Anestezie

7/17/2019 Anestezie

http://slidepdf.com/reader/full/anestezie-568d3c8104566 1/260

Sectiunea I. Principii de baza

Cap 1. Pasajul medicamentelor prin membrana celulara

Multe medicamente trebuie sa treaca prin una sau mai multe membrane pentru a ajunge la

locul de actiune. O caracteristica comuna a tuturor membranelor biologice este bistratulfosfolipidic, gros de aproximativ 10 nm, aranjat cu capetele hidrofilice la exterior si celelipofilice orientate catre interior. Aceasta ofera un efect tip sandvis, cu doua straturi hidrofiliceinconjurand unul lipofilic. e!a lungul acestui bistrat sau atasat la anumite "one, la interior sau la exterior, se gasesc glicoproteine, care pot actiona ca receptori, canale ionice, mesageriintermediari #proteine $% sau en"ime. Membrana celulara a fost descrisa ca un &mo"aic fluid',deoarece po"itiile individuale ale fosfogliceridelor si glicoproteinelor nu sunt fixe#fig 1.1,

pagina (%. O exceptie de la aceasta regula este repre"entata de "one speciale ale membranelor cum ar fi jonctiunea neuromusculara, unde pleiada de receptori post!sinaptici se gaseste inopo"itie fata de terminatiile nervului motor.

Structura generala a membranei celulare este modificata in anumite tesuturi pentru a

permite indeplinirea unor functii specifice. )elulele capilare endoteliale pre"inta fenestratii,care sunt regiuni ale celulei endoteliale unde membrana externa si cea interna sunt lipite, faracitosol interpus intre ele. Acestea fac in aceste puncte endoteliul capilar relativ permeabil*fluidele in special pot trece rapid prin celula pe aceasta ruta. In ca"ul endoteliului glomerular renal, golurile sau fantele exista intre celule pentru a permite pasajul moleculelor mai mari, ca

parte a filtrarii. +onctiunile stranse exista intre celulele endoteliale ale vaselor de sangecerebrale, formand bariera hematoencefalica#-%, la nivelul mucoasei intestinale sau lanivelul tubulilor renali. Acestea limitea"a pasajul moleculelor polare si previn miscarealaterala a glicoproteinelor in interiorul membranei celulare, ceea ce ajuta la mentinereaglicoproteinelor speciali"ate la locul lor de actiune #de ex. glicoproteinele de transport lasuprafata luminala a mucoasei intestinale% #fig 1.(, pag.(%.

/ig 1.1 epre"entarea structurii membranei celulare. 2roteinele transmembranare integrate in bistratul fosfolipidic sunt proteine $, receptori cuplati cu proteinele $, proteine de transport sicanale ionice ligand!dependente. e asemenea, en"ime sau canale ionice voltaj!dependente

pot fi pre"ente./ig 1.( Modificari ale structurii generale a membranei celulare.

Metode de traversare a membranei celulare

-Difuzia pasiva

Aceasta este cea mai frecventa metoda de traversare a membranei celulare. Moleculelemedicamentoase se misca in sensul gradientului de concentratie, de la o "ona de concentratiemare la una de concentratie mica, iar acest proces nu necesita energie pentru a se produce.Multe molecule sunt aci"i slabi sau ba"e slabe, existente atat in forma ioni"ata, cat si in formaneioni"ata, in functie de p-. /orma neioni"ata este liposolubila si difu"ea"a usor prinsolubili"area in bistratul lipidic. Astfel, rata la care se petrece transferul depinde de p3amedicamentului in discutie. /actorii care influentea"a rata de difu"ie sunt discutati mai jos.

e asemenea, exista canale ionice speciali"ate in membrana care permit miscarea pasiva intermitenta a anumitor ioni in sensul unui gradient de concentratie. )and se deschid,canalele ionice permit un flux ionic rapid pentru o perioada scurta de timp #cateva

milisecunde% in sensul unor gradiente mari de concentratie sau electrice, ceea ce le face potrivite pentru a propaga potentiale de actiune voltaj! sau ligand!dependente in membranelenervoase sau musculare.

1

7/17/2019 Anestezie


eceptorul pentru acetilcolina#Ach% contine 4 subunitati #pentameric%, aranjate pentrua forma un canal ionic care se intinde pe toata latimea membranei #fig 1.5, pag.5%. in cele 4subunitati, doua #subunit. 6% sunt identice. eceptorul necesita legarea a doua molecule deAch pentru a deschide canalul ionic, permitand trecerea ionilor cu o vite"a de 1078s. acafluxul prag este atins, se produce depolari"area, care este responsabila de transmitereaimpulsului. eceptorul Ach demonstrea"a selectivitatea pentru cationi mici, dar nu este in

niciun ca" specific pentru 9a:

. eceptorul $AAA este de asemenea un canal pentameric,ligand!dependent, dar selectiv pentru anioni, mai ales pentru anionul )l !. eceptorul 9MA#9!metil !aspartat% apartine unei familii diferite de canale ionice si este un dimer* prefera)a(: drept cationul care media"a depolari"area membranara.

)analele ionice pot avea permeabilitatea alterata de compusi endogeni sau demedicamente. Aneste"icele locale se leaga de suprafata interna a canalului rapid de 9a: si

previne modificarile conformationale necesare activarii, in timp ce miorelaxantele non!depolari"ante previn activarea receptorului prin inhibarea competitiva a legarii Ach de situlreceptor.

/ig 1.5 eceptorul Ach are 4 subunitati si este transmembranar. Ach se leaga de subunit. 6,

cau"and o modificare conformationala si permitand pasajul cationilor mici prin canalul ioniccentral. Subunitatea ; inlocuieste subunitatea de tip fetal, <, dupa nastere, odata ce jonctiuneaneuromusculara se maturea"a.

-Difuzia facilitata

ifu"ia facilitata se refera la procesul prin care moleculele se cuplea"a cu proteinetransportor atasate de membrana, pentru a o traversa. ifu"ia complexului proteina!moleculase face tot in sensul gradientului de concentratie, dar la o vite"a mai mare decat cea a difu"ieisimple. xemple ale acestui proces includ absorbtia steroi"ilor si aminoaci"ilor din lumenulintestinal. Absorbtia gluco"ei, o molecula foarte polara, ar fi relativ lenta daca s!ar petrecenumai prin difu"ie, necesitand difu"ie facilitata pentru a traversa membranele #inclusiv -%rapid.

-Transportul activ

=ransportul activ este un proces care necesita energie. Molecula este transportataimpotriva unui gradient de concentratie de catre o pompa moleculara, care are nevoie deenergie pentru a functiona. nergia poate fi donata direct pompei ionice, sau indirect princuplarea actiunii de pompa cu un gradient ionic care este mentinut in mod activ. =ransportulactiv este intalnit frecvent in mucoasa intestinala, ficat, tubulii renali sau -.

9a

:

83

:

A=2!a"a este un exemplu de pompa directa, energodependenta > energia dinlegatura fosfat!macroergica este pierduta cand molecula este hidroli"ata, cu transportul ionicconcomitent, invers fata de gradientul de concentratie. ste un exemplu de antiport, deoarecesodiul se misca intr!o directie iar potasiul in directia opusa. Simportul 9a:8aminoacid#substantele se misca in aceeasi directie% din celulele mucoasei intestinului subtire sau de la

polul luminal al membranei celulei tubulare proximale este un exemplu de transport activsecundar. 2rin intermediul sau, aminoaci"ii vor traversa membrana numai cand 9a: este legatde proteina transportor si se misca in sensul gradientului de concentratie #care este mentinutde 9a:83 : A=2!a"a%. eci, direct si indirect, A=2!a"a este centrala in transportul activ #fig 1.?,

pag. ?%.=ransportul activ este mai specific pentru o anume molecula decat difu"ia simpla,

fiind susceptibil antagonismului si blocarii. In plus, numarul fix de situri de legare poate fisusceptibil saturarii sau competitiei.

(

7/17/2019 Anestezie


/igura 1.? Mecanismul transportului activ in membrana celulara

-Pinocitoza

2inocito"a este procesul prin care o "ona a membranei celulare se invaginea"a in jurul

unei molecule tinta #de obicei mare%, ingloband!o in celula. Molecula poate fi apoi eliberata incelula sau poate ramane in vacuola astfel creata, pana cand procesul invers se va petrece inregiunea opusa a celulei.

2rocesul este de obicei utili"at pentru molecule prea mari pentru a traversa membrana prin alt mecanism #fig 1.4, pag. 4%.

/ig. 1.4 2inocito"a

Factori care influenteaza rata difuziei

-Dimensiunile moleculei

ata difu"iei pasive este invers proportionala cu radacina patrata a dimensiuniimoleculare #@egea lui $raham%. In general, moleculele mici vor difu"a mult mai repede decatcele mari. Masele moleculare ale agentilor aneste"ici sunt relativ mici si agentii aneste"icidifu"ea"a rapid prin membranele lipidice pentru a!si efectua functiile.

-Gradientul de concentratie

@egea lui /ic postulea"a ca vite"a de transfer prin membrana este proportionala cugradientul de concentratie transmembranar. eci, crescand concentratia plasmatica a fractieilibere a medicamentului va creste vite"a de transfer prin membrana si se va accelera instalareaefectului farmacologic. Aceasta este ba"a principiului lui oBman, aplicat instalarii actiuniimiorelaxantelor non!depolari"ante. )u cat medicamentul este mai putin potent, cu atat maimare cantitatea necesara pentru obtinerea unui efect, dar aceasta creste gradientul deconcentratie intre situl activ si plasma, deci debutul va fi mai rapid.

-Ionizarea

9atura lipofilica a membranei celulare permite pasajul fractiunii neioni"ate a oricaruimedicament. $radul ioni"arii unui medicament intr!o solutie depinde de structura moleculara

a medicamentului si de p- solutiei in care este di"olvat, acest grad fiind dat de ecuatia-enderson!-asselbach. p3 a!ul este p-!ul la care 40C din moleculele medicamentului sunt ioni"ate, adica

raportul ioni"at8neioni"at este 1. Daloarea p3 a depinde de structura moleculara amedicamentului si este independenta de caracterul ba"ic sau acid al acestuia.

cuatia -enderson!-asselbach

p-Ep3 a:log# Facceptorul de protoniG8Fdonorul de protoniG%.

eci, pentru un acid #H-%, relatia dintre forma ioni"ata si cea neioni"ata este data prin

ecuatia

p-Ep3 a:log#FH!G8FH-G%,

5

7/17/2019 Anestezie


H! fiind forma ioni"ata a acidului.

2entru o ba"a #H%, forma corespun"atoare a ecuatiei este

p-E p3 a:log#FHG8FH-:G%,

H-: fiind forma ioni"ata a ba"ei.

/olosind termenii &donor de protoni' si &acceptor de protoni' in loc de &acid' sau &ba"a'in ecuatie, evitam confu"ia* gradul de ioni"are al unei molecule poate fi cu usurinta stabilitdaca cunoastem p3a!ul ei si p-!ul mediului. @a un p- sub p3 a!ul lor, aci"ii slabi vor fi maineioni"ati* la un p- peste p3 a!ul lor, vor fi mai ioni"ati. eversul este adevarat pentru ba"eleslabe, care sunt mai ioni"ate la un p- sub p3 a!ul lor si mai neioni"ate la un p- peste p3 a!ullor.

upivacaina este o ba"a slaba cu o grupare amino! tertiara in inelul piperidinic.Atomul de a"ot al acestei grupari amino! este un acceptor de protoni si poate deveni ioni"at,

in functie de p-. )u un p3 a de .1, este ioni"at in proportie de 5C la p-!ul fi"iologic.Aspirina este un acid cu p3 a de 5.0. ste aproape complet ioni"ata la p-!ul fi"iologic,

desi in mediul foarte acid al stomacului este practic neioni"ata, ceea ce creste rata absorbtiei.=otusi, din cau"a suprafetei limitate a stomacului, mai mult este absorbita in intestinul subtire.

-iposolubilitatea

@iposolubilitatea unui medicament reflecta abilitatea de a trece prin membranacelulara* aceasta proprietate este independenta de p3 a . =otusi, liposolubilitatea mare exclusivnu se traduce neaparat printr!un debut rapid al actiunii. Alfentanil este de aproape sapte orimai putin liposolubil decat fentanJlul, dar are un debut mai rapid al efectelor. Acest fenomeneste re"ultatul mai multor factori. Mai intai, alfentanilul este mai putin potent si are un volumde distributie mai mic, deci exista un gradient initial de concentratie mai mare intre situl deactiune si plasma. In al doilea rand, atat fentanJlul cat si alfentanilul sunt ba"e slabe,alfentanilul avand un p3 a mai mic decat fentanJlul #alfentanil K.4* fentanJl .?%, deci la p-!ulfi"iologic o fractiune mult mai mare de alfentanil este neioni"ata si disponibila pentrutraversarea membranelor.

@iposolubilitatea afectea"a rata de absorbtie de la locul de administrare. Astfel,fentanJlul este potrivit pentru aplicarea transdermica, deoarece inalta sa liposolubilitate setraduce prin transferul efectiv prin piele. iamorfina intratecala se di"olva rapid si se fixea"ala tesuturile lipidice locale, in timp ce morfina, mai putin liposolubila, ramane in lichidul

cefalorahidian #@)%, fiind deci susceptibila sa se intinda cranial, cu un risc crescut dedepresie respiratorie.

-e!area de proteine

9umai fractiunea libera a medicamentului in plasma este libera sa traverse"emembrana celulara* medicamentele varia"a foarte mult din punct de vedere al gradului delegare de proteinele plsmatice. In practica, nivelul acestei legari este important doar dacamedicamentul se leaga foarte mult de proteine #peste L0C%. In aceste ca"uri, modificari miciale fractiunii legate produc schimbari masive in cantitatea nelegata. In general, aceasta cresterata la care drogul este metaboli"at, deci un nou echilibru este restabilit cu modifcari minore

ale concentratiei libere. 2entru un numar foarte mic de medicamente inalt legate de proteine,la care caile metabolice sunt aproape saturate #ex. fenitoin%, aceasta nu se poate intampla si

?

7/17/2019 Anestezie


concentratia plasmatica a fractiei libere va creste, existand posibilitatea atingerii nivelurilor toxice.

Atat albumina cat si globulinele leaga medicamente, fiecare avand multe situri delegare, numarul si caracteristicile lor fiind determinate de p-!ul plasmatic. In general,albumina leaga compusi neutri si aci"i #ex. barbiturice%, iar globulinele #in special, 6!1glicoproteina acida% leaga compusi ba"ici #ex. morfina%.

Albumina are doua situri importante situl de Barfarina si cel de dia"epam. @egareaeste de obicei rapid reversibila, iar competitia pentru legarea la oricare dintre aceste doua "oneintre mai multi compusi poate altera fractia libera a fiecaruia. @egarea este de asemenea

posibila la alte situri ale moleculei, care pot cau"a modificari conformationale si influentaindirect legarea la siturile Barfarinei si dia"epamului.

esi 6!1 glicoproteina acida leaga compusi ba"ici, alte globuline sunt importante inlegarea anumitor ioni si molecule, in special metale. Astfel, fierul este legat de !1 globulina,iar cuprul de 6!( globulina.

@egarea de proteine este alterata intr!o serie de stari patologice. Inflamatia modifica proportiile relative ale diverselor proteine si concentratia albuminei scade in orice procesinfectios sau inflamator acut. Acest efect este independent de orice reducere in capacitatea de

sinte"a re"ultata in urma alterarii functiei hepatice., nefiind cau"ata nici de pierderi proteice.In starile cu hipoalbuminemie severa #ex. ciro"a terminala, arsuri%, proportia fractiei liberecreste marcat, astfel ca o aceeasi do"a va avea un efect farmacologic mult exagerat.Magnitudinea acestor efecte poate fi greu de estimat si do"ajul este necesar sa fie titratanali"and efectele clinice.

Cap. ". #bsorbtia$ distributia$ metabolismul si e%cretia

-#bsorbtia

Medicamentele pot fi administrate pe mai multe cai* calea aleasa depinde de situl deactiune dorit si de tipul de preparat disponibil. )aile folosite in mod obisnuit de aneste"istinclud calea inhalatorie, intravenoasa, orala, intramusculara, rectala, epidurala, intratecala.Alte rute, cum ar fi cea transdermala, subcutanata sau sublinguala, pot fi de asemeneautili"ate. Dite"a si nivelul absorbtiei dupa administrare pe o anumita cale depind atat demedicament cat si de factori specifici pacientului.

Medicamentele pot fi administrate oral atat pentru efecte locale, cat si pentru efectesistemice, de exemplu vancomicina orala folosita la tratarea colitei pseudomembranoase

actionea"a local* antiacidele de asemenea actionea"a local la nivelul stomacului. In acesteca"uri, absorbtia sistemica poate duce la efecte secundare nedorite.)alea intravenoasa ofera o ruta directa si deci mult mai de incredere pentru

administrarea sistemica. 9iciun fel de absorbtie nu este necesar, deci nivelurile plasmaticesunt independente de factori cum ar fi absorbtia intestinala sau perfu"ia adecvata la nivelmuscular sau cutanat. =otusi, exista de"avantaje in utili"area acestei rute. 2reparatelefarmacologice pentru terapia intravenoasa sunt in general mai scumpe decat medicatia oralacorespondenta, iar nivelul plasmatic inalt initial obtinut cu anumiti compusi poate avea efectesecundare nedorite. e asemenea, daca utili"am abordul venos central, acesta va avea

propriile riscuri. In orice ca", cele mai multe medicamente folosite in =erapia Intensiva suntadministrate prin infu"ie intravenoasa pe aceasta cale.

4

7/17/2019 Anestezie


1. Calea orala

upa administrarea orala, absorbtia trebuie sa se produca prin mucoasa intestinala. 2entrumedicamente fara mecanisme de transport specifice, doar compusii neioni"ati trec rapid prinmembrana lipidica a intestinului. eoarece p-!ul tractului $I varia"a de!a lungul sau,

proprietatile fi"iochimice ale compusului vor determina din care parte a tractului va fi acesta

absorbit.)ompusii aci"i #ex. aspirina% sunt neioni"ati in mediul foarte acid al stomacului si decisunt absorbiti mult mai rapid decat ba"ele. eoarece ba"ele slabe #ex. propranolol% suntioni"ate in stomac, ele sunt relativ neioni"ate in duoden, deci sunt absorbite la acest nivel.Sarurile compusilor permanent incarcati electric #ex. vecuronium, glicopirolat% raman ioni"atetot timpul, nefiind deci absorbite din tractul $I.

&iodisponibilitatea

iodisponibilitatea este general definita ca fractiunea unei do"e de medicament careajunge in circulatia sistemica, comparata cu aceeasi do"a administrata intravenos #i.v.%. In

general, calea orala are cea mai mica biodisponibilitate din toate caile de administrare.iodisponibilitatea poate fi aflata din raportul suprafetelor de sub curbele concentratie!timp

pentru o aceeasi do"a administrata oral si i.v. #fig. (.1, pag. L%/ig (.1 iodisponibilitatea poate fi estimata din ariile de sub curbe

Factori care influenteaza biodisponibilitatea

• 2reparatul farmaceutic > modul de pre"entare al unui medicament afectea"a vite"a deabsorbtie. aca medicamentul este preparat in forma lichida sau in particule de dimensiunimici, dispersia este rapida. aca particulele sunt mari sau daca ligan"i previn di"olvarea instomac #ex. preparate enterore"istente%, absorbtia poate fi intar"iata.

• Interactiunile fi"icochimice > alte medicamente sau alimentele pot interactiona siinactiva sau lega medicamentul #ex. absorbtia tetraciclinelor este redusa la administrareaconcomitenta a )a(: cum ar fi cel din lapte%.

• /actori pacient!dependenti > diversi factori dependenti de pacient afectea"a absorbtiaunui medicament. 2re"enta sindroamelor de malabsorbtie congenitale sau dobandite, cum ar fi

boala celiaca sau sprue tropical, vor afecta absorbtia , iar sta"a gastrica, fie ea re"ultat altraumelor sau al altor medicamente, incetineste timpul de tran"it prin intestin.

• Interactiuni farmacocinetice si prim!pasajul hepatic > medicamentele absorbite dinintestin #cu exceptia mucoasei bucale sau a celei rectale% trec via vena porta in ficat unde potfi susceptibile metabolismului din cadrul prim!pasajului hepatic. Metabolismul de la nivelul

peretelui intestinal #ex. trinitrat de glicerina ! =9$% sau de la nivelul ficatului va reducecantitatea care ajunge in circulatie. eci, este posibil ca un nivel plasmatic adecvat sa nu fieatins utili"and o do"a similar cu cea necesara i.v. Astfel, pentru un compus administrat oral,fractiunea biodisponibila #/% este data de ecuatia

/ E/A x /$ x /- .

Aici, /A este fractiunea absorbita, /$ este fractiunea ramasa dupa metaboli"area in mucoasaintestinala iar /- este fractiunea ramasa dupa metaboli"area hepatica. eci, medicamentele cuo inalta biodisponibilitate orala sunt stabile in tractul $I, sunt bine absorbite si sufera un

proces minim de prim!pasaj hepatic #fig (.(, pag. 10%. 2rim!pasajul hepatic poate fi crescut iar biodisponibilitatea orala sca"uta prin inductia en"imatica a en"imelor hepatice #ex.fenobarbitalul induce en"imele hepatice, reducand biodisponibilitatea Barfarinei%. Invers,

K

7/17/2019 Anestezie


en"imele hepatice pot fi inhibate si biodisponibilitatea crescuta #ex. cimetidina poate creste biodisponibilitatea propranololului%.

/ig (.( 2rim!pasajul hepatic se poate petrece in peretele intestinal sau in ficat pentru a reducecantitatea de medicament care ajunge in circulatie.

'ata de e%tractie

ata de extractie #% este acea fractiune dintr!un medicament epurata din sange decatre ficat. depinde de debitul sangvin hepatic, uptae!ul in hepatocit si de capacitateaen"imatica din interiorul hepatocitului. Activitatea unei en"ime este descrisa de constantaMichaelis proprie, repre"entand concentratia substratului la care en"ima functionea"a la 40Cdin capacitatea maxima. Acele en"ime cu o capacitate metabolica mare au constantaMichaelis mult mai mare decat orice concentratie a substratului care poate fi gasita clinic* celecu o capacitate joasa vor avea constanta Michaelis aproape de concentratiile relevante clinic.Medicamentele se impart in trei grupuri distincte

i. Medicamente pentru care hepatocitul are un uptae rapid si o capacitate metabolica

inalta, cum ar fi propofolul si lidocaina. /ractiunea libera este rapid epurata din plasma,fractiunea legata este eliberata pentru a mentine echilibrul si un gradient de concentratie estementinut intre plasma si hepatocit, deoarece medicamentul este metaboli"at foarte rapid. incau"a faptului ca procesul legarii de proteine se echilibrea"a rapid, cantitatea totala demedicament metaboli"ata va fi independenta de legarea de proteine, dar foarte dependenta defluxul sangvin hepatic.

ii. Medicamente care au o capacitate metabolica sca"uta si un nivel mare de legare de proteine #NL0C%. Acest grup include fenitoinul si dia"epamul. a lor este limitata decapacitatea metabolica a hepatocitului si nu de fluxul sangvin. aca legarea de proteine estealterata #ex. prin competitie%, atunci fractiunea libera va creste semnificativ. Initial, aceasta vacreste uptae!ul in hepatocit, iar rata metabolismului si nivelurile plasmatice ale fractiuniilibere nu se vor modifica semnificativ. =otusi, cand concentratia intracelulara depasestecapacitatea metabolica maxima #en"ima se saturea"a%, cantitatea intracelulara de medicamentramane mare, deci reduce uptae!ul #scade gradientul de concentratie% si . Acelemedicamente cu un indice terapeutic ingust pot avea deci efecte toxice semnificative* de aicinevoia de a verifica constant concentratia plasmatica, mai ales cand exista medicatieconcomitenta. Astfel, pentru acest grup, extractia este influentata de modificarea legarii de

proteine mai mult decat fluxul sangvin hepatic.iii. Medicamente care au capacitate metabolica sca"uta si un nivel sca"ut al legarii de

proteine. )antitatea totala a medicamentului nu este afectata in acest ca" de fluxul sangvinhepatic sau de modificari ale legarii de proteine.

". Calea sublin!uala

)alea sublinguala, cea na"ala si cea bucala au doua avantaje > instalarea efectelor esterapida si, evitand circulatia portala, compusii administrati au o biodisponibilitate mai mare.Acest lucru este avantajos pentru medicamentele la care este esential sa avem un efect rapid,cum ar fi spraJ!ul de =9$ pentru angina sau nifedipina sublinguala pentru un control relativrapid al hipertensiunii.

