Buletin de FarmacovigilenţăNr. 2/An 4 (2013)/ Trimestrul 2

Monitorizarea medicamentelor în contextul noii legislații Europene în farmacovigilență

Interacțiunile medicamentoase ale inhibitorilor selectivi ai recaptării serotoninei

Siguranţa consumului de ardei iute (Capsicum spp.) la pacienţii aflaţi sub terapie medicamentoasă

Asocierea administrării medicamentului MabThera® (rituximab) cu apariţia necrolizei epidermice toxice şi a sindromului Stevens-Johnson

Reevaluarea medicamentelor care conţin flupirtină

Tetrazepam – recomandare de retragere a autorizației de punere pe piață

Ranelatul de stronțiu – restricții de utilizare, noi contraindicații și atenționări

42 2

Buletinul de Farmacovigilenţă apare trimestrial şi constituie un material informativ şi educaţional în domeniul farmacovigilenţei. Prin aceasta dorim să venim în sprijinul profesioniştilor din domeniul sănătăţii, având ca scop final utilizarea raţională a medicamentelor în interesul sănătăţii pacienţilor.

Buletinul de Farmacovigilenţă poate fi accesat on-line la www.cim.umfcluj.ro

Centrul de Cercetări privind Informarea asupra Medicamentului are ca obiectiv principal „promovarea utilizării raționale a medicamentelor prin furnizarea informației despre medicament, informație științifică, obiectivă, actualizată, procesată și evaluată corect”.

Acest obiectiv este realizat prin:

• Publicarea și diseminarea de informații din domeniul medicamentului în rândul profesioniștilor din domeniul sănătății și/sau a pacienților;

• Elaborarea de răspunsuri la întrebările legate de medicamente, adresate de către profesioniștii din domeniul sănătății, folosind o bază de date și o sursă de referință de înaltă calitate;

• Inițierea și desfășurarea de programe educaționale și de cercetare în domeniul farmacovigilenței.

2

Educaţional

Monitorizarea medicamentelor în contextul noii legislații europene în farmacovigilență................................................................................................................................................................................................................

Informaţii privind siguranţa medicamentelorInteracţiuni medicamentoase

Interacțiunile medicamentoase ale inhibitorilor selectivi ai recaptării serotoninei.................................................................................................................................................................................

Siguranţa consumului de ardei iute (Capsicum spp.) la pacienţii aflaţi sub terapie medicamentoasă.............................................................................................................................................................................

Atenţionări

Asocierea administrării medicamentului MabThera® (rituximab) cu apariţia necrolizei epidermice toxice şi a sindromului Stevens-Johnson................................................................................................

Reevaluarea medicamentelor care conţin flupirtină.............................................................................................................................................

Tetrazepam – recomandare de retragere a autorizației de punere pe piață.................................................................................................

Ranelatul de stronțiu – restricții de utilizare, noi contraindicații și atenționări...........................................................................................

Manifestări ştiinţifice viitoare.............................................................................................................................................................................................Link-uri utile.....................................................................................................................................................................................................................................12

12

11

Cuprins

42 2

Educațional

3

Monitorizarea medicamentelor în contextul noii legislații europene în farmacovigilență

Autoritățile de reglementare europene și naționale decid asupra autorizării medicamentelor după evaluarea beneficiilor și riscurilor asociate, pe baza datelor ce provin din rezultatele studiilor clinice pre-autorizare. Doar medicamentele ale căror beneficii depășesc riscurile în cadrul populației țintă, pentru care medicamentul este indicat, sunt autorizate pentru punere pe piață. Acest lucru presupune faptul că pacienții au acces la tratamentul de care au nevoie fără a fi expuși unor riscuri (reacții adverse) inacceptabile.

Cu toate acestea, nu toate riscurile pot fi cunoscute la momentul autorizării și unele riscuri asociate cu utilizarea unui medicament pot fi identificate și caracterizate în perioada post-autorizare. De exemplu, reacțiile adverse rare, sau cele care apar după o utilizare îndelungată, pot deveni aparente doar după ce medicamentul este utilizat de către un număr mai mare de pacienți decât cel inclus în studiile clinice pre-autorizare și pentru o perioadă mai lungă de timp. Pe lângă aceasta, beneficiile și riscurile asociate unui medicament au fost evaluate în condiții ce diferă cel mai probabil de cele din practica medicală de zi cu zi: studiile clinice pre-autorizare pot exclude pacienții cu anumite comorbidități și medicație concomitentă, exclud din considerații etice vârstnicii, copiii, femeile însărcinate, precum și pacienții cu afectare renală sau hepatică. Astfel că, după autorizarea unui medicament pe piață, utilizarea acestuia în rândul întregii populații, inclusiv în rândul categoriilor speciale de populație, impune monitorizarea continuă a siguranței și eficacității unui medicament, pe durata întregii sale vieți.

