Beschea Chiriac RoxanaMedic Rezident an I

Glutamatul In ultimii ani, glutamatul/acidul glutamic a capatat un

rol important atat in fiziopatologia schizofreniei cat sia depresiei.

Prezinta un rol important in disfunctia dopaminergicadin schizofrenie.

Reprezinta un excitator major al SNC; este considerat“intrerupatorul principal”, fiind capabil de exicitareatuturor neuronilor SNC.

Reprezinta o noua veriga ce capteaza atentia, pentrunoile terapii ale schizofreniei si depresiei.

Metabolismul Glutamatului Glutamatul sau acidul glutamic este un amino acid

neesential, cu rol principal in sinteza proteica. Folosit ca si neurotransmitator, este sintetizat din

glutamina eliberata din celulele gliale, celule care au sirol de reciclare a glutamatului.

Eliberat din neuroni, in fanta sinaptica, este apoirecaptat cu ajutorul transportatorului EAAT “excitatory amino acid transporter” in celulele gliale.

Acest receptor se gaseste si la nivelul neuronilor pre sipost sinaptici, insa la acest nivel, nu prezinta un rolimportant in metab. glutamatului.

Metabolismul Glutamatului Odata ajuns in celulele gliale, glutamatul este transformat

in glutamina cu ajutorul “glutamin synthetase”. Un scop al acestei conversii este acela de a pastra o “rezerva” de glutamina, pentru ca glutamatul sa fie folosit pe post de neurotransmitator, si nu in sinteza proteica.

Glutamina este apoi transportata in afara celulei gliale cu ajutorul “specific neutral amino acid transporter” SNAT.

Tot cu ajutorul acestui transportator, glutamina este apoirecaptata de catre neuroni.

Un al doilea transportator este folosit in acest proces: “glial alanin-serine-cysteine transporter” – ASC-T.

Metabolismul Glutamatului Ajunsa in neuroni, glutamina este apoi transformata in

glutamat cu ajutorul enzimei “glutaminase”. Odata format, glutamatul este apoi transportat de

catre un transportor intraneuronal “vesicular Glutamate transporter” – vGluT, in vezicule, pentru a fi pastrat si folosit ulterior.

Odata ajuns in fanta sinaptica, glutamatul nu este“distrus” ca alti neurotransmitatori, ci este recaptat de catre celulele gliale, iar ciclul se repeta.

Receptorii Glutamatului Principalul receptor pentru glutamat este “N-methyl-

D-Aspartate” – NMDA. Un lucru particular al acestuireceptor deriva din necesitatea unui cotransmitator, pelanga glutamat, pentru functionare: Glicina sau D-Serina( amino acid foarte asemanator glicinei).

Glicina necesara pentru cotransmisie provine din neuronii glicinici – in mica masura, principala sursafiind reprezentata de celulele gliale.

Celulele gliale prezinta astfel un rol foarte important, fiind atat o sursa de glutamina cat si de cotransmitator.

Receptorii Glutamatului Exista doua tipuri de receptori pentru glutamat. Prima categorie de receptori isi exercita functiile prin

cuplarea mesajului cu proteine G efectorii siactioneaza astfel indirect asupra canalelor ionice. Se gasesc atat pre cat si post sinaptic

A doua categorie de receptori pentru glutamat, suntlegate in mod direct de canale ionice si se gasesc la nivel postsinaptic: NDMA, AMPA si kainate receptors.

Receptorii cuplati cu proteine G Subtipurile II si III de receptori cuplati cu proteine G,

au rol in autoreglarea eliberarii de glutamat, fiindlocalizati la nivel presinaptic.

Agonistii acestor receptori au potential anticonvulsivant si timostabilizator, prin blocareaeliberarii de glutamat.

Subtipul I se gaseste predominant postsinaptic si are un rol cuplat cu cel al receptorilor-ionotropici, de “intarire” a neurotransmisiei excitatoriiglutaminergice.

