BlOCANTE NEUROMUSCULARE PERIFERICE

Sub acţiunea unui potenţial de acţiune se produce depolarizarea membranei, deschiderea canalelor de Ca++ cu influx de Ca++ în terminaţia nervoasă ce determină eliberarea acetilcolinei în cascadă prin fenomenul de exocitoză. Acetilcolina ajunsă în fanta sinaptică acţionează pe receptorii N2 la nivelul plăcii motorii ceea ce produce deschiderea canalelor de Na+ cu influx rapid de Na+ şi depolarizare. Aceasta duce la apariţia unui potenţial negativ de placă care dacă atinge un anumit prag se declansează potenţialul de acţiune care se propagă spre interiorul fibrei prin tubulii T spre cisternele reticolului sarcoplasmic din care se eliberează Ca++.

Calciul eliberat din depozitele intracelulare(R.E) se leagă de troponina C, acest proces conduce prin modificări sterice , la ataşarea de troponinaI (inhibitoare) care eliberează actina.Aceasta se leagă de miozină, datorită deplasării complexului troponină-tropomiozină, determinînd contracţia musculară, prin glisarea filamentelor de actină-miozină cu scurtatea fibrei musculare .

Contracţia musculaturii striate , ca răspuns al creşterii concentraţiei de calciu intracelular este asigurată de două proteine reglatoare,tropomiozina şi troponina.

Troponina are trei subunităţi - Troponina C- detectează modificarea concentraţiei de calciu intracelular,

- Troponina I - se leagă de actină ,inhibă interacţiunea actinei cu miozina, inhibă hidroliza ATP

- Troponina T – care se leagă de tropomiozină, menţinînd integritatea complexului troponină-tropomiozină.

- Creşterea calciului intracelular determină şi activarea ATP-azei miofibrilare, care prin hidroliză ATP-ului , asigură energia necesară pentru contracţie.

Ach.→→ ↑N2 →→influx Na+→→depolarizare......tubuli T → Ca ++↑↑. din ..R.E...→→.. .Ca-troponina → contracţie

In acest proces pot intervenii următoarele substanţe medicamentoase:a) substanţele cu acţiune presinaptică - toxina botulinică-interferează cu biosinteza si eliberarea acetilcolinei

- anestezicele locale în doze mari- ionii de Mg care interferează cu ionii de Ca

b) substanţe cu acţiune post sinaptică-curarizantele care acționează la nivelul plăcii motorii producând inhibarea completă a transmisiei,

c) Dandrolenul care interferează cu eliberarea Ca din cisternele reticolului sarcoplasmic.Se utilizează în hipertonie musculară şi hipertermie malignă (declanşată în narcoză, datorită unor reacţii de tip idiosincrazic )

Curarizantele sau blocantele neuromusculare

- relaxează şi apoi paralizează musculatura striată interferând cu funcţia de neurotransmiţător a acetilcolinei la nivelul plăcii motorii.După mecanismul de acţiune pot fi:

1. antidepolarizante, sau pahicurare, competitive, antagoniste ale acetilcolinei. Ele produc blocarea receptorilor N2 competitiv faţă de acetoilcolină. Acetilcolina

eliberată din terminaţia motorie va găsi receptorii ocupati , nu mai produce depolarizarea membranei postsinaptice deci nu se mai produce potenţial de acţiune şi excitaţie.Acţiunea lor este antagonizată de anticolinesterazice ( Neostigmina ) care blocând colinesteraza împiedică inactivarea acetilcolinei şi produce acumularea ei în fanta sinaptică în cantitaţi mari. Ionii de K pot contracta muşchiul curarizat producând depolarizarea membranelor postsinaptice independent de mecanismul colinergic.

2. depolarizante , acetilcolinomimetice sau leprocurare: se fixează pe receptorii colinergici de la nivelul plăcii motorii, îi stimulează producând depolarizare exprimată iniţial prin fasciculaţii musculare. Prelungesc starea de depolarizare ducând la un fenomen de adaptare al membranei din jurul plăcii terminale care devine o zonă inexcitabilă prin care potenţialul de acţiune nu se mai propagă. Efectul este potenţat de Neostigmină .Aceste substanţe au o moleculă flexibilă care permite fixarea pe receptori cu consecinţe agoniste.

În afara plăcii motorii curarizantele blochează şi joncţiunea dintre fibrele nervoase motorii colinergice şi fibrele fusului muscular diminuând sau suprimând creşterea reflexă a tonusului musculaturii striate. Aceasta contribuie la efectul lor relaxant.