Deținătorii autorizației de punere pe piață și autoritățile competente monitorizează continuu medicamentele și evaluează informațiile ce devin disponibile și impactul acestor informații asupra raportului beneficiu-risc. Cu toate acestea, pentru anumite medicamente este necesară o monitorizare post-autorizare mai atentă pentru identificarea în timp util a oricăror informații despre potențiale efecte adverse noi și luarea măsurilor necesare. Astfel că, Uniunea Europeană a introdus odată cu noua legislație în farmacovigilență conceptul de ”monitorizare suplimentară” pentru a întări monitorizarea anumitor medicamente și în special pentru a stimula

raportarea tuturor reacțiilor adverse observate pentru aceste medicamente.

Medicamentele sub monitorizare suplimentară vor avea din toamnă 2013 un triunghi negru (cu vârful îndreptat în jos) în prospectul medicamentului și în Rezumatul Caracteristicilor Produsului, alături de o scurtă prezentare a semnificației acestui triunghi:

Acest medicament face obiectul unei monitorizări suplimentare.

Acest tip de monitorizare este utilizat de mai multă vreme în Marea Britanie, fiind acum implementat și în țările Uniunii Europene.

Monitorizarea suplimentară pentru medicamentele ce prezintă simbolul triunghiului negru nu înseamnă că respectivele medicamente nu sunt sigure, ci faptul că nivelul de informație disponibil pentru respectivele medicamente este mai mic decât cel pentru alte medicamente (de exemplu cazul unei substanțe medicamentoase nou autorizate pe piață) sau că datele referitoare la utilizarea pe termen lung sunt limitate.

Monitorizarea suplimentară se aplică medicamentelor în unul dintre următoarele cazuri :

• Sunt medicamente ce conţin o substanţă activă nouă şi sunt autorizate în Uniunea Europeană după data de 1 ianuarie 2011;• Sunt medicamente biologice precum vaccinurile sau medicamentele derivate din plasmă pentru care experienţa post-autorizare este limitată;• Sunt medicamente cărora li s-a acordat o autorizaţie condiţionată (deținătorul autorizației de punere pe piaţă trebuie să furnizeze informaţii suplimentare despre medicamentul în cauză) sau sunt medicamente autorizate în condiţii excepţionale (există anumite motive pentru care compania deţinătoare a autorizaţiei nu poate furniza date relevante);• Deținătorului autorizației de punere pe piaţă i se solicită efectuarea de studii suplimentare (de exemplu studii de tipul Post Authorization Safety Studies = PASS), în vederea furnizării de date suplimentare referitoare la utilizarea pe termen lung a medicamentului sau la reacţiile adverse rare observate în timpul desfăşurării studiilor clinice.

42 24 42 2 5

Alte medicamente decât cele de mai sus pot fi puse sub o monitorizare suplimentară dacă va fi necesar, în funcție de decizia Comitetului de farmacovigilenţă pentru evaluarea riscului (Pharmacovigilance Risk Assessment Committee = PRAC) din cadrul Agenției Europene a Medicamentului (EMA). Un medicament poate fi inclus în această listă în momentul autorizării sau în orice moment al ciclului său de viaţă. Acesta va rămâne sub monitorizare timp de cinci ani sau până la hotărârea PRAC de a-l scoate din lista de monitorizare.

În momentul de faţă, este disponibilă la nivel European o listă a medicamentelor care fac obiectul unei monitorizări suplimentare. Această listă a fost publicată pentru prima dată de către EMA, în luna aprilie 2013, şi este revizuită lunar de către PRAC. Poate fi accesată la http://www.emea.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Other/2013/04/WC500142453.pdf. Lista este publicată și de către Agenția Națională a Medicamentului și a Dispozitivelor Medicale din România la rubrica „Întrebări și răspunsuri referitoare la siguranța medicamentelor”.

Este important a se ține cont de faptul că poate exista un decalaj între momentul deciziei de adăugare sau de eliminare a unui medicament de pe această listă şi momentul intrării în circulaţie a versiunii actualizate a prospectului. Apariţia acestui decalaj este determinată de faptul că înlocuirea treptată a stocului deja existent

de medicament pe piaţă necesită o anumită perioadă de timp. Profesioniştii din domeniul sănătăţii şi pacienţii sunt încurajaţi să raporteze reacţiile adverse suspectate apărute la orice medicament. Raportarea spontană rămâne modalitatea cea mai simplă ce permite monitorizarea tuturor medicamentelor existente pe piață, detectarea timpurie a oricăror probleme asociate cu utilizarea acestora și luarea măsurilor necesare pentru protecția sănătății publice (de exemplu, prin emiterea unor atenționări privind siguranța sau prin restricționarea utilizării anumitor medicamente).

