4

ANTIINFLAMATORII NESTEROIDIENE

INFLAMATIAInflamatia = reacie de raspuns normal, de protectie a organismului, determinata de diversi factorii nocivi:Traumatisme fizice sau chimiceMicrobiAlergeniReactii autoimune

INFLAMATIASemnele inflamaieiRoeaCldurTumefiereDurereImpotena funcional

INFLAMATIAReactia de raspuns inflamatorie determina eliberarea de diveri mediatori:1927 - HISTAMINA1960 - BRADIKININA1975 - PROSTAGLANDINELE1980 - TROMBOXANII1981 - RADICALII LIBERIINFLAMATIAANTIINFLAMATORII NESTEROIDIENE

Antiinflamatoriile nesteroidiene (AINS) sunt medicamente care se folosesc in tratamentul: durerii , febrei, inflamatiei

analgezice, antipiretice, antiinflamatorii

Mecanismul de actiune al AINS: impiedicarea sintezei mediatorilor inflamatiei pornind de la acidul arahidonic

Metabolismul acidului arahidonic Fosfolipide membranare Fosfolipaza A2

Acid arahidonic Ciclooxigenaza Lipooxigenaza Endopreoxizi Leucotriene (PGH2, PGG2) LTB4, LTC4, LTD4, LTE4)Prostaglandin- Tromboxan-sintetaza sintetaza Prostaciclin- sintetaza Prostaglandine Prostacicline Tromboxani E2, F2, D2 PGI2 = epoprostenol A2, B2

Nomenclatura:PG = prostaglandine, LT = leucotriene, Litre E, F, H, I = sunt in functie de substituienti legati de ciclul ciclopentanic,Cifrele = numar de legaturi duble la cele doua lanturi fixate de ciclu

Denumirea prostaglandinelor

Prostaglandinele , prostaciclinele si tromboxanii

inflamatie functii fiziologiceEfectele prostaglandinelor, prostaciclinelor si tromboxanilor si leucotrienelor

Sinteza si efectele prostaglandinelorEfectele prostaglandinelor, prostaciclinelor si tromboxanilor

Alte efecte: hipertermie efect nociceptiv reglare somnmentinerea la fat a canalului arterialscaderea presiunii intraoculare ANTIINFLAMATORII NESTEROIDIENEMecanismul de actiune al AINS

INHIBITIA CICLOOXIGENAZEIANTIINFLAMATORII NESTEROIDIENEANTIINFLAMATORII NESTEROIDIENE

TIPURI DE CICLOOXIGENAZE

Ciclooxigenaza(COX1) = ciclooxigenaza constitutiva

Localizare in stomac, rinichi, trombocite

Ciclooxigenaza tip II (COX2) = ciclooxigenaza indusaSe formeaza in inflamatii sub influenta Il-1 si a TNF

TIPURI DE CICLOOXIGENAZEMecanismul de actiune al AINS Fosfolipide membranare Fosfolipaza A2 Acid arahidonic glucocorticoizi AINS Ciclooxigenaza Lipooxigenaza Endopreoxizi Leucotriene (PGH2, PGG2) LTB4, LTC4, LTD4, LTE4)Prostaglandin- Tromboxan-sintetaza sintetaza Prostaciclin- sintetaza Prostaglandine Prostacicline Tromboxani E2, F2, D2 PGI2 = epoprostenol A2, B2

Nomenclatura:PG = prostaglandine, LT = leucotriene, Litre E, F, H, I = sunt in functie de substituienti legati de ciclul ciclopentanic,Cifrele = numar de legaturi duble la cele doua lanturi fixate de ciclu

CLASIFICAREA AINS

Inhibitori nespecifici de ciclooxigenaza

Inhibitori preferentiali ai ciclooxigenazei 2

3. Inhibitori selectivi de ciclooxigenaza 2

CLASIFICAREA AINS

1. Inhibitori nespecifici de ciclooxigenaza

1) SalicilaiiAcidul acetilsalicilic (aspirina)Diflunisal2) Derivai de paraaminofenolFenacetinaParacetamolul3) Derivai de pirazolon i pirazolidindionFenilbutazona , fenazona, aminofenazona, metamizolul (algocalminul) 4) Derivai de acid aceticIndometacinaSulindacul Etodolacul

1. Inhibitori nespecifici de ciclooxigenaza

5) Derivai arilaceticiTolmetinul Ketorolacul (Ketorol)Diclofenacul (Voltaren) - derivat arilaceticAceclofenacul (Aflamil)

