Buletin de FarmacovigilenNr. 3/An 3 (2012)/ Trimestrul 3

Interaciunile medicamentoase ale inhibitorilor pompei de protoni

Sigurana asocierii ghimbirului (Zingiber officinale) cu terapia medicamentoas

Utilizarea ndelungat a inhibitorilor pompei de protoni i riscul de hipomagneziemie i fracturi

Efectele adverse ale atomoxetinei asupra frecvenei cardiace i presiunii arteriale

Recomandri pentru utilizarea adecvat a Protopic (Tacrolimus unguent 0,03% i 0,1%)

Noi atenionri i contraindicaii pentru produsele Osseor i Protelos

Prezentri de cazuri de reacii adverse detectate n practica clinic

Buletinul de Farmacovigilen apare trimestrial i constituie un material informativ i educaional n domeniul farmacovigilenei. Prin aceasta dorim s venim n sprijinul profesionitilor din domeniul sntii, avnd ca scop final utilizarea raional a medicamentelor n interesul sntii pacienilor.

Buletinul de Farmacovigilen poate fi accesat on-line la www.cim.umfcluj.ro

Centrul de Cercetri privind Informarea asupra Medicamentului are ca obiectiv principal promovarea utilizrii raionale a medicamentelor prin furnizarea informaiei despre medicament, informaie tiinific, obiectiv, actualizat, proce-sat i evaluat corect.

Acest obiectiv este realizat prin:

Publicarea i diseminarea de informaii din do-meniul medicamentului n rndul profesionitilor din domeniul sntii i/sau a consumatorilor;

Elaborarea de rspunsuri la ntrebrile legate de medicamente, adresate de ctre profesionitii din domeniul sntii, folosind o baz de date i o surs de referin de nalt calitate;

Iniierea i desfurarea de programe educaionale i de cercetare n domeniul farmacovigilenei.

2

Informaii privind sigurana medicamentelorInteraciuni medicamentoase

Interaciunile medicamentoase ale inhibitorilor pompei de protoni..............................................................................................................................Sigurana asocierii ghimbirului (Zingiber officinale) cu terapia medicamentoas...........................................................................................................................................................................................................

Atenionri

Utilizarea ndelungat a inhibitorilor pompei de protoni i riscul de hipomagneziemie i fracturi........................................................................................................................................................................................................... Efectele adverse ale atomoxetinei asupra frecvenei cardiace i presiunii arteriale...........................................................................................................................................................................................................................Recomandri pentru utilizarea adecvat a Protopic (Tacrolimus unguent 0,03% i 0,1%)........................................................................................................................................................................................Noi atenionri i contraindicaii pentru produsele Osseor i Protelos......................................................................................................................

Educaional

Prezentri de cazuri de reacii adverse detectate n practica clinic: Afeciunile cutanate induse de medicamente..........................................................................................................................................................................

Manifestri tiinifice viitoare.............................................................................................................................................................................................Link-uri utile.....................................................................................................................................................................................................................................

3

5

6

6

88

9

1212

n perioada 29-31 mai 2012 s-a desfurat la Universitatea de Medicin i Farmacie Iuliu Haieganu din Cluj-Napoca activitatea de formare a formatorilor din cadrul proiectului Dveloppement et mise en uvre dun programme ducationnel de pharmacovigilance dans la pratique clinique dans les pays francophones de lEurope de lEst finanat de Agence Universitaire de la Francophonie (AUF). Au fost instruii 12 medici i farmaciti din Romania i Republica Moldova de formatori de la Centre de Farmacovigilen din Bordeaux i Rouen. Persoanele formate n cadrul acestor cursuri vor forma la rndul lor, n 2013, medici i farmaciti din Romania i Republica Moldova n domeniul Farmacovigilenei, n cadrul aceluiai proiect.

Director proiect, Conf. dr. Mogoan Cristina

Informaii privind sigurana medicamentelorInteraciuni medicamentoase

Interaciunile medicamentoase ale inhibitorilor pompei de protoni (IPP)

Inhibitorii pompei de protoni sunt inhibitori specifici ai secreiei acide gastrice prin blocarea ireversibil a pompei de protoni (H+/K+ATPaz). Sunt cei mai poteni inhibitori ai secreiei acide gastrice deoarece acioneaz n faza terminal de producere a secreiei acide (ba-zale i stimulate) ntr-o manier susinut i doz-de-pendent. IPP sunt pro-medicamente i au nevoie de mediu acid pentru conversia n substana activ. Se absorb n intestinul subire (protejai de mediul acid din stomac prin nveliul enteric) i pe cale sanguin ajung n canaliculele secretoare unde se transform n forma activ. Toi membrii clasei sunt metabolizai la nivelul citocromului P450, de izoenzimele CYP2C19 i CYP3A4. Omeprazolul i esomeprazolul au proprieti inhibitoare asupra CYP2C19, determinnd astfel scderea clearan-ce-ului medicamentelor metabolizate pe aceast cale

[1]. Efectele adverse cele mai des ntlnite ale IPP sunt la nivel gastro-intestinal (grea, diaree, dureri abdomina-le), la nivelul sistemului nervos central (cefalee, ameeli) i mai rar rash cutanat sau creterea enzimelor hepa-tice. Reacii adverse mai grave care pot s apar dup utilizarea ndelungat a IPP sunt hiperplazia celulelor endocrine de la nivelul mucoasei stomacale i riscul crescut de infecii la nivel pulmonar i la nivelul tractului digestiv (posibil datorit abilitii microorganismelor de a supravieui ntr-un mediu mai puin acid) [1-3]. Inhibitorii pompei de protoni afecteaz n general aciunea altor medicamente determinnd scderea sau intensificarea aciunii terapeutice i/sau toxice a acesto-ra, atunci cnd sunt administrai mpreun. Antifungicele de tip azoli, unele antivirale, precum i Gingko biloba pot influena activitatea IPP [4].Din clasa inhibitorilor pompei de protoni sunt autorizai la noi n ar omeprazolul, rabeprazolul, pantoprazolul, esomeprazolul i lansoprazolul. n tabelul I sunt pre-zentate principalele interaciuni medicamentoase ale IPP-urilor.