Simbolul triunghiului negru asigură posibilitatea identificării rapide a medicamentelor care fac obiectul unei monitorizări suplimentare. Profesioniştii din domeniul sănătăţii şi pacienţii sunt puternic încurajaţi să raporteze reacţiile adverse suspectate la medicamentele marcate cu triunghiul negru, permiţând astfel analiza eficientă și în timp util a oricăror informaţii nou apărute.

Informații suplimentare/ referințe bibliografice :

1. Medicines under additional monitoring, 25 April 2013. EMA/244682/2013 h t t p : / / w w w. e m e a . e u r o p a . e u / d o c s / e n _ G B / d o c u m e n t _ l i b r a r y /Other/2013/04/WC500142430.pdf 2. Guideline on good pharmacovigilance practices (GVP) Module X–Additional monitoring. 19 April 2013.EMA/169546/2012http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2013/04/WC500142282.pdf

CS III Dr. Andreea Farcaș

Interacțiunimedicamentoase

Interacțiunile medicamentoase ale inhibitorilor selectivi ai recaptării serotonineiInhibitorii selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS) constituie în prezent tratamentul de elecție pentru tulburările depresive și anxioase, fiind preferați în locul antidepresivelor tradiționale. Sunt prima clasă de medicamente psihotrope descoperite prin procesul de ”proiectare rațională”, proces care pornește de la o

țintă biologică și crează o moleculă care să acționeze asupra țintei [1].

Din această clasă de antidepresive fac parte sertralina, fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina, dapoxetina, citalopramul și escitalopramul.

Efectul antidepresiv și anxiolitic se datorează creșterii nivelului serotoninei în fanta sinaptică prin inhibarea recaptării acesteia în celula presinaptică [2].

Membrii acestei clase prezintă proprietatea de inhibitori enzimatici ai CYP1A2, CYP2D6, CYP2C19, CYP3A4 (Tabel I). Pentru alegerea unui anumit ISRS trebuie luată în calcul în fiecare caz potența antidepresivului de a inhiba anumite enzime, precum și consecinţele asupra metabolizării altor medicamente prezente în terapia pacientului [3].

ISRS pot interacționa cu alte medicamente prin mecanism de inhibiție enzimatică, dar și prin alte mecanisme (ex. efectul aditiv serotoninergic, deplasarea de pe proteinele plasmatice, inhibarea metabolizării serotoninei la asocierea cu IMAO (Tabel II).

Potența deinhibare CYP 1A2 CYP 2C9/19 CYP 2D6 CYP 3A4

Ridicată Fluvoxamina FluvoxaminaFluoxetina

Paroxetina Fluoxetina

FluvoxaminaFluoxetina

Moderată Paroxetina Fluoxetina

Sertralina Fluoxetina

Sertralina Paroxetina

Scăzută Citalopramul Sertralina

Citalopramul Paroxetina

Citalopramul Fluvoxamina Citalopramul

Tabel I. Potența de inhibare a a enzimelor citocromului P450 [3]:

Medicament/clasă Efect Observații

IMAO Risc de toxicitate la nivelul SNC și sindrom serotonin-ergic.

Asociere contraindicată; RA rezultate din această interacțiune pot fi fatale.

Procarbazina Risc de toxicitate la nivelul SNC și sindrom serotoninergic. Asociere contraindicată cu sertralina.

Linezolid Risc de sindrom serotoninergic. Asociere contraindicată.

Furazolidon Risc de sindrom serotoninergic. Asociere contraindicată.

Fluconazol Risc de prelungire a intervalului QT și de sindrom seroto-ninergic.

Asociere contraindicată.

Albastru de metilen Risc de sindrom serotoninergic. Asociere contraindicată la adminstrarea sistemică a albastrului de metilen.

Antipsihotice (Pimozid, Clozapină) Crește concentrația plasmatică a antipsihoticului. IM majoră.

Anticoagulante (Acenocumarol, Heparine, Warfarină, Apixaban)

Crește riscul de sângerare. IM majoră.

Antiaritmice de clasele I (flecainida, propafenona, fenitoina), II (propranolol, metoprolol) și III (amiodarona, sotalol)

Crește riscul de toxicitate a antiaritmicului; crește riscul apariției RA cardiovasculare (prelungirea intervalului QT, torsada vârfurilor, stop cardiac)

IM majoră.

