Aterogeneza

ATEROGENEZAATEROGENEZA

Dr. Stefan Bogdan

Cu multumiriDr. Alexandru Scafa

Conf. Dr. Serban Balanescu

Dr. Stefan Bogdan

Cu multumiriDr. Alexandru Scafa

Conf. Dr. Serban Balanescu

Structura normala aperetelui arterial

Structura normala aperetelui arterial

Intima

Medie

Adventice

Intima

Medie

Adventice

Functiile endoteliuluiFunctiile endoteliuluiAnticoagulare – antiagregare: Pro:

Plasminogen (t-PA) Prostaciclina Trombomodulina, heparan-sulfat

Contra: PAI – 1 Factor tisular F. von Willebrand

Anticoagulare – antiagregare: Pro:

Plasminogen (t-PA) Prostaciclina Trombomodulina, heparan-sulfat

Contra: PAI – 1 Factor tisular F. von Willebrand

Vasodilatatia:

Pro:

NO (EDRF)

Prostaciclina

Bradikinina

Acetilcolina

Contra:

Angiotensina II - ECA

Endotelina

Catecolii plasmatici

Tromboxan

Exces Na+

Vasodilatatia:

Pro:

NO (EDRF)

Prostaciclina

Bradikinina

Acetilcolina

Contra:

Angiotensina II - ECA

Endotelina

Catecolii plasmatici

Tromboxan

Exces Na+

Antiinflamator – antiproliferativ: Pro:

NO Contra:

Lipsa NO AT-II, aldosteron IL-6, VCAM, ICAM MCP, MCSF, PDGF, FGF

Antiinflamator – antiproliferativ: Pro:

NO Contra:

Lipsa NO AT-II, aldosteron IL-6, VCAM, ICAM MCP, MCSF, PDGF, FGF

Ateroscleroza: o

definitie“Athère”: terci; “skleros”: dur

Ateroscleroza: o

definitie“Athère”: terci; “skleros”: dur

boala cronica inflamatorie a peretelui

arterial indusa de injurie endoteliala de

cauze variate caracterizata prin:

incarcare cu colesterol esterificat si liber

recrutare focala subintimala de monocite si

limfocite T circulante

inducerea de fibroza locala prin proliferarea

celulelor musculare netede

boala cronica inflamatorie a peretelui

arterial indusa de injurie endoteliala de

cauze variate caracterizata prin:

incarcare cu colesterol esterificat si liber

recrutare focala subintimala de monocite si

limfocite T circulante

inducerea de fibroza locala prin proliferarea

celulelor musculare netede

Injuria endoteliala induce un raspuns inflamator cronic al peretelui arterial.

Celulele endoteliale - monostrat care regleaza trecerea substantelor din plasma in peretele arterial.

Leziunea endoteliala : - modifica permeabilitatea celulelor - schimba legaturile dintre celulele endoteliale si dintre acestea si celulele mediei - disfunctii endoteliale focale pe fondul uneia generalizate.

Leziunea endoteliala permite constituentilor plasmatici, ca lipoproteinele, sa patrunda in peretele arterial.

Interactiunea dintre constituentii plasmei (lipide), plachete, monocit-macrofag, LT si endoteliu duce la activarea unui anumit numar de celule, inclusiv plachete cu eliberarea din macrofage, LT, endoteliu a unor factori de crestere si a unor factori proinflamatori.

Injuria endoteliala induce un raspuns inflamator cronic al peretelui arterial.

Celulele endoteliale - monostrat care regleaza trecerea substantelor din plasma in peretele arterial.

Leziunea endoteliala : - modifica permeabilitatea celulelor - schimba legaturile dintre celulele endoteliale si dintre acestea si celulele mediei - disfunctii endoteliale focale pe fondul uneia generalizate.

Leziunea endoteliala permite constituentilor plasmatici, ca lipoproteinele, sa patrunda in peretele arterial.

Interactiunea dintre constituentii plasmei (lipide), plachete, monocit-macrofag, LT si endoteliu duce la activarea unui anumit numar de celule, inclusiv plachete cu eliberarea din macrofage, LT, endoteliu a unor factori de crestere si a unor factori proinflamatori.

Teoria “raspunsului la injurie”:factori implicati

Teoria “raspunsului la injurie”:factori implicati

Hipercolesterolemia

Stress-ul mecanic cronic:

hipertensiunea

Fumatul

Factori toxici: homocisteina

Hipercolesterolemia

Stress-ul mecanic cronic:

hipertensiunea

Fumatul

Factori toxici: homocisteina

Factori infectiosi:

Virusuri

Bacterii

Chlamydii

Factori imunologici

Factori genetici

Factori infectiosi:

Virusuri

Bacterii

Chlamydii

Factori imunologici

Factori genetici

Leziunile avansate se formeaza prin interactiunea dintre macrofage si CMN.

Persistenta factorilor de risc face ca leziunile sa progreseze lent.