6) Derivai de acid arilpropionici Ibuprofenul (Advil, Paduden, Nurofen cp. 200mg), Naproxenul (Aleve cp. 220mg , Reuxen cp. 250mg)Ketoprofenul (Ketonal, Profenid cp 100mg)Dexketoprofenul (Tador cp 200mg)1. Inhibitori nespecifici de ciclooxigenaza 7) FenamaiiAcidul flufenamicAcidulul mefenamic (Vidan cp. 500mg)Acidulul niflumic (Nifluril cp. 250mg) 8) Oxicamii (derivai de acid enolic)Piroxicamul (Feldene cp. 10mg, Flamexin cp. 20mg)Tenoxicamul (Tilcotil cp. 10mg)Meloxicamul (Movalis cp 15mg)

2. Inhibitori preferentiali ai ciclooxigenazei 2

Meloxicam (Movalis cp. 15mg)

Nimesulid (Aulin cp. 100mg)

Nabumetona (Nabucox cp. 1g)3. Inhibitori specifici de ciclooxigenaza 2

Celecoxib (Celebrex cp. 100, 200mg)

Etoricoxib (Arcoxia cp. 60, 90, 120 mg)

Valdecoxib (Bextra)

Parecoxib (Dynastat)

Efecte farmacologice ale AINS

antiinflamatoare: RAA. PR, SAFenacetina si paracetamolul nu au actiune periferica => nu sunt antiinflamatorii, ci numai antipretice si analgeziceanalgezicecresc pragul sensibilitatii dureroasepentru dureri mici sau moderateantipireticeprin inhibare prostaglandine din hipotalamusantiagregante plachetare (aspirina n doze mici)inhibiia contractiile uterului = efect tocolitic protectia impotriva razelor UVinhibiia dezvoltarii a cancerului de colon

Indicatiile AINS

1. Antiinflamatoriiboli reumatice reumatismul articular acutpoliartrita reumatoidaspondilita anchilozantaartrozelombalgieartriteperiartritetendiniteIndicatiile AINS

2. Analgezicecefaleedismenoreenevralgiimialgii

NB. Doza analgezica este mai mica decit cea antiinflamatoare

Cele mai folosite: ibuprofen, ketoprofen

Indicatiile AINS

3. Antipiretice ibuprofen mai ales NU metamizol (algocalmin) pentru c are efecte toxice medulare (aplazie medular)

4. Antiagregante aspirina n doze mici

5. Accelerarea inchiderii canalului arterial la nou nascut indometacin ibuprofen

Efectele nedorite ale AINSdureri epigastrice, ulcer gastric si duodenal, HDSex. : fenilbutazona, indometacina, naproxen, piroxicam

singerarare

agravarea IRC - inhiba sinteza PG cu rol vasodilatator arterial renal

retentia hidrosalina - stimulare secretie renina si aldosteron => contraindicate in HTA, IC, edeme, ascita

nefropatie: fenacetina , paracetamol

Efectele nedorite ale AINSEfectele nedorite ale AINS

inchiderea prematura de canal arterial

prelungirea sarcinii

scaderea functiilor spermatozoizilor

scaderea rezistenta organismului in infectii

crize de astm bronsic

alergii, soc

Efectele nedorite ale AINSInhibitorii de COX2 nu intervin decit la nivelul inflamatiei

au puine reacii adverse

Reactii adversela AINSEfectele adverse ale AINSInteractiuni medicamentoaseAINS + antivitaminele K (Trombostop) risc hemoragie

AINS + sulfamide hipoglicemiante risc hipoglicemie

Particularitatile farmacologice ale unor AINSAspirina i acidul salicilicAcidul acetilsalicilicASPIRINA (Acidul acetilsalicilic)Cel mai folosit AINS.

Particulariti comparativ cu celelalte AINS.

gruparea acetil a aspirinei este cedat COX. se formeaza acidul salicilic = principalul metabolit activ al aspirinei

COX (prin acetilare) trece din form activ n form inactiv => nu mai determin sinteza de PG i TxComparativ cu alte AINS aspirina inhib ireversibil COX. ASPIRINA (Acidul acetilsalicilic)

Indicatii si efecte farmacologice in functie de doza

doze mici (50 150mg/zi)

inhiba ireversibil COX plachetara care determina sinteza de TX ( cu rol proagregant)

inhiba reversibil COX endoteliala (care poate s fie resintetizat) i care este responsabil de sinteza de PGE2 si PGI1 (cu rol antiagregant) => actiune antiagreganta cu o durata de actiune de10 zile

ASPIRINA (Acidul acetilsalicilic)

Indicatii si efecte farmacologice in functie de doza

actiunea antiagreganta duraz aprox. 10 zile

Indicaii prevenirea trombozelor arteriale => prevenirea IMA i AVC

Tratamentul antiagregant pe termen lung, la bolnavii cardiovasculari mrete sperana de via.