Antibiotice macrolide (Eritromicina,Claritromicina, Spiromicina, Azitromicina, Telitromicina)

Risc de sindrom serotoninergic; crește riscul apariției RA cardiovasculare (prelungirea intervalului QT, torsada vârfurilor, stop cardiac).

IM majoră.

Antiepileptice (Oxcarbazepină, Carbamazepină, Fenitoină)

Oxacarbazepina crește riscul de sindrom serotoninergic; crește toxicitatea carbamazepinei și a fenitoinei.

IM majoră; fluoxetina nu interacționează cu oxcarbazepina și fenitoina; citalopramul nu interacționează cu carbamazepina și fenitoina; în cazul paroxetinei coadministrată cu fenitoină, scade eficacitatea unuia dintre medicamente, fiind IM moderată.

Tabel II. Interacțiunile medicamentoase potențiale ale ISRS [2]:

42 26 42 2 7

Gemifloxacină, Foscarnet, Pentamidină, Domperidonă, Fenotia-zine, Dolasetron, Enfluran, Halotan

Asociate cu fluoxetina, crește riscul apariției RA cardiovasculare (prelungirea intervalului QT, tor-sada vârfurilor, stop cardiac)

IM majoră.

Sparfloxacină, Gatifloxacină, Moxifloxacină, Salmeterol, Ketocona-zol, Itraconazol, Dolasetron, Granise-tron, Cloramfenicol, Omeprazol

Asociate cu citalopramul, crește riscul apariției RA cardiovasculare (prelungirea intervalului QT, torsada vârfurilor, stop cardiac)

IM majoră.

IMAO, inhibitorii monoaminoxidazei; RA, reacție adversă; IM, interacțiune medicamentoasă; Sindromul serotoninergic: hipertensiune, hipertermie, mioclonii, alterarea statusului mental.

Medicament/clasă Efect Observații

Antidepresive triciclice (Amitriptilină, Imipramină, Clomipramină, Desipramină, Lofepramină, Protriptilină, Trimipramină) și tetraciclice (Amoxapină)

Risc de sindrom serotoninergic. IM majoră.

Antimigrenoase de tip triptani Risc de sindrom serotoninergic. IM majoră.

ISRS Risc de sindrom serotoninergic. IM majoră.

Antiagregante plachetare (Aspirină, Dipiridamol, Ticlopidină, Clopidogrel)

Crește riscul de sângerare.IM majoră; citalopramul nu interacționează cu clopidogrelul și ticlopidina.

Anorexigene (Lorcaserin, Tapentadol) Risc de sindrom serotoninergic. IM majoră.

Antidepresive (Duloxetină, Desvenlafaxină, Trazodonă, Milnacip-ran)

Risc de sindrom serotoninergic. IM majoră.

Diclofenac Crește toxicitatea diclofenacului; crește riscul de sângerare.

IM majoră; citalopramul și fluoxetina nu interacționează.

Dextrometorfan Crește concentrația plasmatică a dextrometorfanului; risc de sindrom serotoninergic. IM majoră.

Tramadol Risc crescut de convulsii și sindrom serotoninergic. IM majoră.

Metoclopramid Risc crescut de apariție a simptomelor extrapirami-dale. IM moderată.

Haloperidol Poate crește concentrația serică de haloperidol. IM moderată.

Zolpidem Risc crescut de halucinații. IM moderată; paroxetina și citalopra-mul nu interacționează.

Alprazolam Risc crescut de tulburări psihice și sedare. IM moderată; paroxetina și citalo-pramul nu interacționează.

Litiu Crește concentrația serică a litiului/ risc de sin-drom serotoninergic. IM moderată.

Riscul de apariție a sindromului serotoninergic apare și la asocierea ISRS cu extracte sau ceaiuri concentrate de sunătoare.

Reacțiile adverse care pot să apară în urma interacțiunilor medicamentoase ale ISRS sunt dintre cele mai grave, multe dintre ele punând în pericol viața pacientu-lui. Asocierea ISRS cu alte medicamente se face cu precauție și monitorizarea atentă a pacientului în scopul evitării reacțiilor adverse care ar putea să apară datorită interacțiunilor medicamentoase.

Referințe:

1. De Vane LC. Antidepressant-Drug Interactions are Potetially but Rarely Clini-cally Significant. Neuropsychopharmacology 2006; 3:594-604.2. Micromedex® Healthcare Series [Internet database]. Greenwood Village, Colo: Thomson Reuters (Healthcare) Inc. Updated periodically.3. Telles-Correia D, Guerreiro G, Oliveira S, Figueira MS. Differences between SSRI’s pharmacokinetics and pharmacodinamics. Acta Med Port 2007; 167-174.