Capacitatea endoteliului de regenerare sau recuperare a functiei este esentiala pentru oprirea progresiei AS.

Exista dovezi clinice si experimentale ca sub terapie agresiva de reducere a lipidelor leziunile AS pot regresa.

Leziunile avansate se formeaza prin interactiunea dintre macrofage si CMN.

Persistenta factorilor de risc face ca leziunile sa progreseze lent.

Capacitatea endoteliului de regenerare sau recuperare a functiei este esentiala pentru oprirea progresiei AS.

Exista dovezi clinice si experimentale ca sub terapie agresiva de reducere a lipidelor leziunile AS pot regresa.

1. Initierea procesului AS

1. Initierea procesului AS

1. Prezenta factorilor de risc

2. Expresia moleculelor de adeziune

3. Patrunderea LDL subintimal

1. Prezenta factorilor de risc

2. Expresia moleculelor de adeziune

3. Patrunderea LDL subintimal

4. Oxidarea LDL

5. Monocite migrate subintimal

6. Macrofage incarcate cu LDL

4. Oxidarea LDL

5. Monocite migrate subintimal

6. Macrofage incarcate cu LDL

LDL circulant pare sa fie responsabilul de leziunile inflamatorii din AS. LDL circulant este oxidat de macrofagele subintimale.

OxLDL este un mediator proinflamator care: 1. stimuleaza recrutarea si replicarea macrofagelor derivate din monocite 2. activeaza macrofagele care isi cresc capacitatea de a oxida LDL3. induce leziuni endoteliale severe = progresia AS4. stimuleaza producerea de metaloproteinaze care pot transforma placa in instabila

LDL circulant pare sa fie responsabilul de leziunile inflamatorii din AS. LDL circulant este oxidat de macrofagele subintimale.

OxLDL este un mediator proinflamator care: 1. stimuleaza recrutarea si replicarea macrofagelor derivate din monocite 2. activeaza macrofagele care isi cresc capacitatea de a oxida LDL3. induce leziuni endoteliale severe = progresia AS4. stimuleaza producerea de metaloproteinaze care pot transforma placa in instabila

Patrunderea subintimala a lipoproteinelor aterogene

Patrunderea subintimala a lipoproteinelor aterogene

Frank JF, Fogelman AM. J Lipid Res 1989;30(7):967-978. Frank JF, Fogelman AM. J Lipid Res 1989;30(7):967-978.

LDLLDL

Fibrile de

colagen

Fibrile de

colagen

VLDLVLDLReteaua matricii

extracelulare

Reteaua matricii

extracelulare

Injurie

endoteliala: Colesterolemie 350

mg/dl

TA > 160/90 mmHg

varsta

homocisteina

hipoxia + CO

Injurie

endoteliala: Colesterolemie 350

mg/dl

TA > 160/90 mmHg

varsta

homocisteina

hipoxia + CO Adeziunea monocitelor si a LT la

endoteliu prin molecule de adeziune:

selectine E, L, P

VCAM-1 si ICAM-1

Proliferarea macrofagelor (MCP,

MCSF-1)

si incarcarea cu LDL (“foam-cells”)

Adeziunea monocitelor si a LT la

endoteliu prin molecule de adeziune:

selectine E, L, P

VCAM-1 si ICAM-1

Proliferarea macrofagelor (MCP,

MCSF-1)

si incarcarea cu LDL (“foam-cells”)

FAZA PRECOCE A ATEROGENEZEI ca raspuns inflamator cronic al peretelui arterial: adeziunea leucocitelor la endoteliu prin intermediul moleculelor de adeziune.

Acestea trec prin endoteliu se localizeaza subendotelial, acumuleaza lipide si devin foam –cells si dau nastere striului lipidic la bifurcatii si ramuri colaterale

Monocitele si LT adera la endoteliu prin intermediul unor molecule de adeziune glicoproteice SELECTINE (E, L, P) si Imunoglobuline: VCAM-1 (vascular cell adhesion molecule) si ICAM -1 (intercellular adhesion molecule)

OxLDL induce sinteza din endoteliu si CMN a unui factor chemotactic puternic Monocyte Chemotactic protein (MCP-1) pentru monocite care se acumuleaza subendotelial

FAZA PRECOCE A ATEROGENEZEI ca raspuns inflamator cronic al peretelui arterial: adeziunea leucocitelor la endoteliu prin intermediul moleculelor de adeziune.