(. Calea rectala

)alea rectala poate fi utili"ata pentru a evita prim!pasajul, putand fi luata in discutie dacaruta orala nu este disponibila. Medicamentele pot fi administrate rectal pentru efectele lor locale #ex. steroi"i pentru boala inflamatorie intestinala%, dar si pentru efectele lor sistemice

7

7/17/2019 Anestezie


#ex. supo"itoarele cu diclofenac pentru analge"ie%. xista putine dove"i ca aceasta cale estemai eficienta decat cea orala* aria de absorbtie la acest nivel este relativ sca"uta, iar absorbtia

poate fi incompleta sau lenta.

). Calea intramusculara

)alea intramusculara #i.m.% evita problemele asociate cu ruta orala de administrare sifractiunea biodisponibila este aproape 1.0. Dite"a de instalare este mai rapida comparativ curuta orala, iar pentru anumiti compusi se apropie de vite"a de instalare specifica caii i.v..

ata de absorbtie depinde de perfu"ia locala la nivelul injectiei i.m.. Injectia la nivelulunei "one prost perfu"ate poate avea ca efect o absorbtie intar"iata si din acest motiv muschii

bine perfu"ati, cum ar fi deltoidul, cvadricepsul sau gluteusul, sunt preferati. aca perfu"iamusculara este slaba ca re"ultat al hipotensiunii sistemice sau vasoconstrictiei locale, atuncicompusul injectat i.m. nu va fi absorbit pana cand nu se restabileste perfu"ia la acest nivel.Absorbtia intar"iata va avea doua consecinte. Mai intai, medicamentul nu va fi eficient inintervalul de timp planificat, ceea ce poate duce la administrarea de do"e suplimentar. In al

doilea rand, daca perfu"ia va fi apoi restabilita, nivelurile plasmatice pot creste rapid pana la oconcentratie toxica. in aceste motive, ruta i.v. este preferata daca exista orice dubiu in

privinta perfu"iei adecvate. 9u toti compusii pot fi administrati i.m., un exemplu in acest sens fiind fenitoina.

Injectiile i.m. pot fi dureroase #ex. cicli"ina% si pot cau"a abcese locale sau hematoame, deci ar trebui evitate la pacientul cu coagulopatie. xista de asemenea riscul injectiei i.v. accidentalea unui medicament care se doreste administrat i.m..

*. Calea subcutanata

Anumite medicamente sunt bine absorbite din tesuturile subcutanate si aceasta cale este preferata pentru terapia cu heparina in do"e mici. O alta indicatie pentru aceasta cale este la pacientii cu probleme de complianta si preparatele cu eliberare lenta pot fi utile in acest ca".Medicatia antipsihotica si anumiti compusi contraceptivi au fost utili"ati in acest mod. )o!

preparatul de insulina cu "inc sau protamina pot da un profil de absorbtie lent, care durea"acateva ore dupa administrarea subcutanata.

@a fel ca la calea i.m., cinetica absorbtiei este dependenta de fluxul sangvin local siregional, putand fi redusa marcat in soc. in nou, acest fenomen poate avea efectul dublu de aface compusul #neabsorbit% initial ineficient, si apoi poate expune pacientul la un bolus dupace perfu"ia este restabilita.

+. Calea transdermala

Medicamentele pot fi aplicate pe piele atat pentru efectul lor topic, cum este ca"ulsteroi"ilor, dar se poate utili"a aceasta cale si pentru a evita prim!pasajul, imbunatatind

biodisponibilitatea. Astfel, fentanJlul si nitratii pot fi administrati transdermal pentru efectelelor sistemice. /actorii care favori"ea"a absorbtia transdermala sunt liposolubilitatea inalta siun flux sangvin regional bun #astfel, toracele si abdomenul sunt preferate membrelor%.2reparate transdermice speciale #patch!uri% sunt folosite pentru a asigura o eliberare lenta,constanta, oferind un profil farmacocinetic mai lin. Se eliberea"a cantitati limitate de compus,astfel ca aceasta cale este mai potrivita pentru compusii potenti, daca avem nevoie de efectesistemice.

Aneste"icele locale pot fi aplicate topic pentru aneste"ierea pielii inainte de venopunctie,grefe de piele sau proceduri chirurgicale minore. )ele mai frecvente preparate de acest tipsunt M@A#utectic Mixture of @ocal Anesthetics E emulsie 4C, (,4C lidocaina8(,4C

7/17/2019 Anestezie


prilocaina, fabricat de A22 2harmaceuticals%, sau ametocaina topica. 2rimul este o mixturaeutectica #fiecare agent scade punctul de fierbere al celuilalt, formandu!se o fa"a de gel% delidocaina si prilocaina. Ametocaina este un aneste"ic local cuplat cu un ester, ceea ce poatecau"a eliberare locala usoara de histamina, producand vasodilatatie locala, in contrast cuvasoconstrictia observata la administrarea de M@A. Denodilatatia poate fi utila cand seaneste"ia"a pielea inainte de venopunctie.

,. Calea inalatorie

Medicamentele inhalate pot fi administrate pentru efecte locale sau sistemice.imensiunea particulelor si metoda de administrare sunt factori importanti pentru

posibilitatea ca medicamentul sa ajunga la nivel alveolar si deci in circulatia sistemica, saunumai sa penetre"e pana la nivelul cailor aeriene superioare. 2icaturile cu dimensiuni maimici de 1 micron in diametru #care pot fi generate de un nebuli"ator ultrasonic% pot ajunge lanivelul alveolelor si deci in circulatia sistemica. =otusi, o picatura sau o particula dedimensiuni mai mari ajunge numai la nivelul mucoasei aeriene care se intinde de la laringe

pana la nivelul bronhiolelor #si este frecvent inghitita din faringe%, astfel cantitatea care

patrunde in alveole este aproape 0.

Situl de actiune local

)aile aeriene bronsice sunt situl de actiune dorit pentru bronhodilatatoarele inhalate saunebuli"ate. =otusi, medicamentele administrate pentru un efect local sau topic pot fi absorbite,re"ultand efecte secundare sistemice nedorite. tili"area cronica de steroi"i inhalator poateduce la efecte secundare cushingoide, in timp ce do"e mari de agonisti ( #ex. salbutamol% potduce la tahicardie sau hipopotasemie. Adrenalina nebuli"ata, folosita pentru edemul de caiaeriene superioare, care provoaca stridor, poate fi absorbita si poate da tahicardiesemnificativa, aritmii si hipertensiune, desi catecolaminele sunt metaboli"ate rapid de tesutul

pulmonar. Similar, cantitati suficiente de lidocaina aplicata local inainte de intubatiafibreoptica pot fi absorbite si pot cau"a toxicitate sistemica.

Oxidul nitric inhalat ajunge la alveole si dilata patul vascular pulmonar. ste absorbit incirculatia pulmonara dar nu produce efecte sistemice nedorite, avand un timp de injumatatireredus, din cau"a legarii de hemoglobina.

Situl de actiune sistemic

Suprafata pulmonara mare #70 m( la adult% disponibila pentru absorbtie poate duce la ocrestere rapida a concentratiei sistemice si deci la o instalare rapida a efectelor in "one ale

corpului aflate la distanta de punctul de administrare. Aneste"icele volatile sunt administrate pe calea inhalatorie, punctul lor final de actiune fiind sistemul nervos central. )ineticaaneste"icelor locale va fi discutata pe larg in )ap. .

. Calea epidurala

)alea epidurala este utili"ata pentru analge"ia si aneste"ia locale. Aneste"icele localeepidurale, opioi"ii, etamina si clonidina au fost toti utili"ati pentru tratamentul durerii acute,in timp ce steroi"ii sunt folositi in scop terapeutic si diagnostic la pacientii cu durere cronica.)ompusul poate fi administrat in bolus unic sau, printr!un cateter montat in spatiul epidural,

printr!o serie de bolusuri sau in infu"ie.

Dite"a de instalare a blocului este determinata de fractiunea neioni"ata a compusului,disponibila sa penetre"e membrana celulara. Aneste"icele locale sunt ba"e cu p3 a mai mare de7.?, deci sunt predominant ioni"ate la p- fi"iologic #ve"i )ap. 1%. Aneste"icele locale cu un

L

7/17/2019 Anestezie


p3 a sca"ut, cum ar fi lidocaina, vor fi mai putin ioni"ate si instalarea blocului va fi mai rapidadecat la bupivacaina, care are un p3 a mai mare. Astfel, mai degraba lidocaina decat

bupivacaina este utili"ata la nivel epidural inainte de o interventie chirurgicala. Adaugand bicarbonat de sodiu in solutia de aneste"ic local creste p-!ul si astfel creste si fractiuneaneioni"ata, reducand suplimentar timpul de aparitie al efectelor. urata persistentei bloculuidepinde de legarea de la nivel tisular* bupivacaina are o durata de actiune mai mare decat

lidocaina. Adaugarea unui vasoconstrictor, cum ar fi adrenalina sau felipresina, va creste deasemenea durata blocului prin reducerea pierderii aneste"icului local din spatiul epidural.)antitati semnificative de compus pot fi absorbite din spatiul epidural in circulatia

sistemica, mai ales in timpul perfu"arii continue. Aneste"icele locale si opioi"ii suntamandoua administrate in mod obisnuit via ruta epidurala si asocia"a morbiditatesemnificativa cand se ating niveluri toxice.

/. Calea intratecala

)omparata cu ruta epidurala, cantitatea de medicament necesara in administrareaintratecala este foarte mica* putin ajunge in circulatia sistemica si acest lucru cau"ea"a rareori

efecte sistemice nedorite. Intinderea blocului subarahnoidian la utili"area de aneste"ice localedepinde de volumul si tipul solutiei utili"ate. 2o"itionarea potrivita a pacientului atunciutili"am solutii hiperbarice, cum ar fi bupivacaina &heavJ', poate limita extensia blocului.-Distributia

istributia compusilor depinde de factori care influentea"a pasajul medicamentului prinmembrana celulara #ve"i )ap. 1% si de fluxul sangvin regional. /actori fi"icochimici includdimensiunea moleculara, liposolubilitatea, gradul de ioni"are si legarea de proteine.Medicamentele se clasifica din acest punct de vedere in

a% Medicamente distribuite exclusiv in plasma. Anumiti compusi #ex. dextran 70%sunt prea mari pentru a traversa endoteliul vascular. Altii #ex. Barfarina% sunt legate de

proteine intr!o proportie prea mare, astfel ca fractiunea neioni"ata este minuscula, astfelcantitatea disponibila sa paraseasca circulatia este foarte mica.

b% Medicamente cu distributie limitata. Miorelaxantele nondepolari"ante suntmolecule polare, putin liposolubile si masive. Astfel distributia lor este limitata la tesuturi

perfu"ate de capilare cu fenestre #ex. muschi% care le permit iesirea din plasma. le nu pottraversa membranele celulare, dar functionea"a extracelular.

c% Medicamente cu distributie extensiva. Aceste medicamente sunt de obicei inaltliposolubile. Atat timp cat masa lor moleculara este mica, extensia legarii de proteinele

plasmatice nu restrictionea"a distributia lor, din cau"a naturii slabe a acestor interactiuni.

Alte medicamente sunt sechestrate de tesuturi #ex. amiodarona de tesutul grasos, iodul detiroida, tetraciclinele de os%, ceea ce le scoate efectiv din circulatie.Acele medicamente care nu sunt distribuite exclusiv in plasma se distribuie initial in

tesuturile cu fluxul sangvin cel mai mare #creier, plaman, rinichi, tiroida, suprarenala%, apoi latesuturile cu flux sangvin moderat #muschi% si in finalla tesuturile cu flux sangvin sca"ut#tesut adipos%. Aceste trei grupuri de tesuturi dau un model util in explicarea motivului pentrucare nivelurile plasmatice scad dupa administrare.

&ariera ematoencefalica 0&23

- este o bariera anatomica si functionala intre circulatie si sistemul nervos central #ve"i

)ap. 1%. =ransportul activ si difu"ia facilitata sunt metodele predominante pentru transferulmolecular, care la individul sanatos este strans controlat. $luco"a si hormonii, cum ar fiinsulina, trec print transport activ dependent de proteine carrier #transportoare%, in timp ce

10

7/17/2019 Anestezie


numai compusii liposolubili, cu masa moleculara mica pot trece prin difu"ie simpla. Astfel,aneste"icele inhalatorii si cele i.v. trec cu usurinta, pe cand miorelaxantele polare, dedimensiuni mai mari, nu trec, acestea din urma neavand efecte centrale. Similar, glicopirolatulcontine o grupare amino! cuaternara, incarcata electric, netrecand cu usurinta -. Acestfenomen este in contrast cu pasajul usor al atropinei, o amina tertiara, ceea ce poate cau"aefecte mediate central, cum ar fi confu"ia sau bradicardia paradoxala.

2e langa efectul de bariera anatomica, - contine en"ime cum ar fi monoamin!oxida"a.eci, monoaminele sunt convertite in metaboliti inactivi la pasajul prin -. 2erturbareafi"ica a - poate duce la eliberarea in circulatia sistemica a neurotransmitatorilor centrali,astfel putand fi explicate tulburarile circulatorii marcate observate in hemoragiasubarahnoidiana si in traumele craniene.

@a subiectul sanatos, penicilina traversea"a putin -. =otusi, in meningita, natura -este alterata din cau"a inflamatiei, astfel permeabilitatea penicilinei #si a altor medicamente%creste, permitand accesul terapeutic.

Distributia medicamentelor la fat

Membrana placentara care separa sangele matern de cel fetal provine initial dinsincitiotrofoblastul placentar adiacent si din membranele capilare fetale, care ulterior vor fu"a

pentru a forma o membrana unica. /iind de natura fosfolipidica, membrana placentara estetraversata mai rapid de moleculele liposolubile decat de cele polare. ste mult mai putinselectiva decat - si chiar moleculele cu liposolubilitate moderata par a trece cu relativausurinta , cantitati semnificative pot astfel sa apara in sangele fetal. /luxul sangvin placentar si gradientul de concentratie al fractiunii libere dintre sangele matern si cel fetal determinarata la care echilibrarea concentratiilor se petrece. @egarea crescuta de proteine la nivel fetalcreste transferul medicamentelor prin placenta, din moment ce nivelul fractiunii libere la nivelfetal este sca"ut. 2rin contrast, legarea crescuta de proteine la nivel matern reduce ratatransferului, fractiunea libera la nivelul mamei fiind sca"uta. /atul poate de asemenea sametaboli"e"e anumiti compusi* rata de metaboli"are creste pe masura ce fatul se maturea"a.

fectele farmacologiei materne la nivel fetal pot fi impartite in efecte care se produc intimpul sarcinii, mai ales cele din primul trimestru #cand se produce organogene"a%, si efectecare se produc la nastere.

Medicatia in timpul sarcinii

Siguranta oricarui medicament in timpul sarcinii trebuie sa fie evaluata, dar variatiileinterspecii sunt mari si modelele animale nu pot exclude posibilitatea teratogene"ei la niveluman. e asemenea, efectele teratogene pot sa nu se manifeste in primii ani* stilboestrolul

administrat in timpul sarcinii predispune copilul la cancer ovarian in pubertate. =erapiamedicamentoasa trebuie pe cat posibil evitata in sarcina* daca tratamentul este obligatoriu,vom selecta medicamentele cu un profil de siguranta bine documentat.

xista patologii, totusi, la care riscul neadministrarii medicamentelor este mai maredecat riscul teoretic sau real de teratogene"a. Astfel, in epilepsie, riscul de le"iuni hipoxice lafat secundare cri"elor impune continuarea medicatiei antiepileptice in timpul sarcinii. Similar,

pre"enta unei prote"e valvulare necesita continuarea medicatiei anticoagulante in ciudariscurilor asociate.

Medicatia la momentul nasterii

9ou!nascutul poate avea medicatie analgetica sau aneste"ica in circulatie, in functie detipul de analge"ie utili"ata in timpul travaliului si daca nasterea a fost eficienta.

11

7/17/2019 Anestezie


Medicamentele cu masa moleculara mica si liposolubile vor fi pre"ente in cantitate mai marefata de moleculele mari, polare.

upivacaina este aneste"icul local cel mai frecvent utili"at pentru analge"ia epidurala.=raversea"a placenta mai greu decat lidocaina, din cau"a faptului ca p3 a!ul sau mai mareasigura un grad de ioni"are mai mare decat cel al lidocainei la p-!ul fi"iologic. =otusi, fatulare un p- relativ mai acid, comparat cu cel al mamei, si daca p-!ul fetal scade suplimentar

din cau"a insuficientei placentare, fenomenul de trapping ionic #in engle"a, ion trapping% poate deveni semnificativ. /ractiunea ioni"ata a bupivacainei de la nivel fetal creste pe masurace p-!ul fetal scade, incarcarea electrica impiedicand parasirea circulatiei fetale, astfelconcentratiile din circulatie cresc catre nivelul toxic la nastere.

2etidina este in mod obisnuit folosita pentru analge"ie in timpul travaliului.@iposolubilitatea crescuta a acesteia permite pasajul transplacentar al unor cantitatisemnificative si intrarea in circulatia fetala. ste metaboli"ata la norpetidina, care este mai

putin liposolubila si se poate acumula, nivelul ajungand la apogeu la aproximativ ? ore dupado"a administrata i.m. mamei. atorita clearance!ului fetal redus, atat timpul de injumatatireal petidinei, cat si cel al norpetidinei, se prelungesc de doua pana la trei ori.

=iopentalul traversea"a rapid placenta, si a fost detectat experimental in vena

ombilicala intr!un interval de 50 de secunde dupa administrarea la mama. Mostre seriate auaratat ca valoarea de varf a nivelului de la nivelul arterei ombilicale #si deci nivelul fetalmaxim% apare pana in 5 minute dupa injectia materna. 9u exista dove"i ca re"ultatul final al

procedurii este afectat dupa injectia unei do"e hipnotice de tiopental la mama, la un intervalde (0 de minute intre administrare si nastere.

Miorelaxantele non!depolari"ante sunt molecule polare* practic, ele nu traversea"a placenta. Astfel, jonctiunea neuromusculara fetala nu este afectata. )antitati foarte mici desuxametoniu traversea"a placenta, desi, din nou trebuie spus, acest fenomen are un efect redusin mod obisnuit. =otusi, daca mama pre"inta un deficit en"imatic dobandit si nu poatemetaboli"a suxametoniul, atunci nivelul concentratiei plasmatice ramane sus si se poate

petrece un transfer semnificativ. Acest lucru este in mod special important daca fatul amostenit la randu!i deficitul en"imatic, ca" in care poate exista un grad de bloc al depolari"ariila nivelul jonctiunii neuromusculare fetale.

- Metabolismul

esi metabolismul reduce de obicei activitatea unui compus, medicamentul poate ficreat in asa fel in cat activitatea sa ii creasca prin metaboli"are* un prodrog este definit ca uncompus care nu are niciun fel de activitate inerenta inainte de metaboli"are, dar care esteconvertit de organism la o entitate activa din punct de vedere farmacologic. xemple de

prodroguri sunt enalaprilul #metaboli"at la enaloprilat%, diamorfina #metaboli"ata la K!monoacilmorfina% sau parecoxib #metaboli"at la valdecoxib%. Metabolitii pot avea la randullor activitate echivalenta cu cea a compusului din care provin, ca" in care durata de actiune nueste corelata cu nivelul plasmatic al compusului initial.

In general, metabolismul produce o molecula mai polara #hidrosolubila% care poate fiexcretata in bila sau urina > caile principale de excretie a medicamentelor. xista doua fa"eale metabolismului, fa"a I si fa"a II.

Faza I 0functionalizarea sau faza non-sintetica3

Oxidare educere

-idroli"a

1(

7/17/2019 Anestezie


Multe reactii de fa"a I, mai ales caile oxidative, se petrec in ficat datorita unui sistem deoxida"e non!specific, cu functie mixta. Acesta se gaseste la nivelul reticulului endoplasmic.Aceste en"ime formea"a sistemul citocromului 2?40, denumit dupa lungima de unda #in nm%a undei luminoase la care se petrece absorbtia maxima, atunci cand sistemul este in stareredusa, combinat cu monoxid de carbon. =otusi, acest sistem de citocromi nu este specificficatului* aceste en"ime se gasesc in mucoasa intestinala, plaman, creier si rinichi.

Metoxifluran este metaboli"at de )P2(1 in rinichi, generand o concentratie locala mari deioni de fluor, ceea ce poate cau"a insuficienta renala #ve"i metabolismul sevofluranului, p.1(5 carte%. n"imele citocromului 2?40 se clasifica in familii si subfamilii, in functie denumarul de secvente de aminoaci"i comune > familiile si subfamiliile au ?0C, respectiv 44Cdin secventa de aminoaci"i in comun. /amiliile sunt etichetate )P21, )P2( etc., subfamiliile)P21A, )P21, etc., iar i"oformele )P21A1, )P21A(, etc. =abelul (.1 sinteti"ea"ai"oformele cele mai importante in metabolismul medicamentelor relevante pentru mediculaneste"ist. Multi compusi sunt metaboli"ati de mai multe i"oen"ime #ex. mida"olam de)P25A? si )P25A4%.Dariatii genetice pot fi de asemenea intalnite, in special la )P2(K si)P2()L* o varianta a )P2(K este asociata cu metabolismul deficitar al codeinei.

)P2(K )P2()L )P2()1L )P2(K )P2(1 )P25A? )P25A4 propofol propofol

parecoxiblosartanS!Barfarina

losartandia"epamfenitoinomepra"ol

codeinaflecainidametoprolol

sevofluranhalotani"ofluran

paracetamol

dia"epamtema"epammida"olamfentanJlalfentanillidocainvecuronium

dia"epam

Tabelul ".1 > Metabolismul xenobioticelor de catre sistemul citocromului 2?40.)P2()L si )P2(K pre"inta amandoua un polimorfism genetic important* alti citocromiau de asemenea variatii, dar acestia doi sunt importanti din punct de vedere clinic. Atatlosartanul cat si parecoxibul sunt prodroguri, deci o activitate slaba a )P2()L va limita

biodisponibilitatea compusului activ.

Sistemul 2?40 nu este singurul responsabil de toate reactiile de fa"a I. Monoaminele#adrenalina, noradrenalina, dopamina% sunt metaboli"ate de monoamin!oxida"a, o en"imamicro"omiala. Dariatiile genetice individuale sau pre"enta de inhibitori exogeni ai acestei cai

de degradare pot duce la concentratii mari de monoamine in circulatie aflate in circulatie, cuefecte cardiovasculare severe. tanolul este metaboli"at de alcool dehidrogena"a, o en"imacitoplasmatica, la acetaldehida, care este mai apoi oxidata la acid acetic. Aceasta en"ima sesaturea"a cu usurinta, conducand la o crestere rapida a etanolului plasmatic atunci candconsumul continua. stera"ele sunt de asemenea pre"ente in citoplasma diverselor tesuturi,inclusiv ficat si muschi, fiind responsabile de metabolismul esterilor, cum ar fi etomidatul,aspirina, atracurium si remifentanil. 2lamanul contine de asemenea o en"ima de conversie aangiotensinei, responsabila de conversia A=1!A=(* aceasta en"ima este de asemenea capabilasa degrade"e bradiinina.

e asemenea, anumite procese metabolice se petrec in plasma* cis!atracurium sedegradea"a spontan intr!o maniera dependenta de p- si temperatura #degradarea -ofmann% >

iar suxametoniul este hidroli"at de colinestera"a plasmatica.

Faza II 0conju!area sau faza sintetica3

15

7/17/2019 Anestezie


$lucuronidarea #ex. morfina, propofol% Sulfatarea #ex. metabolitul chinolic al propofolului% Acetilarea #ex. i"onia"ida, sulfonamidele% Metilarea #ex. catecolaminele, cum ar fi noradrenalina%

esi multe medicamente sunt initial metaboli"ate de procese de fa"a I urmate de o reactie

de fa"a II, unii compusi sunt modificati de reactii de fa"a II exclusiv. eactiile de fa"a II creschidrosolubilitatea medicamentului sau metabolitului pentru a permite excretia in bila sauurina. Se petrec in special in reticulul endoplasmic hepatic dar si in alte situri, cum ar fi

plamanul, care poate fi de asemenea implicat. Acest fenomen este in special adevarat in ca"ulacetilarii, care se petrece de asemenea in plaman si splina.In insuficienta hepatica, reactiile de fa"a I sunt in general afectate inaintea fa"ei II, astfel camedicamentele cu o predominanta a metabolismului de fa"a II, cum ar fi lora"epam, sunt mai

putin afectate.