Farm. Camelia Bucșa

Pentru identificarea interacțiunilor medicamentoase din terapia pacientului puteți utiliza programul online oferit gratuit de Medscape: http://reference.medscape.com/drug-interactionchecker

42 28 42 2 9

Asocierea administrării medicamentului MabThera® (rituximab) cu apariţia necrolizei epidermice toxice şi a sindromului Stevens-Johnson

Compania farmaceutică Roche, de comun acord cu Agenţia Europeană a Medicamentului (EMA) şi cu Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale (ANMDM), a emis un comunicat direct către profesioniştii din domeniul medical privind problemele de siguranţă asociate cu utilizarea medicamentului MabThera® (rituximab).

Roche informează profesioniştii din domeniul medical despre riscul de apariţie a afecţiunilor cutanate cum sunt necroliza epidermică toxică (NET) şi sindromul Stevens-Johnson (SSJ) în cazul administrării MabThera® (rituximab) la pacienţii cu afecţiuni autoimune cum ar fi poliartrita reumatoidă sau scleroza multiplă. Acest risc a fost de asemenea observat şi la pacienţii aflaţi sub tratament cu MabThera® pentru tratamentul unor malignităţi hematologice cum ar fi limfomul non-Hodgkin şi leucemie limfocitară cronică, însă la aceşti pacienţi reacţiile au fost raportate mai rar.

Reacţiile adverse de tip B, cum sunt NET şi SSJ pot apărea fie după prima administrare, fie după administrarea de perfuzii ulterioare de MabThera® sau în decurs de câteva zile de la administrare. Există raportate cazuri în care NET şi SSJ au apărut până la patru luni după administrarea dozei.

În acest context, producătorul a adus modificări Rezumatului Caracteristicilor Produsului pentru a menţiona în cadrul subcapitolului Atenţionări şi precauţii speciale şi Reacţii adverse despre riscul apariţiei acestor reacţii după administrarea medicamentului MabThera®.

Roche face apel la raportarea de reacţii adverse suspectate la administrarea medicamentului MabThera®, direct către ANMDM, fie către reprezentanţa locală a deţinătorului autorizaţiei de punere pe piaţă a medicamentului, compania Roche. De asemenea, compania atenţionează asupra întreruperii permanente a administrării medicamentului în cazul apariţiei afecţiunilor cutanate severe.

Referinţe:• Comunicări directe către specialiştii din domeniul medical: http://www.anm.ro/anmdm/med_farmaco_comunicari.html• A review of rituximab in cutaneous medicine: http://dermatology.cdlib.org/121/reviews/rituxab/scheinfeld.html• Incidence of infusion-Associated reactions with rituximab for treating multiple sclerosis: http://link.springer.com/article/10.2165%2F11585960-000000000-00000

Asistent Universitar Drd. Cristina Pop

Reevaluarea medicamentelor care conţin flupirtină

Flupirtina este un analgezic neopioid cu mecanism de acţiune central (activator selectiv al canalelor de potasiu neuronale), fiind utilizat în tratamentul durerii acute sau cronice precum cefalee, dismenoree, tratamentul durerii la pacienții cu afecţiuni tumorale, mialgii, dureri post-traumatice. Iniţial a fost introdusă ca şi o alternativă la analgezicele opioide şi antiinflamatoarele nesteroidiene, ulterior fiind utilizată şi pentru efectul miorelaxant. La noi în ţară este autorizată sub denumirea de Flupizen® capsule de 100 mg.

Reevaluarea medicamentelor care conţin flupirtină a fost iniţiată de către Agenţia Germană a Medicamentului şi Institutul Federal pentru Medicamente şi Dispozitive Medicale, ca urmare a creşterii numărului de rapoarte privind cazurile de afectare hepatică (de la creşterea asimptomatică a enzimelor hepatice la insuficienţă hepatică), asociate cu utilizarea acestui medicament. Din cele 330 de cazuri de afectare hepatică, 15 fie au necesitat transplant hepatic, fie au fost fatale.

Revizuirea este efectuată de către Comitetul de farmacovigilență pentru evaluarea riscurilor (PRAC), comisia responsabilă de evaluarea problemelor de siguranță pentru medicamente de uz uman, care va face o serie de recomandări ce vor fi trimise către Grupul de coordonare pentru proceduri reciproce şi descentralizate responsabil pentru recomandările finale (Coordination Group for Mutual Recognition and Decentralised Procedures – Human = CMDh) .

