Relatii structura chimicaactivitate antimicotica conazoli gener. a II-a

Element farmacofor Modulare structurala Consecinte asupra activitatii (A) si prop. biofarmaceutice ciclul imidazolic 1. 2. restul fenil-etil benzimidazol 1,2,4-triazol 1. anularea A 2. A stabil. metabolica

legat de imidazol sau triazol

ciclul pentaatomic 1,3-dioxolanic -izomerie geometrica

biodisponib. p.o A cis >>> trans

Relatii structura chimicaactivitate antimicotica conazoli gener. a II-a

Elemen t farmacofor nucleul fenil (clorfenezina)

Modulare structurala Consecinte asupra activitatii (A) si prop. biofarmaceutice substituirea in para cu -Br, -C6 H5, imidazolil; heterocicli saturati (piperazina , morfolina, pirolidina); piperazina cu substituenti polari (acetil) sau voluminosi (triazolone) ; A, toxicit.

solubil. biodisponibilitatea p.o. A (micoze sistemice)

Interactiuni medicamentoase Ketoconazolul = inhibitor CYP3A4 : conc plasmatica si riscul reactiilor

adverse pentru anticoagulante orale, benzodiazepine, statine, antihistaminice H1, antidiabetice sulfonilureice (Glibenclamid, Tolbutamid); bsorbtia ketoconazolului este redusa la administrarea concomitenta a antiacide antihistaminice H2 (Cimetidina, Ranitidina), inhibitori ai pompei protonice (Omeprazol)

Specialitati KETOCONAZOL compr. 200 mg NIZORALcompr. 200 mg; ovule 400 mg; crema 2%; sampon 2%

Dezavantaje ale conazolilor de gener. a II-a activitate scazuta / Aspergillus (exceptie, Itraconazol) legare de proteine plasmatice 95-99% nu traverseaza BHE absorbtia gastrica este crescuta la pH foarte acid (limiteaza utiliz. antiacidelor) inhibitie enzimatica CYP interactiuni medicamentoase

(antihistaminice H1, carbamazepina, fenitoina, ciclosporina etc.) interfera cu biosinteza testosteronului si a corticosteroizilor ginecomastie, oligospermie, reducerea libidoului, tulb. menstruale

Azoli de generatia a III-a (triazoli, conazoli gen. a III-a) Elemen t farmacofor Modulare structurala Consecinte asupra activitatii (A) si prop. biofarmaceutice esentiale selectivitatea ptr. cel. Fungica si toxicitatea, interactiunile;

Grupare OH tertiara si 1-2 heterocicli aromatici 1,2,4-triazol un nucleu

bis 1,2,4-triazoli

stabil metab .

piridina

A (Aspergillus),

stab. metab.

fluoropirimidina

A (Aspergillus),

stab. metab.

Azoli de generatia a III-a (triazoli, conazoli gen. a III-a) Elemen t farmacofor Modulare structurala Consecinte asupra activitatii (A) si prop. biofarmaceutice c. hidrofil; formularea unor preparate orale si parenterale Fenil (C2-propanol) -X (orto si/sau para) -2,4-difluoro A solub (P); toxicitatea (>> izomerii Z (cis) substituentul tert-butil-etilinic = Terbinafina >>>Naftifina optimizarea prop farmacocinetice (absorbtie p.o.) extinderea spectrului de activitate antifungica ciclu naftalenic alti bisheterocicli pastrarea activitatii A

suprimarea gruparii metilenice de la amina tertiara N alilaminic O sau C

A

Aspecte farmacotoxicologice Spectru antifungic:

Naftifina Terbinafina

Fungicide: dermatofiti Fungistatice: Candida albicans

Actiune farmacologica

+ antibacteriana + antiinflamatoare

- Spectru extins; fungicid; - keratofila, secretata in sebum

Indicatii terapeutice exclusiv locala -micoze cutanate, dermatomicoze inflamatorii, supurative; onicomicoze

local si sistemic micoze cutanate si onicomicoze produse de dermatofiti, candidoze cutanate, pitiriazis (numai topic)

Aspecte farmacotoxicologice

Naftifina Terbinafina

Posologie aplicatii locale 1/zi (prevenirea recidivelor: min. 2 sapt. de la vindecarea clinica) Reactii adverse Sporadic, iritatie locala; reversibile

(O): doza unica 250 mg/zi 2 aplic locale/zi 2 sapt-6 sapt (3 luni in onicomicoze) (O): bine tolerata; gastro-intestin, hepatotoxicitate, neutropenie severa, reactii cutanate local: eritem, prurit, usturime Contraind.: gravide, alaptare