Polimorfismul !enetic

xista diferente dobandite in structura en"imatica, care alterea"a modul in caremedicamentele sunt metaboli"ate in organism. 2olimorfismele genetice in mod specialrelevante pentru aneste"ie sunt cele ale colinestera"ei plasmatice, cele implicate in acetilare sivariantele )P2(K mentionate mai sus.

Suxametoniul este metaboli"at prin hidroli"are in plasma, o reactie catali"ate de en"imarelativ non!specifica denumita colinestera"a plasmatica. Anumiti indivi"i au o variantaneobisnuita a en"imei, metaboli"and suxametoniul mult mai lent. Anumite gene auto"omalrecesive au fost identificate, iar acestea pot fi distinse prin gradul inhibitiei en"imaticedemonstrat in vitro de substante cum ar fi fluorul sau aneste"icul local dibucaina. 2arali"iamusculara cau"ata de suxametoniu poate fi prelungita la indivi"i cu o forma anormala a

en"imei. Aceasta va fi discutata mai in detaliu in )ap. 11.Acetilarea este o cale metabolica de fa"a II a ficatului. Medicamentele metaboli"ate prinaceasta ruta includ i"onia"ida si hidrala"ina. xista i"oen"ime genetic diferite care acetilea"aintr!un ritma mai lent sau mai rapid. 2rofilul farmacocinetic si deci cel farmacodinamicobservat la aceste medicamente depinde de tipul de acetilator al individului.Inibitia enzimatica si inductia

Anumite medicamente #tabel (.(% induc activitatea en"imelor micro"omale hepatice. atametabolismul compusului inductor en"imatic, ca si a altor medicamente, este crescuta, putandduce la niveluri plasmatice mai sca"ute. Alte medicamente, mai ales cele cu structuraimida"olica #ex. cimetidina% inhiba activitatea en"imelor micro"omale hepatice si pot duce la

cresterea nivelurilor plasmatice.

- 2%cretia

liminarea se refera la procesul de epurare a unui medicamentului din plasma si includedistributia si metabolismul, in timp ce excretia se refera la epurarea medicamentului dinorganism. 2rincipalele situri de excretie sunt urina si bila #deci tractul gastrointestinal%, desiurme de medicament sunt de asemenea detectabile in lacrimi si laptele matern. )alea

principala de excretie a agentilor aneste"ici volatili este prin plamani* totusi, metaboliti suntdetectabili in urina, si intr!adevar metabolitii unor agenti cum ar fi metoxifluranul pot avea un

efect semnificativ pe functia renala.Aportul relativ al diferitelor rute de excretie depinde de structura si masa moleculara a

compusului. In general, compusii cu masa moleculara mare #N50000% nu sunt filtrati sau

1?

7/17/2019 Anestezie


secretati de rinichi si deci sunt preponderent excretati in bila. n procent important dinmedicamentele cu o incarcatura electrica permanenta, cum ar fi pancuroniumul, poate fiexcretat nemodificat in urina.

Inductor Inhibitor Antibiotice ifampicina Metronida"ol, I"onia"ida,

)loramfenicol utili"at inacutAlcool Abu" cronicAneste"ice inhalatorii nfluran, -alotanarbiturice /enobarbital, =iopentalAnticonvulsivante /enitoin, )arbama"epina-ormoni $lucocorticoi"iIMAO /enel"ina, =ranilciprominaAntagonisti -( )imetidinaAltele /umatul Amiodarona, Sucul de

grapefruit

Tabel "." 4 fectele diverselor medicamente pe en"imele micro"omiale hepatice

2%cretia renala

/iltrarea la nivel glomerular

Medicamentele mici, nelegate de proteine, slab liposolubile si foarte hidrosolubile suntexcretate in ultrafiltratul glomerular. oar fractiunea libera din plasma filtrata este eliminata

la nivel glomerular. 2lasma nefiltrata va avea aceeasi concentratie de compus liber, nelegat,deci nu exista nicio modificare a nivelului plasmatic al legarii de proteine. Astfel,medicamentele legate in proportie mare de proteinele plasmatice nu sunt eliminate extensiv

prin filtrare, dar pot fi excretate prin mecanisme de secretie activa la nivelul tubilor uriniferi.

Secretia la nivelul tubilor proximali

xista procese active, energo!dependente, in tubii contorti proximali, procese prin care omare varietate de molecule poate fi secretata in urina, impotriva gradientului de concentratie.xista diferite sisteme carrier #transportoare% pentru compusi aci"i si ba"ici. /iecare categorieeste limitata din punct de vedere al capacitatii de a transporta specia chimica caracteristica lor

#adica clearance!ul maxim al unui compus acid va duce la scaderea clearance!ului unui altcompus acidic, dar nu si la scaderea unui compus ba"ic%. Secretia poate fi inhibata, spreexemplu probenecidul blochea"a secretia penicilinei.

ifu"ia la nivelul tubilor distali

@a nivelul tubului contort distal, difu"ia pasiva se poate produce, in sensul gradientului deconcentratie. )ompusii aci"i sunt excretati preferential in urina alcalina, deoarece in acestmediu creste fractiunea ioni"ata, care nu poate fi reabsorbita. Simetric, compusii ba"ici vor fi

preferential excretati in urina acida, acolo fiind captivi in forma cationica.

2%cretia biliara

14

7/17/2019 Anestezie


)ompusii cu masa moleculara mare, cum ar fi miorelaxante steroidiene, sunt excretate in bila. Secretia din hepatocit in canaliculul biliar se petrece impotriva unui gradient deconcentratie si este deci activa si energodependenta, fiind susceptibila inhibitiei si competitiei

pentru transport. Anumite medicamente sunt excretate nemodificat in bila #ex. rifampicina%, intimp ce altele sunt excretate dupa conjugare #ex. metabolitii morfinei sunt excretati sub formade glucuroni"i%.

)irculatia enterohepatica

)ompusii excretati in bila cum ar fi conjugatii cu acid glucuronic pot fi hidroli"ati inintestinul subtire de catre glucuronida"ele bacteriene. Se poate astfel forma un compus activ,liposolubil, care poate fi reabsorbit si poate trece in circulatia portala catre ficat, acolo undefractia extrasa este reconjugata si reexcretata in bila, iar restul trece in circulatia sistemica.Acest proces poate continua de mai multe ori. secul pilulei contraceptive orale administrateconcomitent cu antibioticele cu spectru larg a fost pus pe seama unei flore intestinale reduse,ceea ce cau"ea"a o scadere a circulatiei enterohepatice a estrogenului si progesteronului.

-2fectul starilor patolo!ice

1. oala renalaIn pre"enta bolii renale, acele medicamente care sunt in mod normal excretate via aparatul

renourinar se pot acumula. Acest efect va varia in concordanta cu gradul de eliminare amedicamentului prin excretie renala > in ca"ul unui compus al carui clearance este inintregime renal o singura do"a poate avea un efect foarte prelungit. Acest lucru era adevarat

pentru galamina, un miorelaxant non!depolari"ant care, administrat in contextul insuficienteirenale, necesita diali"a sau hemofiltrare pentru a reduce nivelul plasmatic si deci a inversaefectul farmacologic.

aca este imperativ ca, in contextul unei suferinte renale, sa se administre"e unmedicament care se excreta predominant renal, este necesar sa se reduca do"a. aca volumulaparent de distributie ramane acelasi, do"a de incarcare ramane la randu!i aceeasi, dar do"elerepetate trebuie sa fie reduse, iar intervalul intre do"e sa fie crescut. Insa, din cau"a retentieide fluide, volumul de distributie este de multe ori crescut in insuficienta renala, astfel cado"ele de incarcare vor fi mai mari decat la individul sanatos.

)unoasterea clearance!ului la creatinina al pacientului este foarte util in estimareagradului de reducere a do"ei, pentru un anumit stadiu al disfunctiei renale. 2rin aproximatie,do"a #% necesara in insuficienta renala este data de relatia

E do"a u"uala x #clearance!ul anormal al pacientului8clearance normal%.=abelele din British National Formulary ofera o idee despre aproximarea reducerii

do"elor in disfunctia renala usoara, moderata si severa.

(.oala hepaticaisfunctia hepatica alterea"a multe aspecte ale profilului farmacocinetic al unui compus.

Sinte"a proteica scade #deci scad nivelul plasmatic al proteinelor si scade deci si legarea de proteine%. Atat reactiile de fa"a I, cat si cele de fa"a II sunt afectate. Scade astfel metabolismulmedicamentului. 2re"enta ascitei creste volumul de distributie si pre"enta shunturilor

portocave creste biodisponibilitatea prin scaderea clearance!ului hepatic.

9u exista o masuratoare analoga cu clearance!ul renal, adaptata pentru ficat. =estelefunctionale hepatice folosite in mod obisnuit in clinica pot fi impartite in teste care exprimafunctia de sinte"a a ficatului > I9 si albumina > si teste care exprima le"iunile inflamatorii la

1K

7/17/2019 Anestezie


nivel hepatocitar. ste posibil sa avem un ficat cu inflamatie marcata, cu un nivel crescut altransamina"elor, dar cu pastrarea unei functii de sinte"a re"onabile. In boala, profilul sinte"ei

proteice se deplasea"a catre proteinele de fa"a acuta* albumina nefiind o proteina de fa"aacuta, va avea niveluri sca"ute in orice boala acuta.

2acientii cu insuficienta hepatica severa pot de"volta encefalopatie hepatica din cau"aincapacitatii ficatului de a epura amoniacul si alte molecule. Acesti pacienti sunt foarte

sensibili la efectele opioi"ilor si ben"odia"epinelor, care ar trebui pe cale de consecinta sa fieevitati pe cat posibil. 2entru pacientii cu un necesar foarte mare de analge"ie in perioperator,coagulopatia va exclude o procedura regionala, lasand putine alte optiuni in afara de titrareai.v. a analge"icelor opioide, cu asumarea riscului precipitarii unei encefalopatii.

- 5arstele e%treme

A% Sugarul si nou!nascutul@a sugar si la copilul mic, profilul farmacocinetic al diverselor medicamente este diferit,

dintr!o serie de motive. Acestea sunt repre"entate de diferente calitative si cantitative infi"iologia si anatomia neonatala.

)ompartimentele lichidiene

Dolumul si natura compartimentelor farmacocinetic este diferit, nou!nascutul fiind relativhiperhidratat si pier"and din aceste volume prin diure"a, postnatal. )oncomitent cu apa careeste crescuta ca valoare absoluta, este crescut si volumul compartimentului extracelular.imensiunile relative ale organelor si fluxurile sangvine regionale sunt de asemenea diferitefata de adult* ficatul la nou!nascut este mai mare raportat la ficatul adultului, desi capacitateasa de metaboli"are este mai mica si nu este la fel de eficient.

istributia

9ivelurile plasmatice ale proteinelor si legarea de acestea sunt mai sca"ute decat la adult.e asemenea, p-!ul tinde se fie mai mic, ceea ce alterea"a proportiile relative alemedicamentului ioni"at si neioni"at.

Metabolismul si excretia

esi nou!nascutul are la nastere o serie de sisteme en"imatice care functionea"a ca laadult, majoritatea en"imelor nu ajunge la maturitate pentru cateva luni. 9ivelul plasmatic alcolinestera"ei este sca"ut, iar in ficat activitatea cJt. 2?40 este redusa marcat. 9ou!nascutii au

o rata de excretie redusa la nivel renal. )learance!ul la creatinina este mai putin de 10C fatade cel al adultului per unitate de masa corporala, numarul si functia nefronilor neajungand lamaturitate pentru cateva luni postnatal.

esi putem estima implicatiile multor dintre aceste diferente, do"ajul precis a fostdeterminat mai ales clinic. Medicamentele de electie ar trebui sa fie acelea care au un istoriclung de siguranta, iar do"ele trebuie sa fie cele determinate empiric. e asemenea, exista omare variabilitate intre indivi"ii de aceeasi varsta post!conceptuala.

% DarstniculO serie de factori contribuie la diferentele farmacocinetice observate la varstnici. Acestia

sufera o reducere a masei musculare, cu o crestere consecutiva a masei adipoase, modificand

volumul de distributie. Aceasta pierdere a musculaturii este foarte importanta in determinareasensibilitatii batranului la remifentanil, care este metaboli"at intr!o proportie foarte mare deestera"ele din muschi. xista o reducere a activitatii en"imelor hepatice, odata cu inaintarea in

17

7/17/2019 Anestezie


varsta, sca"and la un grad de scadere a clearance!ului hepatic. )learance!ul la creatinina scadeconstant cu varsta, oglindind scaderea functiei renale.

)oncomitent cu modificari fi"iologice care apar cu varsta, batranul este mai susceptibil sa pre"inte multiple comorbiditati. Acest lucru are implicatii pe doua planuri. In primul rand, procesele patologice pot altera in mod direct farmacocinetic, iar in al doilea rand politerapiafarmacologica poate produce interactiuni medicamentoase, care alterea"a atat

farmacocinetica, cat si raspunsul farmacodinamic.

Cap. (. 2fectele medicamentelor

- Mecanisme

Medicamentele pot actiona in mai multe moduri, pentru a!si exercita efectul. Acesteavaria"a de la actiuni non!specifice, simple, care depind de proprietatile fi"icochimice alemedicamentului, pana la functii inalt specifice si inalt stereospecifice, indreptate asupra

proteinelor organismului #en"ime, canale ionice voltaj!dependente, receptori%.

2fecte dependente de proprietatile cimice

Antiacidele isi exercita functia prin neutrali"area acidului gastric. Agentii chelatori suntfolositi pentru a reduce concentratia anumitor ioni metalici din corp. detatul de dicobaltchelea"a ionii cian!, astfel ca poate fi utili"at in intoxicatia cu cianuri sau dupa o do"a

potential toxica de nitroprusiat de sodiu. 9oul agent de inversare <!ciclodextrina chelea"aselectiv rocuronium si inversarea efectului este posibila de la niveluri mai profunde ale

blocului decat cele la care colinestera"ele au efect.

2nzime

n"imele sunt catali"atori biologici si majoritatea compusilor care interactionea"a cuen"imele este formata din inhibitori. in aceasta re"ulta doua aspecte concentratia substanteimetaboli"ate in mod normal de en"ima creste, iar produsul final de reactie scade. Inhibitiaen"imatica poate fi competitiva #edrofoniul pentru anticolinestera"e%, non!competitiva sauireversibila #aspirina pentru ciclo!oxigena"a sau omepra"olul pentru 9a:8-: A=2!a"a%.Inhibitorii en"imei de conversie a angiotensinei #ex. captopril% previn conversia A=I > A=II sidegradarea bradiininei. esi un nivel redus al angiotensinei II este responsabil de efecteleterapeutice in hipertensiune si insuficienta cardiaca, cresterea bradiininei poate produce otuse incorigibila.

Canale ionice voltaj-dependente

Aceste canale sunt implicate in conducerea impulsului electric asociat cu tesuturile ce pre"inta excitabilitate, in muschi si nervi. Aneste"icele locale actionea"a prin inhibareacanalelor de sodiu in membrana neuronala, anumite anticonvulsivante blochea"a canalesimilare din creier, blocantele canalelor de calciu actionea"a pe canalele ionica alemusculaturii netede vasculare, iar antiaritmicele blochea"a canalele ionice miocardice. Acesteefecte sunt descrise in capitolele relevante din Sectiunile II si III.

'eceptori

n receptor este o proteina, de obicei integrala, continand o regiunea la care un ligandendogen se leaga in mod specific pentru a produce un raspuns. n compus care actionea"aasupra unui receptor se cuplea"a la un sit unde este recunoscut, unde poate exercita un efect

#acesta este ca"ul agonistilor%, unde poate preveni actiunea ligandului endogen #inhibitorii%,sau poate reduce un efect ba"al, intrinsec al receptorului #agonistii inversi%. @igan"ii endogenise pot lega de mai multi receptori si pot avea mecanisme de actiune diferite la fiecare dintre

1

7/17/2019 Anestezie


receptori #ex. actiuni ionotrope si metabotrope ale $AA la siturile $AAA, respectiv$AA%.

eceptorii sunt de obicei de natura proteica sau glicoproteica si poti fi asociati lamembrana sau transmembranari. i pot fi pre"enti in membranele organitelor, sau pot fi

pre"enti in citosol sau nucleu. Aceia care sunt membranari sunt de obicei asociati cu ligan"icare patrund cu greutate in celula, in timp ce aceia intracelulari sunt asociati cu ligan"i

liposolubili care pot difu"a prin peretele celular, in drumul catre locul de actiune. easemenea, receptorii liposolubili pot fi asociati cu mesagerii secun"i generati la nivelintracelular.

eceptorii pot fi grupati in trei categorii, in functie de mecanismul lor de actiune #1%alterarea permeabilitatii ionice* #(% producerea de mesageri intermediari* #5% reglareatranscriptiei.

#1% Alterarea permeabilitatii ionice canale ionice

eceptorii de acest tip fac parte dintr!un complex transmembranar de subunitati proteici,

care au capacitatea de a forma un canal transmembranar. Atunci cand este deschis, acest canal permite pasajul ionilor in sensul gradientului electric si de concentratie. @a acest nivel, legareaunui ligand cau"ea"a o modificare conformationala in structura complexului proteic,

permitand canalului sa se deschida, astfel crescand permeabilitatea membranei pentru anumitiioni #efect ionotrop%. xista trei familii de canale ionice voltaj!dependente mai importantefamilia pentamerica, familia glutamatului ionotropic si familia receptorilor purinergici.

a% /amilia pentamerica/amilia pentamerica de receptori are 4 subunitati transmembranare. )el mai bine cunoscut

repre"entant al acestei clase este receptorul nicotinic de Ach de la nivelul jonctiuniineuromusculare. ste alcatuit dintr!o subunitate , una ;, una < si doua 6. oua molecule deAch se leaga de subunitatile 6, ceea ce duce la o crestere rapida a influxului de 9a : princanalele ionice formate, re"ultand depolari"area membranara.

n alt membru al acestei familii este receptorul $AAA, in care $AA este ligandulendogen. Modificarile conformationale induse cand agonistul se leaga de receptor duc laformarea unui canal )l! selectiv, ceea ce duce la hiperpolari"are membranara.en"odia"epinele pot influenta activitatea $AA la nivelul acestui receptor, dar augmentea"aconductanta ionica a ionului de clor printr!un mecanism alosteric #ve"i mai jos pentruexplicatii%.

b%/amilia glutamatului ionotropic

$lutamatul este un neurotransmitator excitator in S9), care functionea"a printr!o serie dereceptori, dintre care 9MA, AM2A si 3ainatQ sunt canale ionice ligand!dependente.eceptorii 9MA sunt formati din doua subunitati, una care formea"a canalul propriu!"is#91% si una reglatoare#9(%, la aceasta cuplandu!se coactivatorul, glicina. In vivo, seconsidera ca receptorul dimeri"ea"a, formand un complex cu patru subunitati. /iecaresubunitate 91 are trei helixuri transmembranare, dintre care doua sunt separate printr!o

bucla reintranta, care formea"a porul ionic. )analele 9MA sunt la fel de permeabile pentrusodiu si potasiu, dar au o inalta permeabilitate pentru cationul divalent )a(:. 3etamina,xenonul si oxidul nitric sunt antagonisti necompetitivi ai acestor receptori.

c% /amilia receptorilor purinergici ionotropici

Q receptorii, denumiti 3As, fac parte din familia glutamatului, avand ca agonist specific ainatul, formaioni"ata a acidului ainic, un compus i"olat din alga igenea simplex

1L

7/17/2019 Anestezie


Aceasta familie include 2H1 si 2H(. /iecare are doua helixuri transmembranare, fara bucle care sa forme"e pori. Se constituie in canale cationice care sunt la fel de permeabile pentru sodiu si potasiu, dar care sunt de asemenea permeabile pentru calciu. Acesti receptorisunt activati de A=2 si sunt implicati in dureri si in sensibilitatea mecanica. i nu trebuieconfundati cu formele de receptori purinergici cuplate cu proteine $, care sunt receptori cuselectivitate pentru A=2 sau adeno"ina, receptori care actionea"a in final prin mesageri

intermediari.

#(% /ormarea de mesageri intermediari

xista mai multe sisteme atasate de membrana, care traduc un semnal ligand!mediat intr!o parte a membranei printr!un semnal intracelular, acesta din urma fiind transmis prin mesageriintermediari. )el mai frecvent este sistemul de receptori cuplat cu proteinele $, dar exista sialtele, cum ar fi cel al tiro"in ina"ei sau cel al guanilat!cicla"ei.

'eceptorii cuplati cu proteinele G 0'CPG3 si proteinele G

)2$ sunt proteine transmembranare cu structura sinusoidala, formata din sapte regiunihelicoidale, care traversea"a membrana. 2roteinele $ sunt un grup de proteine heterotrimerice#trei subunitati diferite, 6, si <%, asociate interfetei intracelulare a membranei, careactionea"a ca transductori universali, fiind implicati in traducerea unui semnal extracelular

printr!un raspuns intracelular. )2$ se cuplea"a cu un ligand in regiunea extracelulara, iar modificarile conformationale care re"ulta cresc sansa cuplarii cu un anumit tip de proteina $,ceea ce duce la activare unui mesager intermediar, pe seama degradarii $=2 #guanililtrifosfat%. Aceasta interactiune se numeste uneori metabotropica, in contrast cu actiuneaionotropica a receptorilor canaloformatori. 2e langa transmiterea stimulului prin membranacelulara, sistemul proteinelor $ produce si amplificarea semnalului, adica un stimul modest

poate avea un raspuns intracelular mult mai amplu. Aceasta amplificare se petrece in doua puncte mai intai, un singur )2$ poate stimula mai multe proteine $ si apoi fiecare proteina$ poate activa mai multi mesageri intermediari.

/ig. 5.1, pagina (7 carte Mecanismul de actiune al celor trei grupuri de receptori1%Alterarea permeabilitatii ionice(%2roducerea de mesageri intermediari5%eglarea transcriptiei genice. eceptorii sunt situati la nivelul membranei celulare sau alnucleului.

2roteinele $ leaga $2 si $=2, de aici si numele lor. In forma inactiva, $2 este atasat

subunitatii 6. In momentul interactiunii cu )2$, $=2 inlocuieste $2 formandu!se uncomplex 6!$=2!<. Subunitatea 6!$=2 disocia"a apoi de dimerul < si activea"a sau inhiba o proteina efectorie. Aceasta poate fi o en"ima #ex. adenilat cicla"a, fosfolipa"a ), fig. 5.(, paginile (L si 50 carte% sau un canal ionic. Spre exemplu, agonistii !adrenergici activea"aadenilat cicla"a, iar agonistii receptorilor opioi"i, cum ar fi morfina, deprima transmitereasemnalelor dureroase prin inhibarea canalelor de )a(: de tip 9, prin mecanisme mediate de

proteinele $. In alte sisteme, dimerul < poate la randu!i sa active"e mecanisme intermediare.

/igura 5.( efectul cuplarii ligandului de )2$. @igandul cuplandu!se cu R!=M )2$,favori"ea"a ascocierea cu proteinele $, ceea ce permite $=2 sau inlocuiasca $2.Subunitatea 6 disocia"a apoi de complexul proteic, pentru a media activarea8inhibarea unei

en"ime sau a unui canal ionic.

(0

7/17/2019 Anestezie


Subunitatea 6 are de asemenea rol de $=2!a"a, degradand $=2!ul atasat la ea sireformand ubunitatea 6!$2 inactiva. Aceasta recompune ulterior intregul complex inactiv,

prin recombinarea cu un dimer <.Subunitatea 6 a proteinelor $ are o variabilitate marcata, existand cel putin 17 variante

moleculare, impartite in 5 mari clase. 2roteinele $ de tip $S au subunitati 6 care activea"aadenilat cicla"a, $i pre"inta subunitati 6 care inhiba adenilat cicla"a, iar $ pre"inta subunitati

6 care activea"a fosfolipa"a ). /iecare )2$ va actiona printr!un tip specific de complex de proteine $. Acest fenomen determina re"ultatul interactiunii ligand!receptor. Se cunoastefaptul ca raportul proteina $8)2$ este aproximativ 10081, ceea ce permite amplificareasemnalului. eglarea activitatii )2$ implica fosforilarea la nivelul capatului carboxi!terminal, ceea ce incurajea"a legarea unei proteine, !arestina, care este semnalulevacuarii receptorului de la nivel membranar. @egarea oricarui agonist poate crestefosforilarea si astfel isi poate regla propriul efect, ceea ce explica tahifilaxia observata laagonistii !adrenergici.