Folosirea concomitent a altor AINS, (ibuprofenul) => se mpiedica efectul antiagregant al aspirinei (prin mpiedicarea acetilrii COX1)

Se poate asocia cu diclofenacul care nu mpiedic efectul antiagregant al aspirinei

se asociaz obligatoriu cu coxibi care nu au aciune pe COX1.

ASPIRINA (Acidul acetilsalicilic)

Indicatii si efecte farmacologice in functie de doza doze medii (1,5 2g/zi) analgezic, antipiretic Nu se administreaza cind T < 39C Trebuie evitata la copii cu infecii virale pt. ca poate determina sindrom Reye (hepatita acut grav i encefaplopatie, moarte)

doze mari peste 3g/zi antiinflamator

doze f.mari actiune anticancerigena Acidul salicilic = antiscuamos si keratolitic => folosit n dermatologie n tratamentul leziunilor scuamoase i hiperkeratozelor.ASPIRINAReactii adverseDureri epigastrice, vomaPierderi singe prin scaun mecanisme multipleTinitus la doze mariToxicitate hepatica si renala la doze mari (Sindrom Reye la copil)Reactii alergice incrucisare cu alte AINSAstm indus de aspirinaSalicilism la doze mari, timp indelungatAmeteli, greata, vomaTinitus, tulburari de vedereSomnolenta sau excitatieHipertermieAcnee

ASPIRINAIntoxicatia acuta cu aspirinaSemneTulburari neuropsihiceHipertermie Convulsii, coma, colapsDezechilibre metaboliceDoze mari alcaloza respiratorie prin stimulare centrii respiratori - de mica durataDoze toxice acidoza respiratorie prin deprimare respiratie apoi acidoza metabolica prin metabolitii activ ASPIRINAIntoxicatia acuta cu aspirinaTratamentCombaterea hipertermiei prin impachetari reciCombaterea dezechilibrelor metaboliceBicarbonat de sodiuCombate acidozaCreste aliminarea renala a salicilatilorTratament simptomatic

Paracetamolul (acetaminofen)

Este utilizat ca analgezic i antipiretic.

Este medicamentul de prim intenie n tratamentul artrozelor. Numai dac nu este rspuns terapeutic la paracetamol se folosesc alte AINS n tratamentul artrozei.

Paracetamolul (acetaminofen)

Nu are aciune antiinflamatorie i nu determin efecte nedorite gastroduodenale.

Mecanismul de aciune const n inhibiia preferenial a COX3 din SNC.

Doza zilnic de paracetamol este de pn n 3 grame, repartizat n mai multe prize.

Paracetamolul (acetaminofen)Intoxicaia acut cu paracetamol

n ficat se produce epuizarea glutationului endogen responsabil de metabolizarea paracetamolului prin conjugare => formarea de metabolii toxici => necroz hepatic, moarte

antidotul eficace = acetilcisteina

aduce aportul necesar de glutation pentru metabolizarea paracetamolului

acetilcisteina trebuie administrat n primele 8 ore de la igerarea paracetamolului nainte de formarea metaboliilor toxici.

Paracetamolul (acetaminofen)

Fenacetina = precursorul su metabolic al paracetamolului

puin folosita astzi (mai ales n combinaii)

determin nefrit interstiial (paracetamolul determin mai puin nefrit interstiial)

Mesalazina (mesalamina, acidul 5-aminosalicilic)Propietile antiinflamatorii la nivelul colonuluiIndicaii: boala Chron i rectocolita hemoragic

Mecanismul de aciune

mai puin cunoscut,

se pare c pe lng inhibiia COX, inhib i LOX.

Mesalazina (mesalamina, acidul 5-aminosalicilic)A fost folosit iniial n combinaie cu sulfapiridina (combinaie cunoscut sub denumirea de sulfasalazin sau salazopirina)sulfamid antibacterian neresorbabil

permite mesalazinei s ajung n colon fr s fie absorbit

n colon prin hidroliz se elibereaz mesalazina i sulfapiridina.

Noi forme farmaceutice

mpiedic absorbia intestinal a mesalazinei + o eliberez la nivelul colonului (fr s fie asociat sufasalazinei).

Inhibitorii specifici de COX2 (Coxibii)Efectul antiinflamator, analgezic i antipiretic a inhibitorilor de COX2 este aproximativ similar cu inhibitorii neselectivi de COX (AINS convenionale).