Receptorii – ionotropici Moduleaza neurotransmisia excitatorie postsinaptica. AMPA si kainate receptor, mediaza o neurotransmisie

rapida sodiu-dependenta Receptorii NMDA sunt particulari, atat prin necesitatea

existentei cotransmisiei, cat si prin canalele de Ca care sunt blocate de catre Mg. Astfel pentru ca efectul sa fie modulat prin acest receptor, sunt necesare 3 conditiiconcomitente: atasarea glutamatului, atasarecotransmitatorului cat si depolarizare, pentru a indeparta“dopul” de Mg si a permite influxul de Ca in celula.

Au rol in plasticitatea sinaptica.

Rolul receptorilor glutamatului in schizofrenie Hipofunctia receptorului NMDA este considerata a fi o

cauza de aparitie a schizofreniei. Antagonizarea acestor receptori cu ajutorul ketaminei

sau phencyclidine – PCP, produce o simptomatologiepsihotica foarte asemanatoare cu cea din schizofrenie– la pacientii sanatosi.

Comparativ cu amfetamina care determina o eliberarecrescuta de dopamina – ce mimeaza elementelepozitive ale schizofreniei, utilizarea ketaminei/PCP, determina si retragere sociala cat si hipobulie –simptome schizofrenice.

Prezenti in majoritatea tesutului cerebral, receptoriiNMDA care se gasesc la nivelul unor interneuroniGABA din cortexul prefrontal par a fi principalii“vinovati” in aparitia schizofreniei.

Neurodezvoltarea defectoasa a acestor neuroni – prinblocarea unor canale de Ca prin intermediul uneiproteine- pare a fi una dintre cauzele genetice de aparitie a schizofrenie.

Receptorii NMDA mutanti, vor transmite un semnalaberant in acesti interneuroni, producand o asanumita “disconectivitate”

Afectarea acestor interneuroni, va determina o autoreglare defectoasa a neuronilor prefrontali ceea ceva determina o eliberare crescuta de glutamat-> hiperreactivitate neuronala, ce va afecta la randul ei, neuronii dopaminergici, ce vor elibera cantitaticrescute de dopamina.

In acelasi timp, existenta acestor receptori cefunctioneaza necorespunzator, poate determina, din contra o inhibare marcanta a eliberarii de dopamina, ce va fi responsabila de aparitia simptomelor negative din schizofrenie.

Afectarea neuronilor mezolimbici -> eliberareacrescuta de dopamina nucleului accumbens -> aparitiasimptomelor pozitive.

Inhibarea eliberarii de dopamina se realizeaza intr-un mod indirect: afectarea neuronilor mezocorticali -> eliberare crescuta de glutamat -> activarea unorsubpopulatii INHIBITORI de neuroni GABA-> scadearea eliberarii de dopamina -> aparitiasimptomelor negative.

Hiperreactivitate mezolimbica -> simptome pozitive, hiperreactivitate mezocorticala -> simptome negative.

Boala Alzheimer si Glutamatul Eliberarea de glutamat este foarte crescuta in boala

Alzheimer, din cauza depunerilor de amiloid. Activarea receptorilor NMDA in mod fiziologic permite

eliberarea cantitatii necesare de glutamat, necesara pentrufunctiile mnezice. Prezenta placilor de amiloid determina“scurgeri” de glutamat la nivelul sinaptic, lucru ce vainterfera cu functia normala de invatare si memorie.

Pe masura ce boala avanseaza, cantitatiile de glutamat vorfi din ce in ce mai crescute, lucru ce va duce la distrugereadendritelor si apoi a neuronilor, printr-un mecanismcitotoxic direct.

Memantina Memantina este un antagonist al receptorilor NMDA, cu o

afinitate scazuta spre medie, voltaj dependenta cu o kinetica de blocare/deblocare a receptorului foarte rapida.

Intra in actiune in momentul in care apare o depolarizareprin exces de glutamat, blocand receptorul ionic la acelasinivel, unde se leaga Mg.

Efectul inhibitor nu apare in momentul cand exista o eliberare fiziologica de glutamat, atunci el deblocheazareceptorul, astfel nu intervine in procesul normal de invatare si de neurotransmisie fiziologica.

Memantina poate fi “vazuta” ca un magneziu artifical.

Bibliografie Stephen M. Sthal: Sthal’s Essential Psychopharmacology –

Neuroscientific Basis and Practical Applications. 4th

edition.

Va multumesc!