Acestea trec prin endoteliu se localizeaza subendotelial, acumuleaza lipide si devin foam –cells si dau nastere striului lipidic la bifurcatii si ramuri colaterale

Monocitele si LT adera la endoteliu prin intermediul unor molecule de adeziune glicoproteice SELECTINE (E, L, P) si Imunoglobuline: VCAM-1 (vascular cell adhesion molecule) si ICAM -1 (intercellular adhesion molecule)

OxLDL induce sinteza din endoteliu si CMN a unui factor chemotactic puternic Monocyte Chemotactic protein (MCP-1) pentru monocite care se acumuleaza subendotelial

2. Stria lipidica2. Stria lipidica

Leziune inflamatorie pura:

macrofage din monocite sanguine

celule spumoase

limfocite T

CMN migrate din medie

nu produce simptome, nu afecteaza

fluxul

Leziune inflamatorie pura:

macrofage din monocite sanguine

celule spumoase

limfocite T

CMN migrate din medie

nu produce simptome, nu afecteaza

fluxul

Strie lipidica in coronareStrie lipidica in coronare

aspect macroscopicaspect macroscopic aspect microscopicaspect microscopic

Ateroscleroza debuteaza precoceAteroscleroza debuteaza precoce

Nissen S. Am J Cardiol 2001:87(suppl):15A-20A.Nissen S. Am J Cardiol 2001:87(suppl):15A-20A.

Diagnostic prin ecografie intracoronara pe grefoane cardiace la transplant Diagnostic prin ecografie intracoronara pe grefoane cardiace la transplant

0%0%

20%20%

40%40%

60%60%

80%80%

100%100%

< 25 ani< 25 ani 25-35 ani25-35 ani >35>35

22%22%

47%47%

70%70%

Pre

vale

nta

at

ero

scle

roze

i (%

)P

reva

len

ta

ater

osc

lero

zei

(%)

3. Placa fibroasa3. Placa fibroasaMacrofage incarcate cu

colesterol: “celule spumoase”

Limfocite T CD8 si CD4

Celulele musculare netede

transformate secretor

Calcificare de amploare variata

CAPISONUL FIBROS

ENDOTELIUL DISFUNCTIONAL

Macrofage incarcate cu

colesterol: “celule spumoase”

Limfocite T CD8 si CD4

Celulele musculare netede

transformate secretor

Calcificare de amploare variata

CAPISONUL FIBROS

ENDOTELIUL DISFUNCTIONAL

MIEZUL LIPIDICMIEZUL LIPIDIC

Lumen

Miez lipidic

Capisonfibros

Placa fibroasa - LEZIUNEA ATEROSCLEROTICA cea mai frecvent intalnita si frecvent susceptibila sa se complice.

Posibil dezvoltata din strii lipidice, care continua procesul de proliferare celulara, acumulare de lipide, formare de tesut conjunctiv fibros.

Placa fibroasa - LEZIUNEA ATEROSCLEROTICA cea mai frecvent intalnita si frecvent susceptibila sa se complice.

Posibil dezvoltata din strii lipidice, care continua procesul de proliferare celulara, acumulare de lipide, formare de tesut conjunctiv fibros.

Fenomenul Glagov sauremodelarea pozitiva a vasului

Fenomenul Glagov sauremodelarea pozitiva a vasului

Glagov et al. NEJM 1987;316:1371-5.Glagov et al. NEJM 1987;316:1371-5.

4. Placa ulcerata4. Placa ulcerata

Liza focala a capisonului fibros

Inflamatie celulara excesiva +

CMN si colagen putin

Miez lipidic abundent

Tromboza intraluminala

Hemoragie intraplaca

Exces de “vasa vasorum” in adventice

Liza focala a capisonului fibros

Inflamatie celulara excesiva +

CMN si colagen putin

Miez lipidic abundent

Tromboza intraluminala

Hemoragie intraplaca

Exces de “vasa vasorum” in adventice

Determina SCA: angina instabila, IMA non-Q sau IMA QDetermina SCA: angina instabila, IMA non-Q sau IMA Q

Lumen cutromb

Miez lipidic

Cap fibrosulcerat

Placiaorticeulcerate

Placiaorticeulcerate

Leziunile AS dupa AHALeziunile AS dupa AHA

Tip I: monocite migrate subintimal

Tip II: stria lipidica (celule spumoase)

Tip III: acumulare de lipide extracelulare

Tip IV: aparitia CMN in placa, formarea miezului lipidic

Tip V: formarea capsulei fibroase

Va: miez lipidic + capison fibros

Vb: calcificare

Vc: colagen + CMN, miez lipidic foarte redus

Tip VI: placa ulcerata, complicata cu tromboza luminala

Tip I: monocite migrate subintimal

Tip II: stria lipidica (celule spumoase)

Tip III: acumulare de lipide extracelulare

Tip IV: aparitia CMN in placa, formarea miezului lipidic

Tip V: formarea capsulei fibroase

Va: miez lipidic + capison fibros

Vb: calcificare

Vc: colagen + CMN, miez lipidic foarte redus

Tip VI: placa ulcerata, complicata cu tromboza luminala

Stary HC et al. Circulation 1995;92:1355-74.Stary HC et al. Circulation 1995;92:1355-74.