Mai multe informații sunt disponibile online la:http://www.emea.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/human/referrals/Flupirtine-containing_medicines/human_referral_prac_000019.jsp&mid=WC0b01ac05805c516f

Asistent Universitar Drd. Sînziana Cetean

Siguranţa consumului de ardei iute (Capsicum spp.) la pacienţii aflaţi sub terapie medicamentoasă

Ardeiul iute (Capsicum spp.) [Fam. Solanaceae] se utilizează frecvent la condimentarea mâncărurilor, îndeosebi în bucătăria mexicană, ungurească, indiană şi thailandeză. Ardeiul iute are un gust picant, arzător, imprimat de compusul fenolic capsaicină (8-metil-N-vanilil-6-nonenamida) [1]. O serie de studii in vitro şi in vivo au evidenţiat capacitatea capsaicinei de a afecta siguranţa aportului de ardei iute în dieta pacienţilor aflaţi sub tratament medicamentos.

Astfel, un studiu recent a evaluat efectul capsaicinei asupra expresiei şi activităţii glicoproteinei P (P-gp) în celule Caco-2, cultivate în monostraturi. Concentraţii de 10 până la 100 μM capsaicină au inhibat efluxul de [3H]-digoxină la nivelul celular, mediat de P-gp. Efectul inhibitor acut a fost dependent de concentraţia capsaicinei şi de durata expunerii. Incubarea de lungă durată (48, respectiv 72 ore) a celulelor Caco-2 cu capsaicină (50 şi 100 μM) a crescut activitatea P-gp printr-o up-reglare a nivelurilor celulare ale P-gp şi ARNm al MDR1 (gena Multi Drug Resistance). P-gp up-regulată a fost activă funcţional, aspect demonstrat de înaltul grad de eflux al [3H]-digoxinei la nivelul monostratului de celule, dar inducţia a fost rapid inversată prin îndepărtarea capsaicinei din mediul de cultură. Inducţia nivelurilor P-gp şi ARNm a fost la rândul ei influenţată de concentraţia capsaicinei şi de durata expunerii, cu niveluri de expresie mai înalte la concentraţii mai mari de condiment, pentru o perioadă mai lungă de incubaţie [2].

Totodată, conform unor experimente efectuate pe şobolani, capsaicina poate creştere absorbţia intestinală a cefalexinei şi cefazolinei. Efectul se datorează creşterii permeabilităţii intrinseci a acestor cefalosporine în intestin, ca urmare a asocierii capsaicinei cu receptorul vaniloid TRPV1 (Transient Receptor Potential Vanilloid 1) [3]. Mai mult, capsaicina a demonstrat prin alte studii pe rozătoare că poate reduce absorbţia intestinală a glucozei şi alaninei, precum şi absorbţia gastrointestinală a aspirinei. În completare, un experiment pe 10 voluntari sănătoşi a evidenţiat capacitatea capsaicinei, administrată în cantităţi de 400 μg, de a creşte rata de evacuare gastrică [1].

Un studiu realizat pe 30 de voluntari sănătoşi de sex feminin a analizat efectele adaosului în dietă a 4.2 g pulbere uscată de ardei iute (conţinând 25 mg polifenoli)

asupra absorbţiei fierului, la consumul unor alimente fortifiate cu fier. Rezultatele au indicat o reducere cu 38% a absorbţiei fierului, consecutiv aportului de ardei iute prin dietă. Conform autorilor studiului, mecanismul care stă la baza acestui efect implică legarea fierului de compuşii fenolici prezenţi în ardeiul iute [4].

Pornind de la informaţiile anterior prezentate, se recomandă precauţie mai ales la administrarea medicamentelor substrat P-gp şi a suplimentelor alimentare pe bază de fier la persoanele care consumă frecvent ardeiul iute ca atare sau ca ingredient în preparate culinare.

Referinţe:

1. Colalto C. Herbal interactions on absorption of drugs: Mechanisms of action and clinical risk assessment. Pharmacol Res 2010; 62:207-227.2. Han Y, May Chin Tan T, Lim L-Y. Effects of capsaicin on P-gp function and expression in Caco-2 cells. Biochem Pharmacol 2006; 71:1727-1734.3. Komori Y, Aiba Y, Nakai C, Sugiyama R, Kawasaki H, Kurosaki Y. Capsaicin induced increase of intestinal cefazolin absorption in rats. Drug Metab Pharmacokinet 2007; 22(6):445-449.4. Tuntipopipat S, Judprasong K, Zeder C, Wasantwisut E, Winichagoon P, Charoenkiatkul S, Hurrell R, Walczyk T. Chili, but not turmeric, inhibits iron absorption in young women from an iron-fortified composite meal. J Nutr 2006; 136:2970-2974.