Adenilat cicla"a catali"ea"a formarea de AM2c, care actionea"a ca ruta finala comuna pentru o serie de stimuli extracelulari. =oate efectele !adrenergice sunt mediate prin $s, iar cele opioide prin $i. AM2c astfel format actionea"a prin stimularea protein ina"ei A, care are

doua subunitati reglatorii #% si doua catalitice #)%. AM2c se leaga de subunitatea ,descoperind subunitatea ), care este cea responsabila de efectul biochimic, care poate fisinte"a proteica, activarea unei gene sau modificari ale permeabilitatii ionice.

AM2c format sub actiunea proteinelor $ este degradat sub actiunea fosfodiestera"elor #2s%. 2s sunt o familie de cinci i"oen"ime, dintre care 2 III este cea mai importantain muschiul cardiac. Inhibitorii de 2, cum ar fi teofilina sau enoximona, previn degradareaAM2c, astfel ca nivelul intracelular al acestui compus creste.

In consecinta, in inima, inotropismul po"itiv este posibil ori prin cresterea AM2c #printr!un agonist !adrenergic sau printr!un inotrop non!adrenergic cum ar fi glucagonul%, ori prinscaderea degradarii AM2c #printr!un inhibitor de 2 III, spre ex. milrinona%.

/osfolipa"a ) este de asemenea sub controlul proteinelor $, dar subunitatea 6 este de tip$. Activarea proteinelor $ prin formarea unui complex activ ligand!receptor promovea"aactiunea fosfolipa"ei ). Aceasta actiune consta in degradarea unui lipid membranar,fosfatidilino"itol ?,4!bisfosfat #2I2(%, pentru a forma ino"itol trifosfat#I25% si diacilglicerol#A$%.

)ele doua molecule nou formate au fiecare efecte specifice* I2 5 cau"ea"a eliberareacalciului din reticulul endoplasmic, iar A$ cau"ea"a activarea protein ina"ei ), ceea ceduce la o varietate de efecte la nivel celular, functie de tipul de celula implicata. 9ivelulcrescut al calciului actionea"a ca trigger pentru o serie de efecte intracelulare, cum ar fi

procese en"imatice sau hiperpolari"area. in nou, mesagerul va cau"a efecte specifice, functiede natura subcomponentei celulare receptoare.

61!adrenoreceptorii, tipurile de receptori colinergici muscarinici 1,5,4, precum sireceptorul angiotensinei de tip 1 isi exercita functia prin activarea proteinelor $.

Guanilat ciclaza membranara

Anumiti hormoni, cum ar fi peptidul natriuretic atrial, isi media"a efectele prin receptoriatasati membranei, cu activitate guanilat!cicla"ica intrinseca. e"ulta cresterea concentratiei$M2c, compusul actionand ca mesager secundarprin fosforilarea en"imelor intracelulare.

Oxidul nitric actionea"a prin cresterea $M2c, prin intermediul stimularii unei guanilat!cicla"e citosolice, si nu a uneia membranare.

Tirozin 6inaza membranara

Insulina si factorul de crestereQ

actionea"a prin sistemul tiro"in ina"ei, care se afla inmembrana, acest sistem mediind o plaja intinse de efecte fi"iologice. Insulina, factorul de

Q in original, groBth factor

(1

7/17/2019 Anestezie


crestere epidermalaQQ si factorul de crestere derivat din plachete QQQ activea"a cu totii acest tipde receptori.

eceptorul de insulina este format din doua subunitati 6 si doua subunitati , cele dinurma fiind transmembranare. Atunci cand ligandul se cuplea"a de subunitatile 6, re"iduurileintracelulare de tiro"ina de pe subunitatile se fosforilea"a, activandu!si capacitatea de tiro"inina"a. n"ima activata catali"ea"a fosforilarea altor proteine!tinta, ceea ce generea"a

multiplele efecte ale insulinei. Acestea includ efecte metabolice intracelulare, inserarea proteinei de transport a gluco"ei in membrana celulara, precum si actiuni care implicatranscriptia genica.

#5% eglarea transcriptiei genice

-ormonii steroi"i si cei tiroidieni actionea"a prin receptori intracelulari, pentru a modificaexpresia A9!ului si a A9!ului. Acesti hormoni modifica indirect productia de proteineintracelulare, astfel ca efectele lor sunt in mod necesar lente. Acesti receptoriintracitoplasmatici actionea"a ca factori de transcriptie ligand!mediatil ei sunt in mod obisnuitmentinuti in stare inactiva prin asocierea cu proteine inhibitorii. )uplarea unui hormon

potrivit induce modificari conformationale, ceea ce activea"a receptorul si permite translatiala nivelul nucleolului, ulterior producandu!se asocierea cu secvente promotoare specifice de lanivelul A9!ului, cu sinte"a de A9m.

ormonii adrenosteroizi. xista doua tipuri de hormoni corticosteroi"i receptorulmineralocorticoid #M% si receptorul glucocorticoid #$%. $ este larg raspandit in celule,inclusiv in ficat, acolo unde glucocorticoi"ii modifica sinte"a hepatica de proteine in stress,favori"and asa!numitele proteine de fa"a acuta. M este restrans la tesuturile epiteliale, cumar fi tubii colectori renali sau colonul, desi aceste celule contin de asemenea $. Activareaselectiva a M se petrece din cau"a pre"entei 11!beta hidroxisteroid dehidrogena"ei, careconverteste corti"olul la corti"on corti"onul este inactiv la nivelul $.

#lti receptori nucleari. 9oul medicament antidiabetic rosiglita"ona este un agonist pentru un receptor nuclear, peroxisome proliferator!activated receptor, ceea ce controlea"atranscriptia proteica asociata cu cresterea sensibilitatii la insulina in tesutul adipos.

Dinamica cuplarii compus-receptor

)uplarea ligandului #@% de receptor #% este repre"entata prin ecuatia

@:[email protected] reactie este reversibila. @egea actiunii maselor spune ca vite"a unei reactii este

proportionala cu concentratiile reactantilor. Astfel, vite"a reactiei directe #U% este data deecuatia

v1E 1 x F@G x FG,

unde 1 este constanta vite"ei reactiei directe # FHGE concentratia molara a compusului H%.Dite"a reactiei inverse #V% este data de ecuatia

v(E ( x F@G,QQ in original, epidermal groBth factor #$/%QQQ in original, platelet!derived groBth factor #2$/%

((

7/17/2019 Anestezie


unde ( este constanta vite"ei reactiei inverse.

@a echilibru, reactia se petrece cu vite"e egale si intr!un sens, si in celalalt #v1Ev(%, deciconstanta de disociere la echilibru, 3 , este data de ecuatia

3 EF@GxFG8F@GE (8 1eciproca sa, 3 A, este constanta de asociere la echilibru* aceasta reflecta taria legaturiidintre ligand si receptor. Observam ca aceste constante nu au aceleasi unitati de masura*

pentru 3 , unitatea de masura este mmol.l !1, in timp ce pentru 3 A, aceasta este l.mmol!1

#atunci cand citim un text de farmacologie este important sa luam aminte care dintre acesteunitati este utili"ata%. Ariens a fost primul care a sugeratca raspunsul este proportional cugradul de ocupare a receptorului, acest postulat constituind ba"a modelulului farmacodinamic.=otusi, situatia nu este atat de simpla cum am putea crede, de aceea trebuie sa existamnotiunea de agonisti partiali si de agonisti inversi, precum si pe cea de receptori liberi.

2roteinele receptor pot exista intr!o serie de conformatii care sunt in echilibru, mai alesformele active si inactive* in absenta unui agonist echilibrul favori"ea"a forma inactiva.

Antagonistii se cuplea"a in mod egal atat de formele active, cat si de cele inactive, einemodificand echilibrul. Agonistii se leaga de receptor si imping echilibrul catre confromatiaactiva. )onformatia activa amorsea"a ulterior cascada de evenimente moleculare care are care"ultat efectul observat.

- Tipuri de interactiuni compus 4 receptor

)ele doua proprietati ale unui compus care ii determina natura efectului farmacologic suntafinitatea si activitatea intrinseca.

• afinitatea se refera la aviditatea cu care un compus se leaga de receptorul sau > fenomenul este similar celui al cheii si usii, adica afinitatea descrie cat de bine cheia se

potriveste la usa. Aviditatea legarii este determinata de 3 si 3 A ale compusului.• activitatea intrinseca 0I#3 sau eficacitatea se refera la magnitudinea efectului

compusului, odata ce acesta s!a legat* ia valori intre 0 si 1. Agonistii inversi pot avea IA intre!1 si 0.

ste important sa distingem intre aceste proprietati. n compus poate avea o afinitateinalta, dar fara activitate, astfel cuplarea nu va produce un raspuns farmacologic. aca unasemenea compus impiedica legarea unui ligand mai activ, acest ligand va fi incapabil sa isi

exercite efectul > astfel compusul demonstrea"a notiunea de antagonism. =otusi, daca uncompus se cuplea"a bine, dar produce un raspuns incomplet, niciodata unul complet, atunciraspunsul maxim posibil nu va fi niciodata atins. Acest fenomen este propriu agonistilor

partiali. eci,• un agonist are afinitate mare pentru receptor si activitate intrinseca completa

#IAE1%• un antagonist are afinitate mare pentru receptor, dar nu are activitate intrinseca

#IAE0%• un agonist partial are afinitate mare pentru receptor dar activitatea intrinseca este

numai partiala #0WIAW1%•

agonistii inversi pot fi completi sau partiali, cu !1WIAW0.

(5

7/17/2019 Anestezie


Despre a!onism

#1% Agonisti completiAgonistii completi sunt medicamente capabile sa genere"e un raspuns maxim de la un

receptor. 9u numai ca au afinitate inalta pentru receptor, dar au si IA mare. In termeni clinici, potenta unui medicament este determinat de 3 !ul sau* cu cat 3 este mai mic, cu atat potenta

este mai mare. 2entru multe medicamente, 40 #do"a la care se produce 40C din raspunsulmaxim% corespunde lui 3 .

#(% Agonisti partialiaca un agonist are activitate intrinseca mai mica decat 1, in asa fel incat ocupar

receptorul, dar produce un efect submaximal comparat cu agonistul complet, acesta va fidenumit agonist partial. )aracteristica specifica a agonistilor partiali este faptul ca ei nu potatinge un efect maximal, chiar si in do"e foarte mari #adica la ocuparea completa areceptorilor%, asa cum arata figura 5.5#c%), pagina 54 din carte. n exemplu de agonist partialeste buprenorfina actionand la nivelul receptorului opioid X. Agonistii partiali pot actiona caagonisti sau ca antagonisti, in functie de circumstante. aca sunt folositi doar ei, se comporta

ca agonisti. aca sunt folositi in combinatie cu un agonist complet, produc efecte aditiveagonistului complet, atunci cand acesta este in do"a mica* daca do"a agonistului completcreste, agonistii partiali incep sa se comporte ca antagonisti competitivi. Acest fenomen estedatorat faptului ca agonistul complet trebuie sa il de"locuiasca pe cel incomplet pentru a

produce efectul maximal. In ca"ul agonistilor partiali, echilibrul dintre forma activa si ceainactiva nu poate fi niciodata complet in favoarea celei active, deci legatura dintre activareareceptorului si efectul farmacologic este doar o fractiune din cea observata la agonistiicompleti.

#5% Agonistii inversiste posibil ca un compus sa se cuple"e de receptor, dar sa exercite un efect invers celui

produs de agonistul endogen. n astfel de compus se numeste agonist invers si poate aveaafinitate moderata sau inalta. Mecanismul agonismului invers este legat de actiunea ba"ala areceptorilor* unii receptori demonstrea"a un nivel sca"ut de activitate chiar in absenta unuiligand, din moment ce posibilitatea ca acestia sa adopte o conformatie activa este mica, dar masurabila. Agonistii inversi se leaga de acesti receptori si reduc drastic incidenta de aparitiea conformatiei active, responsabila de activitatea ba"ala, astfel ca acesti compusi par aexercita un efect invers agonistilor. iferenta dintre un agonist invers si un antagonist esteimportanta > un agonist invers favori"ea"a deplasarea echilibrului catre forma inactiva areceptorului, pe cand un antagonist competitiv se leaga in mod egal de receptorii activi si decei inactivi si doar previne agonistul sa se cuple"e. Agonismul invers a fost descris initial

pentru siturile de legare ale ben"odia"epinelor, insa acesti agenti convulsivanti nu suntrelevanti clinici* totusi, etanserina este un agonist invers al receptorilor 4-=(c.

/igura 5.5, pag. 5?!54 )urbele do"a!raspuns.#a% curba do"a!raspuns normala a agonistului, care este hiperbolica.#b% aceasta curba este trasata folosind ca abscisa logaritmul in ba"a 10 al do"ei,

producand forma clasica de sigmoida.#c% A si sunt agonisti completi* este mai putin potent decat A* ) este un agonist

partial, incapabil sa produca un raspuns maximal.

Despre anta!onism

(?

7/17/2019 Anestezie


Antagonistii au afinitate, fara activitate intrinseca. @egarea lor poate fi reversibila sauireversibila.

(1) Legarea reversibila

Antagonistii reversibili pot fi competitivi sau necompetitivi.

1.1 #nta!onistii competitivi

In ca"ul antagonistilor competitivi, efectul antagonistului poate fi depasit prin crestereaconcentratiei agonistului > cele doua molecula intra in competitie pentru acelasi sit receptor sicantitatile relative ale fiecaruia, alaturi de afinitatea pentru receptor, determina raporturile deocupare a receptorului. In pre"enta unui inhibitor competitiv, curba logFdo"aG!raspuns sedeplasea"a la dreapta pe axa x* gradul acestei deplasari este cunoscut drept raport!do"a #fig.5.? #a%, pagina 5K carte%. l defineste coeficientul cu care trebuie crescuta concentratia

agonistului pentru a produce raspunsuri echivalente, in pre"enta sau absenta unui inhibitor competitiv. Daloarea pA(, logaritmul negativ din concentratia antagonistului necesara pentruun raport!do"a de (, este utili"ata pentru a compara eficienta antagonismului competitiv

pentru diversi antagonisti, la un receptor dat #pA(E !logFantagonistG, unde FantagonistG este ceanecesara pentru un raport!do"aE(%.

xemple de inhibitie competitiva sunt miorelaxantele non!depolari"ante, care intra incompetitie cu Ach pentru siturile de legare colinergice la nivelul receptorului nicotinic al

jonctiunii neuromusculare. n alt exemplu este repre"entat de !blocantele care intra incompetitie cu noradrenalina la nivelul siturilor receptoare !adrenergice din cord.

)a un principiu general, postulat initial de oBman, antagonistii mai slabi de la nivelul jonctiunii neuromusculare au un debut al efectului terapeutic mai rapid. Acest fenomen estecau"at de faptul ca sunt administrati intr!o do"a mai mare pentru un acelasi efect maximal,astfel ca mai multe molecule sunt capabile sa ocupe receptorii, deci gradul de ocupare areceptorilor necesar efectului maximal este atins mult mai rapid. ocuronium, un miorelaxantnon!depolari"ant, are doar o cincime din potenta vecuroniumului si de aceea este administratintr!o do"a de cinci ori mai mare pentru acelasi efect. Aceasta inundare a receptorilor inseamna de fapt ca gradul de ocupare prag este atins mai rapid, cu un beneficiu clinicevident.

/igura 5.? Antagonistii reversibili. #a% inhibitia competitiva. Observam deplasarea ladreapta, in paralel, in pre"enta unui inhibitor competitiv, cu pastrarea raspunsului maximal.

repre"inta raportul!do"a #ve"i text%. #b% inhibitia necompetitiva. In ca"ul acesteia,raspunsul maximal posibil este doar o parte din cel initial. In pre"enta unui inhibitor necompetitiv curba nu se deplasea"a la dreapta, ci se reduce raspunsul maximal posibil. 3 este constanta de disociere, ea nefiind modificata de inhibitor. #c% agonistul partial care secomporta ca inhibitor. In acest ca", A este un agonist complet, ) este un agonist partial. @inia

punctata, A:), arata curba do"a!raspuns pentru A in pre"enta unei do"e submaximale de ).@a concentratii sca"ute ale A, combinatia re"ultata are efecte mai puternice decat A singur, dar

pe masura ce concentratia de A creste, apare un moment in care A:) au un efect inferior celui produs numai de A. Aceasta se petrece deoarece dupa punctul in care curbele se incrucisea"a,singura modalitate prin care A poate creste raspunsul este prin de"locuirea competitiva a lui )de pe receptori, astfel ca ) se comporta ca un inhibitor competitiv.

1." #nta!onistii necompetitivi

(4

7/17/2019 Anestezie


Antagonistii necompetitivi nu se cuplea"a la acelasi sit ca agonistii, in mod clasic ei fiinddescrisi ca nemodificand legarea agonistului. Antagonismul lor re"ulta din prevenirea activariireceptorului prin modificari conformationale. fectul lor nu poate fi depasit prin crestereaconcentratiei agonistului. n exemplu in acest sens este antagonismul dintre etamina siglutamat pentru receptorul 9MA din S9). )lasificarile recente ale antagonistilor grupea"alaolalta inhibitorii necompetitivi si modulatorii alosterici negativi* asta deoarece majoritatea

inhibitorilor necompetitivi, daca sunt atent studiati, demonstrea"a modificarea cuplariiagonistilor.

() Modularea alosterica a cuplarii de receptor

9u toti compusii cu activitate reversibila vor produce efecte care sunt usor de incadrat incategoria &competitivi' sau &necompetitivi'. nele medicamente se pot lega de situriindepartate de situl receptor al agonistului modificand totusi caracteristicile de cuplare aleagonistului.

Asemenea compusi se numesc modulatori alosterici si pot reduce #modulatori alostericinegativi% sau mari #modulatori alosterici po"itivi% activitatea unei do"e de agonist, fara sa aiba

efecte propriu!"ise ei insisi. n exemplu de modulare alosterica po"itiva este efectul ben"odia"epinelor pe activitatea $AA la nivelul complexului receptor $AAA.

(!) Legarea ireversibila

Antagonistii ireversibili se pot cupla ireversibil ori la acelasi sit ca agonistul, ori la unulindepartat. Oricare ar fi natura sitului de legare, cresterea concentratiei agonistului nu vadepasi blocul. n exemplu clinic este cel al fenoxiben"aminei, care se leaga ireversibil siantagoni"ea"a efectele catecolaminelor la nivelul receptorilor 6!adrenergici. Aspirina este deasemenea un inhibitor ireversibil* cau"ea"a o cross!linareQ a en"imei )OH!1 in plachete,facand!o inactiva pentru toata durata de viata a plachetei. O singura do"a de 74 mg estesuficienta pentru a bloca tot )OH!1 plachetar, astfel ca revenirea la normal necesita formareaaltor plachete. in acest motiv aspirina trebuie oprita cu 7!10 "ile inainte de interventiilechirurgicale pentru a minimali"a hemoragiile operatorii.

(") #eceptorii neocupati

+onctiunea neuromusculara contine receptori A)h, care atunci cand sunt ocupati de A)hdetermina depolari"area placii motorii. =otusi, doar o mica parte a acestor receptori trebuie safie ocupata pentru a obtine efectul farmacologic maximal. $radul minim de ocupare areceptorilor asigura faptul ca o cantitate mica de A)h induce un raspuns maximal. In

consecinta, exista &receptori neocupati', care asigura un anumit grad de protectie impotriva blocarii transmisiei de catre toxine. Acest fenomen poate fi demonstrat in felul urmator dacao do"a mica de inhibitor ireversibil este administrata, atunci o parte din receptori se va cuplacu acesta, devenind indisponibili, astfel curba FlogGdo"a versus raspuns pentru Ach estedeplasata la dreapta. Aceasta se explica prin faptul ca un procentaj mai mare din receptoriiramasi trebuie sa fie ocupati pentru a produce raspunsul original. aca un al doilea antagonistireversibil este administrat, si mai multi receptori vor deveni indisponibili, astfel curba se vadeplasa si mai la dreapta. Atunci cand peste trei sferturi din receptori sunt ocupati de unantagonist ireversibil, oricat de mare ar fi do"a de A)h, un raspuns maximal nu se poate

produce si forma curbei se modifica, astfel incat atat raspunsul maximal cat si panta suntreduse.

-Taifila%ia$ desensibilizarea si toleranta

Q in original cross!lining, aceasta fiind o legatura covalenta sau ionica care leaga doua lanturi catenare

(K

7/17/2019 Anestezie


o"e repetate dintr!un medicament pot induce modificarea raspunsului farmacologic, care poate creste sau scadea pentru un acelasi compus.

1. Taifila%ia

=ahifilaxia este definita ca o scadere rapida a raspunsului, la do"e repetate, intr!o perioadascurta de timp. )el mai frecvent mecanism este repre"entat de scaderea stocurilor detransmitator, inainte ca resinte"a sa se produca. e exemplu, do"ele repetate de efedrina#amina simpatomimetica indirecta% dau un raspuns din ce in ce mai mic, datorita epui"ariinoradrenalinei.

". Desensibilizarea

esensibili"area se defineste ca o scadere cronica a raspunsului pe o perioada mai lungade timp, ea poate fi cau"ata de o modificare morfologica a receptorului, sau de o scadere invaloarea absoluta a numarului receptorilor. =ermenul este folosit sinonim cu tahifilaxia. n

exemplu este pierderea de receptori !adrenergici de la suprafata celulei miocardice, in pre"enta continua a adrenalinei si dobutaminei.

(. Toleranta

=oleranta este descrisa ca fenomenul prin care do"e din ce in ce mai mari sunt necesare pentru a produce acelasi efect #tratamentul sau abu"ul cronic de opioide%. =oleranta reflecta osensibilitate modificata a receptorilor din S9) la opioide > mecanismul poate fi o reducere adensitatii receptorilor sau o reducere a afinitatii. =oleranta se produce si atunci cand nitratiisunt administrati in perfu"ie continua pentru perioade lungi de timp. xplicatia consta indepletia gruparilor sulfhidril de pe celula musculara netede vasculara. O perioada de pau"a decateva ore peste noapte, atunci cand nevoia de vasodilatatie este cea mai mica, permiterefacerea gruparilor sulfhidril si reinnoirea efectului farmacologic.

Cap. ). Interactiuni medicamentoase

Interactiunile se petrec atunci cand un compus interfera cu efectul altuia. Aceastainteractiune poate creste sau descreste efectul farmacologic. neori aceste interactiuni dauefecte nedorite, dar unele sunt benefice si pot fi exploatate terapeutic.

Interactiunile medicamentoase pot fi descrise din punct de vedere fi"icochimic,

raportandu!ne la proprietatile compusului si modalitatea sa de pre"entare, din punct de vederefarmacocinetic, raportandu!ne la modificarile metaboli"arii compusului de catre organism, precum si din punct de vedere farmacodinamic, raportandu!ne la modificarile efectelor unuianumit compus. Sansa unei interactiuni semnificative creste marcat cu numarul de compusifolositi. fectele unei interactiuni sunt adesea augmentate in pre"enta unei stari patologice si acomorbiditatilor.

)am unul din sase pacienti spitali"ati are in medicatie compusi care pot interactiona intr!un mod semnificativ, iar 55C dintre acestia pre"inta un risc semnificativ. O aneste"ie generalanecomplicata pentru un ca" relativ de rutina poate contine "ece sau mai multi agenti care potinteractiona unul cu celalalt, sau, mai frecvent, cu medicatia de fond a pacientului.

Interactiuni farmaceutice

(7

7/17/2019 Anestezie


Aceste interactiuni se petrec din cau"a incompatibilitatii fi"ice sau chimice intre preparatele utili"ate. icarbonatul de sodiu si calciul vor precipita din solutie, din cau"aformarii bicarbonatului de calciu, atunci cand sunt administrate in acelasi recipient. =otusi, unagent poate inactiva un altul fara a se produce o reactie atat de evidenta pentru observator*insulina poate fi denaturata daca este pregatita in solutii ce contin dextro"a si poate, deci, saisi piarda efectul farmacologic. )ompusii pot reactiona de asemenea cu materialul din care

este fabricat recipientul in care sunt administrati, unele avand nevoie de seturi speciale, cumeste ca"ul paraldehidei, care se administrea"a in seringi de sticla. =rinitratul de glicerol esteabsorbit de policlorura de vinil #2D)%, din aceasta cau"a se prefera administrarea in recipientespeciale din polietena.

Interactiuni farmacocinetice

1. AbsorbtiaIn ca"ul medicamentelor administrate pe cale orala, interactiunile se pot petrece daca un

compus il chelea"a pe altul in lumenul $I sau daca functia intregului tract $I este perturbata.)arbunele poate adsorbi xenobiotice la nivelul stomacului, prevenind absorbtia prin tractul $I

#carbunele este activat de aburi, acestia cau"and fisuri la suprafata comprimatelor, ceea cecreste foarte mult suprafata de adsorbtie%.