IdealIdealaa

““BorderlinBorderline”e” MareMare

ColesteroleColesterolemiemie

< 200< 200 200-239200-239 240240

LDLLDL < 100< 100 130-159130-159 > > 160160

HDLHDL 45 M45 M 55 F55 F

40 - 6040 - 60 NANA

National Cholesterol Education Program. Adult Treatment Panel III. JAMA 2001;285:2486-97.National Cholesterol Education Program. Adult Treatment Panel III. JAMA 2001;285:2486-97.

colesterolul: Component esential al membranei celulare

Constituent al sarurilor – acizilor biliari

Constituent al hormonilor steroizi

Circula in plasma ca esteri legati de

lipoproteine

colesterolul: Component esential al membranei celulare

Constituent al sarurilor – acizilor biliari

Constituent al hormonilor steroizi

Circula in plasma ca esteri legati de

lipoproteine

1. Dislipidemia1. Dislipidemia

Structura unei lipoproteineStructura unei lipoproteine

Apolipoproteine:

constituire si secretia LP

(apo B100 si B48)

integritatea structurala a LP

(apo B, apo E, apo AI si AII)

coactivatori sau inhibitori de

enzime (apo AI, apo CI - CIII)

legare de receptori celulari ptr

incorporarea intregii particule

sau preluarea selectiva a unei

componente (apo AI, B100, E)

Apolipoproteine:

constituire si secretia LP

(apo B100 si B48)

integritatea structurala a LP

(apo B, apo E, apo AI si AII)

coactivatori sau inhibitori de

enzime (apo AI, apo CI - CIII)

legare de receptori celulari ptr

incorporarea intregii particule

sau preluarea selectiva a unei

componente (apo AI, B100, E)

FosfolipideFosfolipide

Colesterol liberColesterol liber

Colesterol esterificatColesterol esterificat

TriglicerideTrigliceride

Diferentele intre LP plasmatice deriva din tipul diferit de apo si % lipide care le constituieDiferentele intre LP plasmatice deriva din tipul diferit de apo si % lipide care le constituie

Lipoproteinele plasmaticeLipoproteinele plasmaticeLipoproteina Densitate

(g/ml)Lipidul

majoritarApo-

lipoproteina majoritara

Mobilitate electroforetic

a

Chilomicroni <0.95 Trigliceride alimentare

B48 Origine

VLDL <1.006 Trigliceride endogene

B100 Pre-

IDL 1.006 - 1.019

Esteri colesterol, TG

B100, E Lent pre-

LDL 1.019-1.063

Esteri colesterol

B100

HDL 1.063-1.210

Esteri colesterol, fosfolipide

A I, A II

Lp(a) 1.055 - 1.085

Esteri colesterol B100, (a) Lent pre-

Dimensiunile relative ale LP

serice- explica migrarea electroforetica -

Dimensiunile relative ale LP

serice- explica migrarea electroforetica -

Dislipidemiile genetice – 1 Dislipidemiile genetice – 1

Hiperlipidemia tip II (hipercolesterolemia familiala):

LDL crescut prin mutatia genei receptorului LDL

Incidenta: 1 / 500

Autozomal co-dominanta

Gerontoxon, xantelasma, xantoame tendinoase

Risc crescut de boala coronara precoce decada 3 si 4 (debut mai tardiv cu 10 ani la F)

Hiperlipidemia tip IV (hipertrigliceridemia familiala):

TG plasmatice si VLDL crescute marcat (200 – 500 mg/dl, post prandial 1000 mg/dl)

Anomalia genica neidentificata

Incidenta intre 1 / 100 si 1 / 50

Potentata de alcool si exces de carbohidrati

LDL scazut, HDL scazut

Relatie mai redusa cu boala coronariana, decat in cazul LDL

Hiperlipidemia tip II (hipercolesterolemia familiala):

LDL crescut prin mutatia genei receptorului LDL

Incidenta: 1 / 500

Autozomal co-dominanta

Gerontoxon, xantelasma, xantoame tendinoase

Risc crescut de boala coronara precoce decada 3 si 4 (debut mai tardiv cu 10 ani la F)

Hiperlipidemia tip IV (hipertrigliceridemia familiala):

TG plasmatice si VLDL crescute marcat (200 – 500 mg/dl, post prandial 1000 mg/dl)

Anomalia genica neidentificata

Incidenta intre 1 / 100 si 1 / 50

Potentata de alcool si exces de carbohidrati

LDL scazut, HDL scazut

Relatie mai redusa cu boala coronariana, decat in cazul LDL

Xantoame cutanateXantoame cutanate

XantelasmaXantelasma

GerontoxonGerontoxon

Dislipidemiile secundareDislipidemiile secundare

Metabolice Metabolice Diabetul zaharatDiabetul zaharat

Lipodistrofiile GlicogenozeleLipodistrofiile Glicogenozele

Stil de viataStil de viata Sedentarismul Dieta bogata in lipide Sedentarismul Dieta bogata in lipide saturatesaturate

Obezitatea Abuz de alcoolObezitatea Abuz de alcool

Medicamentoase Medicamentoase Cortizonice TiazideCortizonice Tiazide

Estrogeni Beta-blocanteEstrogeni Beta-blocanteTestosteron Testosteron ciclosporinaciclosporina

Anti-retrovirale Anti-retrovirale

RenaleRenale Insuficienta renala cronicaInsuficienta renala cronica

GlomerulonefritaGlomerulonefrita

HepaticeHepatice Ciroza hepaticaCiroza hepatica

HormonaleHormonale Estrogeni progesteronEstrogeni progesteron

Hipotiroidia HipercorticismHipotiroidia Hipercorticism

Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults. JAMA 2001;285:2486-2497.

