1.Boala Wilson-Konovalov (degenerare hepatolenticular)Defectul genetic al sintetizrii proteinei ATP-azei, care transport cuprul n ficat, st la baza dezvoltrii acestei maladii. Aceast enzim asigur transportarea cuprului n aparatul Golgi i eliminarea ei secundar de lizosomi n bil. Ca rezultat, se determin o reducere semnificativ a excreiei cuprului cu bil i acumularea cuprului n hepatocit. Secundar este afectat includerea cuprului n ceruloplasmin i concentraia ultimei se reduce sub 200 mg/l n rezultatul unei sintetizri reduse acestei proteine n ficat, ceea ce are o valoare diagnostic, dar nu patogenetic. n caz de suspecie clinic la prezena bolii Wilson-Konovalov este necesar de determinat nivelul seric al ceruloplasminei serice, excreia nictemeral a cuprului n urin i de efectuat oftalmoscopia pentru a determina prezena inelul Kaiser-Fleischner. Biopsia hepatic reprezint standardul de aur n diagnosticarea maladiilor hepatice i permite n majoritatea cazurilor de a determina forma nozologic hepatitei sau hepatozei, gradul activitii inflamatorii i stadiul fibrozei hepatice.n efectuarea diagnosticului diferenial este necesar de exclus sindromul nefrotic (pierderea proteinelor cu urin), maladiile tractului gastrointestinal (dereglrile absorbiei intestinale ale aminoacizelor), hepatopatiile grave (n 23% cazuri secundar dereglrilor sintetizrii ceruloplasminei, maladiile sistemului nervos central (la 15% din pacieni). Coninutul ceruloplasminei crete de 1,5-2 ori n caz de neoplazii de diferite localizri (cancerul pulmonar, cancerul glandei mamare, colului uterin, TGI). Creterea valorilor ceruloplasminei coreleaz cu rspndirea procesului de volum.2. Profil boala Wilson

Boala Wilson este o afeciune autozomal-recesiv, cauzat de o mutaie/deleie la nivelul genei ATP7b de pe braul lung al cromozomului 13, ce codific o protein transportoare transmembranar, o ATP-az, care realizeaz att transferul cuprului n ceruloplasmin, ct i excreia biliar a acestuia. Aceste mutaii au drept consecin pierderea funciei de transport a proteinei, urmat de: lipsa ncorporrii cuprului n ceruloplasmin, ce are drept consecin secreia unei apoproteine, ce este rapid degradat, ceea ce explic scderea nivelului ceruloplasminei n serul pacienilor cu boala Wilson; scaderea marcat a excreiei biliare a cuprului cu acumularea excesiv n hepatocit, ulterior i n alte esuturi; efectul toxic celular al cuprului se realizeaz prin acumularea de radicali liberi, oxidarea lipidelor, enzimelor i proteinelor citoscheletale i inducerea apoptozei celulare, cu apariia leziunilor tisulare.Aceste consecine reflect perturbarea metabolismului cuprului, care caracterizeaz boala Wilson. Studiile moleculare ale genei ATP7b la subiecii afectai au demonstrat existena a peste 200 mutaii distincte, far a se putea face o corelaie ntre o anumit mutaie specific i caracteristicile fenotipice ale pacienilor.Clinic, boala Wilson se manifest extrem de variabil. Semnele si simptomele sunt rareori prezente inaintea vrstei de 3 ani, probabil datorit capacitii crescute de stocare hepatic a cuprului. La copii de 10-13 ani, afectarea ficatului este principala trsatur clinic, semnele neurologice aprnd n medie o decad mai trziu. Aproximativ 45% din pacienii afectai prezint boal hepatic cronic, 35% au semne si simptome neurologice i 10% tulburari psihiatrice i comportamentale. La mai puin de 10% dintre cazuri prezentarea iniial poate include anemie hemolitic, cardiomiopatie, sindrom Fanconi, osteomalacie sau hipotiroidism, consecina injuriei mediate prin cupru.Spectrulafectrii hepaticeeste variabil si nespecific: hepatomegalie descoperit ntmpltor, steatoza hepatica, cresterea asimptomatica a aminotransfeazelor, hepatita cronic clinic manifest, ciroza hepatic sau insuficiena hepatic rapid evolutiv. Copii sau adulii tineri cu aparent hepatit autoimun care nu rspund la terapia adecvat trebuie examinai cu atenie pentru boala Wilson deoarece hipergamaglobulinemia sau autoanticorpii pot fi prezente n ambele afeciuni. Daca boala nu este diagnosticat n fazele iniiale, cei mai muli pacieni vor progresa inevitabil spre ciroz hepatic i hipertensiune portal. n cazul n care boala se manifest prin insuficien hepatic fulminant, adesea asociat cu anemie hemolitic Coombs negativ, hemoglobinurie i insuficien renala acut, transplantul hepatic este singura soluie terapeutic. Hemoliza acut se datoreaz eliberarii masive a cuprului n circulaie din hepatocitele lezate. Prin urmare, n prezena hepatitei severe, hemoliza trebuie ntotdeauna s ridice suspiciunea de boala Wilson.1Tulburrile neurologice(ex. tulburari de motricitate, frecvent de tip extrapiramidal) i psihiatrice (ex. paranoia, deliruri, comportamente de tip schizoid) sunt ntotdeauna nsoite de inelele Kaiser-Fleischer (depozite aurii de cupru n membrana Descemet a corneei, fr afectarea vederii).2Diagnostic.Boala Wilson reprezint o provocare pentru clinician datorit heterogenicitaii clinice i a criteriilor de diagnostic imperfecte. Diagnosticul pozitiv se bazeaz pe testele de laborator ce indic afectarea metabolismului hepatic al cuprului n prezena suspiciunii clinice de boal. Orice pacient tnr ce prezint cresterea inexplicabil a transaminazelor, boal hepatic progresiv i/sau simptome neuropsihiatrice trebuie evaluat pentru boala Wilson. Scaderea nivelului seric al ceruloplasminei se intalnete la 75% dintre pacienii cu afectare hepatic. Cu toate acestea, niveluri scazute pot fi intlnite i n alte situaii clinice (aceruloplasminemie, malnutriie sever, sindrom nefrotic, hepatopatii severe de alte etiologii, purtatori heterozigoi), n timp ce n formele severe de hepatit Wilsonian ceruloplasmina poate fi normal. Cupremia poate fi normal in hepatita fulminant, prin eliberarea masiv din hepatocitele necrotice. Cresterea izolat a cuprului urinar nu este diagnostic, n schimb cupruria poate fi utilizat ca metod de monitorizare a eficienei tratamentului chelator. Identificarea genei de susceptibilitate(ATP7b) nu a rezolvat pe deplin problema diagnosticului n boala Wilson din cauza heterogenicitaii alelice i diponibilitaii limitate a testelor moleculare.1 Demonstrarea incapacitaii de ncorporare a cuprului radioactiv n ceruloplasmin este un test esenial n stabilirea diagnosticului bolii Wilson3, dar de asemenea cu accesibilitate limitat. n practica, dozarea cantitativ a cuprului pe fragmentul de esut hepatic prelevat reprezint standardul de aur pentru diagnosticul pozitiv al bolii Wilson chiar n stadii presimptomatice, fiind de peste 250g/g tesut hepatic uscat.Rezultatefals pozitive se pot ntlni n afeciuni cronice hepatice colestatice, dar rareori sunt atinse valorile ntlnite n boala Wilson.1

3.