Metoclopramidul, administrat ca adjuvant in tratamentul migrenelor, reduce sta"agastrointestinala, aceasta fiind o caracteristica a bolii, si grabeste absorbtia analge"icelor co!administrate cu el. Acesta este un exemplu de interactiune favorabila.

(. istributia)ompusii care scad debitul cardiac #cum ar fi !blocantele% scad fluxul sangvin care

poarta medicamentul absorbit catre situl sau de actiune. /actorul predominant careinfluentea"a intervalul de timp pana la debutul fasciculatiilor dupa administrarea desuxametoniu este debitul cardiac, care poate fi redus prin administrarea premergatoare de !

blocante. e asemenea, medicamentele care modifica fluxul cardiac pot avea un efectdiferential asupra fluxului sangvin regional si pot cau"a o reducere ceva mai mare a fluxuluisangvin hepatic, astfel incetinind eliminarea compusului.

Agentii chelatori sunt utili"ati terapeutic atat in tratamentul suprado"ei, cat si intratamentul supraincarcarii cu fier #ex. in hemocromato"a%. 2rocesul de chelare se manifesta

prin cuplarea medicamentului cu elementul toxic, prevenind le"iunile tisulare. detatul desodiu si calciu chelea"a plumbul, fiind folosit in perfu"ie intravenoasa lenta in tratamentulintoxicatiei cu plumb. detatul de dicobalt chelea"a ionii cian! si este folosit in tratamentulintoxicatiei cu cianuri care poate aparea in urma perfu"iei prelungite cu nitroprusiat de sodiu.

)ompetitia pentru siturile de legare ale proteinelor plasmatice a fost sugerata pentru a

explica multe interactiuni medicamentoase. Acest aspect nu este in general adevarat* esteimportant doar pentru compusii cu un grad mare de legare de proteinele plasmatice, atuncicand sistemele en"imatice sunt aproape de saturatie la nivelurile terapeutice. O exceptie

posibila este de"locuirea fenitoinei, care este legata in proportie de L0C, de pe siturile delegare, de catre un medicament administrat concomitent, atunci cand nivelurile ei sunt dejaaproape de limita superioara a normalului. In acest ca", o reducere cu 10C a legarii, pana laaprox. 1C, aproape ca dublea"a concentratia fenitoinei libere. esi hepatocitele isi vor crestemetabolismul ca raspuns, sistemul en"imatic este rapid saturat si aceasta conduce la cineticade ordin 0, nivelurile plasmatice ramanand inalte in loc sa se echilibre"e. )ele mai multedintre presupusele interactiuni cau"ate de legarea de proteine sunt de fapt cau"ate demodificari ale metabolismului unuia dintre medicamente de catre un altul. )el mai la

indemana exemplu in acest sens este administrarea amiodaronei la un pacient in tratament cuBarfarina. Amiodarona inhiba metabolismul S!Barfarinei prin intermediul )P2()L, care

(

7/17/2019 Anestezie


poate creste in mod semnificativ nivelul plasmatic al Barfarinei, producand o coagulopatieiatrogena. O interactiune similara se petrece in ca"ul AI9S fenilbuta"ona.

5. MetabolismulInductia en"imatica va creste degradarea medicamentelor metaboli"ate de famili cJt.

2?40. Anticonvulsivantele si dexameta"ona reduc durata de actiune a vecuroniumului prin

inductia )P25A?. ifampicina poate avea efect inductor pe o serie de i"oen"ime, dintre careamintim (K, (K si 5A?. Invers, medicamentele pot inhiba activitatea en"imatica,conducand la o scadere a metabolismului si la o crestere a nivelurilor plasmatice #ve"i tabelul(.1%* cimetidina este mult mai potenta decat ranitidina in ceea ce priveste inhibarea 1A(, (Ksi 5A?. Alimentele si bauturile pot de asemenea influenta activitatea sistemului de citocromi*sucul de grapefruit inhiba )P25A?, broccoli are efect inductor pe 1A(, iar etanolul induce(1.

?. xcretiaicarbonatul de sodiu va alcalini"a urina, ceea ce potentea"a excretia aci"ilor slabi

#aspirina, barbiturice%. Astfel, suprado"a de aspirina a fost tratata cu perfu"ii cu lichide,

promovand diure"a, laolalta cu bicarbonat de sodiu, pentru a alcalini"a urina si creste excretiarenala.

Interactiuni farmacodinamice

Aceste interactiuni pot fi directe #acelasi sistem receptor%, sau indirecte #mecanismediferite, acelasi efect final%.

1. Interactiuni directe/luma"enil este utili"at terapeutic pentru a inversa efectele ben"odia"epinelor, iar

naloxona pentru a inversa efectele opioidelor. Acest antagonism competitiv este util intratamentul suprado"elor cu acesti agenti.

(. Interactiuni indirectetili"area neostigminei in pre"enta miorelaxantelor non!depolari"ante #9Ms% este un

exemplu de interactiune indirecta, utila terapeutica. 9eostigmina inhiba acetilcolinestera"a,crescand astfel concentratia Ach in fanta sinaptica, aceasta din urma intrand ulterior incompetitie pentru receptorii nicotinici si de"locuind 9Ms.

Atat enoximona, cat si adrenalina sunt agenti inotropi po"itivi cu mecanisme diferite deactiune. le pot interactiona indirect, pentru a creste contractilitatea. Adrenalina functionea"a

prin intermediul unui )2$, pe cand enoximona actionea"a la nivel intracelular, prininhibarea 2, insa ambele actiuni duc la o crestere a AM2c intracelular. )aptoprilul si !

blocantele actionea"a aditiv pentru a scadea tensiunea arteriala printr!o interactiune indirecta*unul prin sistemul renina!angiotensina, celalat prin receptori adrenergici.iureticele, prin actiunea lor pe valoarea potasiului, pot cau"a indirect toxicitate

digitalica.

7umatia

Sumatia este acel proces cand doua medicamente actionea"a aditiv, fiecare din cei doicompusi avand o actiune independenta in absenta celuilalt. 2rin urmare, administrareaconcomitenta a propofolului si mida"olamului in timpul de inductie al aneste"iei reducecantitatea de propofol necesara pentru un acelasi efect aneste"ic.

Potentarea2otentarea re"ulta dintr!o interactiune intre doi compusi, in care unul dintre acestia nu are

niciun fel de actiune independenta, dar efectul lor combinat este mai mare decat cel al

(L

7/17/2019 Anestezie


medicamentului activ in monoterapie. Spre exemplu, probenecidul reduce excretia renala a penicilinei, astfel ca efectul unei do"e de penicilina este crescut, fara ca probenecidul sa abiaactivitate antibiotica.

7iner!ismul

Sinergismul apare cand efectul combinat al unui cuplu de medicamente este mai mare

decat efectul asteptat printr!un mecanism pur aditiv. Acest aspect se explica frecvent prinfaptul ca medicamentele au efecte similare, dar mecanisme diferite. 2ropofolul siremifentanilul actionea"a sinergic, cand sunt utili"ati in mentinerea aneste"iei.

$zobologramele % 9atura interactiunilor intre diferiti agenti poate fi studiata prin utili"areaunei i"obolograme #din lb. greaca, isos egal, bolus efect%. O i"obolograma descrie efectulcombinat al doua medicamente diferite. Sa consideram doi compusi A si , fiecare producandindividual efectul dorit la concentratiile a, respectiv b mmol.l!1. O curba poate fi construita dinfractia molara a fiecaruia, trasata pe axele x si J, pentru a produce efectul dorit. n segmenttrasat de la valoarea 1 de pe axa x #comp. A% la valoarea 1 de pe axa J #comp. % descrie unefect pur aditiv, ca" in care jumatate din concentratia fiecaruia in combinatie cu jumatate din

concentratia celuilalt produc efectul tinta initial. Atunci cand curba re"ultanta nu este liniara,se produc anumite interactiuni medicamentoase. Sa consideram ca avem FAGEa8(. aca ocombinam cu b8( #FG% si efectul este egal cu cel obtinut la a sau b, atunci punctul A #18( * 18(%va fi marcat, existand in acest ca" o dreapta care indica aditivitatea. aca insa avem a8( si

pentru acelasi efect trebuie sa o combinam cu numai b8?, atunci putem marca punctul #18( * 18?%, descriindu!se o curba concava, sugerand sinergism intre compusii A si . Inacelasi mod, daca avem a8( si concentratia necesara de este mai mare de b8(, atunci celedoua medicamente au un comportament antagonistic #FGEbx58?, atunci vom avea punctul )#18(* Y%%. Aceasta discutie este exemplificata grafic in fig. ?.1, pag. ?5 din carte, unde avemsegmentul a > efect aditiv* b > efect sinergic* c > efect antagonistic.

Cap. *. Izomeria

I"omeria este fenomenul prin care moleculele cu aceeasi formula chimica au structuridiferite > atomii componenti sunt aceiasi, dar au o configuratie diferita. xista doua mari clasede i"omerie

• izomeria structurala

• stereoizomeria

Izomeria structuralaMoleculele care sunt i"omeri structurali formule chimice identice, dar ordinea legaturilor

dintre atomi difera. In functie de gradul de similaritate structurala dintre i"omeri, efectelefarmacologice pot varia comparativ de la efecte identice si pana la efecte marcat diferite.I"ofluranul si enfluranul sunt ambii agenti aneste"ici volatili* prednisolonul si aldosteronul auactivitate complet diferita, primul avand atat actiune glucocorticoida cat si mineralocorticoida,in timp ce al doilea avand un efect predominant mineralocorticoid. I"oprenalina simetoxamina au efecte cardiovasculare diferite, metoxamina actionand mai ales prin receptorii6!adrenergici, in timp ce i"oprenalina actionea"a mai ales prin receptorii !adrenergici.ihidrocodeina si dobutamina sunt i"omeri structurali, cu actiune farmacologica foartediferita* este de fapt o coincidenta ca au formule chimice identice #fig 4.1, pagina ?K%.

!=automeria

50

7/17/2019 Anestezie


=automeria se refera la trecerea de la o forma structurala la alta, de multe ori precipitata deo schimbare a constantelor fi"ice ale mediului. Spre exemplu, mida"olamul, care este ioni"atla p- ?, isi modifica structura prin formarea unui inel complet, alcatuit din sapte brate, la p-!ul fi"iologic 7.?, devenind liposolubil, ceea ce favori"ea"a pasajul prin - si creste vite"ade acces catre situsul de actiune aflat in S9) #ve"i fig. 17.1, pag. (71 carte%. O alta formafrecventa de i"omerie este transformarea cetol!enol, observata la morfina sau la tiopental.

/ig 4.1, pag. ?K i"omeri structurali#a% )1-(5 9O5 > dihidrocodeina si dobutamina#b% )5-()l/4O > i"ofluran si enfluran

7tereoizomeria

Stereoi"omerii au aceeasi compo"itie chimica si aceeasi structura a legaturilor dintreatomi, dar difera prin configuratia tridimensionala. xista doua forme de stereoi"omerie

• !eometrica

• optica

$zomeria geometrica

Aceasta exista atunci cand o molecula contine grupari diferite legate de doi atomi #cel maifrecvent carbon%, legati intre ei printr!o legatura dubla sau printr!o structura ciclica. otatialibera a grupurilor este restrictionata, astfel ca structurile se pot afla de aceeasi parte alegaturii duble8inelului, sau de parti diferite. aca sunt de aceeasi parte, structura poartanumele de cis!, daca sunt de parti diferite, poarta numele de trans!. Miorelaxantele din clasa

ben"il!li"ouinoliniu, cum ar fi mivacuium, au doua grupari heterociclice, legate printr!olegatura esterica care contine o catena de atomi de carbon. /iecare grupare heterociclicacontine un inel plan cu grupari care pot fi aranjate in conformatia cis! sau trans!. eci fiecare

din acesti doi compusi are nevoie de doua prefixuri care sa le descrie conformatia geometrica,unul pentru fiecare grup heterociclic, de aici si numele cis! cis! atracurium. Mivacuriumcontine trei astfel de i"omeri geometrici, trans! trans! #4C%, cis! trans! #5KC% si cis! cis!#KC%.

$zomeria optica

Stereoi"omerii optici pot avea unul sau mai multe centre chirale. n centru chiral este unatom de carbon sau un atom de a"ot cuaternar, inconjurat de patru grupari chimice diferite.=ridimensional, legaturile sunt aranjate in asa fel incat indica varfurile unui tetraedru * astfelexista doua conformatii &in oglinda', care arata ca doua maini ideale. esi sunt identice,imaginile lor nu pot fi suprapuse.

#1% n singur centru chiralAranjamentul spatial al celor patru grupari in jurul unui singur centru chiral #fig. 4.(, pag.

?7%, fie el un atom de carbon sau un a"ot cuaternar, este asta"i utili"at pentru a distingei"omerii optici, el fiind singurul care distinge fara urma de indoiala intre ei. In trecut, i"omeriierau diferentiati prin directia in care roteau planul luminii polari"ate #dextro ! , respectiv laevo!%. Acum, configuratia tridimensionala a lor este desemnata prin literele sau S. Impartireaeste facuta de aranjamentul atomilor celor patru grupari atasate direct atomului chiral. In

primul rand, se identifica atomul cu cel mai mic numar atomic si observatorul va imaginaacest grup ca fiind situat in spatele planului paginii. )eilalti trei atomi stau in planul paginii sili se identifica si lor numarul atomic* daca numerele atomice descresc in sensul acelor de

ceasornic, atunci discutam de forma #rectus%. aca numerele atomice descresc inverssensului acelor de ceasornic, discutam de forma S #sinister%. Structurile S si se numescenantiomeri. 9u exista nicio legatura intre clasificarea R S, respectiv cea laevo! si dextro!.

51

7/17/2019 Anestezie


In general, conformatia tridimensionala a medicamentului determina actiunea safarmacodinamica la un nivel molecular. aca actionea"a asupra unui receptor, atunciconformatia este importanta si putem avea diferente marcate ale activitatii intre enantiomeri.=otusi, daca activitatea unui compus depinde de proprietatile sale fi"icochimice, enantiomeriivor avea activitate similara.

#(% iastereoi"omeriaAtunci cand exista mai mult de un centru chiral, exista mai multi stereoi"omeri. Acestianu sunt imaginea in oglinda unul a altuia, deci nu pot fi numiti enantiomeri. Dom folosi inschimb termenul de enantiomeri.

aca o molecula contine n centri chirali, atunci vor exista n ( i"omeri posibili. esinumarul maxim al acestora este n(, daca molecula pre"inta simetrie, o parte din acesti i"omerirepre"inta de fapt duplicate ale aceluiasi compus si numarul i"omerilor este mai mic. Spreexemplu, atracurium are patru centre chirale #doi atomi de carbon si doi atomi cuaternar dea"ot%, cu 1K i"omeri posibili. /iind insa o molecula simetrica, exista de fapt doar "ece i"omeridistincti.

Anumite aneste"ice sunt pre"ente sub forma unui amestec de i"omeri #ex. halotan,

i"ofluran%. Altele nu au niciun centru chiral #ex. sevofluran, propofol%. O descoperire recentain industria farmaceutica este capacitatea de a identifica cel mai activ sau macar cel mai putintoxic i"omer, cu posibilitatea de a produce compusul ca un singur i"omer #de ex. ropivacaina%.Aceste preparate, unde un singur enantiomer este pre"ent, se numesc enantiopure #ve"i mai

jos%. In natura, molecule cu centre chirale exista in mod normal intr!o singura forma #ex. !gluco"a%, deoarece en"imele produc selectiv un singur stereoi"omer. aca agentii din naturasunt folositi in scop medicinal, procesul de purificare da de cele mai multe ori nastere laracemi"are, astfel ca ambii i"omeri vor fi pre"enti in preparatul farmaceutic.

#mestecuri racemice

Acestea sunt substante in care diversi enantiomeri exista in proportii egale #ex. agentiivolatili, cu exceptia sevofluranului, racematul de bupivacaina sau atropina%. esi amestecul

poate contine cantitati egale ale celor doi i"omeri, contributia lor la activitatea compusului,atat farmacodinamica cat si la cea farmacocinetica, poate fi foarte diferita si intr!adevar unul

poate fi responsabil pentru toxicitate sau efecte secundare.

! 2reparate enantiopure2ot exista avantaje in selectarea unei singure entitati dintr!un amestec racemic si

producerea ei ca un singur i"omer, substanta re"ultata avand numele de preparat enantiopur.Aneste"icele locale amidice din seria mepivacainei au forme enantiomerice. /orma are un

profil toxic mai accentuat decat forma S, astfel ca acum atat ropivacaina cat si bupivacainasunt disponibile ca preparate enantiopure #S > ropivacaina, respectiv S > bupivacaina%. Alte preparate enantiopure, cum ar fi S > etamina, dexetoprofenul sau dexmedetomidina sunt deasemenea pre"ente pe piata.

Cap. +. Matematica si farmacocinetica

/armacocinetica este studiul modului in care organismul interactionea"a cumedicamentele administrate. /olosirea modelelor matematice ne permite sa pre"icem modul

in care concentratiile plasmatice se modifica in timp, atunci cand do"a si intervalul dintredo"e se modifica sau atunci cand un compus este administrat in perfu"ie. eoarece exista oconexiune intre concentratia plasmatica si efectul farmacodinamic, modelele ne permit sa

5(

7/17/2019 Anestezie


estimam durata si intensitatea efectelor clinice. Modelele matematice pot fi deci utili"ate pentru a programa calculatoare astfel incat sa ofere o vite"a variabila a administrariimedicamentului, pentru a obtine o concentratie plasmatica si deci un anumit efect terapeutic.

=rebuie sa amintim faptul ca aceste modele farmacocinetice se ba"ea"a pe o serie de presupuneri. Modelele compartimentale sunt construite facand o serie de presupuneri ba"ate pe existenta unor volume virtuale, fara a incerca sa modele"e volume reale, cum ar fi plasma

sau volumul extracelular. 2e cale de consecinta, desi sunt convenabile si desi este usor saasociem unor grupuri tisulare etichete de genul &bine perfu"at' sau &slab perfu"at', aceste ideiraman doar aproximari ale starii exacte de fapt.

Matematica

Modelele compartimentale sunt ecuatii matematice utili"ate pentru a pre"ice concentratiile plasmatice ale medicamentelor, ba"ate pe observatii experimentale. /unctiile matematiceimportante in intelegerea acestor fenomene sunt liniare, logaritmice si exponentiale.)omportamentul estimat si calcularea parametrilor care definesc modelul necesita folosireaunor functii exponentiale, a functiei logaritmice si in special a anali"ei matematice.rmatoarele sectiuni vor trata toate aceste concepte, incepand cu functiile, mai ales functia

exponentiala, logaritmii si in final anali"a matematica. In fiecare sectiune vom raporta acestenotiuni la aplicatiile lor in farmacocinetica, in special la modelul unicompartimental, cel maisimplu.

#1% /unctiiO functie defineste o valoare unica J pentru o valoare data, x. Aceasta se scrieJEf#x%.

In farmacocinetica, ne interesea"a sa descriem concentratia #)% ca o functie de timp #t%,adica

)Ef#t%.

2entru modelul unicompartimental, functia este

)E)0e!t.

)oncentratia plasmatica, ), depinde de timp, deci t este variabila independenta* ), careeste masurata la diferite momente in timp, este variabila dependenta. elatia dintre ele esteaici descrisa de o functie exponentiala.

Functia liniara

cuatia unei drepte cu panta m este data de ecuatia

JEmx:c.

)onstanta, c, ne spune valoarea de pe axa J la care dreapta se intersectea"a cu aceasta, permitandu!ne sa po"itionam dreapta in sistem carte"ian. aca am sti doar panta, nu am puteatrasa dreapta. Avem nevoie de cel putin un punct fix pentru a o trasa. eci, avem nevoie dedoua informatii pentru a trasa o dreapta panta dreptei si intersectia cu axa J. aca m estenegativ, dreapta este descendenta, daca m este po"itiv, dreapta este ascendenta #fig. K.1, pag.41 carte%. Intr!o sectiune viitoare vom face cunostinta cu calculul diferential* pentru o dreapta,

ecuatia diferentiala ne da o simpla constanta, valoarea pantei, m. 9e intalnim cu o liniedreapta in farmacocinetica atunci cand vorbim despre repre"entarea grafica a functiei

55

7/17/2019 Anestezie


semilogaritmice concentratie!timp, pentru modelul unicompartimental. xpresia acesteifunctii este

ln#)%Eln#)0% > t.

In acest ca", axa J este ln#)%, iar axa x este t. aca comparam aceasta functie cu functia

clasica JEmx:c, devine clar faptul ca > este m, adica panta, iar ln#)0% este intersectia cu axaJ #termenul liber al functiei%.

/ig. K.1, pag. 41 carte reapta A are o panta po"itiva, egala cu (, si o intersectie cu axa Jla valoarea (* dreapta are o panta negativa, egala cu > 0,4, si o intersectie cu axa J lavaloarea K. /unctia care descrie dreapta mai poate fi scrisa (JE1(!x, rearanjand termeniifunctiei.

Functia e%ponentiala

O functie exponentiala poate fi scrisa ca

JEAnax.In aceasta repre"entare, n este ba"a, x este exponentul, A si a sunt constante. esi este

posibil sa folosim orice ba"a pentru o functie exponentiala, numarul eQ este ales cel maifrecvent, datorita proprietatilor sale matematice speciale. /unctia exponentiala JEe x, estesingura functie care prin derivare si integrare este egala cu ea insasi, acest aspect facandmanipularea functiilor exponentiale mult mai usoara decat daca am folosi alte ba"e. 9umarule este irational si nu poate fi exprimat ca o fractie. /unctiile exponentiale sunt po"itive dacavite"a de variatie a lui J este crescatoare si negative daca vite"a de variatie a lui J estedescrescatoare, ambele pe masura ce x creste. In exemplul de mai sus, &a' este po"itiv pentru ofunctie exponentiala po"itiva si negativ pentru o functie negativa. )resterea bacteriana este unexemplu de functie exponentiala po"itiva, relatie intre numarul bacteriilor si timp. 2entru ofunctie exponentiala negativa, forma ei matematica va fi

JEe!bx.In cele doua exemple de mai sus, A si sunt constante care ne dau intersectia cu axa J, in

timp ce a si b sunt constante de vite"a care determina cat de abrupta este curba exponentiala.In farmacocinetica, consideram t #timpul% ca fiind variabila independenta #adica x in ecuatianoastra%, iar ) #concentratia% ca fiind variabila dependenta #adica J%. cuatia, amintitaanterior, este

)E)0e!t.

Dite"a cu care &urca' curba depinde de constanta de vite"a, . aca este injumatatit sitoate celalte valori raman constante, atunci concentratia plasmatica va avea nevoie de uninterval dublu de timp pentru a ajunge la aceeasi valoare* daca se dublea"a, atunci timpul seinjumatateste. O curba convexa descrie o functie exponentiala negativa* desi concentratia

plasmatica creste cu timpul, vite"a la care ajunge la valoarea maxima scade cu timpul, facand!o o functie exponentiala negativa #fig. K.(, pag. 45 carte%.

/ig. K.( /unctia exponentiala. #a% /unctie exponentiala negativa. )urba A este o curbaconcava simpla , care exemplifica eliminarea medicamentelor, spre exemplu dupa o do"a in

bolus unic* ecuatia este )E)0e!t, asimptota este 0 si punctul de plecare al axei concentratiei

este definit ca )0. )urba este o curba concava simpla, asa cum se observa atunci cand vite"ala care functionea"a o perfu"ie este constanta. 2unctul de plecare al ambelor axe este acum 0,

Q e > numarul lui uler, cu o valoare aprox. egala cu (,71

5?