Dislipidemia si HTA: asociate in sdr. metabolic

Dislipidemia si HTA: asociate in sdr. metabolic

Obezitatea abdominala (circumferinta taliei):

Barbati > 102 cm

Femei > 88 cm

Dislipidemia aterogena:

trigliceride

LDL mici

HDL

HTA ( > 130/80 mmHg)

Intoleranta la glucoza (rezistenta la insulina)

Status protrombotic sistemic

Status proinflamator

Obezitatea abdominala (circumferinta taliei):

Barbati > 102 cm

Femei > 88 cm

Dislipidemia aterogena:

trigliceride

LDL mici

HDL

HTA ( > 130/80 mmHg)

Intoleranta la glucoza (rezistenta la insulina)

Status protrombotic sistemic

Status proinflamator

Hiperlipidemia tip VHiperlipidemia tip V

2. HTA2. HTA

Asociata cu incidenta crescuta a:

Bolilor cerebrovasculare

Aterogenezei

Bolii coronariene

Factor de risc independent ptr AS

SRA, catecolii: modificari celulare care duc la AS

A II: VC puternic, activeaza canalele de Ca de pe CMN

A II induce expresia fenotipica a receptorilor ptr PDGF, TGF, FGF

Duce la leziuni focale ale endoteliului care predispun la AS la bifurcatii

Creste permeabilitatea endoteliului ptr lipoproteine serice

Asociata cu incidenta crescuta a:

Bolilor cerebrovasculare

Aterogenezei

Bolii coronariene

Factor de risc independent ptr AS

SRA, catecolii: modificari celulare care duc la AS

A II: VC puternic, activeaza canalele de Ca de pe CMN

A II induce expresia fenotipica a receptorilor ptr PDGF, TGF, FGF

Duce la leziuni focale ale endoteliului care predispun la AS la bifurcatii

Creste permeabilitatea endoteliului ptr lipoproteine serice

3. Fumatul3. FumatulCorelatie puternica cu ateroscleroza:

creste de 2-3 x riscul ptr boala coronara

Creste mortalitatea CV cu 50%

Riscul CV creste cu varsta si cu numarul tigarilor fumate

Fumatul pasiv creste riscul de boala coronara

Mecanisme patogenice:

Leziune endoteliala (CO, nicotina)

Vasoreactivitate excesiva, cresterea TA

Nivele crescute de ox LDL

Scade rolul protector al HDL

Nivele crescute de fibrinogen, agregare plachetara crescuta

Oprirea fumatului reduce complicatiile AS si duce la regresia leziunilor

Corelatie puternica cu ateroscleroza:

creste de 2-3 x riscul ptr boala coronara

Creste mortalitatea CV cu 50%

Riscul CV creste cu varsta si cu numarul tigarilor fumate

Fumatul pasiv creste riscul de boala coronara

Mecanisme patogenice:

Leziune endoteliala (CO, nicotina)

Vasoreactivitate excesiva, cresterea TA

Nivele crescute de ox LDL

Scade rolul protector al HDL

Nivele crescute de fibrinogen, agregare plachetara crescuta

Oprirea fumatului reduce complicatiile AS si duce la regresia leziunilor

Fumatul este principala principala cauza prevenibila de deces in

SUA

Determina 438.000 decese anual

35% din acestea sunt cardiovasculare

8% din decese sunt determinate de fumat pasiv

Fumatul determina o pierdere de 5 milioane de ani de viata pe

an

Fumatul este principala principala cauza prevenibila de deces in

SUA

Determina 438.000 decese anual

35% din acestea sunt cardiovasculare

8% din decese sunt determinate de fumat pasiv

Fumatul determina o pierdere de 5 milioane de ani de viata pe

an

Doll R et al. BMJ 2004;328:1519–27.Doll R et al. BMJ 2004;328:1519–27.