Relaxarea şi paralizia diferiţilor muschi striaţi se face într-o anumită cronologie: iniţial muşchii mici cu mişcări rapide muşchii oculari ,cu diplopie muşchii mimicii , muşchii mandibulei , muşchii gâtului şi membrelor, muşchii trunchiului şi intercostali ultimul fiind diafragma.

Curarizante antidepolarizante

(membran- stabilizatoare, pahicurare, competitive faţă de acetilcolina)

D-tubocurarina este un alcaloid din Chododendron tomentosum, un compus biscuaternar de

amoniu , între atomii de azot existînd o distanţă de 10-15 A ceea ce explică afinitatea pentru receptorii N2.

absorbţia din tubul digestiv este nulă, practic nu se absoarbe, fiind activă doar parenteral. Se administrează i.v. o doza de 0,15 mg /kgcorp.

efectul durează 40-50 de minute datorită procesului de distribuţie. eliminarea se face 60% sub formă netransformată pe cale renală , restul sub formă

de metaboliţi.Efecte:

Efectele se dezvoltă în faze intermediare: mai întâi -scade forţa şi tonusul muscular cu senzaţie de oboseală şi slăbiciune, - apoi urmează faza de atonie Bremer fază în care mişcările se mai execută, - faza de paralizie I tip Vulpian în care individul nu poate executa mişcări voluntare

însă stimularea electrică a nervului motor mai declanşează contracţia, - faza de paralizie II tip Claude –Bernard când nici stimularea electrică a nervului

motor nu mai produce excitaţie.

Cei mai sensibili sunt muşchii globului ocular când apare diplopia, apoi muşchii faciali , ai cefei , gâtului cu căderea capului , membrele dinspre partea distală spre cea proximală, muschii intercostali, ultimul fiind diafragma, cu oprirea respiratiei.

Mecanism de acţiune: Blocarea receptorilor N2 colinergici sau Nm. Conducerea impulsului prin nerv nu

este afectată, muşchiul rămâne excitabil deci locul de acţiune este între nerv şi muşchi , la nivelul placii motorii. Sub influenţa curarei nu se dezvoltă potenţialul negativ de placă.

Interacţiuni:Au loc între curarizante şi inhibitorii de colinesterază, efectul curarei putând fi

antagonizat, de către Neostigmina, care participă şi la antagonizare prin competiţie la nivelul receptorilor N2. Alte interacţiuni sunt cu anestezicele generale ( sinergism ) cu unele antibiotice pot acţiona sinergic, la fel şi cu chinidina (antiaritmic) acţionează sinergic inhibând influxul de Na+.

Efecte secundare / adverseDeşi acţiunea este selectivă la nivelul muşchiului, acţiunea se poate extinde şi asupra

receptorilor N1 cu scăderea tensiunii arteriale. Determină eliberare de histamină din ţesuturi ce poate accentua scăderea tensiunii şi bronhoconstricţia.IndicaţiiSe asociază cu anestezicele generale pentru relaxarea musculaturii striate.Se poate folosi în convulsii, în tetanus şi în psihiatrie.

Compuşii de sinteză: Galamina,Flaxedil

Au trei atomi de azot cuaternari în moleculă şi nu determină eliberarea de histamină, nu scad tensiunea arterială şi nu au efect ganglioplegic.

Are efect atropinic la nivelul cordului – poate produce tahicardie. Eliminarea se face netransformat pe cale urinară. Potenţa de 1/5 ori mai mică decât D-tubocurarina

Pancuroniu (Pavulon) Are o potenţă de 5 ori mai mare decât D-tubocurarina Se utilizează în doze de 2-3 pînă la 7 mg i.v. Nu eliberează histamină , nu produce hipotensiune ci chiar tahicardie şi creşterea

tensiunii arteriale . Se metabolizează 20% restul de 80% se elimină prin urină. Durata de acţiune este de 50-60 minute.

Vecuroniu ( Norcuron) Acţiunea durează 20-30 de minute potenţă asemanătoare D-tubocurarinei se elimină pe cale biliară şi în măsură mai mică pe cale renală.

Alcuroniu -preparat foarte potent –doze 12-20 mgAltracuroniu-doze -25-35 mg

Curarizante depolarizante

(antirepolarizante, leptocurare, acetilcolinomimetice)Acţionează bifazic, în prima fază stimulează receptorii N2 ,apoi menţinîndu-se pe receptori,prelungesc starea de depolarizare, ceea ce va duce la fenomenul de adaptare al membranei din jurul plăcii terminale, devenind o zonă inexcitabilă, prin care potenţialul de acţiune nu se mai propagă,astfel produc relaxarea musculaturii striate.

Decametoniu Produce o depolarizare prelungită, nu se prea foloseşte din acest motiv