Asistent Universitar Drd. Anamaria Cozma

Tetrazepam – recomandare de retragere a autorizației de punere pe piață

Tetrazepamul este o substanță medicamentoasă miorelaxantă din clasa benzodiazepinelor, care se administrează oral în tratamentul diverselor afecțiuni spastice ale musculaturii striate. Tetrazepamul este comercializat în majoritatea țărilor membre UE, fiind introdus in decursul anilor ’60 sub denumirea de Myolastan®. Investigarea la nivelul UE a profilului de siguranță al tetrazepamului a fost inițiată de către Agenția Franceză a Medicamentului ca urmare a datelor colectate prin sistemul național de farmacovigilență.

Aceste rapoarte au evidențiat că mai mult de jumatate din reacțiile adverse ale tetrazepamului sunt reacții adverse la nivel cutanat. Afecțiunile induse de acest medicament pot fi grave și chiar fatale. Printre afecțiunile cutanate grave, înregistrate în cazul utilizării tetrazepamului, se remarcă: sindromul Stevens-Johnson (SSJ), necroliza epidermică toxică (TEN), eritemul multiform și erupția cutanată medicamentoasă cu eozinofilie și simptome sistemice (DRESS). Aceste reacții adverse pot să apară oricând pe durata tratamentului, inclusiv după utilizarea de scurtă durată și la doze terapeutice.

Frecvența și severitatea reacțiilor adverse cutanate este mai mare la tetrazepam, în comparație cu restul benzodiazepinelor. Acest fapt s-ar putea explica prin diferențele structurale dintre molecule (tetrazepamul este singura benzodiazepină care, în poziţia 5, posedă un nucleu ciclohexenil substituit).

Eficacitatea tetrazepamului ca miorelaxant este susținută doar de 2 studii dublu-orb care au relevat o utilitate limitată. Alte 4 studii au arătat că tetrazepamul nu este superior altor molecule cu acțiune miorelaxantă.

Având în vedere gravele afecțiuni dermice induse, precum și eficacitatea limitată, se consideră că raportul beneficiu-risc al tetrazepamului nu mai este favorabil.

Ca urmare, se recomandă ca medicii să substituie tetrazepamul cu alte substanțe miorelaxante. De asemenea, farmaciștii au obligația de a îndruma pacienții aflați sub acest tratament să se prezinte la medic.

N

N

O

Cl

CH3

5

Procedura de retragere a autorizației de punere pe piață este în stadiu avansat, această propunere fiind deja aprobată de Pharmacovigilance Risk Assessment Committee (PRAC) precum și de Coordination Group for Mutual Recognition and Decentralised Procedures – Human (CMDh) entitate responsabilă cu armonizarea la nivelul UE a standardelor de siguranță pentru medicamente autorizate prin procedură națională. Această recomandare a fost trimisă spre analiză Comisiei Europene, care va emite o hotărâre obligatorie pentru toate statele membre.

Menținerea pe piață a tetrazepamului s-ar putea realiza doar dacă producătorii aduc noi dovezi care identifică un grup specific de pacienți pentru care balanța beneficiu-risc să fie pozitivă.

Referințe:

1. European Medicines Agency. Recommendation to suspend tetrazepam-containing medicines endorsed by CMDh. [online]. 2013 April 29 [cited 2013 May 31]. Available from: URL: http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/human/referrals/Tetrazepam_containing_medicinal_products/human_referral_prac_000015.jsp&mid=WC0b01ac05805c516f

2. European Medicines Agency. Meeting highlights from the Pharmacovigilance Risk Assessment Committee (PRAC) 8-11 April 2013. [online] 2013 April 12 [cited 2013 May 31]. Available from: URL: http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/news_and_events/news/2013/04/news_detail_001759.jsp&mid=WC0b01ac058004d5c1

Farm. Cătălin Araniciu

Ranelatul de stronțiu – restricții de utilizare, noi contraindicații și atenționări

În martie 2012, Agenția Europeană a Medicamentului (EMA), prin intermediul Comitetului pentru Medicamente de Uz Uman (CHMP), a realizat o evaluare a datelor disponibile despre riscul de tromboembolism venos (TEV) și de reacții alergice cutanate în urma utilizării produselor ce conțin ranelat de stronțiu (Osseor® si Protelos®) în tratamentul osteoporozei. CHMP a concluzionat că deși balanța beneficiu-risc pentru aceste produse rămâne pozitivă în cazul pacienților cu osteoporoză severă, ranelatul de stronțiu trebuie evitat la pacienții cu TEV în antecedente sau care sunt imobilizați.

