Boli cromozomiale

Anomalii cromozomiale – clasificare:1. In functie de modul in care afecteaza materialul genetic:

Anomalii cromozomiale numerice: Poliploidii (± unul sau mai multe seturi haploide de

cromozomi: triplodii, tetraploidii, etc) Aneuploidii (± unul sau mai multi cromozomi – monosomii,

trisomii, …, polisomii) Anomalii cromozomiale structurale:

Deletii, inversii, duplicatii, translocatii, cromozomi inelari, … Pot fi echilibrate/neechilibrate

2. In funcție de nr. celulelor afectate: Anomalii cromozomiale omogene (complete) Anomalii cromozomiale in mozaic (ex: 45,X/46,XX)

3. In functie de tipul de cromozom afectat: Anomalii cromozomiale autozomale Anomalii cromozomiale gonozomale

Severitatea afectarii fenotipice depinde de: Marimea dezechilibrului genetic:

Poliploidiile, trisomiile cromozomilor mari, toate monosomiile autozomale – LETALE

Severitatea trisomiilor autozomale creste cu marimea cromozomului in plus (tri13 > tri18 > tri21)

Tipul de anomalie: Aneuploidii autozomale > aneuploidii gonozomale Monosomii > trisomii (respectiv la om singura monosomie

viabila = 45,X) Numarul de gene implicate / cantitatea de eucromatina si

heterocromatina de la nivelul cromozomului sau portiunii de cromozom implicate

Benzi R+ > Benzi G+ Numarul de celule afectate:

1

Homogenous aneuploidies > Mosaic aneuploidies (autosomal mosaic > gonosomal mosaic).

Aneuploidii

Autosomal: Trisomies:

Down Sdr. (trisomy 21) Edwards Sdr. (trisomy 18) Patau Sdr. (trisomy 13)

Gonosomal: Trisomies:

Sdr. Klinefelter (XXY trisomy) XXX Trisomy XYY Trisomy

Monosomies Turner Sdr. (X monosomy)

SINDROMUL DOWN (trisomia 21) Frecventa:

1:650-1:800 nou nascuti vii (raport pe sexe masculin:feminin – 3:1) Tipuri

trisomie 21 libera si omogena (92-95%) trisomie 21 libera si în mozaic trisomie 21 prin translocatie robersoniana neechilibrata (intre

cromozomul 21 si alt cromozom acrocentric: 14, 22, 21) trisomie 21 partiala

Simptome:SEMNE CLINICE

Statura mica (talie si greutate mai mici decat normal) Ritm de crestere lent (talia maxima la adult: 140 – 160 cm) Hipotonie musculara

2

Maini si picioare scurte si late (indesate), cu spatiul interdigital I la picioare largit

Brahidactilie si clinodactilie auricular (angulare degetul 5) Dermatoglife anormale (pliu palmar transvers unic – plica simiana,

exces de bucle cubitale, triradiu axial situat distal) Retard mintal (moderat, mai rar pana la sever)

TRASATURI FACIALE

3

urechi deformate (mici si displazice), jos implantate git scurt, cu exces de piele pe ceafa microcefalie cu occipitalul turtit pseudomacroglosie (protuzie linguala cauzata de palatul ingust si arcuit) punte nazala aplatizata, nas mic fante palpebrale oblice în sus si spre exterior epicantus (pliu la nivelul unghiului intern al ochiului) pete Brushfield (pete colorate la nivelul irisului; nu afecteaza vederea) fata rotunda, plana modificari dentare (dinti anormal distribuiti, atipici)

4

ALTE SEMNE SI MANIFESTARI ASOCIATE

• Afectare cardiaca• Hipotiroidism• Atrezie duodenala• Afectiuni oculare• Tulburari ale auzului• Susceptibilitate

pentru infectii pulmonare

• Imperforatie anala• Tulburari de fertilitate • Intarziere de

dezvoltare psiho-motorie

Diagnostic:

• Diagnostic clinic • Diagnosticul

citogenetic (cariotipul) confirma (valideaza) diagnosticul clinic

Evolutie. Prognostic: determinate de malformatiile viscerale prezente. Infecţii respiratorii frecvente leucemie (risc de 15-20 de ori mai mare decit în populatia generala) Dementa senila predispozitie pentru accidente vasculare dupa varsta de 40 de ani

Sfat genetic: Varsta mamei reprezinta un factor de risc important de aparitie a sdr.