Medicament/Clas terapeutic Efect Observaii

Rilpivirin Scade concentraia plasmatic i efectul terapeutic al rilpivirinului Contraindicaie de administrare

mpreun cu orice IPP

ClopidogrelScade concentraia plasmatic i

efectul terapeutic al clopidogrelului - crete riscul de tromboz

Interaciune medicamentoas major n cazul asocierii cu omeprazol, esome-

prazol i rabeprazol

Inhibitorii proteazei HIV(atazanavir, nelfinavir, indinavir) Scade concentraia plasmatic i

efectul terapeutic al antiretroviraluluiInteraciune medicamentoas major

n cazul asocierii cu orice IPP

Micofenolat mofetil Scade expunerea la acid micofenolic, metabolitul activ al micofenolatului

mofetil

Interaciune medicamentoas major n cazul asocierii cu orice IPP

Antineoplazice inhibitori de protein-kinaz (dasatinib, erlotinib, nilotinib) Scade absorbia antineoplazicului

Interaciune medicamentoas major n cazul asocierii cu orice IPP

MetotrexatCrete concentraia sanguin a meto-trexatului i a metabolitului su activ

i implicit a toxicitii acestuia

Interaciune medicamentoas major n cazul asocierii cu orice IPP cu

excepia lansoprazolului

ClorazepatCrete riscul de toxicitate a

clorazepatuluiInteraciune medicamentoas major

n cazul asocierii cu omeprazolul

Tabelul I. Principalele interaciuni medicamentoase ale inhibitorilor pompei de protoni [4]

3

Medicament/Clas terapeutic Efect Observaii

Bendamustin Scade nivelul seric de bendamustin Interaciune medicamentoas major n cazul asocierii cu omeprazolul

Antiepileptice (carbamazepin, fenitoin, fosfenitoin) Crete toxicitatea antiepilepticului

Interaciune medicamentoas moderat n cazul asocierii cu ome-

prazolul

DigoxinCrete toxicitatea digoxinului (grea,

vrsturi, aritmii)

Interaciune medicamentoas moderat n cazul asocierii cu ome-

prazolul sau rabeprazolul

Disulfiram Crete toxicitatea disulfiramului

(confuzie, dezorientare, tulburri psihotice)

Interaciune medicamentoas moderat n cazul asocierii cu ome-

prazolul

Antifungice azoli (fluconazol, itra-conazol, ketoconazol, posaconazol,

voriconazol)

Scade eficacitatea antifungicelor sau crete concentraia plasmatic de IPP

Interaciune medicamentoas moderat n cazul asocierii cu

IPP (exist compui care nu interacioneaz: rabeprazol +flucona-

zol/ voriconazol, itraconazol/ keto-conazol/ fluconazol+pantoprazol,

esomeprazol cu oricare dintre azolii antifungici, etc.)

Ginkgo biloba Scade eficacitatea omeprazolului Interaciune medicamentoas moderat

Fier Omeprazolul scade biodisponibili-tatea fierului non-heminic

Interaciune medicamentoas moderat

Antivirale (raltegravir, saquinavir, tipranavir)

Crete semnificativ concentraia sanguin de antiviral sau scade

concentraia de IPP

Interaciune medicamentoas moderat n cazul asocierii cu ome-

prazolul

Benzodiazepine Accentueaz i prelungete efectele benzodiazepinelor Interaciune medicamentoas minor

Ciancobalamin Scade absorbia ciancobalaminei Interaciune medicamentoas minor

Teofilin Lansoprazolul scade uor concentraia seric de teofilin Interaciune medicamentoas minor

Referine bibliografice:

1. Fugit VR, Berardi RR. Upper Gastrointestinal Disorders. In: Koda-Kimble MA, Young YL, Alldredge BK, Corelli RL, Guglielmo JB, Kradjan WA et al. Editors. Applied Therapeutics: The Clinical Use of Drugs. 9th ed. Baltimore USA. Lippincott Williams&Wilkins;2009.2. Reilly JP. Safety of proton-pomp inhibitors. Am J Health Syst Pharm 1999; 56:S11.3. Ramakrishnan A, Katz PO. Overview of therapy for gastroesophageal refluz disease. Gastrointest Clin North Am 2003; 13:57.4. Micromedex 2.0, (electronic version). Thomson Reuters (Healthcare), Greenwood Village, Colorado, USA. Available at: http://www.thomsonhc.com (cited: 14/06/2012).