O nouă evaluare a produselor Osseor®/Protelos®, realizată de Comitetul de farmacovigilență pentru evaluarea riscurilor (PRAC), din cadrul EMA, concluzionează că există un risc crescut de infarct miocardic la femeile post-menopauză sub tratament cu ranelat de stronțiu, comparativ cu placebo (riscul relativ comparativ cu placebo a fost 1.6, cu 95% interval de încredere 1.07-2.38). Aceste date au fost obținute din studii clinice pe aproximativ 7500 de subiecți.

În următoarele luni, Agenția Europeană a Medicamentului va efectua o analiză completă a beneficiilor și riscurilor asociate terapiei cu ranelat de stronțiu. Între timp s-au reactualizat câteva dintre recomandările pentru profesioniştii din domeniul sănătăţii:

• Utilizarea ranelatului de stronțiu este restricționată la cazurile de osteoporoză severă: - La femeile post-menopauză cu risc de fracturi crescut - La bărbați cu risc de fracturi crescut.• Tratamentul trebuie inițiat doar de către un medic cu experiență în tratamentul osteoporozei, iar decizia de

a prescrie ranelat de stronțiu trebuie să se bazeze pe o evaluare individuală a riscurilor pacientului.• Ranelatul de stronțiu nu trebuie utilizat la pacienții cu următoarele afecțiuni, inclusiv în antecendente: boala cardiacă ischemică, boala arterială periferică, boli cerebrovasculare, iar tratamentul trebuie întrerupt în cazul în care pacienții dezvoltă una dintre aceste afecțiuni pe durata terapiei cu Osseor®/Protelos®. De asemenea, ranelatul de stronțiu trebuie evitat la pacienții cu hipertensiune arterială insuficient controlată prin terapia antihipertensivă;

• Medicii prescriptori sunt sfătuiți să evalueze riscul pacientului de a dezvolta o boală cardiovasculară, atât înainte de inițierea tratamentului cu ranelat de stronțiu, cât și după inițierea acestuia, la intervale regulate;• Pacienții cu factori de risc semnificativi pentru evenimente cardiovasculare (ex: hipertensiune, hiperlipidemie, diabet, fumat) trebuie tratați cu ranelat de stronțiu cu precauție, doar după o analiză atentă.• Tratamentul trebuie oprit dacă pacientul dezvoltă - boală cardiacă ischemică, boală arterială periferică, boli cerebrovasculare sau dacă tensiunea arterială este necontrolată.

Referințe:

1. European Medicines Agency. Press release. European Medicines Agency confirms positive benefit-risk balance of Protelos/Osseor, but recommends new contraindications and revised warnings. 16/03/2012. Disponibil online la adresa: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Press_release/2012/03/WC500124206.pdf 2. Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency (MHRA). Drug Safety Update. Volume 6, Issue 9 April 2013. Disponibil online la adresa: http://www.mhra.gov.uk/Safetyinformation/DrugSafetyUpdate/CON266148 3. European Medicines Agency. Press release. Recommendation to restrict the use of Protelos / Osseor (strontium ranelate). 26/04/2013 Disponibil online la adresa: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Press_release/2013/04/WC500142507.pdf

Farmacist rezident Diana Lupu

42 210 42 2 11

Echipa de redacţie

Redactor ŞefProf. Dr. Marius Bojiţă

Consiliul redacţional/ştiinţifi cConf. Dr. Cristina MogoşanConf. Dr. Mariana PalageŞef lucrări Dr. Oliviu Voştinaru

Echipa redacţionalăCS Dr. Andreea FarcaşFarm. Camelia BucşaFarm. Drd. Irina CazacuAsist.Univ. Drd. Cristina PopAsist.Univ. Drd. Anamaria CozmaAsist.Univ. Drd. Cătălin AraniciuAsist.Univ. Drd. Sînziana Cetean

CENTRUL DE CERCETĂRI PRIVIND INFORMAREA ASUPRA

MEDICAMENTULUI

Str. Louis Pasteur Nr. 6 / 400349 / Cluj-Napoca, Tel/fax: 0264 430368

e-mail: cim@umfcluj.ro, www.cim.umfcluj.ro

Centrul de Cercetare privind Informarea asupra Medicamentului

• Vă stă la dispoziție cu informații obiective despre medicamente pe adresa de e-mail cim@umfcluj.ro sau la rubrica “Adresează o întrebare” de pe site-ul CCIM www.cim.umfcluj.ro

• Încurajează raportarea de reacții adverse la rubrica “Raportează un efect advers” pe site-ul CCIM www.cim.umfcluj.ro

Editura Medicală UMF “Iuliu Haţieganu” Cluj-NapocaBuletin de Farmacovigilență ISSN 2069 - 1270