Down la nou-nascut Riscul de recurenta depinde de tipul de trisomie:

trisomia 21 libera si omogena - risc mediu 1%;

5

trisomiile în mozaic – risc nesemnificativ (<0,1%) trisomie prin translocatie neechilibrata - efectuarea cariotipului si la

ambii parinti

Diagnostic prenatal: Triplul test (sapt 15-18) bazat pe depistarea în sângele matern (trimestrul

II de sarcina) a -fetoproteinei (AFP), gonadotrofinei corionice umane (-hCG) si estriolului neconjugat (uE3); Down= (AFP, -hCG uE3). Acuratete 70% si 5% rezultate fals pozitive

Cvadruplu test= triplu test +dozarea inhibinei A acuratete 81%; Dublu test = în primul trimestru de sarcina se pot det. PAPP-A (Pregnancy

Associated Plasmatic Protein-A) si fractia libera a -hCG =acuratete de 85%

Ecografic (sapt 11-14 de sarcina):semne de alarma transnucenta nucala (edemul cefei) si scurtarea femurului/humerusului în a doua parte a sarcinii

Diagnostic de predictie : examenul citogenetic al amniocitelor (sapt 14-16) sau al celulelor din vilozitatiile coriale (sapt 9-12)

SINDROMUL EDWARDS (trisomia 18)

Frecventa

1/5000-8000 nou-nascuti (80% sex feminin)

95% dintre embrionii cu trisomie 18 sunt eliminati prin avort spontan

Simptomatologie: Greutate mica la nastere Hipertonie musculara Contractura caracteristica la nivelul mainii

(degete strans flectate si incalecate în mod caracteristic: degetele 2 si 5 acopera 3 si 4)

Stern scurt Episoade de apnee Tulburari de deglutitie Retard mintal sever

6

Picior în piolet (proeminenta calcaneului) + „var equin” (picior rotat anormal)

Haluce in dorsiflexie malformatii cardiace (defect de sept ventricular), cerebrale, renale (rinichi

in potcoava), vertebrale

ANOMALII FACIALE

• Dolicocefalie (cap alungit)

• Microcefalie • Occipital proeminent• Frunte tesita• Microretrognatism• Urechi jos implantate si

hipoplazice (aspect de urechi “de faun”)

Diagnostic: Clinic, confirmat de

diagnosticul citogenetic (cariotip)

EVOLUTIE. PROGNOSTIC

speranta de viata foarte mica (peste 90% mor în primul an de viata)

SFAT GENETIC

7

trisomie 18 completa - riscul de recurenta 1% Trisomie 18 partiala - riscul depinde de prezenta sau absenta unei

translocatii la parinti.DIAGNOSTIC PRENATAL

ecografic: intarzierea cresterii fetale,chisturi ale plexurilor coroide, marirea cisternei magna, prezenţa de malformatii majore

triplul test:AFP, -hCG, uE3 Confirmare prin analiza cromozomiala a celulelor fetale

SINDROMUL PATAU (trisomia 13)

Frecventa:

1/10000-20000 nou-nascutiSIMPTOMATOLOGIE

• Fisura labio-palatina• polidactilie la nivelul mainilor si

picioarelor• intarziere in crestere• microcefalie cu suturi largi deschise• defecte ale scalpului• frunte tesita• microoftalmie/anoftalmie• nas bulbos• urechi jos implantate• par jos implantat• displazie retiniana• pumn strins cu degete incalecate• malformatii:

1) Sistemul nervos central (holoprosencefalie)2) Sistem cardio-vascular (defecte de sept ventricular)3) Sistem uro-genital (polichistoza renala, uter bifid, hipospadias)

8

Diagnostic clinic: Microftalmie Fisura labio-

palatina Polidactilie Anomalii

cardiace Confirmat prin

diagnostic citogenetic:

trisomii complete – 80%

trisomii libere si omogene – 20%

trisomii partiale prin translocatii neechilibrate t(13q,14q) sau t(13q,13q) - rare

mozaicuri – rareEvolutie. Prognostic.

50% deces din prima luna de viata 91% deces pana la varsta de 1 an Riscul de recurenta

trisomii libere - <1% Trisomii 13 prin translocatii ~10 % - în cazul t(13,13) ajunge la

100%Diagnostic prenatal:

• Triplul test NU este elocvent

SINDROMUL KLINEFELTER (trisomia XXY) Frecventa

1/500-1000 nou-nascuti (sex masculin)

9

PRINCIPALA CAUZA DE HIPOGONADISM LA BARBATI si de AZOOSPERMIE (cca. 11% din totalitatea cazurilor)

Simptomatologie: In perioada copilariei

Doar suspiciune de diagnostic statura inalta, pe seama membrelor aspect gracil inadaptabilitate (sociala, scolara)

Diagnosticul clinic de certitudine – postpubertar:

Talia crescuta pe seama membrelor Disociatie peno-orhidica – asocierea microorhidismului (testicule

mici) si penis normal Sterilitate Dificultati de adaptare sociala

SEMNE CLINICE: Disgenezie gonadica

Absenta secretiei de testosteron

Azoospermie (lipsa producerii de spermatozoizi) ce determina sterilitate masculina primara si definitiva

Hipoplazie testiculara Activitate sexuala normala valori FSH si LH crescute

Caractere sexuale secundare masculine slab dezvoltate

Pilozitate pubiana redusa si cu aspect ginoid (feminin)