AC Drd. Camelia Buca

4

Originar din Asia, ghimbirul (Zingiber officinale Roscoe, Zingiberacae) este valorificat prin rizomii si ca i condiment la prepararea unor mncruri, deserturi (tur-t dulce) i buturi nealcoolice (Ginger Ale sau bere de ghimbir). Rizomii conin gingeroli (zingiron, zingiberol) i shogaoli (derivai din gingeroli n urma proceselor termice i chimice de uscare), care le confer gustul iute caracteristic [1]. n medicina alternativ, ghimbirul este utilizat pentru potenialele efecte terapeutice sub form de capsule coninnd pulbere de rizomi de ghimbir (350-575 mg/capsul), dar i sub form de ceaiuri, siropuri i tinc-turi. Efectul prokinetic l recomand ca antiemetic cu spectru larg, fiind permis administrarea oral a peste 2 grame de pulbere de ghimbir zilnic, pe o perioad nelimitat. Cu toate acestea, dovezi clinice arat c ghimbirul este eficient doar n simptomele de grea i vrsturi asociate sarcinii, nu i n greaa i vrs-turile asociate altor etiologii. Studii in vitro, respectiv studii pe animale au demonstrat c ghimbirul posed efecte antioxidante, antitumorale, imunomodulatoare i antimicrobiene, dar i efecte antidiabetice, normoli-pemiante i antihipertensive. Astfel, extractul apos de ghimbir administrat unor obolani diabetici n doze de 500 mg/kg a produs o scdere semnificativ a nivelului glicemiei, colesterolului i al trigliceridelor. ntr-un alt experiment pe obolani, extractul de ghimbir a produs o scdere a presiunii arteriale dependent de doz (0.3-3mg/kg). Avnd la baz acest tip de studii, medicina alternativ recomand ghimbirul ca adjuvant n terapia unor afeciuni precum cancerul, diabetul, hipertensiu-nea arterial i dislipidemia [2,3]. Referitor la proprietile prokinetice ale ghimbirului, o serie de cercetri au ncercat s elucideze mecanismul de aciune care st la baza acestora, cunoscut fiind fap-tul c medicamente avnd aceleai proprieti prokine-tice pot afecta biodisponibilitatea altor medicamente. ntr-un experiment efectuat pe animale de laborator s-a evaluat aciunea ghimbirului asupra tractului gastro-intestinal i s-a evideniat c acesta posed activitate spasmogen (agonist al receptorilor colinergici) i spasmolitic (antagonist al calciului) [4]. Totodat, un studiu clinic pe pacieni cu dispepsie funcional a de-monstrat c ghimbirul stimuleaz golirea stomacului i contraciile antrale [5]. Toate aceste aspecte sugereaz c rizomii de ghimbir ar putea afecta absorbia medi-camentelor, dar pn n prezent nici un experiment nu aduce dovezi clare n acest sens. Un studiu in vitro realizat recent a confirmat faptul c extractul de ghimbir i compusul su bioac-tiv 6-gingerol exercit efect inhibitor asupra activitii enzimatice a CYP450 uman.

Autorii studiului afirm ns c potenialul de interac-iune al ghimbirului este prea redus pentru a determina interaciuni medicamentoase cu relevan clinic [6]. Aspecte negative asociate aportului de ghimbir pot aprea ca urmare a activitii sale antiagregante plache-tare. n cadrul unui experiment in vitro, extractul apos de ghimbir i compuii acestuia care i imprim gustul iute au demonstrat potenialul de a inhiba agregarea plachetar indus de acidul arahidonic, ADP, epinefrin i colagen [2]. Un studiu randomizat, open-label, triplu-ncruciat, efectuat pe 12 voluntari sntoi a evideniat ns c acest efect al ghimbirului nu are semnificaie clinic. O doz de 400 mg ghimbir s-a administrat oral, de trei ori pe zi, timp de o sptmn, nainte de administrarea oral a unei doze unice de 25 mg warfa-rin, urmnd ca apoi ghimbirul s fie administrat nc o sptmn. Ghimbirul nu a dovedit un efect semnifi-cativ asupra farmacocineticii warfarinei i a valorii INR (raportul normalizat internaional) [1]. Dei pn n prezent nu exist date sigure privind aciunea anticoagulant a ghimbirului, literatura de specialitate afirm c pacienii care urmeaz o terapie cu anticoagulante sau cu alte medicamente care cresc riscul de hemoragii, trebuie s evite aportul de ghimbir. Ghimbirul reduce glicemia i hipertensiunea arterial, astfel nct se indic ca aportul su n rndul pacienilor aflai sub tratament antidiabetic sau antihipertensiv s se realizeze cu precauie. De asemenea, ntr-o serie de ri europene se recomand la ora actual evitarea administrrii suplimentelor alimentare cu ghimbir ca remediu pentru greaa i vrsturile asociate sarcinii, conform unor studii aceste suplimente putnd afecta dezvoltarea ftului [7].

Referine bibliografice:

1. Colalto C. Herbal interactions on absorption of drugs: Mechanisms of acti-on and clinical risk assessment. Pharmacol Res 2010; 62:207-227.2.Chrubasik S, Pittler MH, Roufogalis BD. Zingiberis rhizoma: A comprehen-sive review on the ginger effect and efficacy profiles. Phytomedicine 2005; 12:684-701.3. Badreldin HA, Gerald B, Musbah OT, Abderrahim N. Some phytochemical, pharmacological and toxicological properties of ginger (Zingiber officinale Roscoe): A review of recent research. Food Chem Toxicol 2008; 46:409-420.4. Ghayur MN, Gilani AH. Pharmacological basis for the medicinal use of ginger in gastrointestinal disorders. Digest Dis Sci 2005; 50(10):1889-1897.5. Hu M-L, Rayner CK, Wu K-L, Chuah S-K, Tai W-C, Chou Y-P, Chiu Y-C, Chiu K-W, Hu T-H. Effect of ginger on gastric motility and symptoms of functional dyspepsia. World J Gastroenterol 2011; 17(1):105-110.6. Pandit S, Mukherjee PK, Mukherjee K, Gajbhiye R, Venkatesh M, Ponnu-sankar S, Bhadra S. Cytochrome P450 inhibitory potential of selected Indian spices - possible food drug interaction. Food Res Int 2012; 45:69-74.7. Tiran D. Ginger to reduce nausea and vomiting during pregnancy: Eviden-ce of effectiveness is not the same as proof of safety. Complement Ther Clin Pract 2012; 18:22-25.