Medici nefumătoriMedici nefumători

10 ani10 ani

2424

44

2626

5959

81819494

100100

8080

6060

4040

2020

00

4040 5050 6060 7070 8080 9090 100100

97979191

8181

5959

22

Vârsta (ani)Vârsta (ani)

Sup

ravi

eţui

rea

la

fieca

re v

ârst

ă (%

)S

upra

vieţ

uire

a la

fie

care

vâr

stă

(%)

Medici fumătoriMedici fumători

Risc de CAD de 2-3 ori mai mare la M, de 3-5 ori mai mare la F

CAD principala cauza de deces in DZ

25% din supravietuitorii IMA au DZ, > 50% au anomalii de metabolism

glucidic

Mecanisme de aterogeneza:

Cresterea Lp(a)

Cresterea LDL

Cresterea TG si scaderea HDL

Disfunctie endoteliala

Cresterea agregarii plachetare

Fibrinoliza deficitara (PAI-1 redus)

Proliferarea CMN din medie

Incidenta crescuta a HTA (asociata hiperglicemiei)

Risc de CAD de 2-3 ori mai mare la M, de 3-5 ori mai mare la F

CAD principala cauza de deces in DZ

25% din supravietuitorii IMA au DZ, > 50% au anomalii de metabolism

glucidic

Mecanisme de aterogeneza:

Cresterea Lp(a)

Cresterea LDL

Cresterea TG si scaderea HDL

Disfunctie endoteliala

Cresterea agregarii plachetare

Fibrinoliza deficitara (PAI-1 redus)

Proliferarea CMN din medie

Incidenta crescuta a HTA (asociata hiperglicemiei)

4. Diabetul zaharat4. Diabetul zaharat

??Placa stabila

vs

Placa instabila

Placa stabila

vs

Placa instabila

Ruptura placii instabile- factori declansatori -Ruptura placii instabile- factori declansatori -

Vulnerabilitatea intrinseca a placii

Dimensiunea miezului lipidic

Grosimea capisonului fibros

Infiltratul cu celule inflamatorii

Factori biomecanici:

TA

Frecventa cardiaca

Vasospasm

Vulnerabilitatea intrinseca a placii

Dimensiunea miezului lipidic

Grosimea capisonului fibros

Infiltratul cu celule inflamatorii

Factori biomecanici:

TA

Frecventa cardiaca

Vasospasm

Ruptura placii vulnerabileRuptura placii vulnerabile

Grosimea capisonului fibrosGrosimea capisonului fibros

Capisonul fibros gros = stabilitate

Capison fibros subtire = sansa de ulcerare

Grosimea capisonului fibros este in echilibru intre sinteza de catre CMN si degradarea de enzime proteolitice secretate de celulele inflamatorii in special de macrofage (ex. metaloproteinazele, stromelizina).

Placa se rupe la jonctiunea placii cu peretele normal, unde capisonul fibros este cel mai subtire si nr. de macrofage (celule spumoase) este cel mai mare.

Capisonul fibros gros = stabilitate

Capison fibros subtire = sansa de ulcerare

Grosimea capisonului fibros este in echilibru intre sinteza de catre CMN si degradarea de enzime proteolitice secretate de celulele inflamatorii in special de macrofage (ex. metaloproteinazele, stromelizina).

Placa se rupe la jonctiunea placii cu peretele normal, unde capisonul fibros este cel mai subtire si nr. de macrofage (celule spumoase) este cel mai mare.

Miez lipidic bogat, capison subtire

Miez lipidic bogat, capison subtire

Miez lipidic

Capison fibros

Macrofage, LT

Celule musculare netede

Numarul vasa vasorum la baza placii

Lamina elastica interna

Miez lipidic

Capison fibros

Macrofage, LT

Celule musculare netede

Numarul vasa vasorum la baza placii

Lamina elastica interna

Abundent

Subtire < 150 m

Multe

Putine

Multe

Rupta

Abundent

Subtire < 150 m

Multe

Putine

Multe

Rupta

Sarac

Gros

Putine

Multe

Putine

Indemna

Sarac

Gros

Putine

Multe

Putine

Indemna

Placa vulnerabilaPlaca vulnerabila Placa stabilaPlaca stabila

Miez lipidicMiez lipidic

Davies MJ et al. Circulation 1996;94:2013-20.Davies MJ et al. Circulation 1996;94:2013-20.

Tromboza placii vulnerabileTromboza placii vulnerabile

Ruptura:- 75% din leziuni; n = 298 pts- profil lipidic patologic

Ruptura:- 75% din leziuni; n = 298 pts- profil lipidic patologic

Eroziunea:- 25% din leziuni - asociata cu fumatul- mai frecventa la F

Eroziunea:- 25% din leziuni - asociata cu fumatul- mai frecventa la F

Arbustini E et al. Heart 1999;82:269.Arbustini E et al. Heart 1999;82:269.

Eroziunea placii = denudare endoteliala cu formare de trombus aderent la suprafata; NU EXISTA TROMBOZA INTRAPLACA.

Ruptura placii = ruptura unei parti a capsulei care separa miezul lipidic de lumenul arterial cu expunerea miezului trombogen la sangele circulant. Se produce la marginea capisonului fibros in regiunea de jonctiune cu intima normala, unde capsula este cea mai subtire si cea mai sensibila

Eroziunea placii = denudare endoteliala cu formare de trombus aderent la suprafata; NU EXISTA TROMBOZA INTRAPLACA.