Pilozitate faciala, axilara si tronculara absente / slab reprezentate

Conformatie de tip feminin a corpului (solduri late, umeri ingusti, adipozitate de tip ginoid)

Ginecomastie

10

Voce inaltaDiagnostic:

Diagnostic clinic – la pubertate

Diagnostic clinic confirmat prin diagnostic citogenetic: Cariotip

47,XXY libera si omogena- 85% 47,XXY in mozaic (46,XY/47,XXY) – 12-13%

Testul cromatinei X si al cromatinei Y pozitive Diagnostic diferential:

sindromul Kallman (hipogonadism, anosmie) Sindromul Chapelle – sindromul barbatilor XX (cariotip 46,XX la

persoane de sex masculin la care un segment de pe bratul scurt al cromozomului Y ce contine gena pentru dezvoltarea sexuala masculina a fost translocat pe cromozomul X)

EVOLUTIE. PROGNOSTIC Speranta de viata

Normala, la fel ca populatia genetala Tulburari de comportament, dificultati de integrare sociala

SFAT GENETIC Risc de recurenta - acelasi ca în populatia generala

11

SINDROMUL TRIPLU X (trisomia X)

Frecventa: 1/1000 de nou-nascuti

de sex feminin Una dintre cele mai

frecvente boli cromozomiale

Simptomatologie – postpubertar: Talie peste medie (inalta sau la limita

superioara a normalului) Dezvoltarea intelectuala (IQ),

integrare social Normala sau la limita

inferioara a normalului Probleme de vorbire Dificultati de invatare Integrare sociala acceptabila In caz de polisomii X – capacitatea intelectuala scade cu cresterea

numarului de cromozomi X Usoara dismorfie faciala necaracteristica

Hipertelorism (marirea distantei dintre globii oculari) Fante palpebrale oblice în sus si spre exterior, usor mongoloide Epicantus Facies rotund

SIMPTOMATOLOGIE Dezvoltare psiho-motorie

12

Dificultati de coordonare a miscarilor Deficienta a aptitudinilor motorii

Tulburari menstruale Menarha precoce cicluri neregulate menopauza precoce

Tulburari de reproducere Sterilitate avorturi spontane repetate pot fi si fertile putind avea copii normali sau cu trisomie X sau XXY

DIAGNOSTIC Diagnostic clinic – dificil de stabilit; postpubertar

Diagnostic citogenetic – de certitudine

Cariotip

cel mai frecvent - trisomie 47,XXX libera si omogena testul Barr pozitiv

EVOLUTIE. PROGNOSTIC Evolutie normala Speranta de viata cvasinormala

SINDROMUL TURNER (monosomia X)

Frecventa 1/2500-3000 din nascutii de sex feminin 95% din embrioni sunt avortati spontan

SIMPTOMATOLOGIENeonatal

talie si greutate mai mici decit normal limfedem (acumulare de limfa subcutanat) dur, nedureros,

tranzitoriu la nivelul mainilor si picioarelor gat scurt, cu exces de piele pe ceafa si pterygium coli (pliu

cutanat pe fetele laterale a gatului)

13

distanta intermamelonara mare insertie joasa a parului pe ceafamalformatii (30-

40% din cazuri) Renale Cardiace (coarctatie de aorta, prolaps de

valva mitrala, bicuspidie aortica)

Postpubertar Hipostatura:

Inaltime medie 130-150 cm (prin tratament cu STH – hormon de crestere

inceput la varsta de 10 ani se pot castiga 6-10 cm in inaltime) Amenoreee primara si deficit de sexualizare

Datorita disgenezie gonadice degenerescenta ovocitelor si inlocuirea ovarelor cu bandelete

fibroase=sterilitate primara si definitiva;

Daca degenerescenta e incompleta – pubertate cvasinormala, cicluri neregulate, menopauza precoce, sanse de sarcina

Absenta secretiei hormonilor sexuali

produce amenoree primara si dezvoltarea deficitara a caracterelor sexuale secundare

glande mamare slab dezvoltate pilozitate axilara si pubiana redusa cresterea FSH si LH Organe genitale externe cu aspect infantil uter hipoplazic.

14

Terapia cu estrogeni inainte de pubertate poate rezolva sau ameliora deficitul de sexualizare

Diagnostic clinic

Diagnosticul clinic confirmatde diagnosticul

citogenetic cariotip

test Barr

Diagnostic clinic diferential: în copilarie: cu sd Noonan

(hipostatura, facies caracteristic, gat scurt si palmat, deformatii toracice/sternale, malformatii congenitale de cord: stenoza pulmonara,cardiomiopatie hipertrofica, DSV)

la pubertate: alte cauze de intirziere pubertare

• Diagnostic prenatal: • ecografic greu de stabilit(hygroma cysticum, hidrops fetalis,

malformatii cardiace sau renale)• citogenetic de confirmare pe amniocite

Evolutie. Prognostic. Evolutia normala

15

Speranta de viata cvasinormala Probleme in cazul malformatiilor cardiace si renale Depistarea precoce permite tratament cu STH si estrogeni Pot fi depistate: tiroidite autoimune, HTA, obezitate, diabet zaharat non-

insulinodependentSFAT GENETIC

Risc de recurenta – putin crescut fata de populatia generala

DELETION SI MICRODELETION SYNDROMESDELETIONS

Cri du Chat Sdr. (5p- deletion ) Wolf-Hirschhorn Sdr. (4p- deletion)