Asist. Univ. Drd. Anamaria Cozma

Sigurana asocierii ghimbirului (Zingiber officinale) cu terapia medicamentoas

5

Atenionri

Utilizarea ndelungat a inhibitorilor pompei de protoni i riscul de hipomagneziemie i fracturi

Inhibitorii pompei de protoni (IPP) sunt o clas terapeutic indicat n tratamentul ulcerului gastric i duodenal; de asemenea n asociere cu antibiotice-le fac parte din schema de tratament pentru eradi-carea infeciei cu Helicobacter pylori. Alte indicaii ale acestei clase sunt: gastroesofagita de reflux, dispepsia, sindromul Zolligner-Ellison precum i profilaxia ulcerelor asociate cu utilizarea de antiin-flamatoare nesteroidiene. Reprezentanii acestei clase terapeutice sunt: esomeprazolul, lansoprazo-lul, omeprazolul, pantoprazolul i rabeprazolul.

Riscul de hipomagneziemie

Au fost raportate o serie de cazuri severe de hipo-magneziemie, dar incidena exact nu a fost foarte bine stabilit. Unele cazuri au aprut dup utilizarea timp de 3 luni, dar majoritatea au fost semnalate de ctre pacieni care au urmat un tratament cu durat mai mare de 1 an. Simptomele hipomagneziemiei severe pot include: oboseal, ameeli, delir, con-vulsii, tetanie, aritmie ventricular. n majoritatea cazurilor ntreruperea terapiei cu IPP nsoit de corectarea carenei de magneziu au dus la dispariia simptomelor. Astfel, se recomand determinarea nivelelor se-rice de magneziu nainte de iniierea tratamentului cu IPP, precum i periodic pe durata tratamentelor care depesc 4 sptmni. Monitorizarea mag-neziemiei este obligatorie n cazul pacienilor care asociaz i alte medicamente hipomagneziemiante (digoxina, unele diuretice, etc.). Pacienii trebuie s fie atenionai asupra acestui risc i de asemenea trebuie informai care sunt manifestrile clinice ale hipomagneziemiei.

Riscul de fracturi osoase

Studiile observaionale au evideniat o uoar cretere a riscului de fracturi de old, fracturi ale articulaiei minii, precum i fracturi de coloana vertebral, corelat cu utilizarea de IPP n doze mari i pe perioad ndelungat de timp. Dou studii de tip meta-analiz au artat o cretere cu 10-40%

a riscului de fracturi, n special la vrstnici, fiind astfel posibil existena unor factori de risc asociai. Pacienii care prezint risc de osteoporoz pot fi tratai cu IPP doar dac le sunt administrate vitamina D i calciu, la dozele recomandate de ghidurile terapeutice. O importan major n combaterea ambelor reacii adverse o reprezint administrarea IPP pe o perioad ct mai scurt de timp. Din acest motiv pacienii trebuie s fie informai s nu utilizeze IPP pe o perioad mai mare de 4 sptmni, fr o recomandare medical n acest sens.

Preluat din Drug Safety Update vol 5, Nr. 9, Aprilie 2012: http://www.mhra.

gov.uk/home/groups/dsu/documents/publication/con149785.pdf

Asist. univ. Drd. Ctlin Araniciu

Efectele adverse ale atomoxetinei asupra frecvenei cardiace i presiunii arteriale

Studiile publicate n ultimii ani n reviste medicale arat c anumii pacieni aflai sub terapie cu atomo-xetin prezint creteri ale frecvenei cardiace i/ sau ale presiunii arteriale asociate terapiei cu acest medica-ment. n cazul celor mai muli dintre acetia, creterile sunt mici i de scurt durat ns n cazul a aproximativ 10% dintre pacieni efectele sunt mai importante i pot avea implicaii clinice. Atomoxetina este un inhibitor al recaptrii noradre-nalinei la nivel central utilizat n tratamentul deficitului de atenie i hiperactivitii la copii mai mari de 6 ani, adolesceni i aduli. n cadrul unui studiu publicat n revista Drug Safety, atomoxetina a fost asociat cu o cretere a tensiunii arteriale la administrare pe termen lung [1]. Efectele atomoxetinei asupra intervalului QT nu au fost clare, ns atomoxetina nu a fost asociat cu moar-tea subit [1]. Cu toate acestea, un studiu publicat n revista Cardiology in the young a artat c atomoxetina nu produce modificri clinic semnificative la nivelul dis-persiei intrevalului QT, nu modific presiunea arterial, sau frecvena cardiac pe parcursul unui tratament de scurt durat n cazul copiilor tratai pentru deficit de atenie i hiperactivitate [2]. Concluziile acestui studiu sunt susinute i de rezultatele unui alt studiu publicat n JAMA. Studiul retrospectiv, populaional, de cohort, a inclus datele medicale a 150.359 pacieni cu vrsta ntre 25 i 64 de ani, aflai sub terapie pentru deficit de atenie i hiperactivitate [3]. De asemenea, n cadrul stu-diului a existat i un grup control de 443.198 pacieni. Pe durata studiului nu a putut fi detectat o cretere statistic semnificativ a riscului de evenimente cardio-vasculare grave n rndul populaiei analizate [3].

6

Conform unui review al literaturii realizat de MHRA (Medicines and Healthcare products Regulatory Agency UK), ntre 6 i 12% dintre copiii i adulii aflai sub trata-ment cu atomoxetin prezint creteri importante ale presiunii arteriale ( 15-20 mmHg) i/sau ale frecvenei cardiace ( 20 bti pe minut). MHRA a modificat reco-mandrile referitoare la tratamentul cu atomoxetin, n aa fel nct potenialele riscuri asociate terapiei cu acest medicament s fie minimizate sau evitate [4].

Recomandrile sunt dup cum urmeaz:

Contraindicaii Atomoxetina nu ar trebui prescris pacienilor care sufer de afeciuni cardiovasculare sau cerebrovasculare grave.

Screening pre-tratament

Pacienii care urmeaz s fie tratai cu atomoxetin ar trebui supui unui screening pre-tratament care include evaluarea istoricului medical i examen fizic pentru a verifica prezena bolilor cardiovas-culare. n cazul confirmrii prezenei bolilor cardiovasculare, pacienii ar trebui supui unui consult de specialitate.

