroizi- varice esofagiene- varice abdominale (de tip cap de meduza) ca rezultat al distensiei mecanice prin staza diminuarea DS portal catre ficat, scade aportul de oxigen si substante nutritive -> insuficienta hepatica favorizeaza aparitia asciteiPrin cresterea presiunii la nivelul capilarelor splahnice -> trannsudarea plasmei in cavitatea peritoneala -> ascita

9. Fiziopatologia encefalopatiei hepato-portale

=Totalitatea manifestarilor neuropsihice din cursul hepatopatiilor cronice.-La producerea ei participa: HTP insuficienta hepato-celulara datorita lizei sale, ficatul elibereaza unele substante neurotoxice: ac. lactic, ac. piruvic, corpi cetonici si transaminaze.Ex: Metionina este transformata in metilmercaptan responsabil de foetorul hepatic. cresterea amoniemiei (valori de 5 ori >decat normalul) normal: 75-100 mg/dl