MICRODELETIONS Prader Willi Sdr. (15(q11-q13) deletion on the paternal chromosome) Angelman Sdr. (15(q11-q13) deletion on the maternal chromosome)

SINDROMUL CRI DU CHAT (deletia 5p-)

Frecventa 1/50000

nasteri

SIMPTOMATOLOGIE retard mintal sever

plâns caracteristic (tip tipat de pisica) – se amelioreaza dupa vârsta de 2 ani

16

microcefalie facies rotund hiperterolism epicantus micrognatie urechi jos implantate malformatii

cardiace urogenitale

DIAGNOSTIC Diagnostic clinic – suspiciune de boala Diagnosticul clinic confirmat prin diagnostic citogenetic

Cariotip

FISH

EVOLUTIE. PROGNOSTIC Speranta de viata – in functie de malformatiile prezente

SFAT GENETIC Risc minim pentru deletiile de novo, si variabil pentru cele în care unul din

parinti are translocatii

17

SINDROMUL WOLF-HIRSCHHORN(deletia 4p-)

Frecventa 1/50000 de nou-nascuti

SIMPTOMATOLOGIE hipotrofie staturo-ponderala

marcata Facies cu aspect de “casca de

luptator grec” (arcade sprincenare proeminente si radacina nazala largita)

microcefalie hiperterolism urechi jos implantate, helix plat retard mintal malformatii cardiace (defecte

septale)DIAGNOSTIC

Diagnostic clinic - suspiciune de boala

Diagnostic citogenetic FISH - de certitudine

EVOLUTIE. PROGNOSTIC Speranta de viata limitata Peste 30% mor din primul an

SFAT GENETIC Riscul de recurenta la cele de novo - foarte mic (creste în cazul

translocatiilor)

Sindromul diGeorge

Sindromul DiGeorge, sindromul Velocardiofacial sau Deleția 22q11.2 este o boală genetică rară, datorată unei deleţii la nivelul unui cromozom din perechea 22 (22q11.2). Consecinţele acestei deleţii sunt dintre cele mai diverse, numărul şi gravitatea lor variind de la persoană la persoană. Persoanele cu acest sindrom pot întâmpina probleme cu aproape orice sistem, inclusiv probleme de imunitate.

18

Sindromul este cunoscut sub numeroase nume: Sindromul DiGeorge, anomalia DiGeorge, sindromul velo-cardio-facial, sindromul Shprintzen, sindromul Strong, aplazia congenitală timică, hipoplazia timică.Astăzi, se doreşte ca denumirea acestui sindrom să fie Deleţia 22q11.2 sau Sindromul deleţiei 22q11.2. Angelo Di George şi Robert Shpritzen sunt doi medici de pe continente diferite, care descriu acest sindrom individual, în ani diferiţi, de aici provenind şi numele diferite ale acestei boli.Cauze:Sindromul Di George este o boală gravă, datorată unei deleţii la nivelul unui cromozom din perechea 22, braţul lung, regiunea 1, banda 1, sub-banda 2: 22q11.2. Boala este considerată a fi una ereditară. Modul în care se transmite este cel autozomal dominant. Totuşi, în unele cazuri, boala nu este cauzată de materialul genetic deficitar al părinţilor, ci de o mutaţie nouă, cu apariţie spontană (de novo). Transmitere:Explicarea termenilor ADN, cromozomi, material genetic, ereditateCum desigur ştiţi, ca fiinţe vii, suntem alcătuiţi din miliarde de celule. În fiecare celulă se găseşte material genetic, reprezentat de ADN, numit şi spirala vieţii. ADN-ul este condensat sub formă de cromozomi; fiecare celulă deţinând 23 de perechi de cromozomi. Fiecare pereche prezintă un cromozom de origine maternă şi un cromozom de origine paternă. Cum se poate acest lucru ?În momentul conceperii, un ovul aparţinând mamei se uneşte cu un spermatozoid aparţinând tatălui. Ovulul şi spermatozoidul prezintă un singur set de cromozomi. În momentul contopirii celor două celule, are loc formarea unei singure celule – celula-ou care va prezenta două seturi de cromozomi, adică 23 de perechi de cromozomi (23 x 2 = 46 cromozomi). Celula-ou se va înmulţi, fiecare celulă nouă formându-şi materialul genetic identic ca cel moştenit de la părinţi, rezultând aceiaşi cromozomi ca şi în prima celulă formată (celula-ou). ADN-ul din fiecare celulă este moştenit de la părinţi (50% de la mama, 50% de la tata), deţinând milioane de informaţii legate de fizionomia feţei, culoarea ochilor, a părului, predispoziţia către unele boli. O genă este o porţiune mică din ADN, responsabilă de o funcţie sau o caracteristică. Practic, noi, fiinţele umane suntem rezultatul interacţiunii dintre mediu şi materializarea informaţiei codată în genele noastre. Este extrem de important ca materialul genetic al părinţilor să fie fără probleme; orice modificare, chiar de ar fi una minimă, duce la consecinţe extrem de grave asupra copilului.Autozomal dominantStudierea familiilor în care a existat sindromul DiGeorge a evidenţiat modul de transmitere autozomal dominant. Dacă unul dintre părinţi are gena mutantă, posibilitatea de a transmite boala copiilor este de 50%. [5]Alte cazuri