Pe parcursul tratamentului

Statusul cardiovascular al pacienilor ar trebui monitorizat. Tensiunea arterial i frecvena cardiac ar trebui msurate de fieca-re dat cnd dozele de atomoxetin sunt ajustate i o dat la cel pu-tin ase luni, pentru a detecta creteri ale valorilor acestor parametri. Pacienii care resimt simptome care sugereaz afectare cardiovascu-lar trebuie trimii la un consult de specialitate. Pacienii care prezint factori de risc pentru boli cerebrovasculare ar trebui monitorizai pentru identificarea semnelor i simptomelor neurologice

Tratamentul cu atomoxetin pe termen lung

Pacienii care urmeaz tratament cu atomoxetin pe termen lung (mai mult de un an), ar trebui evaluai de ctre un specialist cel puin o dat pe an pentru a stabili necesitatea continurii tratamentului.

7

Recomandrile sunt prezentate n tabelul de mai jos.

n practica medical din Romnia, reaciile adverse suspectate pot fi raportate Ageniei Naionale a Medica-mentului i a Dispozitivelor Medicale prin completarea formularului disponibil pe pagina web a ageniei i de asemenea prin completarea online a formularului de raportare a Centrului de Cercetri privind Informarea asupra Medicamentului [5, 6].

Referine bibliografice:

1. Stiefel G, Besag FM. Cardiovascular effects of methylphenidate, ampheta-mines and atomoxetine in the treatment of attention-deficit hyperactivity disorder. Drug Saf 2010;33(10):821-422. Sert A, Gokcen C, Aypar E, Odabas D. Effects of atomoxetine on cardio-vascular functions and on QT dispersion in children with attention deficit hyperactivity disorder. Cardiol Young 2012;22(2):158-613. Habel LA, Cooper WO, Sox CM, Chan KA, Fireman BH, Arbogast PG et al. ADHD medications and risk of serious cardiovascular events in young and

middle aged adults. JAMA 2011;306(24):2673-834. Medicines and Healthcare products Regulatory Agency (MHRA) UK Public Assessment Report of the Atomoxetine effects on heart rate and blood pre-ssure. Available for download on MHRA web page http://www.mhra.gov.uk/Safetyinformation/Safetywarningsalertsandrecalls/Safetywarningsan-dmessagesformedicines/CON1527765. Formularul de raportare a reaciilor adverse la medicamente. Pagina web a ANMDM, disponibil pentru download la adresa http://www.anm.ro/anmdm/med.html6. Formularul de raportare a reaciilor adverse la medicamente. Pagina web a CCIM http://www.cim.umfcluj.ro/IntroFormularRA.aspx

Asis. univ. Drd. Cristina Pop

Recomandri pentru utilizarea adecvat a Protopic (Tacrolimus unguent 0,03% i 0,1%)

Expunerea sistemic la o imunosupresie intens, urmat de administrarea sistemic de inhibitori de calcineurin (alturi de alte imunosupresoare sistemice) a fost asociat cu un risc crescut de dezvoltare a limfoa-melor i de apariie a bolilor maligne ale pielii. Studii epidemiologice recent publicate au sugerat o potenial cretere a riscului de apariie a limfomului cutanat cu celule T la pacienii tratai topic cu inhibitori de calcineurin, inclusiv unguente cu tacrolimus. La pacienii care utilizeaz Protopic (tacrolimus unguent 0,03% sau 0,1%) au fost raportate cazuri de apariie a bolilor maligne, inclusiv limfoame i cancere cutanate. n acest context au fost emise urmtoarele recoman-dri pentru profesionitii din domeniul sntii: Utilizat pentru tratarea erupiilor active (de 2 ori/zi), tratamentul nu ar trebui s fie continuat pe termen lung; dac dup 2 sptmni nu se observ mbunt-iri, se caut alternative terapeutice. n timpul administrrii regulate (de 2 ori pe sp-tmn), rspunsul la terapie al pacienilor ar trebui monitorizat i necesitatea continurii tratamentului evaluat; dup 12 luni de tratament, este recomandat reevaluarea strii pacientului, decizia continurii sau n-treruperii terapiei bazndu-se pe o evaluare individual a raportului beneficiu/risc . Terapia cu Protopic la copiii cu vrste ntre 2 i 16 ani ar trebui ntrerupt dup 12 luni i evaluat necesi-tatea continurii tratamentului i evoluia bolii. Prezena limfadenopatiei la iniierea tratamentului trebuie investigat i inut sub observaie. Pacienii care se afl sub tratament cu Protopic i dezvolt limfa-denopatii ar trebui monitorizai pentru a se asigura un rspuns adecvat la tratamentul limfadenopatiei. n cazul persistenei limfadenopatiei se investigheaz etiologia acesteia. n absena unei etiologii bine definite a limfadeno-patiei sau n prezena mononucleozei infecioase acute, ntreruperea tratamentului cu Protopic ar trebui luat n considerare. Protopic nu ar trebui utilizat la pacienii cu imuno-deficiene congenitale sau dobndite sau la pacienii a cror terapie produce imunosupresie. Expunere la razele solare ar trebui minimalizat, iar utilizarea razelor UV ar trebui evitat; pacienii ar trebui s foloseasc metode adecvate de protecie solar n timpul tratamentului cu Protopic.