7/17/2019 Anestezie


iar asimptota este la concentratia de echilibruQ )SS. cuatia este )SS #1 > e!t%. In ambele ca"uri,vite"a constanta de eliminare este . #b% /unctie exponentiala po"itiva. Acest grafic repre"intacresterea exponentiala intr!o colonie bacteriana, pornind de la un singur organism. Acestorganism se divide* celulele!fiice vor avea la randul lor acelasi comportament si tot asa.xista o permanenta dublare a numarului de bacterii, deci ecuatia este 9E( t8d, unde 9 estenumarul de organisme la momentul t, iar d este intervalul de timp dintre divi"iuni.

espre asimptote. =eoretic, un proces exponential negativ ajunge din ce in ce mai aproapede starea de echilibru, fara a o atinge vreodata. Aceasta valoare de echilibru #steadJ!statevalue% este denumita asimptota. 2entru curba concava, asimptota este 0* pentru o curbaconvexa, asimptota in timpul functionarii constante a unei perfu"ii este concentratia deechilibru atinsa, care este determinata de clearance!ul medicamentului si de vite"a cu carefunctionea"a perfu"ia. aca consideram curba concava, dupa un timp de injumatatire,concentratia a sca"ut cu 40C, dupa doi timpi de injumatatire, concentratia a sca"ut cu inca#408(%C, adica inca (4C* astfel dupa 4 timpi de injumatatire, procesul va fi complet in

proportie de 40:(4:1(.4:K.(4:5.1(4ELK.74C* deci, in practica, se considera ca timpulnecesar atingerii starii de echilibru este egal cu 4 timpi de injumatatire. eoarece constanta de

timp este mai lunga decat timpul de injumatatire, va fi nevoie de mai putine constante de timp pentru a atinge o aproximativa stare de echilibru. upa parcurgerea unei constante de timp,concentratia va scadea cu K5.(1C, deci o aproximativa stare de echilibru va fi atinsa dupa

parcurgerea a trei constante de timp.)aracteristica unei relatii exponentiale este faptul ca viteza la care o variabila dependenta

se modifica depinde de valoarea acelei variabile. Dom vedea mai tar"iu ca asta implica faptulca atunci cand derivam o functie exponentiala, expresia care re"ulta este in relatie cu functiaoriginala printr!o constanta de proportionalitate. xperimental, stim ca vite"a de descrestere aconcentratiei plasmatice cu timpul #curba concava% este dependenta de concentratia

plasmatica. )onstanta de proportionalitate este , definita ca vite"a constanta de eliminare

d)8dtE!).

upa cum am comentat anterior, singura functie care prin derivare are aceeasi valoare estefunctia exponentiala f#x%Eex, adica f'#x%Eex. Sa nu uitam, deci, functia )E)0e!t, care daconcentratia functie de timp.

Functia iperbolica

)ea mai simpla functie hiperbolica este

f#x%E18x.Asimptotele ei se afla la xE0 si la JE0, fiind simetrice fata de dreapta JEx #fig. K.5, pag.

44%. e obicei, suntem interesati de valorile po"itive ale functiei, adica f#x% pentru xN0. Infarmacocinetica, trebuie sa stim faptul ca aceasta functie, prin integrare, da functia logaritmnatural #ln%. /unctia hiperbolica este importanta in farmacodinamica, acolo unde relatia dintredo"a si raspuns este una de acest fel. /unctia care leaga raspunsul partial #8 max% de do"a #%este

8 maxE8#:3 %.

Aici, 3 este constanta de disociere a interactiunii compus!receptor. Aceasta relatie esteuna hiperbolica, deoarece raspunsul partial este proportional cu 18#:3 %. esi functia

Q in original, steadJ!state concentration..

54

7/17/2019 Anestezie


hiperbolica nu are importanta directa in modelul farmacocinetic, multi confunda functiahiperbolica si cea exponentiala, deoarece ambele au graficul o curba ce pre"inta asimptote#fig. K.?, pag. 4K carte%.

/ig. K.5 -iperbola dreapta. In general, suntem interesati doar de valorile po"itive aleacestei curbe. Orice functie la care f#x% este proportional cu 18#x:c%, unde c este o constanta,

va fi o hiperbola dreapta./ig. K.? )omparatie intre hiperbola dreapta si curbele exponentiale. #a% )urba A este oexponentiala negativa #f#x%EAe!ax%, curba este o hiperbola dreapta po"itiva #f#x%E18x%. #b%)urba A este tot o exponentiala negativa #f#x%ES#1!e!ax%%, dar curba este o hiperbola dreaptanegativa #f#x%ES!18x%. Ambele grafice sunt proiectate pe axa x, mergand in sus pe axa J.

o!aritmi si functia lo!aritmica

)ei mai multi oameni sunt familiari cu ideea ca orice numar poate fi exprimat ca o puterea lui 10* 1000 este 105, 0.01 este 10!(, 4 este 100.KLL. In acest ca", e&ponentul #sau puterea% estedefinit ca logaritmul in ba"a 10 #log% al fiecarui numar. Adica, daca logaritmul in ba"a 10 al

lui 1000 este 5, putem scrie log#1000%E5, log#0.01%E!(, iar log#4%E0.KLL. Sa notam faptul calog#10%E1 si ca log#1%E0, deoarece 101E10, respectiv 100E1.

$enerali"and, orice numar x poate fi scris

xE10log#x%.

2entru orice numar exprimat in acest mod, baza este 10 iar logaritmul este exponentul.Astfel, se descrie o functie logaritmica, f#x%Elog#x%* scala este astfel formata astfel incavalorile intregi de pe axa J, !5, !(, !1, 0, 1, (, 5, etc., le corespund puteri ale lui 10 pe axa x#0.001, 0.01, 0.1, 1, 10, 100, 1000%. 9u exista logaritmul unui numar negativ #fig. K.4, pag. 4Kcarte%. aca inmultim doua numere, B si ", impreuna le putem exprima ca pe un exponent allui 10

BE10x, "E10J.

e"ulta B x " E 10x x 10J E 10x:J.

Astfel, am redus inmultirea la impartire, iar pentru a gasi raspunsul calculului, ne putemuita peste tabelele cu logaritmi * aceste aspecte erau foarte importante in "ilele de dinainteacalculatoarelor de mana.

eci, daca avem log#B%Ex, iar log#"%EJ, atunci log#B x "%Ex:J. 2entru un exemplu

complet, lecturati appendix!ul de la sfarsitul acestui capitol./ig K.4, pag. 47 /unctia logaritmica. $raficul desemnea"a functia f#x%Elog#x%, pentru

logaritmii in ba"a 10. aca xE1, JE0, acest punct fiind comun graficelor tuturor functiilor logaritmice. Sa observam faptul ca, spre deosebire de functia exponentiala, nu exista oasimptota corespun"and unei valori maxime a lui J. xista o asimptota pe axa x, asta deoareceJ devine negativ pe masura ce x scade, si tinde catre !Z pe masura ce x tinde catre 0.

Mai departe, putem converti o expresie de genul "EB10J la echivalentul ei logaritmic. Inacest ca",

log#"%Elog#B10J

%Elog#B%:log#10J

%Elog#B%:J.

5K

7/17/2019 Anestezie


2ana acum, am descris ca"ul simplu cand ba"a din care logaritmam este 10, iar logaritmuleste exponentul. e fapt, numerele pot fi scrise ca logaritmi ai oricarei ba"e, nu doar 10.

In farmacocinetica, din nou revenim la functia exponentiala f#x%Eex, deci vom folosi ca ba"a pentru logaritmi numarul e. aca raportam un numar x la ba"a e, logaritmul va purtanumele de &logaritm natural' si va fi notat ln. Astfel, daca (Ee0.KL5, inseamna ca ln#(%E0.KL5.Aceasta valoare este utila, ea legand constanta de timp si timpul de injumatatire.

@ogaritmii naturali pot fi manipulati in acelasi mod ca logaritmii in ba"a 10. Astfel, saconsideram expresia )E)0e!t, pe care o putem converti la echivalentul ei logaritmic. /olosindlogaritmul natural, ln, vom avea

ln#)%Eln#)0e!t%, adica ln#)%Eln#)0%:#!t%E ln#)0% > tE ! t : ln#)0%.

Aceasta functie are drept grafic dreapta pe care am intalnit!o anterior, cu panta > sitermenul liber #intersectia cu axa J% ln#)0%. eci, pentru o functie exponentiala simpla, avemnevoie de doar doua informatii pentru a trasa aceasta dreapta si functia exponentiala din care aderivat, mai precis constanta de eliminare si intersectia cu axa concentratiei, )0 #fig. K.K,

pag. 4L%.

/ig. K.K, pag. 4L =ransformarea semilogaritmica a unei curbe concave exponentiale. #a% Oscadere exponentiala a concentratiei plasmatice in raport cu timpul, pentru un bolus in do"aunica, la un medicament cu o cinetica monocompartimentala. #b% aca utili"am ln#)% pe axaJ, vom obtine o dreapta #)0 este concentratia plasmatica la momentul tE0%.

Sa luam acum in considerare relatia dintre logaritmul in ba"a 10 si cel natural. Astfel,

)E10log#)%Eeln#)%.

@ogaritmand natural ambii membri, vom avea

ln#)% E ln#10log#)%% E log#)% x ln#10%.

Iar daca vom logaritma in ba"a 10, vom obtine

log#)%Elog#eln#)%%. Eln#)% x log#e%.

Observam deci ca pentru a converti din logaritmul in ba"a 10 in logaritm natural, trebuiedoar sa inmultim log cu ln#10%, adica (.50(, pentru a obtine valoarea cautata.

In farmacocinetica folosim un grafic semilogaritmic al concentratiei versus timp. ste maiusor sa folosim logaritmii naturali pentru axa concentratiei, deoarece functia este una degradul 1, ln#)% E ! t : ln#)0%, cu graficul o dreapta. aca vrem sa folosim logaritmii in ba"a10, functia devine log#)%Elog#)0% > log#e%t, deci panta devine diferita # ! log#e%%. Altafunctie care are nevoie de un logaritm natural ca factor in explicitarea ei este relatia dintreconstanta de timp si timpul de injumatatire. )onstanta de timp #[% este inversul constantei devite"a* este timpul necesar pentru ca ) sa scada la )8e. =impul de injumatatire #t 18(% estetimpul necesar pentru ca ) sa scada la )8(. aca ne gandim la relatia liniara dintre ln#)% sitimp, atunci #ln#)%!ln#)8(%%8t18( va da panta acestei drepte, la fel ca #ln#)%!ln#)8e%%8[. acaln#)%!ln#)8(% este egal cu ln#)8#)8(%%, adica ln#(%, iar ln#)%!ln#)8e% este ln#)8#)8e%%, adicaln#e%, adica 1. galand termenii, vom avea

ln#(%8t18(E18[.[ x ln#(%Et18(.

57

7/17/2019 Anestezie


Am mentionat faptul ca ln#(%E0.KL5, deci timpul de injumatatire este mai scurt decatconstanta de timp printr!un coeficient de 0.KL5. upa trecerea unei constante de timp,concentratia plasmatica va fi sca"ut la valoarea )8e, adica 0.57), mai precis 57C din valoareaei initiala.

Derivarea functiilor

erivarea este un procedeu matematic prin care gasim o functie f'#x% care sa ne aratevite"a cu care f#x% creste, in raport cu cresterea lui x. Aceasta expresie da panta tangentei lagraficul functiei f#x% in orice punct al acesteia, dupa cum vedem in fig. K.7a, pag. K0 carte.

/ig. K.7, pag. K0 #a% Arata ca atunci cand functia atasata graficului este derivata, ea produce o expresie care va da panta tangentei la grafic in orice punct.

2entru functia JEf#x%, indicam faptul ca avem nevoie de derivarea ei prin expresia

dJ8dx.

eoarece derivarea ne spune doar despre viteza cu care o functie varia"a, toate functiile cugrafice identice, dar cu po"itionare diferita in sistemul carte"ian xOJ fata de axa J, vor aveaaceeasi ecuatie diferentiala. Acest aspect este ilustrat in fig. K., pag. K1 carte. Avem o familiede ecuatii liniare simple, JEmx:c, fiecare avand aceeasi panta, deci fiecare derivandu!se prinaceeasi expresie, care in acest ca" este o constanta. Aceasta deoarece valoarea lui c nu varia"a

pe masura ce x varia"a, deci prin derivare c devine 0. Ideea ca o familie de curbe se derivea"a prin aceeasi expresie este importanta deoarece, inversul derivatei este integrala, aceastaajutandu!ne sa aflam aria subintinsa de o curba. In ca"ul integrarii, aria de sub curba depindeclar de po"itia graficului pe axa J. aca avem o expresie pentru vite"a cu care J varia"a inraport cu variatia lui x, atunci nu putem obtine o expresie inversa, echivalenta, de variatie a luix in raport cu variatia lui J, deoarece nu cunoastem constanta c. In acest ca", este important sacunoastem cel putin un punct de pe curba > cel mai frecvent punctul initial, pentru care xE0.

/ig. K., pag. K1 O familie de drepte cu aceeasi panta. Aceasta familie, JE0.4x:c, areaceeasi panta, 0.4* ele difera prin po"itia in raport cu axa J, din cau"a ca au valori diferite aleconstantei c. 2antele lor sunt egale, deci functiile atasate acestor drepte vor avea toate aceeasiderivata, f'#x%E0.4, panta dreptelor. eci, dJ8dxE0.4 pentru aceasta familie.

In farmacocinetica, panta repre"inta vite"a cu care concentratia varia"a intr!un anumit

moment. upa o do"a in bolus, se observa ca vite"a cu care ) varia"a scade in timp* vite"a dedescrestere este dependenta de concentratie. erivata defineste modul in care ) se modifica intimp si este indicata de ecuatia

d)8dt.

2utem citi aceasta formula ca &vite"a de variatie a concentratiei in raport cu timpul'. Inmodelele simple, stim ca aceasta vite"a este in relatie cu ). 2utem scrie deci

d)8dt ∝ ).

/olosind o constanta de proportionalitate, , si observand ca pe masura ce timpul trececoncentratia scade dar in acelasi timp si vite"a de variatie scade #adica este negativ%, putemscrie

5

7/17/2019 Anestezie


d)8dt E !).

Aceasta expresie descrie o ecuatie diferentiala de gradul I, fiind dependenta de ) la puterea 1. aca dorim o expresie pentru ), ar trebui sa integram aceasta ecuatie. 2oate fidemonstrat ca, prin integrare, vom obtine ecuatia

)E)0e!t.

2entru a avea ecuatia exacta, folosim momentul tE0, cu )E)0. Sa observam ca o ecuatiediferentiala de ordinul 0 depinde de ) la puterea 0, adica 1. O ecuatie diferentiala de gradul 0

poate deci fi rescrisa

d)8dtE ! t.

Aceasta ne spune ca panta este constanta, fenomen adevarat doar daca graficul functieieste o dreapta.

Inte!rarea

Integrarea poate fi gandita ca metoda prin care determinam aria subintinsa de ocurba#A)%, daca stim functia care defineste acea curba. 2entru a afla aria, avem nevoie sadefinim punctele de inceput si sfarsit de pe axa x intre care se subintinde aria #fig. K.7b, pag.K0 carte%. In farmacocinetica, aria de care suntem interesati este cea subtinsa de graficulfunctiei concentratie #axa J% versus timp #axa x%. e obicei vrem sa cunoastem intreaga ariede sub curba, care porneste la timpul tE0 si tinde la infinit. Oca"ional, putem alege alte limite,spre exemplu intre tE0 si tEt18(. esi notiunile despre cum sa integram o functie nu suntnecesare, este util sa cunoastem cateva integrale importante in farmacocinetica.

/ig. K.7, pag. K0 #b% )and vrem sa determinam aria subintinsa de o curba #A)%, esteesential sa cunoastem valorile limita intre care se defineste aria. In exemplul de mai sus,limita superioara este xE, iar cea inferioara este xEA.

Integrarea este indicata de simbolul \, cu valorile limita deasupra si dedesubt. aca nu sespecifica limite, se considera ca integrarea va fi facuta pe tot intervalul functiei. upasimbolul integralei vom scrie functia de integrat, laolalta cu indicarea axei pe care au fostdefinite limitele. 2entru curba )8t integram pe axa timpul mai degraba decat pe cea aconcentratiei, ceea ce va fi specificat prin dt, la fel ca la derivata. eci, pentru modelul

unicompartimental putem scrieA) E \ )0e!tdt.

In aceasta ecuatie am omis limitele, care de obicei sunt t E 0 si t E :Z. 2ractic, vomdetermina expresia care ne calculea"a aria de sub curba, apoi o vom evalua pentru limitainferioara #tE0%, iar apoi aceasta din urma va fi sca"uta din valoarea de la limita superioara #tE :Z%. =oate constantele se vor reduce. 9u este nevoie sa stim cum se calculea"a aceastaintegrala, dar putem afirma ca ea se simplifica la

A)E )08.

Am mentionat in sectiunea precedenta ca integrala poate fi definita ca opusul derivatei,dar avem nevoie de ceva mai multe informatii inainte de a integra o ecuatie diferentiala inapoi

5L

7/17/2019 Anestezie


la functia originala dintre variabile. e obicei, aceasta informatie este repre"entata deconditiile initiale. e exemplu, daca vom considera ecuatia diferentiala

d)8dtE ! ] ) EN #18)% ] d) E ^ ] dt.

aca integram ambii termeni, stiind ca \18xEln#x% si ca \Ex:c, unde c este o constanta

diferita, ne re"ulta expresia

ln#)%E ! t : c.

aca tE0 si )E)0, putem afla c

cEln#)0%.

e"ulta deci

ln#)% > ln#)0% E ^ t EN ln#)8)0%E ^t EN )8)0Ee!t EN )E)0 e!t.

Modele farmacocinetice

Modelarea matematica a unui proces presupune corelarea unei ecuatii matematice cu

observatiile experimentale ale concentratiei plasmatice dupa administrarea unui compus unei populatii de voluntari. Aceste modele pot fi ulterior folosite pentru a estima concentratia plasmatica sub influenta unei varietati de parametri* din cau"a faptului ca pentru multemedicamente exista o relatie stransa intre concentratia plasmatica si activitateafarmacodinamica, putem estima si efectele clinice. xista mai multe modele utili"abile* celmai frecvent folosim modele compartimentale. In modelele compartimentale consideram caun singur compartiment central este conectat la unul sau mai multe compartimente periferice.Se presupune ca medicamentul intra si iese numai prin compartimentul central, desi se poatedistribui si re!distribui si prin compartimentele periferice. 2entru fiecare compartiment

periferic folosim un termen exponential pentru a!i modela volumul si clearance!ulintercompartimental. )ompartimentul central este de asemenea repre"entat de un termenexponential, dar compusul poate fi eliminat complet din model, deci clearance!ul din acestcompartiment reflecta eliminarea din organism. xista de asemenea modele fi"iologicecomplexe care pot pre"ice cu o mai mare acuratete concentratiile compusilor in diverseorgane, precum si modele non!compartimentale ba"ate pe conceptul statistic de timp mediu dere"identa. In acest text ne vom axa pe modelele compartimentale.

Doza in bolus unic

Modelul unicompartimental

)el mai simplu model este cel al unui singur compartiment omogen. aca seadministrea"a o singura do"a dintr!un compus, atunci modelul statuea"a ca acest compus seva dispersa uniform in cadrul acestui compartiment si ca va fi eliminat intr!o manieraexponentiala, cu o singura constanta a vite"ei eliminarii #fig. K.La, pag. K4%. Acesta estemodelul unicompartimental despre care am discutat la cap. despre functii. esi un astfel demodel nu este relevant in mod direct pentru practica clinica, este important a fi inteles,

deoarece introduce concepte care vor fi ulterior de"voltate in modelele compartimentale maicomplexe. 2arametrii farmacocinetici introdusi in discutie sunt volumul de distributie,clearance!ul, constanta vite"ei de eliminare, constanta de timp si timpul de injumatatire. aca

?0

7/17/2019 Anestezie


considerm ) ca fiind concentratia si t timpul, atunci modelul va fi descris de ecuatia cu unsingur termen exponential

)E)0e!t,

unde )0 este concentratia la momentul tE0, iar este constanta vite"ei eliminarii. Dolumul

compartimentului unic este volumul de distributie, Dd, iar proportia plasmei din carecompusul este eliminat repre"inta constanta vite"ei de eliminare, . Spre exemplu, daca este0.1, in fiecare minut o "ecime din volumul compartimentului va fi purificata. Dolumul totalepurat in fiecare minut este deci un produs dintre si volumul compartimentului # x Dd% #fig.K.10, pag. KK carte%. Acesta este clearance!ul compusului din compartiment* unitatea sa demasura este ml.min!1

)l E x Dd,

iar daca constanta de timp [ este inversul constantei de vite"a, mai putem scrie

)l E Dd8[.

/ig. K.L, pag. K4 #a% Modelul unicompartimental, Dd, .

/ig. K.10, pag. KK )onstanta vite"ei de eliminare#% si clearance!ul#)l%. #a% Aceastarepre"inta o unitate de volum #ex. un litru%* daca este 0.? min !1, atunci 0.? litri vor fi epuratide compus in fiecare minut #(84 din volum, aria hasurata%. #b% upa ce (84 din volum a fost

purificat, compusul ramas este diluat in acelasi volum, astfel reducandu!i!se concentratia. #c%Imaginea repre"inta un compus cu un volum aparent de distributie de L litri, (84 din acestvolum fiind epurat in fiecare minut. )learance!ul este produsul dintre si Dd, deci L x 0.? E5.K l8min. #d% In ca"ul exemplului nostru, compusul ramas se dispersea"a in tot volumul de L lramasi si concentratia scade.

2entru orice model si Dd sunt constante, deci )l este de asemenea constant. eoarece )leste raportul dintre Dd si [, este posibil ca medicamente cu valori diferite ale lui Dd si [ saaiba )l egal. 2ana acum am considerat modelul la modul general, dar vrem sa folosimmodelul pentru a estima cum varia"a concentratia plasmatica pentru o anumita do"a. aca seadministrea"a o singura do"a in bolus, H mg, atunci )0EH8Dd. aca urmarim ulterior cantitatea de compus care ramane in corp, Ht, ea scade de asemenea intr!o manieraexponentiala, catre 0. Inlocuind ) si )0, vom avea

HtEHe

!t

,deci vite"a cu care medicamentul este eliminat #in mg8min% va fi

dHt8dtE!Ht.

aca )lE x Dd, re"ulta E )l8Dd. Adica,

HtE#)l8Dd%Ht

E)l#Ht8Dd%E)l x )

eci, pentru o concentratie plasmatica ), compusul este eliminat cu o vite"a de ) x )lmg.min!1.

?1

7/17/2019 Anestezie


)onstanta de timp este adesea definita drept intervalul de timp necesar concentratiei plasmatice pentru a ajunge la 0, daca vite"a originala de eliminare ar fi ramas constanta. ar constanta de timp [ este inversul constantei vite"ei de eliminare, deci repre"inta in acelasitimp si intervalul necesar pentru ca ) sa ajunga la )8e #fig. K.11, pag. K7%.

/ig. K.11, pag. K7 carte )onstanta de timp. @inia intrerupta arata tangenta la curba

concentratie!timp, la valoarea )0. aca aceasta vite"a de variatie ar fi ramas constant, atuncitimpul necesar pentru ajungerea la valoarea 0 este constanta de timp [. =impul necesar pentruca ) sa ajunga la )8e, adica 57C din ), este de asemenea constanta de timp.

in moment ce [ se masoara in unitati de timp, de obicei minute, atunci se va masura intimp!1, de cele mai multe ori min!1. In sectiunea precedenta am va"ut modul in care [ este mailung decat timpul de injumatatire* exista o relatie de inversa proportionalitate intre si [,Eln#(%8t18(, deci este mai usor sa folosim constante de timp decat timpi de injumatatire, atuncicand discutam despre modele.

Modele multicompartimentale

Modelele multicompartimentale iau in considerare uptae!ul medicamentului de catrediferite tesuturi, precum si fluxurile sangvine la nivelul acestora. iferite tesuturi, care au

proprietati farmacocinetice similare vor forma compartimente. idactic, vom eticheta acestetesuturi ca &bogat perfu"at', &slab perfu"at', etc. 9umarul de compartimente teoretice care potfi incluse intr!un model este nelimitat, dar daca exista mai mult de trei compartimente, eledevin similare din punct de vedere experimental. In aceste modele este important sa intelegemca eliminarea se poate petrece numai din compartimentul experimental, iar compartimentultinta este in echilibru cu cel central. Dolumul acestui compartiment tinta este foarte mic, decinu contribuie la volumul total, dar este util pentru a estima debutul si terminarea raspunsului,atunci cand efectul observat este proportional cu concentratia la nivelul sitului tinta. Modele

pentru diverse medicamente difera din punctul de vedere al volumului compartimentelor si alvite"elor de transfer intre compartimente* valorile acestor parametri farmacocinetici pot variaenorm, ele depin"and de proprietatile fi"icochimice ale unui compus, ca si de vite"a si delocul unde sunt metaboli"ate.

1. Modelul bicompartimental

In modelul bicompartimental, compartimentul central este conectat la un al doileacompartiment* volumul compartimentului central este D1, iar cel al compartimentului perifericeste D( #fig. K.Lb, pag. K4%. Dolumul total de distributie este suma acestor doua volume. Spre

deosebire de modelul unicompartimental, acum exista doua cai prin care medicamentul poatefi eliminat din plasma un transfer initial rapi de la compartimentul central catre cel periferic, precum si epurarea din compartimentul central. )ea de!a doua metoda elimina compusul dinoragnism, pe cand dupa distributia in cel de!al doilea compartiment, compusul se poateredistribui in compartimentul central cand conditiile sunt prielnice. Anali"a curbei )!t arata cavite"a initiala de variata a concentratiei plasmatice este mult mai rapida decat cea estimata laun model unicompartimental* aceasta este distributia rapid in cel de!al doilea compartiment. Orepre"entare semilogaritmica a lui ln#)% in raport cu timpul este acum o curba, nu o dreapta,mai exact suma a doua drepte repre"entand procesele exponentiale cu constante de vite"a 6 si #fig. K.1(, pag. 70 carte%.