19

În 10% din cazuri, studiile moleculare nu au relevat deleţia caracteristică, în niciunul din cromozomii din perechea 22. Există şi alte mutaţii genetice care duc la manifestarea simptomatologică a sindromului DiGeorge. Alte cauze implicate sunt corelate cu: diabetul matern, sindromul alcoolului fetal şi expunerea prenatală la Accutane (isotrenionină).Semne şi simptomeSindromul DiGeorge are semne şi simptome ce variază de la caz la caz. Nu e obligatoriu ca fiecare pacient să prezinte probleme la aceleaşi organe. Unele organe sunt afectate, dar într-o măsură mică, astfel încât în ansamblu par normale. Variaţia se datorează migrării celulelor crestei neurale între regiunile celui de al 3-lea şi al 4-lea arc faringian din perioada embriogenezei. [6]Anomalii cranio-faciale:urechile sunt mai mici şi poziţionate inferiorfaţa lungăfisurile palpebrale aproapiatemicrognaţie (hipoplazia mandubulei)ochi în formă de migdalăobraji plaţiphiltrum scurt (distanţă de la vârful nasului la buza superioară)microcefalie (malformaţie a oaselor craniului, caracterizată printr-o micşorare excesivă a capului în raport cu perimetrul cranian mediu)insuficienţă velofaringiană (poate fi suspectată dacă copilul are vorbire hipernazală; poate determina regurgitare nazală şi probleme de supt)narine micidespicătură palatină şi/sau labialăDefecte ale sistenului imunitar:deficit de Limfocite T (necesare în apărarea organismului) datorată hipoplaziei timusuluiinfecţii recurentehipogammaglobulinemie şi absenţa unor anticorpiposibile boli autoimune: artrită reumatoidă juvenilă, purpură trombocitopenică imună, anemie hemolitică autoimunăsusceptibilitate crescută la infecţiiDefecte cardiace: 75% din pacienţi- tetralogia lui Fallot: grupare de 4 anomalii structurale la nivelul inimii, congenitale, concomitente:Stenoza arterei pulmonare - o îngustare a spaţiului de la nivelul valvei pulmonare

20

Defect al septului ventricular – cei doi ventriculi nu mai sunt separaţi ca în mod normal; peretele nu mai este deschisAorta este poziţionată exact deasupra peretelui ventricular defectÎngroşarea ventriculului drept: datorită trunchiului pulmonar îngust, ventriculul trebuie să depună un efort mai mare în pomparea sângelui, ceea ce va cauza îngroşarea acestuia- întreruperea arcului aortic- anomalii vasculare, în special la nivelul carotideiAnomalii hormonale:hipoparatiroidism (glandele tiroide sunt incomplet dezvoltate). Numărul scăzut de celule ale acestei glande cu rol în metabolismul calciului duce la eliberarea unei cantităţi scăzute de parathormon. Acest hormon reglează nivelul de calciu în sânge iar în lipsa lui, pacienţii cu sindromul Di George pot suferi convulsii sau tetanie. Hipoparatiroidismul este totuşi, auto-limitatdeficit de hormon de creştere (somatotropină): persoanele sunt scundeProbleme neurologice şi de comportament:întârziere în dezvoltare şi în procesul de învăţarelimbaj slab dezvoltatIQ mic (inteligenţă scăzută variind între limita inferioară a normalului şi retard uşor)probleme din spectrul autistdeficit de atenţiehiperactivitatepsihoze: depresie, bipolaritate, schizofrenie, anxietate (10% din cazuri)Probleme ale sistemului locomotor (muşchi şi schelet):scolioză (prezenţa unei curburi anormale la nivelul coloanei vertebrale) sau alte anomalii ale coloanei vertebraleumărul lui Sprengel (omoplatul este situat mai sus decât în mod normal)artrită reumatoidăhipotonie musculară (tonus muscular scăzut)Alte caracteristici:surditate progresivăprobleme renale