Referine bibliografice:

http://www.mhra.gov.uk/home/groups/comms-ic/documents/websitereso-

urces/con152834.pdf

Asist.Univ.Drd. Snziana Cetean

Noi atenionri i contraindicaii pentru produsele Osseor i Protelos

Comitetul pentru Medicamente de Uz Uman (CHMP= Committee for Medicinal Products for Human Use) din cadrul Ageniei Europene a Medicamentului a finalizat evaluarea produselor Protelos i Osseor (ranelat de stroniu) ce aparin Laboratoarelor Servier. Comitetul a concluzionat c aceste medicamente reprezint n continuare un tratament important pentru pacientele cu osteoporoz, dar este necesar atenie sporit la prescriere pentru un management adecvat al riscurilor asociate. Produsele Protelos i Osseor au fost autorizate n Uniunea European nc din septembrie 2004 i sunt indicate pentru tratamentul osteoporozei la femeile aflate n postmenopauz pentru a reduce riscul de fracturi vertebrale i de old. Substana activ, ranelatul de stroniu, odat ajuns n intestin, elibereaz stroniul care este absorbit la nivel osos. Mecanismele exacte de aciune ale stroniului n osteoporoz sunt neelucidate, dar este cunoscut faptul c stimuleaz formarea osoas i reduce riscul de fracturi osoase. Evaluarea produselor a fost iniiat dup publicarea unui studiu n Frana n cadrul cruia au fost raportate 199 reacii adverse grave asociate cu aceste medica-mente n perioada ianuarie 2006 martie 2009. Aproape jumtate dintre aceste evenimente au fost evenimente tromboembolice i aproximativ un sfert reacii cutanate. Aceste evenimente sunt cunoscute i sunt menionate n rezumatele caracteristicilor produ-selor. Datele evaluate privind sigurana acestor medica-mente indic faptul c riscul de tromboembolism venos (TEV) este mai crescut att la pacienii cu istoric de TEV ct i la pacienii care sunt temporar sau permanent imobilizai. Numrul de cazuri de TEV la vrstnici este de asemenea cunoscut a fi mai ridicat la asocierea acestor medicamente dect la administrarea unui medicament placebo. n ceea ce privete reaciile adverse cutanate grave (sindrom DRESS - rash cu eozinofilie i simptome sistemice, sindrom Stevens-Johnson, necroliz toxic epidermic) rata incidenei este sczut i nu au fost identificate nc mecanismele exacte de apariie a aces-tor evenimente. Recomandrile pentru profesionitii din domeniul sntii i pentru pacieni includ: - Medicii nu ar trebui s prescrie medicamentele Protelos i Osseor pacienilor cu TEV, cu antecedente de TEV sau pacienilor temporar sau permanent imobili-zai. Aceti pacieni sunt sftuii s discute cu medicul la urmtorul control despre acest tratament.

8

- Pentru tratamentul pacienilor cu vrst peste 80 de ani cu risc de TEV, medicii trebuie s reevalueze balana beneficiu/risc privind continuarea terapiei cu aceste medicamente. - Profesionitii din domeniul sntii trebuie s aver-tizeze pacienii privind timpul de apariie i simptomele reaciilor adverse cutanate grave. Cel mai mare risc pen-tru apariia sindromului Stevens-Johnson este n prima sptmn de tratament, iar pentru sindromul DRESS n primele 3-6 sptmni. Simptomele sau semnele pentru sindromul Stevens-Johnson sau necroliz toxic epidermic includ rash cutanat, adesea cu vezicule sau leziuni cutanate; simptomele DRESS includ rash, febr, eozinofilie i afectare sistemic (adenopatie, hepatit, nefropatie interstiial, boal pulmonar interstiial). - Pacienii trebuie s opreasc imediat tratamentul dac manifest reacii alergice grave. Tratamentul nu trebuie readministrat acestor pacieni. - Profesionitii din domeniul sntii i pacienii sunt ncurajai s raporteze orice reacie advers suspectat relaionat cu administrarea medicamentelor Protelos i Osseor.

Referine bibliografice:

1.European Medicines Agency. Press release. European Medicines Agency confirms positive benefit-risk balance of Protelos/Osseor, but recommends new contraindications and revised warnings. 16 Martie 2012. Disponibil la adresa:http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Press_relea-se/2012/03/WC500124206.pdf

Farm. Rezident Irina Cazacu

Prezentri de cazuri de reacii adverse detectate n practica clinic

Afeciunile cutanate induse de medicamente

Afeciunile cutanate induse de medicamente sunt printre cele mai frecvente reacii adverse, ce apar cu o inciden de 2-3% n rndul pacienilor spitalizai.

Aproape orice medicament poate induce reacii adver-se la nivel cutanat, iar anumite clase de medicamente, precum antiinflamatoarele nesteroidiene, antibiotice-le i antiepilepticele pot induce reacii cutanate cu o frecven de 1-5%. Dei cele mai multe reacii cutanate relaionate cu medicamentele nu sunt grave, cteva reacii alergice din aceast categorie pot fi ns grave, cu potenial de a pune n pericol viaa pacientului. Reaciile alergice grave includ angioedemul, sindromul Stevens-Johnson, necroliza toxic epidermic. Totodat, erupiile cutanate pot fi parte a unui spectru mai larg de afectare multiorganic [1]. La fel ca i pentru alte reacii adverse, patogeneza reaciilor cutanate poate fi, fie imunologic, fie non-imunologic. Termenii reacie alergic i reacie de hipersensibilitate la medicament sunt deseori utilizai ca fiind sinonimi, pentru descrierea reaciilor adverse mediate imunologic. Dintre aceti doi termeni, hiper-sensibilitatea la medicamente este un termen mai descriptiv, sugernd faptul c reacia advers apare n urma unui rspuns exagerat a sistemului imun, ce duce la afectarea esuturilor gazd. ntr-o reacie de hipersensibilitate, medicamentul sau metabolitul su activ reprezint antigenul recunoscut de sistemul imun. Reacia antigen-anticorp, cu eliberarea anticorpilor specifici sau a limfocitelor T, poate avea ca int diferite celule sau esuturi, ducnd la efecte adverse locali-zate sau generalizate. Caracteristicile unei reacii de hipersensibilitate sunt (1) dezvoltarea sensibilizrii n 5 - 21 de zile de la expunerea iniial la medicament, (2) asocierea cu doze terapeutice ale unui medicament, (3) prezena semnelor sau a simptomelor asociate eliberrii de histamin, nsoite de eozinofilie, (4) reversibilitatea simptomelor dup retragerea agentului cauzativ, (5) reapariia brusc (de la ore la cteva zile) a simptomelor reaciei la reexpunerea ulterioar cu medicamentul incriminat[2]. O problem n cazul pacienilor ce prezin-t hipersensibilitate la medicamente o reprezint reac-tivitatea ncruciat, adic reacia pacienilor alergici la un anume medicament, la medicamente ce farmacolo-gic au o activitate asemntoare sau diferit dect cea a medicamentului incriminat, ns care aparin aceluiai grup structural chimic (de exemplu reactivitatea ncruciat n clasa antibioticelor betalactamice). Clasificarea Gell-Combs a fost utilizat din 1968 pentru diferenierea reaciilor de hipersensibilitate, n funcie de mecanismul de producere i caracteristicile clinice. Reaciile de hipersensibilitate sunt de 4 tipuri, cu precizarea c nu toate reaciile de hipersensibilitate pot fi ncadrate n una din aceste 4 categorii, de multe ori mai mult dect unul din cele patru mecanisme putnd fi implicat. Tabelul de mai jos prezint o descriere a reaciilor de hipersensibilitate de tip I-IV [1, 2, 4].