Ruptura placii = ruptura unei parti a capsulei care separa miezul lipidic de lumenul arterial cu expunerea miezului trombogen la sangele circulant. Se produce la marginea capisonului fibros in regiunea de jonctiune cu intima normala, unde capsula este cea mai subtire si cea mai sensibila

EroziuneaEroziunea

RupturaRuptura

Placa vulnerabila la ruptura. - placile cu > 50% miez lipidic, densitate mare de macrofage, capison fibros subtire, densitate redusa a CMN in capison

Se rupe capisonul fibros, sangele patrunde in miezul lipidic, colagenul + factorul tisular sintetizat de macrofage activeaza coagularea + adeziunea si agregarea plachetara.

Trombul poate distorsiona capisonul fibros facandu-l proeminent in lumen.

Placa vulnerabila la ruptura. - placile cu > 50% miez lipidic, densitate mare de macrofage, capison fibros subtire, densitate redusa a CMN in capison

Se rupe capisonul fibros, sangele patrunde in miezul lipidic, colagenul + factorul tisular sintetizat de macrofage activeaza coagularea + adeziunea si agregarea plachetara.

Trombul poate distorsiona capisonul fibros facandu-l proeminent in lumen.

Medicatia hipolipemiantaMedicatia hipolipemiantaMedicamentMedicament Mecanism de Mecanism de

actiuneactiune Efecte adverseEfecte adverse Rezultate studii cliniceRezultate studii clinice

StatineleStatinele

Atorvastatina (10-80 Atorvastatina (10-80 mg)mg)

Fluvastatina (20-80 Fluvastatina (20-80 mg)mg)

Lovastatina (20-80 Lovastatina (20-80 mg)mg)

Pravastatina (20-40 Pravastatina (20-40 mg)mg)

Rosuvastatina (10-40 Rosuvastatina (10-40 mg)mg)

Simvastatina (20-80 Simvastatina (20-80 mg)mg)

Blocarea HMG CoA Blocarea HMG CoA reductazei reductazei hepatocitarehepatocitare

transaminaze,transaminaze,

miopatie, rash, miopatie, rash, tulburari digestive tulburari digestive

evenimente coronare evenimente coronare majore, majore,

mortalitatea coronara, mortalitatea coronara,

AVCAVC

ChelatoaChelatoare de re de acizi acizi biliaribiliari

Colestiramina (4-16 g)Colestiramina (4-16 g)

Colestipol (5-20 g)Colestipol (5-20 g)

Colsevelam (2.6-3.8 g)Colsevelam (2.6-3.8 g)

Inhiba reabsorbtia Inhiba reabsorbtia intestinala a acizilor intestinala a acizilor biliaribiliari

Constipatie, tulburari Constipatie, tulburari digestive, digestive, absorbtie absorbtie

medicamentemedicamente


mortalitatea coronaramortalitatea coronara

Acid Acid nicotinicnicotinic

Cristalin (1.5 – 3g)Cristalin (1.5 – 3g)

Retard (1-2g)Retard (1-2g)

Elib sustinuta (1-2g)Elib sustinuta (1-2g)

Scade secretia de Scade secretia de VLDL hepaticVLDL hepatic

Rash, hiperuricemie, Rash, hiperuricemie, TTGO anormal, TTGO anormal,

gastritagastrita

transaminazetransaminaze


mortalitatii globalemortalitatii globale

FibratiiFibratii

Clofibrat (1g x 2)Clofibrat (1g x 2)

Gemfibrozil (600 mg x Gemfibrozil (600 mg x 2)2)

Fenofibrat (200 mg)Fenofibrat (200 mg)

Stimularea f. nuclear Stimularea f. nuclear de transcriptie de transcriptie PPAR-PPAR- ptr LPL, apo ptr LPL, apo CII si AICII si AI

Rash, tulburari Rash, tulburari digestive, miopatie, digestive, miopatie,

litiaza biliara, litiaza biliara, transaminaze, DEtransaminaze, DE

evenimente coronare evenimente coronare majoremajore

Inhibitorii Inhibitorii absorbtieabsorbtiei de i de colesterocolesteroll

Ezetimib (10 mg)Ezetimib (10 mg) Blocarea selectiva a Blocarea selectiva a NPC1L1 in enterocitNPC1L1 in enterocit Idem statineIdem statine Studii in curs de Studii in curs de

desfasuraredesfasurare


CARACTERISTICELE CLASELOR TERAPEUTICE HIPOLIPEMIANTE

clasa LDL TG HDL

STATINE 18 – 55% 7 – 30% 5 – 15%

FIBRATI 5 – 20% 20 – 50% 10 – 20%

RASINI 15 – 30% - 3 – 5%

ACID NICOTINIC

5 – 25% 20 – 50% 15 – 35%

NCEP Adult Treatment Panel III. JAMA. 2001;285:2486-2497.

Rosuvastati

n

Atorvastatin

Simvastatin

Pravastatin

FU = 6 sapt

Rosuvastati

n

Atorvastatin

Simvastatin

Pravastatin

FU = 6 sapt

Jones PH et al. STELLAR Study. Am J Cardiol 2003;92:152–60. Jones PH et al. STELLAR Study. Am J Cardiol 2003;92:152–60.