21

Este important a reţine că:nu toate aceste simptome sunt întâlnite la toţi pacienţii cu sindrom DiGeorge, fiecare simptom un procent de incidenţă mai mare sau mai mic, stabilit pe eşantioane de pacienţi cu acest sindrom;simptomele pot avea forme mai uşoare sau mai grave, în funcţie de pacientdiagnosticul se pune de obicei pe baza acestor simptome.Diagnostic paraclinicDiagnosticarea sindromului velocardiofacial este dificilă, prin variaţia tabloului simptomatic şi datorită unor simptome care nu sunt evidente de la naştere, ci mai târziu, abia în copilărie. Cei care vor să fie 100% siguri că prezintă mutaţia, pot apela la diferite investigaţii:FISH (fluorescence în situ hybridization) – test care necesită o mostră de ADN obţinută din celule din sângele periferic. Este extrem de scumpă; durează 2-3 zile. Acest test verifică existenţa deleţia la nivelul ambilor cromozomi din perechea 22.Investigaţii ce nu includ ADN-ul:Pentru a creşte certitudinea unui diagnostic bazat pe simptomatologie, doctorul se poate folosi şi de o serie de teste care nu implică ADN-ul, dar care sunt legate de fiziopatologia specifică bolii:Nivelele de calciu şi funcţia paratiroidianăCitometrie în flux (estimarea numărului de Limfocite T)EcocardiografieAngiografia prin rezonanţă magnetică pentru a verifica existenţa anomaliilor la novelul arterelor carotideDiagnostic diferenţialPentru a evita un diagnostic greşit, este important a verifica toate simptomele pacientului şi a avea certitudinea că sunt caracteristice sindromului DiGeorge. Investigaţiile paraclinice sunt necesare. Alte boli cu tablou simptomatic asemănător:Sindromul anomaliei conotruncaleSindromul CaylerSindromul Obitz GBBBSindromul CHARGESindromul CTAF TratamentÎn funcţie de cazul particular al fiecarui pacient cu sindrom velocardiofacial, părinţii ar trebui să apeleze la mai mulţi medici specialişti.Cardiolog

22

malformaţiile inimii necesită monitorizare şi corectareImunologacesta va putea recomanda transfuzii de sânge şi va informa părinţii cu privire la ce tip de vaccinuri va putea face copilul, în funcţie de proporţia de afectare a timusuluiîn cazurile grave, se poate recurge la transplant de măduva osoasăEndocrinologdupă stabilirea nivelului de calciu al pacientului, acesta va recomanda cantitatea suplimente de calciu şi vitamina D corespunzatoare nevoilor pacientului-dacă este cazul, se poate recomanda tratament cu hormon de creştereChirurgApelarea la un chirurg este necesară pentru pacienţii care prezintă:despicătură palatină sau labialădacă există probleme de hrănire care nu pot fi corectate prin:- poziţionare verticală în timpul mesei- rezolvarea problemelor de respiraţie- tratarea constipaţieiPsihiatru, psiholog, specialişti în terapia tulburărilor de limbajapelul la unul din aceşti specialişti poate fi necesar; în cazurile mai grave, chiar la toţiIncidenţaSindromul DiGeorge este o boală genetică, cu o incidenţă destul de crescută, de 1 caz la 4.000 cazuri. Incidenţa ar putea fi mai crecută datorită lipsei de cunoştinţe al unor doctori despre acest sindrom sau a diagnosticării incorecte. Un părinte care are gena mutantă are şansa de 50% de a o transmite copiilor.Dacă niciun părinte nu prezintă gena anormală, dar au un copil cu Sindrom Velo-Cardio-Facial, există riscul de 1-2% că următorul copil să dezvolte acest sindrom.Este important ca părinţii să apeleze la sfatul genetic dacă:au avut un copil cu această boalădoresc să aibă un copil şi boala a fost prezentă în istoricul medical al familiei unuia dintre eiPrognozaCalitatea vieţii unei persoane cu sindrom DiGeorge depinde de gravitatea simptomelor. Un procent foarte mic de copii cu simptome extreme de grave nu supravieţuiesc primului an de viaţă. Cele mai îngrijorătoare sunt defectele de la nivelul inimii. Dacă se corectează, prognoza este considerată bună; fiind rare cazurile cu deficit grav de limfocite T. Cu îngrijiri speciale şi monitorizări medicale periodice acordate în timpul copilăriei, aceşti copii se pot dezvoltă normal.

23

ConcluziiSindromul DiGeorge sau velo-cardio-facial, este o boală genetică, cu transmitere autozomal dominantă. Copiii cu acest sindrom întâmpină de obcei defecte congenitale la nivelul inimii, probleme la nivelul sistemului imun cu deficit de limfocite T, probleme hormonale, risc de probleme mentale şi emoţionale, uneori probleme ale sistemului locomotor şi ale rinichilor. Simptomele sunt prezente sau nu, de la caz la caz, cu severitate variabilă. În doar 10% din cazuri boala este moştenită de la părinţi, cealaltă proporţie (90%) fiind reprezentată de pacienţi la care mutaţia a fost una nouă, spontană. Dacă această boală există în istoricul familiei sau părinţii au avut deja un copil cu sindrom DiGeorge, este important a consulta sfatul genetic pentru a afla toate informatiile legate de transmiterea acestei boli şi la riscurile la care vor fi expuşi viitorii copii. Incidenţa bolii este de 1 caz la 4.000 de naşteri, cu o prognoză variabilă în funcţie de gravitatea simptomelor, considerată optimistă dacă copilul trece de primul an de viaţă.