9

Reaciile pseudoalergice sunt reacii ce mimeaz perfect reaciile alergice, n mod special reaciile de hipersensibilitate de tip I, fr a avea ns mecanism imunologic, deci fr implicarea unei reacii antigen-anticorp. Reaciile pseudoalergice variaz ca simptomatolo-gie de la rash localizat sau generalizat, la reacii mult mai severe ce includ bronhospasmul, angioedemul, hipotensiunea. Reaciile pseudoalergice sunt adesea denumite reacii anafilactoide sau reacii de intoleran, reaciile anafilactoide implicnd doar acele reacii pseudoalergice care mimeaz anafilaxia (bronhospasm, angioedem, urticarie, hipotensiune) ns nu sunt media-te de ctre IgE [2, 3].

Mai jos sunt prezentate 3 cazuri de afectare cutanat indus medicamentos.

Cazul 1

Pacient n vrst de 55 de ani cunoscut cu hiper-tensiune, diabet zaharat tip II, dislipidemie mixt, arteriopatie cronic obliterant a membrelor inferioare (ACOMI) i hernie de disc se interneaz pentru dureri la nivelul coloanei dorso-lombare i inapeten. Urmeaz tratament prescris de medicul de familie cu metformin, tolperison, indapamid, simvastatin, fenofibrat, verapa-mil/trandolapril i triflusal. n prima zi a spitalizrii i se

administreaz o fiol de piafen (metamizol/pitofenon/fenpipramid). Pacientul dezvolt angioedem la mai puin de 24 de ore de la administrarea piafenului (edem laringian, edem al limbii, senzaie de sufocare). Se administreaz hemisuccinat de hidrocortizon cu remi-sia treptat a simptomatologiei. La o anamnez mai amnunit reiese faptul c pacientul a mai prezentat n antecedente edem periorbital i peribucal dup admi-nistrare de aspirin sau antinevralgic (aspirin/paraceta-mol/cafein).

Discuii

Angioedemul este una dintre reaciile adverse grave i rare ce pot s apar dup utilizarea metamizolului. Este o reacie advers de tip B, impredictibil. Se consi-der a fi o reacie de hipersensibilitate de tip I (conform clasificrii Gell-Coombs); aceste reacii apar de obicei brusc, n general la o a doua expunere, n cteva minute pn la maxim 48 de ore de la administrare. Au fost ra-portate cazuri de reactivitate ncruciat a metamizolu-lui cu aspirina i alte antiinflamatoare nesteroidiene [5]. Metamizolul este contraindicat pacienilor care prezint hipersensibilitate la aspirin i antiinflamatoare nestero-idiene (tocmai datorit reactivitii ncruciate). Reacia advers a pus n pericol viaa pacientului, fiind o reacie advers grav, ns evoluia a fost favorabil.

10

Clasificare Momentul apariiei Anticorpi Celule/organe int Manifestri clinice

Tipul I (imediate)

De la minute la 2 ore; de obicei apar la a doua

expunere la medica-ment; apariia poate fi

ntrziat pn la 48 de ore post-expunere

Ig EMastocitele

Bazofile

Anafilaxie, urticarie localizat, angio-edem, bronhospasm, stop respirator, colaps cardiovascular, aritmii, eozin-

ofilie

Tipul II(citotoxice)

7-21 de zile de la intro-ducerea medicamentu-

lui n terapieIg G, Ig M

Hematii, trombocite, neutrofile

Citopenii (anemie hemolitic, trom-bocitopenie, neutropenii)

Vasculite

Tipul III(reacii prin complexe

imune)

5-21 de zile de la intro-ducerea medicamentu-

lui n terapieIg G, Ig M

Pielea, articulaiile, rinichi, ficat

Sindrom tip boala seruluiVasculit

Rash maculopapularUrticarie (debut ntrziat)

GlomerulonefritNefrit interstiial

ArtriteEritem multiform

Sindrom Stevens-Johnson

Tipul IV (reacii ntrziate sau

mediate celular)

Variabil; de obicei la 24-48 de ore dup

expunere

Limfocite T sensibilizate CD4 i CD8

Piele, ficat, rinichi,

plmni

Dermatit de contactExantem

Erupii pustulareSindrom Stevens-Johnson

Necroliz toxic epidermicPneumonie interstiial

Hepatit granulomatoas

11

Cazul 2

Pacient n vrst de 59 de ani cu insuficien ven-tricular stng, boal pulmonar obstructiv cronic, cardiopatie ischemic, hipertensiune arterial, diabet zaharat insulinodependent, adenom hipofizar i hernie de disc i ombilical se interneaz cu astm bronic n criz i rash generalizat (la nivelul membrelor inferioare i superioare, torace, abdomen). Pacienta se afl sub tra-tament cu teofilin, salmeterol/fluticazon, acetilcistei-n, isosorbid dinitrat, fosinopril, metoprolol, amiodaro-n, indapamid, alprazolam; cu 4 zile naintea internrii i s-a prescris cefaclor pentru bronit. Pacienta este cunoscut ca fiind polialergic medicamentos (aspirin, antiinflamatoare nesteroidiene, metamizol, peniciline, chinolone). Se consider reacie advers la cefaclor, se ntrerupe administrarea, se administreaz hemisuccinat de hidrocortizon i clorfeniramin cu dispariia treptat a rash-ului generalizat.