/ig. K.L, pag. K4 #b% Model bicompartimental, compartimentul central are D 1, iar cel periferic D(. )onstantele vite"ei de transfer sunt descrise in text. )onstanta vite"ei deeliminare este 10.

?(

7/17/2019 Anestezie


/ig. K.1(, pag. 70 Scaderea bi!exponentiala. 2entru un model bicompartimental,concentratia plasmatica scade, initial printr!o fa"a exponentiala caracteri"ata prin constanta detimp 6, repre"entand in special distributia. Odata ce distributia s!a produs, concentratia

plasmatica scade cu o vite"a exponentiala mai mica > eliminarea terminala > caracteri"ata princonstanta de timp . 9ici 6, nici nu sunt egale cu vreuna din constantele de vite"a dinmodel.

Se presupune ca transferul intercompartimental are loc intr!o maniera exponentiala, la ovite"a dependenta de gradientul de concentratie dintre compartimente si de constantele deechilibru pentru transfer. )onstantele vite"ei de transfer in fiecare din cele doua directii suntdescrise ca fiind 1(, central catre periferic, respectiv (1, periferic catre central. )onstantavite"ei de eliminare din compartimentul central este denumita 10. )ompusul este administratin compartimentul central si exista o scadere initiala rapid a concentratiei, din cau"adistributiei in compartimentul periferic. xista si o scadere mai lenta, eliminarea terminala,cau"ata atat de eliminarea din organism, cat si de redistributia compusului din compartimentulsecund catre plasma.

Sa consideram o do"a de H mg administrata in compartimentul central, cu H1 si H(

repre"entand cantitatile din compartimentul central si cel periferic dupa intervalul de timp t.Stim ca migrarea compusului este un proces exponential care depinde de constanta de vite"asi de cantitatea pre"enta. eci, vite"a cu care varia"a cantitatea de compus in compartimentulcentral in raport cu timpul depinde de trei procese

#a% eliminarea din compartimentul central prin metaboli"are si excretie.#b% distributia catre cel de!al doilea compartiment, atat aceasta cat si vite"a depin"and de

H1.#c% redistributia din compartimentul secund, care este dependenta de constanta vite"ei de

transfer, (1.

2utem deci formula o ecuatie diferentiala pentru vite"a de variatie a cantitatii de compusin compartimentul central

dH18dt E > 10H1 > 1(H1 : (1H(.

Aceasta ecuatie este mult mai complicata decat cea care descria modelulunicompartimental. a necesita o serie de procedee speciale de anali"a matematica pentru a fire"olvata #transformarile lui @aplace%. 2oate fi demonstrat ca folosind re"ultatul dat decalculul integral, vom obtine ecuatia

) E A ] e!6t : ] e!t.

epre"entarea grafica semilogaritmica a lui ln#)% in raport cu timpul este suma a ouadrepte repre"entand cele doua procese exponentiale din ecuatia de mai sus #fig. K.1(%.Intersectiile acestor doua drepte cu axa ln#)% #adica la momentul tE0% permit determinareaconstantelor A si , )0 fiind suma dintre A si . )onstantele de vite"a 6 si se calculea"a din

pantele acestor doua drepte, iar inversul lor este repre"entat de constantele de timp, [6 si [,acestea din urma fiind corelate cu timpii de injumatatire t 18(6 si t18(. 9iciuna din acesteconstante de vite"a nu este egala cu nicio constanta de vite"a a modelului, fiecare dintreacestea fiind o combinatie complexa formata din celelalte trei. 2anta descresterii initiale estedeterminata prin raportul 1(8 (1. aca acest raport este mare, atunci fa"a initiala va fi foarteabrupta* pentru un raport mai mic, fa"a initiala este mult mai lina. Spre exemplu, dupa o do"a

de fentanJl in bolus, raportul 1(8 (1 este aprox. ?1, iar concentratia plasmatica scade foarterapid. 2entru propofol, acest raport se apropie de (1, fa"a initiala fiind mult mai lina decat pentru fentanJl. Dalorile absolute ale lui 1( si (1 determina contributia relativa a distributiei

?5

7/17/2019 Anestezie


la curba plasma!concentratie* cu cat au o valoare mai mare, cu atat distributia se petrece mairepede si cu atat mai mica este contributia. Astfel, pentru vite"e mari de distributie modelul seapropie foarte mult de cel unicompartimental. Acest fenomen este evident in ca"ulremifentanilului, 1( avand valoarea de 0.?, iar (1 0.(1* acestea sunt constante de vite"a relativmari, deci exista o contributie minora a distributiei, iar comportamentul remifentanilului seaseamana mult mai mult cu un model unicompartimental fata de cel al fentanJlului.

Dolumul compartimentului central este calculat impartind do"a administrata, H, la )0. @afel ca la modelul simplu, compartimentele central si periferic nu corespund fi"iologic sianatomic unui tesut. Astfel, compartimentul central este mai mare de cat volumul plasmaticexclusiv, repre"entand de fapt toate tesuturile care se comporta, in termeni farmacocinetici,

precum plasma.

#(% Modelul tricompartimental

Modelarea comportamentului unui compus folosind trei compartimente necesita trei procese exponentiale. cuatia concentratiei plasmatice este data de formula

) E A ] e!6t : ] e!t : $ ] e!<t.

Aceasta ecuatie este similara celei de la modelul bicompartimental, dar cu adaugareafaptului ca exista un al treilea proces exponential re"ultat din pre"enta unui al treileacompartiment* constantele cinetic $ si < descriu acest proces aditional. Modelul este alcatuitdintr!un compartiment central in care un drog este administrat, compartiment din care se

poate produce excretia. Alaturi de acesta exista alte doua compartimente cu care pot existaschimburi #/ig. K.Lc, pag. K4%. Aceste compartimente repre"inta in mod tipic tesuturile &bine

perfu"ate' #al doilea compartiment%, respectiv cele &slab perfu"ate' #al treilea compartiment%,compartimentul central fiind plasma. istributia in cel de!al doilea compartiment esteintotdeauna mai rapida decat in cel de!al treilea. Acest model este suficient de precis pentruexplicitarea comportamentului majoritatii agentilor aneste"ici, model in care compusul ajungein plasma si se distribuie in muschi si tesutul adipos. Dolumul de distributie in starea deechilibru #steadJ!state% este suma volumelor celor trei compartimente. Aparatul matematiceste similar celui de la modelul bicompartimental, dar mai complicat, din cau"a faptului catrebuie sa luam in considerare si schimburile reali"ate de cel de!al treilea compartiment.

@a fel ca la modelul bicompartimental, exista o fa"a finala care poate fi descrisa printr!unsingur termen exponential, iar timpul de injumatatire asociat cu aceasta fa"a se numestetimpul de injumatatire al eliminarii terminale, constanta care reflecta atat eliminarea dinorganism, cat si redistributia din compartimentele periferice. )onstanta vite"ei de eliminarenu este deci inversul constantei de timp a eliminarii terminale* ea poate fi calculata dupa ce

am determinat parametrii modelului. )learance!ul compusului este definit ca produsul dintreDd si constanta vite"ei de eliminare* asa cum vom vedea mai departe, )l este determinatfolosit o metoda noncompartimentala si calculand raportul dintre do"a si A) #aria subintinsade curba%.

#5% Modele non!compartimentale

Modelele non!compartimentale nu fac niciun fel de presupuneri in legaturi cu volumespecifice, ci folosesc informatiile oferite de A), aceasta reflectand eliminarea compusuluidin plasma. Aria de sub curba concentratie!timp poate fi utili"ate pentru a afla clearance!ul,deoarece A) este raportul dintre do"a si clearance. eci

)lEdo"a8A).

??

7/17/2019 Anestezie


aca trasam produsul dintre concentratie si timp pe axa J, raportat la timp, vom obtineceea ce se numeste curba de prim moment. Aria subintinsa de aceasta curba, AM), poate fiutili"ata pentru a calcula un parametru denumit timpul mediu de re"identa #M=%. M= este omasuratoare a intervalului de timp in care compusul se afla pre"ent in organism, fiind similar cu constanta de timp din modelele compartimentale.

M= E AM) 8 A).

2rodusul dintre )l si M= este Dd la echilibru #steadJ!state volum of distribution, D ss%.eci, volumul de distributie este

Dss E )l x M=.

Definirea si masurarea parametrilor farmacocinetici

2arametrii descrisi in modelele compartimentale sunt utili pentru a compara persistentadiverselor medicamente in organism. intre acestia amintim volumul de distributie #Dd%,

clearance #)l% si constantele de timp #[ in modelul unicompartimental, respectiv 6, si < inmodelele multicompartimentale%. =impii de injumatatire sunt invers proportionali cuconstantele de timp corespun"atoare, printr!un factor de proportionalitate egal cu ln#(%, aprox.0.KL5.

'olumul de distributie

Dd este definit ca volumul aparent in care un compus se dispersea"a pentru a ajunge laconcentratia plasmatica observata. 9u corespunde niciunui volum fi"iologic anume si poate fimult mai mare decat apa totala. 2roprietatile fi"icochimice ale compusului, printre caredimensiunile moleculare, liposolubilitatea sau incarcarea electrica, toate influentea"a Dd.2ropofolul este un medicament foarte liposolubil, cu un volum de distributie mare, de aprox.(40 de litri* pancuronium este o molecula foarte polara si are un volum de distribuite destul demic, aprox. 17.4 litri. @egarea tisulara a unui compus, in special sechestrarea intracelulara,

poate cau"a volume de distributie extrem de mari. Antimalaricul clorouin are un volum dedistributie de peste 10000 litri. 2atologia influentea"a la randul ei parametrii cinetici* in boalahepatica sau cea renala volumele de distributie cresc, deoarece volumele relative ale alefluidelor din compartimentele lichidiene ale organismului se modifica.

Intr!un sistem monocompartimental simplu, Dd este o constanta care raportea"a do"aadministrata la concentratia plasmatica, la momentul t0. Se masoara in unitati de volum #ex.litri%, dar poate fi indexata cu masa corporala si masurata in litri.g !1. In modelul simplu, Dd

este do"a initiala impartita la conccentratia plasmatica imediat de dupa administrareDd E do"a8concentratia plasmatic E H8)0.

In modelele multicompartimentale, volumul compartimentului central este volumul initialin care se dispersea"a compusul #Dinitial%. Dolumul acestui compartiment depinde in parte degradul de legare de proteine* un compus legat intr!un grad inalt va avea un volum alcompartimentului central mai mare decat un compus slab legat. 2ropofolul este legat LC de

proteine, avand un volum al compartimentului central de aprox. 1K litri, prin comparatie cu unvolum plasmatic adevarat de aprox. 5 litri. Dolumul acestui compartiment central poate fiestimat din fa"a rapida de distributie* daca do"a administrata a fost H, iar intersectia cu axa J

este A, atunci

Dinitial E H 8 A.

?4

7/17/2019 Anestezie


Dolumul total de distributie este suma tuturor volumelor care compun modelul. xista maimulte metode disponibile incearca sa estime"e acest volum Dextrap, Darea si Dss. 2rimul dintreacestea ignora contributia oricarui alt volum, cu exceptia celui asociat cu fa"a terminala deeliminare* intersectia dreptei care repre"inta eliminarea terminala este extrapolata inapoi laintersectia pe axa ln#concentratie% #ln#% in modelul bicompartimental%. Acest calcul da o

concentratie, care, atunci cand va fi impartita la do"a administrata H, va da Dextrap

DextrapEH8.

Dolumul de distributie este mult supraestimat, mai ales atunci cand fa"a de distributiecontribuie semnificativ la dispersia compusului. )ea de!a doua metoda, D area, este mai multutili"ata deoarece este raportata atat la clearance cat si la constanta de eliminare terminala.Acest volum utili"ea"a metoda non!compartimentala de a calcula clearance!ul din A),

pornindu!se de la premi"a ca o constanta a vite"ei de eliminare &medie' poate fi aproximata prin inversul constantei timpului de eliminare terminala # in modelul bicompartimental%

Darea E )l 8 E H 8 #A) x %.

Aceasta ofera o estimare mai corecta a Dd decat Dextrap, dar este in continuare osupraestimare* folosind drept constanta &medie' a vite"ei este o subestimare, mai ales candexista o distributie importanta, alaturi de re!distributie, in si din compartimente. =otusi, areavantajul ca poate fi calculat rapid din datele experimentale.

)ea de!a treia metoda, Dss, este ba"ata in intregime pe modele non!compartimentale, fiindcalculata din produsul )l si M=

Dss E #do"a 8 A)% x #AM) A)% E do"a x AM) 8 A)(.

learanceul

)learance!ul este definit ca fiind volumul de plasma din care un compus este completepurat per unitatea de timp > unitatile u"uale sunt ml.min!1. 2entru modelulunicompartimental, am va"ut ca )l este in raport cu constanta vite"ei de eliminare* oconstanta a vite"ei mare reflecta eliminarea rapida a medicamentului din cau"a faptului ca omare parte din volumul de distributie este epurat de compus. )l este produsul dintre constantavite"ei si Dd #fig. K.10%. )l raportea"a concentratia plasmatica de la un anumit moment lavite"a propriu!"isa a eliminarii compusului #veliminare in mg.min!1% in acel moment

veliminare E ) x )l.Asa cum am va"ut mai sus, pentru modelul unicompartimental, )l unui compus dincompartiment este produsul constantei vite"ei de eliminare, , cu Dd. 2utem determina din

panta graficului functiei ln#)% versus timp, iar Dd din )0, cunoscand do"a administrata.In modelul multicompartimental, putem vorbi despre clearance!uri intercompartimentale,

pe langa acel clearance care descrie iesirea compusului din model. Dalorile citate pentruclearance definesc eliminarea compusului din organism. 9e referim aici la constanta vite"eide eliminare, 10, si la D1, volumul de distributie al compartimentului central. Spre exemplu,

propofolul are un 10 de aproximativ 0.1(, deci cam 18 din volumul echivalent de plasma esteepurat de propofol pe unitatea de timp. 2entru propofol, D1 este aprox. 1K litri, iar 10 este0.1(, deci )l este 1K x 0.1(, adica aproximativ ( litri pe minut. emifentanilul are volumul

compartimentului central mult mai mic, dar 10 mai mare, deci )l pentru remifentanil este 4.1x 0.4, adica (.4 litri, similar celui al propofolului. aca nu cunoastem D1, putem folosi Dinitial

drept estimare, desi acesta este frecvent imprecis, din cau"a artefactelor din momentele

?K

7/17/2019 Anestezie


initiale, atunci cand amestecul nu s!a omogeni"at complet. In locul acestui parametru, )l estede obicei calculat prin formula

)l E o"a 8 A).

liminarea compusului din model repre"inta atat metabolismul, cat si excretia compusului

nemodificat. Metabolismul se poate produce in mai multe locuri. l poate fi organ!dependentsau organ!independent* un clearance mai mare decat fluxul sangvin hepatic sugerea"a caeliminarea hepatica nu este singura ruta de eliminare > ori mai exista alte tesuturi caremetaboli"ea"a compusul, ori acesta se excreta nemodificat, spre exemplu pe cale renala sau

pulmonara. emifentanilul are o valoarea foarte mare a clearance!ului, deoarece este eliminat prin intermediul unor estera"e non!specifice, atat plasmatice, cat si tisulare.

)learance!ul intercompartimental raportea"a migrarea compusului intre compartimente*)1( si )15 definesc transferul compusului intre compartimentele 1 si (, respectiv 1 si 5. 2entrumedicamente cu volume compartimentale comparabile, cu cat clearance!ulintercompartimental este mai mare, cu atat mai rapida este distributia si redistributia.

onstanta de timp si timpul de in*umatatire (t 1+ )

In modelul unicompartimental exista o singura relatie exponentiala intre concentratia plasmatica si timp. )onstanta de timp defineste cat de repede scade concentratia plasmatica cutimpul, fiind definita ca timpul necesar pentru ca valoarea concentratiei sa scada la 0, dacavite"a initiala de eliminare s!ar fi mentinut constanta #fig. K.11%. )onstanta de timp [ semasoara in unitati de timp, cel mai adesea minute. =impul de injumatatire este timpul necesar

pentru ca valoarea concentratiei initiale sa scada la 40C. In sectiunea de matematica, amva"ut ca timpul de injumatatire si constanta de timp sunt proportionale, printr!un factor de

proportionalitate egal cu ln#(%, egal cu 0.KL5

t18(E0.KL5 x [.=impul de injumatatire este mai scurt decat [. Sa observam faptul ca atat [, cat si t18( pot fi

folosite pentru a repre"enta dependenta de timp a unui proces exponential. In modelulmulticompartimental, exista o serie de constante de timp hibride, fiecare din ele raportandu!sela o anumita fa"a a eliminarii compusului. Asa cum am mentionat anterior, acestea nu sunt inraport direct cu niciuna dintre constantele individuale ale modelului.

#elatiile dintre constante

)onstanta vite"ei de eliminare # 10 sau el%, )l si volumul de distributie al

compartimentului central #Dd la modelul unicompartimental, respectiv D1 la modelele policompartimentale% sunt toate constante ale modelului, fiind in stransa legatura

el E )l 8 D1 sau )l E D1 ] el

In modelul unicompartimental, constanta de timp pentru eliminare, [, este data de

[ E 1 8 el.

elatia dintre constanta de timp si clearance este deci

[ E D1 8 )l.

)learance!ul este determinat atat de D1, cat si de [ * compusii cu acelasi clearance pot aveavolume de distributie si constante de timp diferite, raportul dintre ele este important. In

?7

7/17/2019 Anestezie


modelele non!compartimentale, M= este echivalentul constantei de timp, iar )l este raportuldintre do"a si A).

Mai multe doze si perfuzii

,oza de incarcare- viteza de perfuzie si intervalul dintre doze

aca volumul initial de distributie #D1% si concentratia plasmatica necesara suntcunoscute, atunci do"a necesara pentru a obtine acea concentratie este

o"a E D1 x concentratia necesara.

aca vrem sa mentinem acest nivel plasmatic, prima do"a se numeste do"a de incarcare*do"e repetate trebuie administrate, sau compusul poate fi administrat in perfu"ie continua./recventa do"ajului depinde de vite"a cu care compusul este eliminat din plasma prindistributie sau eliminare. upa un timp de injumatatire, concentratia va fi sca"ut la jumatatedin valoarea ei initiala. aca aceasta concentratie este acceptabila ca fiind concentratia

terapeutica minima, atunci frecventa do"ajului este egala cu un timp de injumatatire #fig. K.15, pag. 7K carte%. aca rata de eliminare este mare, atunci intervalul dintre do"e trebuie sa fiescurt, iar do"ele administrate frecvent. aca rata de eliminare este lenta, atunci intervaluldintre do"e poate fi mai mare. /recventa si dimensiunea do"ei la inceputul tratamentuluiinfluentea"a vite"a cu care se atinge starea de echilibru. 2entru anumiti compusi, cum ar fiamiodarona, do"area frecventa de la inceput este inlocuita de o do"are mai putin frecventa, cudo"e mai mici, pe masura ce compartimentele periferice se saturea"a. esi multi compusi auun indice terapeutic mare si do"ele mari sunt bine tolerate, unii au un indice terapeutic foarteingust si do"a maxima este restransa de efecte adverse. eci, schema de do"are estedeterminata atat de farmacocinetica, cat si de farmacodinamica compusului.

/ig. K.15 Acumularea unui compus cu administrare in bolusuri intermitente. Intervaluldintre do"e este egal cu timpul de injumatatire , iar dupa 4 do"e se ajunge la starea deechilibru. Aceasta poate fi comparata cu o perfu"ie programata sa administre"e aceeasiconcentratie de echilibru. Aceasta concentratie de echilibru este atinsa dupa aproximativ cincitimpi de injumatatire. aca nivelul de varf dupa un bolus depaseste pragul toxic #linia

punctata%, atunci este necesar ca do"ele sa fie reduse si intervalul dintre do"e sa fie crescut#punctul A%.

Administrarea in do"e repetate da un grafic cu forma de &dinti de fierastrau' alconcentratiilor plasmatice. aca este necesar sa mentinem concentratiile plasmatice constante

sau intre limite foarte inguste, atunci o perfu"ie continua ar fi mai potrivita. 2entru a face asta,avem nevoie sa stabilim o stare de echilibru la care vite"a de intrare in sistem #v in%este egalacu vite"a de eliminare din sistem #vel%

vin E vel.

Dite"a eliminarii compusului este produsul dintre clearance si concentratia plasmatica,deci pentru a mentine concentratia plasmatica constanta trebuie sa ne asiguram ca

vinE)l ] ) p.

Aceasta ecuatie ne arata cum sa programam perfu"ia continua a compusului, presupunandca ii cunoastem clearance!ul. aca nu se administrea"a do"e de incarcare, iar perfu"iafunctionea"a cu o vite"a constanta, steadJ!state va fi atinsa dupa cinci timpi de injumatatire

?

7/17/2019 Anestezie


sau trei constante de timp. =impul necesar atingerii echilibrului este determinat de constantade vite"a a eliminarii, iar nivelul plasmatic atins la echilibru este determinat de raportul dintrevite"a perfu"iei si clearance. Intar"ierea in atingerea echilibrului poate fi redusa ori prinadministrarea unei do"e de incarcare, ori prin debutul cu o vite"a a perfu"iei mare, care esteulterior redusa la nivelul de intretinere, atunci cand concentratia plasmatica a fost atinsa. )eade!a doua optiune produce un profil al concentratiilor mai lin decat prima.

Timpul de injumatatire dependent de conte%t

=impul de injumatatire al eliminarii terminale este o valoare des citata pentru a comparadurata de actiune a diferitelor medicamente, dar are o relevanta clinica minora candcomportamentul farmacocinetic respecta un model tricompartimental. fectul medicamentuluieste legat de concentratia plasmatica* intr!un model tricomportamental, dupa o singura do"a in

bolus distributia initiala intre compartimente cau"ea"a o scadere rapida a concentratiei plasmatice, ceea ce limitea"a durata actiunii farmacologice mai mult decat procesul deeliminare* redistributia se va petrece intr!un stadiu ulterior, dar contributia compartimentelor

periferice la mentinerea nivelurilor plasmatice este foarte mica si este putin probabil sa

prelungeasca efectele compusului. 2e de alta parte, daca o perfu"ie a functionat o perioadasuficient de lunga de timp pentru a se ajunge la starea de echilibru, concentratia incompartimentele periferice este egala cu cea din plasma. )and perfu"ia se opreste,concentratia plasmatica va scadea initial din cau"a eliminarii, dar aceasta creea"a un gradientde concentratie intre compartimentul central si cele periferice, deci compusul se va redistribuicatre compartimentul central, astfel, mentinandu!se o concentratie plasmatica mai mare decatcea observata dupa o do"a in bolus. 2entru perfu"iile de durata intermediara, concentratia in

plasma este, ca si in ca"ul precedent, mai mare decat cea din compartimentele periferice,astfel ca distributia va continua dupa oprirea perfu"iei. =otusi, contributia fa"ei initiale dedistributie va fi mult mai mica deoarece gradientele de concentratie dintre compartimente suntmai mici decat la debutul perfu"iei. Dite"a cu care se petrece redistributia depinde declearance!ul intercompartimental. /entanJlul si propofolul au volume compartimentalesimilare, dar clearance!urile intercompartimentale pentru fentanJl sunt de doua ori mai maridecat cele pentru propofol* fentanJlul se redistribuie mult mai rapid decat propofolul, ceea cetinde sa mentina concentratii plasmatice mari dupa o perfu"ie prelungita.