Sindromul Williams

Sindromul Williams este o condiţie genetică rară (se estimează apariţia sa la 1 la 20.000 de naşteri – surse mai recente vehiculează 1 la 7.500 de naşteri) ce determină probleme de dezvoltare şi de sănătate. A fost identificată prima oară ca entitate specifică în 1961. Este prezentă la naştere, afectează persoanele de sex feminin şi masculin în raport egal şi poate fi întâlnit în toate grupurile entice, sociale şi în orice populaţie a globului.Sindromul Williams se caracterizeaza prin trăsături faciale distincte, intarziere in dezvoltarea psiho-motorie, profil cognitiv particular, anomalii cardiovasculare la care se adaugă hipercalcemie şi/sau hipercalciurie.Pentru un diagnostic pozitiv, dar si pentru managementul complex al bolii este nevoie de o evaluare multidisciplinară şi de obseravarea tuturor semnelor şi simptomelor particulare sindromului.Programul de management trebuie instituit precoce, pentru îmbunătăţirea prognosticului şi reducerea riscurilor asociate sindromului.În continuare găsiţi o serie de întrebări şi sfaturi orientative adunate din diverse surse (alte asociaţii din alte ţări, părinţi – români sau străini, articole de specialitate). Sursele sunt citate la sfarsitul fiecărui articol / paragraf.Trasaturi:1. Aspecte facialeCei mai mulţi copii cu SW prezintă trăsături faciale asemănătoare. Aceste trăsături, ce tind a fi recunoscute de către geneticieni ori specialişti in defecte de naştere, includ un nas cârn, filtru lung (buză superioară lungă), gură largă, buze pline, bărbie mică (micrognatism) şi mici umflături (“pernuţe”) în jurul ochilor. Trăsăturile faciale se accentuează cu trecerea timpului.

24

2. Afecţiuni ale inimii şi ale vaselor sanguineMajoritatea persoanelor cu SW prezintă afecţiuni ale inimii şi/sau vaselor de sânge. Cel mai des întâlnită este stenoza supravalvulară a aortei (SVAS – supravalvular aortic stenosis) şi stenoza arterelor pulmonare. Stenozele variază în grad de la foarte uşoare la foarte severe. Acestea din urmă necesită intervenţie chirurgicală pentru înlăturarea defectului. Deoarece există riscul accentuării stenozelor sau al creşterii tensiunii arteriale în timp, este necesară o monitorizare permanentă a sistemului cardiovascular.3. Hipercalcemie (nivel ridicat al calciului din sânge)Unii dintre copii cu SW prezintă creşteri ale calciului sanguin. Adevărata frecvenţă şi cauza acestei probleme sunt încă necunoscute. Atunci când hipercalcemia este prezentă poate determina iritabilitate crescută sau simptome similare colicilor. Uneori este nevoie de regim special sau chiar de tratament medicamentos. În cele mai multe din cazuri problema se rezolvă de la sine în copilărie dar uneori dereglări ale metabolismului calciului şi vitaminei D pot persista toată viaţa şi trebuiesc monitorizate.4. Greutate scăzută la naştere / ritm scăzut de creştere în greutateCei mai mulţi copii cu SW au la naştere o greutate ceva mai scăzută decât fraţii sau surorile lor. O altă problemă prezentă în primii ani de viaţă este ritmul scăzut de creştere în greutate (“eşecul creşterii”). Înălţimea la maturitate este sub valoarea medie.5. Probleme de hrănire / alimentaţieMulţi dintre copiii cu SW au probleme de alimentaţie. Aceste probleme sunt legate de tonusul slab muscular, reflex sever de înnecare, sug cu dificultate, înghiţire dificilă, reacţii exagerate la stimuli tactili. Problemele de hrănire tind să se resolve cu trecerea timpului.6. Iritabilitate (colici in timpul primului an de viaţă)Mulţi dintre copiii cu SW au colici o perioadă mai lungă de timp şi ca urmare sunt mai iritabili. În mod normal această perioadă se întinde până la 10 luni, apoi dispare de la sine. Deseori colicile sunt asociate cu hipercalcemie. De asemenea pot determina dificultăţi în ce priveşte somnul (adormirea şi menţinerea stării de somn pe parcursul nopţii).7. Dentiţie anormalăDinţii mici şi rari sunt o caracteristică a copiilor cu SW. De asemenea pot prezenta o serie de alte anomalii de ocluzie (închidere), ale formei dinţilor sau ale aspectului dinţilor. Cele mai multe dintre aceste anomalii pot fi corectate prin intervenţii ortodontice.8. Malformaţii/anomalii ale rinichilorExistă o incedenţă uşor crescută de probleme de structură sau funcţionalitate a rinichilor. Este necesară cel puţin o ecografie în pruncie şi apoi monitorizare la sfatul medicului, mai ales daca sunt observate malformaţii.9. Hernii