Discuii

Reaciile adverse la nivel dermatologic, inclusiv rash, pot s apar dup administrarea de cefaclor. n cazul acestei paciente, cunoscut ca fiind polialergic medi-camentos, cu hipersensibilitate la peniciline, adminis-trarea cefaclorului trebuie privit cu precauie, deoarece studiile relev c pn la 20% din pacienii alergici la peniciline pot fi alergici i la cefalosporine [5]. Este vorba deci despre o reacie advers moderat, de tip B, impredictibil, ce apare brusc, i necesit tratament.

Cazul 3 Pacient n vrst de 63 de ani cunoscut cu hepa-tit cronic viral C, hipertensiune arterial esenial stadiul II i poliartrit reumatoid se interneaz pentru colecistectomie laparoscopic. Dup intervenie se administreaz ampicilin injectabil 2g/zi, ketoprofen, i enalapril. Dup administrarea ampicilinei pacienta prezint brusc rash maculopapular extins pe torace i antebrae. Se ntrerupe administrarea ampicilinei cu remisia treptat a rash-ului.

Discuii

Ampicilina este mai frecvent responsabil de apariia rash-ului (nsoit de urticarie sau erupii maculare) dect alte peniciline. Exist controverse n ceea ce privete etiologia rash-ului cutanat (reacie toxic, alergie la peniciline, prezena impuritilor n formularea farma-ceutic). De obicei, dac rash-ul este pruritic i/sau maculopapular, tratament ulterior cu ampicilin nu este

contraindicat deoarece nu se consider a fi o reacie alergic. Rash-ul poate fi indus de administrarea unor doze mari. Uricaria ns este o reacie de hipersensi-bilitate mediat de IgE i administrarea ulterioar de ampicilin sau alte peniciline este contraindicat. Calea de adminsitrare nu afecteaz incidena rash-ului, ns studiile au demonstrat c acesta este mai frecvent n rndul femeilor [5]. n acest caz rash-ul maculopapular la ampicilin este o reacie advers uoar ca severitate, inevitabil. Toate reaciile alergice la medicamente trebuie atent evaluate de ctre personalul medical. Medicamentele implicate trebuie corect identificate ntruct expunerea ulterioar a pacientului la acelai medicament poate cauza o reacie advers mult mai sever. Pacienii cu un istoric de alergie medicamentoas trebuie atent monitorizai atunci cnd li se prescrie un nou medica-ment, ntruct 10% din pacienii cu hipersensibilitate medicamentoas reacioneaz la mai mult dect un singur compus structural. Calea de administrare este de asemenea un factor de care trebuie s se in cont n evaluarea unei alergii medicamentoase: n general, aplicaiile topice au proba-bilitate mai mare de a induce reacii alergice, urmate de administrarea parenteral i de cea oral [1]. Dac reaciile alergice sunt corect identificate i documentate n fia medical a pacientului, reaparaia acestora poate fi evitat.

Referine bibliografice:

1. Lee A. Adverse Drug Reactions. Second edition. London: Pharmaceutical Press; 2006. p 125-1562. Tisdale JE, Miller DA. Drug-Induced Diseases. Prevention, Detection and Management, American Society of Health-System Pharmacists, Maryland (USA), 2005, 25-1083. Talbot J, Waller P. Stephens Detection of New Adverse Drug Reactions 5th Ed. Chichester (UK), John Wiley & Sons, 20044. Descotes J. Immunotoxicology. Role in the Safety Assessment of Drugs. Drug Saf 2005; 28 (2): 127-1365. Micromedex Healthcare Series [Internet database]. Greenwood Village, Colo: Thomson Reuters (Healthcare) Inc. Updated periodically.

CS Dr. Andreea Farca

Echipa de redacie

Redactor efProf. Dr. Marius Boji

Consiliul redacional/tiinificConf. Dr. Cristina MogoanConf. Dr. Mariana Palageef lucrri Dr. Oliviu Votinaru

Echipa redacionalCS Dr. Andreea FarcaAC Drd. Camelia BucaAsist.Univ. Drd. Cristina PopAsist.Univ. Drd. Anamaria CozmaAsist.Univ. Drd. Ctlin AraniciuAsist.Univ. Drd. Snziana CeteanFarm. Rezident Irina Cazacu

CENTRUL DE CERCETRI PRIVIND INFORMAREA ASUPRA

MEDICAMENTULUI

Str. Louis Pasteur Nr.6 / 400349 / Cluj-Napoca, Tel/fax: 0264 430368

e-mail: cim@umfcluj.ro, www.cim.umfcluj.ro

Centrul de Cercetri privind Informarea asupra Medicamentului

V st la dispoziie cu informaii obiective despre medicamente pe adresa de e-mail cim@umfcluj.ro sau la rubrica Adreseaz o ntrebare de pe site-ul CCIM www.cim.umfcluj.ro

ncurajeaz raportarea de reacii adverse la rubrica Raporteaz un efect advers pe site-ul CCIM www.cim.umfcluj.ro

Editura Medical UMF Iuliu Haieganu Cluj-NapocaBuletin de Farmacovigilen ISSN 2069 1270