**

XX

XX

–60–60

–50–50

–40–40

–30–30

–20–20

–10–10

00

Doza (mg)Doza (mg)1010 2020 4040 8080

XX

XX

n=648n=648

n=473n=473n=634n=634

n=485n=485

††‡‡

Scad

ere

a L

DL-C

fata

de

baselin

e (

%)

Scad

ere

a L

DL-C

fata

de

baselin

e (

%)

XX

Potenta hipolipemianta a statinelor este diferitaPotenta hipolipemianta a statinelor este diferitaPotenta hipolipemianta a statinelor este diferitaPotenta hipolipemianta a statinelor este diferita

2431 adulti cu LDL > 160 mg/dl; TG < 400 mg/dl

Factorii clinici ce influenteaza scopurile medicatiei hipolipemiante

Factorii clinici ce influenteaza scopurile medicatiei hipolipemiante

Afectarea AS = RISC INALT

Boala coronariana cunoscuta

Stenoze carotidiene

aterosclerotice simptomatice

Boala arteriala periferica

Anevrismul de aorta abdominala

Diabetul zaharat

Afectarea AS = RISC INALT

Boala coronariana cunoscuta

Stenoze carotidiene

aterosclerotice simptomatice

Boala arteriala periferica

Anevrismul de aorta abdominala

Diabetul zaharat

Factorii de risc

Fumatul

TA > 140/90 mmHg

HDL colesterol < 40 mg/dl

Antecedente heredocolaterale

de boala coronariana

Varsta M > 45 ani ; F > 55 ani

Factorii de risc

Fumatul

TA > 140/90 mmHg

HDL colesterol < 40 mg/dl

Antecedente heredocolaterale

de boala coronariana

Varsta M > 45 ani ; F > 55 ani


Scopul valorilor LDL colesterolului in functie de profilul de risc clinic

Scopul valorilor LDL colesterolului in functie de profilul de risc clinic

Grundy SM et al. NCEP ATP III Report. Circulation 2004;110:227-39. Grundy SM et al. NCEP ATP III Report. Circulation 2004;110:227-39.

Categorie de risc LDL tinta nivel LDL la care nivel LDL se initiaza la care se initiaza

schimbarea terapia stilului de viata medicamentoasa

BC sau echivalent <100 mg/dL 100 mg/dL 100 mg/dLde BC(risc la 10 ani >20%) < 70 mg/dl optional < 100 mg/dl optional

>2+ factori de risc <130 mg/dL 130 mg/dL risc la 10 ani 10%-20%: (risc la 10 ani: 10-20%) 130 mg/dL

(100-129 mg/dl optional)

risc la 10 ani <10%:

160 mg/dL

0-1 factori de risc <160 mg/dL 160 mg/dL 190 mg/dL

Categorie de risc LDL tinta nivel LDL la care nivel LDL se initiaza la care se initiaza

schimbarea terapia stilului de viata medicamentoasa

BC sau echivalent <100 mg/dL 100 mg/dL 100 mg/dLde BC(risc la 10 ani >20%) < 70 mg/dl optional < 100 mg/dl optional

>2+ factori de risc <130 mg/dL 130 mg/dL risc la 10 ani 10%-20%: (risc la 10 ani: 10-20%) 130 mg/dL

(100-129 mg/dl optional)

risc la 10 ani <10%:

160 mg/dL

0-1 factori de risc <160 mg/dL 160 mg/dL 190 mg/dL

Cholesterol Treatment Trialists: statinele

reduc MACE la 5 ani cu 20% indiferent de profilul lipidic initial

Cholesterol Treatment Trialists: statinele

reduc MACE la 5 ani cu 20% indiferent de profilul lipidic initial

CTT Collaborators. Lancet 2005, 366:1267-78.CTT Collaborators. Lancet 2005, 366:1267-78.

14 studii clinice cu

statine vs placebo

intre 1994 -2004

N = 90,056:

- 47% BCI

- 21% DZ

- 55% HTA

Durata medie de

urmarire: 4, 7 ani

14 studii clinice cu

statine vs placebo

intre 1994 -2004

N = 90,056:

- 47% BCI

- 21% DZ

- 55% HTA

Durata medie de

urmarire: 4, 7 ani

Grundy SM et al. Circulation 2004;110:227-239Grundy SM et al. Circulation 2004;110:227-239

Dovezile epidemiologice şi studiile demonstreaza că pentru reducerea LDL-C cu 30 mg/dL riscul relativ de

boala coronara se reduce cu 30%

Dovezile epidemiologice şi studiile demonstreaza că pentru reducerea LDL-C cu 30 mg/dL riscul relativ de

boala coronara se reduce cu 30%

LDL-C cu 30 mg/dl

RR = 30%

Aterogeneza

Documents

Transcript of Aterogeneza