25

Herniile inghinale şi ombilicale sunt mai frecvente la personele cu SW decât la restul populaţiei.10. Hiperacuzie – auz hipersensibilCopiii cu SW au de cele mai multe ori un auz mai sensibil decât alţi copii. Anumite frecvenţe sau nivele ale sunetelor pot fi dureroase sau îi pot înspăimânta. Această problemă se ameliorează de obicei cu trecerea timpului.11. Probleme musculo-scheletaleCopiii de vârste fragede cu SW prezintă adeseori un tonus muscular scăzut şi laxitate articulară. Pe măsură ce cresc, poate apare rigiditate articulară. Fizioterapia este indicată pentru îmbunătăţirea tonusului muscular şi a varietăţii mişcărilor articulare.12. Personalitate excesiv de socială / prietenoasăPersoanele cu SW manifestă o personalitate foarte plăcută, au capacităţi deosebite în ce priveşte limba vorbită şi sunt extrem de politicoşi. Copiii nu se tem de străini şi manifestă un interes mai viu pentru persoanele adulte decât pentru cele de aceaşi vârstă.13. Întârziere in dezvoltare, dificultăţi în procesul de învăţare şi probleme de concentrare (deficit de atenţie)Cele mai multe persoane cu SW prezintă un anumit grad de handicap intelectual. Copiii cu SW cel mai adesea prezintă o dezvoltare întârziată; anumite etape ale dezvoltării psihomotorii cum ar fi vorbitul, mersul, folosirea toaletei sunt atinse ceva mai târziu decât este considerat normal. Lipsa capacităţii de concentrare / atenţie este o problemă destul de serioasă în copilăria timpurie şi tinde să se amelioreze pe măsură ce copilul creşte. Copiii mai mari şi adulţii prezintă o serie de abilităţi şi limitări (“puncte slabe şi puncte forte”) din punct de vedere intelectual. Există anumite domenii în care excelează (vorbirea, memoria de lungă durată şi aptitudinile sociale) pe când in alte domenii (mişcările motorii fine / specifice şi coordonarea spaţio-vizuală) prezintă deficienţe serioase.Cum este diagnosticata boala?Analiza FISH se recomanda pentru confirmarea diagnosticului, punand in evidenta lipsa genei ELN. Evaluarea include: examinarea completa fiziologica si neurologica;parametrii de crestere reprezentati pe graficul de crestere pentru SW;evaluarea cardiologica – evaluare clinica completa de catre un cardiolog cu experienta in copii care include si luarea presiunii la cele 4 membre si ecocardiografie;evaluarea sistemului genital si urinar; ecografie a vezicii urinare si rinichilor (studiul functiei renale nivelul azotului si ureei in ser si nivelul creatininei) – analiza urinei;determinarea calciului (calciul din urina, calciul din sange si nivelul creatininei); teste pentru functia tiroidiana;

26

evaluare oftalmologica; evaluarea multidisciplinara a dezvoltarii (copii mai mari de 2 ani);FISH pentru determinarea lipsei genei ELN.In caz de suspiciune de sindrom Williams, indrumarea catre un genetician ar trebui facuta pentru evaluarea individualizata si mai multe recomandari.Nu are vindecareNu exista vindecare pentru sindromul William, iar tratamentele sunt simptomatice in functie de problemele pe care le cauzeaza acest sindrom. Recomandarile specialistilor sugereaza limitarea consumului de calciu si vitamina D, terapie prin miscare in cazul persoanelor cu probleme articulare, terapii comportamentale si pentru dezvoltarea limbajului. Tinand cont de simptomele care se manifesta la fiecare copil se va stabili si un tratament individualizat de catre medicul genetician.Asociatia Williams Syndrome din Romania face cateva recomandari speciale pentru parintii care au copii cu sindromul Williams:1. Nu dati preparate de multivitamine copiilor cu SW din cauza potentialelor efecte daunatoare ale vitaminei D. Se recomanda folosirea sarguincioasa a cremelor antisolare pentru a minimaliza producerea de vitamina D;2. Se recomanda evaluari periodice din punct de vedere cardiovascular, chiar si in urma unei evaluari generale in care nu s-a descoperit nimic neobisnuit; 3. Evaluarea cardiologica generala trebuie facuta de un cardiolog pediatru experimentat si specializat; 4. Conform indicatiilor Academiei Pediatrice Americane, tensiunea trebuie masurata periodic pentru depistarea eventualei hipertensiuni; 5. Ingrijirile medicale trebuie sa devina parte din rutina familiei si trebuie bine inteles rolul familiei ca partener al medicilor in managementul conditiei copilului.

27