Avantajedetermin mai puine efecte nedorite (tulburri digestive, sngerri i de favorizarea crizelor de astm)

DezavantajeMai ales la bolnavii cardiovasculari

Complicaii cardiovsculare uneori fatal

Inhibitorii specifici de COX2 (Coxibii)Celecoxibul i etoricoxibul sunt folosii n tratamentul bolii artrozice i ai poliartritei reumatoide.

Parecoxibul condiionat sub form injectabil, este folosit i n dureile postoperatorii.

Rofexoxibul a fost retras de pe pia deoarece a determinat apariia de reacii grave de tipul infarcului de miocard.

Inhibitorii specifici de COX2 (Coxibii)Rofecoxibul (Vioxx) a fost scos de pe pia

a determinat tromboze datorit efectului proagregant

Mecanismul efectului proagregant

inhib sinteza de PGI2 din endoteliu (care au efect antiagregant)+

nu inhib sinteza de TXA2 sintetizai numai pe calea COX1 (care au efect proagregant).

a + b = efect predominant proagregantFolosirea celorlalali coxibi la persoanele cu risc cardiovascular impune pruden.

se asociaz la coxibi a unui inhibitor de COX1 de tipul aspirinei.

Medicaia antigutoas

Guta = artrit determinat de depunerea de urai n cartilaje i articulaii (mai ales la haluce) datorit creterii acidului uric n plasm

Acidul uric rezult din catabolismul purinelorCnd concentraia acesteia acidului uric crete (hiperuricemie) se depune n esuturi,

n special la articulatiil

renal (calculi renale)

la nivelul pielii (tofi gutoi)

O reacie inflamatorie se dezvolt n jurul acestor depuneri de urai

Hiperuricemie acute pot fi observate

boli maligne,

la nceputul de chimioterapie ( prin distrugerea brusca a celulelor neoplazice = sindrom de liz tumoral)

consum de alcool, exces de carne, boli renale

Medicaia antigutoasPatogenie gut

Depunere de urai n cartilaje i articulaii

Fagocitarea cristalelor urailor de sinoviocite

Eliberarea de molecule inflamatorii: PG, LTB4, Il1, enzime lizozomaleChemotactism pt. macrofage i neutrofile

Fagocitarea cristalelor de macrofage i neutrofile

Eliberarea de noi molecule inflamatoriiScderea pH local care favorizeaz depunerea de noi uraiMedicaia antigutoasTratamentul guteiObiective

Scaderea concentraiei de acid uricInhibarea sintezei de acid uric (inhibitori de xantinoxidaz)ALOPURINOLCreterea eliminrii de acid uric (uricozurice)Tratamentul crizei de gutCOLCHICINAINS

Scaderea concentraiei de acid uricALOPURINOLULAnalog purinic

Mecanism de aciune

Inhib xantinoxidaza care determin formarea de acid uric din xantin i hipoxantin (care precipit mai puin dect acidul uric).

Indicaii

Gut

Hiperuricemia din boli maligne sau renale

ALOPURINOLULEfecte nedoriteAtacuri de gut la nceputul tratamentului =>

asocierea cu colchicin sau AINS

administrarea de lichide (diureza de 3 l) pt. a mpiedica precipitarea xantinei

Erupii cutanate 3%

Tulburri digestive

Interaciuni medicamentoase la nivelul metabolizrii scade metabolizarea 6-mercaptopurinei i azatioprinei

URICOZURICEMecanism de aciune

Doze mari - inhib reabsorbia la nivelul TCP a acizilor organici

Doze mici inhib secreia tubular de acid uric

PROBENECIDULRisc de depunere de calculi => necesar diurez de 3l/zi

Inhibitor tubular al secreiei de penicilin

SULFINPIRAZONADerivat de fenilbutazon

Uricozuric i antiinflamator

Tratamentul crizei de gutCOLCHICINAAlcaloid din Colchicum autumnale (brndua de toamn)

Mecanism de aciuneSe leag de tubulina => mpiedica polimerizarea ei n microtubuli => nu se mai formeaz fusul mitotic (toxic al fusului)Efecte farmacologiceInhibiia migrarii leucocitare i a fagocitozeiInhib sinteza i eliberarea de LTB4

Tratamentul guteiCOLCHICINAIndicaiiAtacul de gut

Profilaxia atacurilor recurente (NOU!!!)

Efecte nedoriteDiaree, grea n administrarea n crize

Leucopenie, anemie aplastic, alopecie n trat. cronic

Prezentare: Colchicin cp 1 mg

Dozen crize

Iniial 1cp, apoi cp la 3 ore pn la dispariia durerii sau apariia diareei

Doza maxim 4 mg

Doz letal de la 8mg => indice terapeutic mic

Profilactic 1cp seara pn la dispariia tofilor (maxim 6 luni)