Astfel, intervalul de timp in care concentratia plasmatica scade dupa ce este oprita perfu"ia depinde de durata perfu"iei. =ermenul timp de injumatatire dependent de conte%t

#)S-=% a fost introdus pentru a descrie aceasta variabilitate* termenul de conte%t se refera ladurata perfu"iei. )S-= este definit ca fiind timpul necesar pentru ca ) p sa scada la jumatatede din valoarea de la oprirea perfu"iei. )el mai lung )S-= posibil este observat atunci cand

perfu"ia atins starea de echilibru, atunci cand nu mai exista transfer intre compartimente, iar

vin este aceeasi cu vel. In termeni generali, cu cat raportul dintre clearance!ul distributiei siclearance!ul datorat eliminarii este mai mare, cu atat )S-= are o valoare mai mare./entanJlul se redistribuie mult mai rapid decat propofolul* de asemenea, clearance!ul saudatorat eliminarii este aprox. (0C din cel datorat distributiei. 2e cale de consecinta, )S-=

pentru fentanJl creste rapid odata cu cresterea duratei perfu"iei. 2entru propofolo, clearance!ul datorat eliminarii este similar celui datorat distributiei. )S-= maxim posibil este deaproximativ (0 de minute, comparat cu 500 de minute, cum este ca"ul fentanJlului, timp

ba"at pe modelele farmacocinetice curente. 2entru remifentanil, care are raportul mai mic de1, inversa este adevarata* exista o variatie mica )S-=. Acest parametru este un indicator maiutil al comportamentului unui compus intr!un anumit context clinic. Dariatia )S-= cu durata

perfu"iei pentru diversi agenti este descrisa in fig. K.1?, pag. 7 carte. =rebuie sa amintim

faptul ca dupa un interval )S-=, urmatoarea perioada de timp necesara injumatatiriiconcentratiei plasmatice nu va mai fi acelasi )S-=, cel mai probabil aceasta perioada va fi

?L

7/17/2019 Anestezie


mai lunga. Acest aspect reflecta importanta in crestere a redistributiei, care este mai lenta,alaturi de fa"ele de metabolism care predomina dupa ce redistributia a avut loc.

/ig. K.1?, pag. 7 Dariatia )S-= cu durata perfu"iei. $raficul demonstrea"a diferentadintre propofol si fentanJl, datorata unei cinetici de distributie si redistributie mai rapide afentanJlului, precum si unei eliminari mai rapide a propofolului. 2entru perfu"ii pe perioade

scurte de timp, fentanJlul are )S-= mai scurt decat alfentanil, dar, dupa (.4 ore, alfentanilulare un )S-= relativ constant comparat cu fentanJlul, care continua sa creasca.

Cinetici non-lineare

2ana acum, am luat in considerare modele in care cinetica de ordinul I determinaeliminarea unui compus din organism. 2rocesele metabolice sunt de obicei de acest fel,deoarece exista un exces relativ de en"ima in raport cu substratul, astfel ca activitateaen"imatica nu este limitata in vite"a. =otusi, in anumite situatii, unele en"ime metabolicedevin saturate, iar activitatea lor are o cinetica de ordinul 0. Aceasta postulea"a ca vite"a de

variatie a concentratiei plasmatice este constanta, mai degraba decat dependenta deconcentratia medicamentului. Acest tip de cinetica este cunoscut de asemenea drept cineticade saturatie, indicand faptul ca activitatea en"imei este maximala, deci neinfluentabila decresterea concentratiei. n exemplu in acest sens este metabolismului etanolului, care se

petrece cu o vite"a constanta dupa ingestia unei cantitati moderate. Aceasta se datorea"avite"ei limitate a metabolismului de catre alcool dehidrogena"a, care are nevoie de un co!factor pentru a!si desfasura activitatea, pre"ent in cantitati reduse.

Anumite procese au o cinetica de ordinul I la do"e mici si o cinetica de ordinul 0 la do"emai mari. Spre exemplu, metabolismul fenitoinei devin saturabil la limita superioara avalorilor normale, iar farmacocinetica tiopentalului pre"inta o cinetica de ordinul 0 atuncicand este administrat pentru perioada mai lungi, cum ar fi in tratamentul statusului epileptic.xista doua implicatii importante daca un proces urmea"a o cinetica de ordinul 0 in limitelenormale ale do"elor.

2rima este faptul ca, in cadrul unei cinetici de ordinul 0, o mica crestere a do"ei poatecau"a o crestere mare a nivelului plasmatic. aca acest fenomen se petrece la un nivelaproape de limita superioara a concentratiei terapeutice, toxicitatea poate aparea dupa ocrestere mica a do"ei. Monitori"area concentratiei plasmatice este esentiala in evitareanivelurilor toxice atunci cand se administrea"a compusi de acest tip, asa cum este ca"ulfenitoinei.

In al doilea rand, in cadrul cineticii de ordinul 0, nu exista stare de echilibru. aca vite"ade administrare a compusului creste peste vite"a de excretie, nivelul plasmatic va continua sa

creasca inexorabil pana cand ingestia va fi oprita sau pana cand toxicitatea va provocaexitusul. #/ig. K.14, pag. 7L carte%.

/ig. K.14 =ran"itia catre o cinetica non!lineara #de ord. 0%. aca o perfu"ie incepe la unritm constant, asa cum este in punctul A, concentratiile plasmatice vor creste initial intr!omaniera exponentiala negativa, urmand o cinetica de ordinul I. In punctul , procesul deeliminare este coplesit si concentratia plasmatica continua sa creasca intr!o maniera liniara,ascultand de legile cineticii de ordin 0. Acest fenomen se petrece de obicei din cau"a saturariien"imelor hepatice, care vor functiona la capacitate maxima.

Farmacocinetica aplicata

! 2ropofol

40

7/17/2019 Anestezie


Aneste"icul intravenos propofol a devenit mai folosit decat tiopentalul datorita inductieianeste"ice oferite si datorita setului de proprietati care il apropie de agentul aneste"ic ideal.2oate fi folosit atat pentru inductie, cat si pentru mentinere si a fost acceptat drept agentulaneste"ic de electie in chirurgia &de o "i', din cau"a profilului de tre"ire favorabil. esi este

posibil sa administram o do"a in bolus fara a!i intelege proprietatile farmacocinetice,

utili"area lui inteligenta necesita un anumit grad de intelegere al distributiei sale in organism.

Structura

2ropofolul este un fenol cu o configuratie sterica fixa* gruparea activa hidroxil #!O-% esteecranata de un nor electronic care inconjoara gruparile i"opropil asociate ##)-5%()-!%,reducandu!i activitatea. eci, spre deosebire de fenol, propofolul este insolubil in apa, dar inalt liposolubil, necesitand prepararea in emulsie lipidica.

Farmacocinetica

o"a de inductie u"uala este de 1.4!(.4 mg.g !1, care atunci cand este administrataintravenos se leaga extensiv de proteinele plasmatice #LC legat de albumina%. upa do"a deinductie exista o pierdere rapida a constientei, pe masura ce tesutul bogat in lipide din S9)absoarbe compusul inalt liposolubil. Intr!un interval de cateva minute, propofolul se vadistribui la tesuturile periferice iar concentratia din S9) va scadea, astfel ca, in absenta altor do"e sau a unui alt agent aneste"ic, pacientul se va tre"i. =impul de injumatatire al distributieieste de 1!( minute #cu distributia in tesuturile lipidice%, fiind responsabil de scaderea rapida anivelurilor plasmatice, cu o durata scurta de actiune. =impul de injumatatire al eliminariiterminale este mult mai mare #4!1( ore%, acesta jucand un rol minor in disparitia efectelor clinice dupa o do"a in bolus.

2ropofolul cau"ea"a vasodilatatie periferica, posibil prin eliberarea de oxid nitric intr!omaniera similara nitratilor, astfel ca atunci cand este folosit la varstnic sau la pacientulhipovolemic, poate cau"a hipotensiune marcata. Acest fenomen poate fi evitat prinadministrarea lenta a compusului, desi in acest ca" concentratia plasmatica va creste mai greusi debutul efectului aneste"ic este intar"iat.

S./

)S-= a fost discutat teoretic anterior. Atunci cand propofolul este administrat in perfu"ie,el va satura compartimentele periferice* cu cat durata perfu"iei este mai lunga, cu atat maicompartimentele periferice vor fi mai incarcate. In consecinta, dupa o perfu"ie prelungita, va

exista mai mult propofolcare sa se redistribuie din compartimentele periferice incompartimentul central, ceea ce va tine sa mentina concentratia plasmatica si durata deactiune. In practica, cu cat durata perfu"iei este mai lunga, cu atat timpul necesar ca nivelul

plasmatic sa scada sub cel necesar aneste"iei va fi mai lung. esi )S-= are o valoare maximade aprox. (0 de minute, in timpul interventiilor chirurgicale lungi, dificile, vite"a cu care

propofolul patrunde in organism va fi mare, iar concentratiile plasmatice dupa tre"ire vor fimult mai mici decat jumatate din concentratia plasmatica de la sfarsitul administrarii. eci,timpul necesar tre"irii folosind numai propofol va fi chiar si o ora.

! emifentanil

41

7/17/2019 Anestezie


Spre deosebire de majoritatea aneste"icelor, remifentanilul are un )S-= relativ constant.)ompusul este un derivat de fentanJl, fiind un agonist X pur. 2re"inta o legatura esterica, careva fi degradata rapid de estera"a plasmatica si de cele tisulare non!specifice, in special celedin muschi. Metabolitii au activitate farmacodinamica minima. Odata cu inaintarea in varsta,masa musculara scade si acest fenomen influentea"a major vite"a metaboli"ariiremifentanilului. )S-= pentru remifentanil este relativ constant, pentru o serie de intervale

de administrare relativ larga, intre 5 si minute. eci, un pacient poate fi mentinut pe perfu"ie cu remifentanil pentru perioade relativ lungi de timp, fara o acumulare semnificativaa acestuia, asa cum s!a observat la alti opioi"i. Avantajul acestui profil farmacocinetic esteacela ca pacientul poate primi remifentanil perioade lungi in timpul operatiei, pentruanalge"ie, cu disparitia rapida a efectelor dupa ce administrarea nu mai este necesara.e"avantajul potential este acela ca efectul aneste"ic are o durata scurta, astfel ca in

postoperator, durerea poate deveni o problema importanta. Acest fenomen trebuie decianticipat, fie prin folosirea unei tehnici regionale, fie prin administrarea unui opioid cu duratamai lunga de actiune cu putin timp inainte de incheierea interventiei chirurgicale.

#nestezia complet intravenoasa1 0TI5#3 si perfuzia cu nivel-tinta controlat" 0TCI3

Atunci cand administram propofol sau remifentanil in perfu"ie, nu exista niciun standard&post!administrare' al concentratiei tinta, asa cum este ca"ul monitori"arii end!tidal a agentilor inhalatori. O perfu"ie cu nivel controlat ne va arata o valoare calculata pentru concentratia

plasmatica, determinata cu ajutorul unor algoritmi softBare, folosindu!ne de o serie deinformatii secundare, cel mai adesea greutatea pacientului si, in ca"ul remifentanilului, varsta

pacientului.

=IDA Modelul ristolAlgoritmul ristol, ba"at pe un model tricompartimental, ofera o schema simpla de

administrare a propofolului, pentru a obtine o concentratie sangvina tinta de aprox. 5 Xg.ml !1

intr!un interval de doua minute de la administrare si pentru a pastra acest nivel pentru toatadurata interventiei. Acest algoritm s!a ba"at pe concentratiile plasmatice ale pacientilor sanatosi, premedicati cu tema"epam, la care s!a practicat inductia cu fentanJl 5 Xg. g !1,urmata de un bolus cu propofol de numai 1 mg.g !1. Inductia a fost urmata de o perfu"ie cu

propofol cu o vite"a de administrare variabila, 10 mg.g!1 pentru 10 minute, apoi mg.g !1

pentru 10 minute si apoi K mg.g!1 ulterior. Aceasta schema '10!!K' de administrare a fostsuplimentata cu oxid de a"ot si pacientii au fost ventilati. o"a obisnuita de propofol dininductia aneste"ica este (mg.g!1, o do"a mult mai mare decat cea descrisa in regimul ristolsi care poate produce depresie cardiovasculara ca efect advers. Acest regim de administrare

poate necesita ajustari, in concordanta cu natura interventiei chirurgicale, prin administrareade do"e de propofol in bolus, ori prin reducerea sau chiar sistarea completa a administrarii, pentru a permite nivelurilor plasmatice ale propofolului sa scada. ste clar ca daca avemnevoie de concentratii plasmatice mai mari pentru a mentine o aneste"ie adecvata, atuncialgoritmul 10!!K trebuie sa fie ajustat corespun"ator, sau un agent adjuvant trebuie sa fiefolosit, cum ar fi perfu"ia cu remifentanil.

=)I=)I este o tehnica care foloseste o pompa de perfu"ie controlata de un microprocesor,

programat cu un model tricompartimental al farmacocineticii propofolului. xista doua tipuride =)I unul care tinteste o anumita concentratie plasmatica si, mai recent introdus, unul care

tinteste concentratia de la nivelul locului de actiune. aca introducem concentratia tinta si1 in original, =otal intravenous anaesthesia( in original, =arget!controlled infusion

4(

7/17/2019 Anestezie


greutatea pacientului, pompa va administra propofol cu vite"e variate, calculate pentru amentine nivelul!tinta constant. 2entru remifentanil este de asemenea important sa introducemin calculator varsta pacientului, deoarece metabolismul acestuia scade drastic la batrani.xista de asemenea doua modele farmacocinetice distincte pentru administrarea propofolului.)el mai bine cunoscut este modelul Marsh, celalalt, mai nou, fiind denumit modelul Schnider.le difera mai ales in ceea ce priveste timpul de injumatatire care reflecta echilibrarea cu

compartimentul efector, cunoscut si ca t18(eo. In modelul farmacocinetic original, aceastaconstanta nu era definita, dar experimental a fost sugerat ca propofolul are un t 18(eo de aprox.(.K minute* la modelul Schneider, acest timp a fost redus la 1.4 minute. Alegerea modeluluidepinde de tinta aleasa* in general, modelul Schneider este mai bine cand tintim nivelul dincompartimentul efector, pe cand modelul Marsh pare sa functione"e mai bine cand tintim oanumita concentratie plasmatica, mai ales in ca"ul procedurilor mai lungi.

@a inductie, cand tinta este concentratia plasmatica, propofolul este administrat cu o vite"a1(00 ml8ora, administrandu!se un bolus calculat in asa fel incat sa umple compartimentulcentral. 2erfu"ia continua ulterior cu o vite"a descrescatoare, care sa fie concordanta cutransferul exponential si cu uptae!ul compusului de catre diverse compartimente. aca estenecesar un nivel sangvin superior, spre exemplu intr!un moment foarte solicitant al

interventiei, o noua valoare tinta este introdusa si un bolus mic este administrat automat pentru a atinge nivelul dorit. Similar, daca este nevoie de un nivel inferior, perfu"ia este opritaautomat pentru a permite o scadere multiexponentiala la noul nivel, moment in care perfu"iareporneste cu o vite"a mai mica. )oncentratia sangvina tinta pentru un adult varia"a in generalintre ? si Xg.ml !1. @a pacientul fara premedicatie, tinta initiala de 4!K Xg.ml !1 poate fiutili"ata, in timp ce la pacientul premedicat o tinta de 5!? Xg.ml !1 este mai potrivita. Acestetinte vor fi sca"ute daca se administrea"a concomitent fentanJl, valorile necesare pentru

propofol ajungand frecvent la (!(.4 Xg.ml!1. )oncentratia tinta pentru remifentanil este aprox.K!10 ng.ml!1 la inductie, redusa in perioada de mentinere la valori de 5! ng.ml!1.

in nou, este important sa intelegem ca nivelurile reale atinse de pompa =)I au o anumitavariabilitate interindividuala, ele nefiind exact cele pre"ise matematic. e asemenea, acestnivel tinta poate sa fie sau nu potrivit momentului chirurgical. esi sunt de un real ajutor aneste"istului, perfu"ia trebuie sa fie ajustata in functie de moment, la fel cum setarilevapori"atorului sunt ajustate in timpul aneste"iei cu agenti volatili.

nele pompe =)I au un timp decremental afisat pentru propofol, acesta fiind valoareacalculata a timpului necesar concentratiei plasmatice sa scada cu 1.( Xg.ml!1 #valoarestandard%. @a acest nivel, este de asteptat ca pacientul sa se tre"easca. =otusi, exista o serie demotive pentru care acest timp poate fi prelungit, mai ales in ca"ul folosirii hipnoticelor de altanatura decat propofolul, in special opioidele.

7ecuritatea TI5# si TCI in practica clinica

Administrarea aneste"icelor pe calea inhalatorie la pacientul care respira spontan are unfeedbac inerent care ofera un anumit grad de autoreglare a profun"imii aneste"iei. acaaneste"ia este prea profunda, minut!volumul scade si administrarea agentului aneste"ic scadesi ea. Invers, daca aneste"ia este prea superficiala, minut!volumul creste si odata cu el crestesi administrarea agentului aneste"ic. Aceasta protectie nu apare la pacientul curari"at, asa cumnu apare nici in ca"ul =IDA sau al =)I. Oprirea necorespun"atoare a administrarii va duce latre"irea pacientului. Aceste tehnici trebuie deci utili"ate cu atentie pentru a preveni starealucida. iscul poate fi prevenit printr!o serie de masuri

• administrarea in perfu"ie trebuie sa fie facuta printr!o canula dedicata, sau printr!un lumen dedicat al unui cateter central multilumenal, iar aceasta cale ar trebui sa fie in

campul vi"ual tot timpul, astfel inca deconectarea lui sa fie observata imediat. In mod ideal, ovalva antireflux ar trebui sa fie folosita pentru fiecare cale de administrare.

45

7/17/2019 Anestezie


• tili"area mida"olamului intr!o do"a mica #( mg% ca adjuvant al aneste"iei reduceincidenta starii lucide. )o!inductia cu propofol si mida"olam permite o tinta initiala maisca"uta a concentratiei propofolului necesara inductiei.

• tili"area oxigenului in oxid de a"ot mai degraba decat aer ofera un efectanalge"ic si aneste"ic suplimentar #acest aspect nu este specific numai la =IDA%.

2ompa necesara pentru =)I contine doua seturi de circuite necesare calcularii vite"ei deadministrare si nivelurilor pre"ise la nivelul siturilor de actiune. aca cele doua valoricalculate intra in conflict, pompa va porni o alarma. n avantaj al folosirii =IDA8=)I fata deinductia intravenoasa conventionala urmata de aneste"ia volatila este faptul ca nu exista nicio&perioada de tran"itie' intre incetarea efectului aneste"icului intravenos si debutul celui alaneste"icului volatil. Aceasta perioada se petrece caracteristic in timpul intubatiei.

=rebuie sa ne amintim mereu faptul ca nivelul plasmatic si concentratia de la nivelulsitului efector afisate pe ecranul pompei de =)I8=IDA au un caracter informativ pentruaneste"ist. ecent, a fost de"voltata o pompa =)I pentru copii si, asa cum am mentionatanterior, o pompa =)I care tinteste concentratia la nivelul sitului de actiune mai degraba decatconcentratia plasmatica. esi tintirea nivelului de la locul de actiune pare mai potrivita, esteimportant sa intelegem diferitele modele farmacocinetice disponibile din care sa ni!l alegem

pe cel mai potrivit pacientului si procedurii chirurgicale.

#ppendi%

Sa ne amintim

B x " E 10x x 10J E 10#x:J%

B 8 " E 10x 8 10J E 10#x!J%

Spre exemplu, sa inmultim 15 cu (47, folosind logaritmii lor

log#15%E1.115Llog#(47%E(.?100

15 x (47 E 101.115L x 10(.?100 E 105.4(5L E 55?1.

Sa impartim acum 15 la (47 folosind logaritmii lor

15 8 (47 E 101.115L 8 10(.?100 E 10!1.(LK1 E 0.04047.

esigur, desi aceasta metoda este una de moda veche, un calculator de bu"unar avand

posibilitatea sa faca aceste calcule cu mult mai mare acuratete. =otusi, ea ne!a demonstratnoua ideea de logaritmi si ne!a aratat ca logaritmul in ba"a 10 al unui numar este acelasi caexponentul sau cand este scris ca o putere a lui 10.

Cap. ,. Cimie medicala

elatiile structura!activitate #SA% descriu modul in care structura compusilor leinfluentea"a comportamentul, spre exemplu efectul agonist sau antagonist. 2entru a intelegemodul in care diferentele de structura afectea"a activitatea, este necesar sa cunoastem o serie

de metode de productie ale medicamentelor, precum si cateva notiuni de ba"a din chimiaorganica. Odata ce am inteles proprietatile gruparilor chimice implicate, devine mai usor saintuim comportamentul probabil al unei molecule. e asemenea, cunostintele legate de

4?

7/17/2019 Anestezie


structura unui medicament ne pot ajuta sa apreciem cateva proprietati fi"icochimice ale lor,cum ar fi solubilitatea in apa sau ulei, valorile p3 a!ului, sau caracterul slab ba"ic, respectivslab acid. Acestea la randul lor ne pot ajuta sa intelegem caracterul farmacocinetic al unuicompus.

laborarea unui compus porneste de la un compus initial, care pre"inta efectul dorit pe unmodel animal, dar care nu este neaparat ideal* spre exemplu, un compus se poate comporta ca

un neurotransmitator sau ca un inhibitor en"imatic. Adaugand diverse grupari functionaleacestui compus, este posibil sa cream o molecula mai specifica sistemului pe care il tintim.Odata ce s!a descoperit molecula cu cel mai favorabil comportament farmacodinamic, o seriede grupari functionale aditionale pot fi inserate pentru a imbunatati profilul farmacocinetic.

In acest capitol vom face cunostinte cu un numar de notiuni de ba"a ale chimiei organicesi vom identifica structurile asociate medicamentelor folosite u"ual in aneste"ie. Acestemolecule sunt mentionate pe scurt mai jos, alaturi de structurile lor chimice, impreuna cuexemple relevante in aneste"ie. le ar trebui utili"ate in conjunctie cu descrierea activitatiicompusilor din Sectiunile II!ID.

)himia organica se ocupa cu studiul compusilor formati din atomi de carbon. 2o"itia ) lamijlocul tabelului periodic #$rupa ?% confera o structura atomica ce poate forma legaturi

covalente cu elemente din ambele capete ale tabelului periodic. Acest fenomen contrastea"acu chimia anorganica, unde legaturile ionice sunt cele mai frecvente. @egaturile covalente suntmai puternice decat cele ionice si nu interactionea"a foarte bine cu apa, astfel multe dinmoleculele organice sunt insolubile in apa. 2rin adaugarea unor grupari functionale, cum ar fihidroxil #!O-% sau amino #9-(%, acesti compusi organici pot deveni hidrosolubili. Moleculeleorganice repre"inta elementele componente ale lumii vii, de la A9 la proteinele structuralesau mesagerii chimici. )unostinta acestor &carami"i' ale imensei constructii care este lumeavie repre"inta un aspect crucial al intelegerii modului in care agentii terapeutici modifica

procesele fi"iologice existente la nivel molecular.

2lemente de baza8 aminoacizi$ acizi nucleici si zaaruri

#1% Aminoaci"i

Structura de ba"a a unui 6!aminoacid este o grupare hidrocarburica care contine atat ungrupa carboxi!, cat si unul amino!, atasate carbonului terminal #carbonul 6%. xista (0 de 6!aminoaci"i care se intalnesc frecvent si care formea"a elementele constitutive ale sinte"ei

proteice #dintre cei (0, 4 nu pot fi sinteti"ati de catre organism > aminoaci"i esentiali%. 9u totiaminoaci"ii formea"a peptide sau proteine* unii sunt precursori importanti in sinte"aneurotransmitatorilor. Spre exemplu, fenil!alanina poate fi metaboli"ata la tiro"ina, care

ulteriori intra in neuronii adrenergici si se constituie in substratul sinte"ei catecolaminelor #ve"i cap.1(%. Alti 6!aminoaci"i sunt neurotransmitatori centrali chiar ei, cum ar fi glicina sauglutamatul. 9u toti aminoaci"ii importanti sunt 6!aminoaci"i. $AA # acidul <!amino

butiric%, dupa cum ii spune si numele, este un acid <!amino care are gruparea carboxi sigruparea amino la capete opuse la moleculei* $AA este un important neurotransmitator inhibitor.

/igura 6!aminoacid* fenil!alanina* glicina* $AA.

#(% Aci"i nucleici, nucleo"ide si nucleotide

9ucleo"idele se formea"a prin cuplarea unui acid nucleic cu un "ahar, cel mai adesearibo"a #ex. adeno"ina, guano"ina%. 9ucleotidele sunt elementele constitutive ale A98A9,

44

7/17/2019 Anestezie


fiind formate din nucleo"ide legate de o grupare fosfat. Aci"ii nucleici sunt purine #adenina siguanina% sau pirimidine #cito"ina, uracilul si timina%. Multe anticanceroase sunt analogi deaci"i nucleici sau nucleotide. 9ucleo"idele sunt intermediari importanti in proceselemetabolice, datorita faptului ca se pot cupla cu grupari fosfat!macroergice, actionand dreptcofactori in procese catabolice si metabolice intracelulare.

#5% _aharuri

Acestia sunt carbohidrati cu formula chimica #)-(O%n, unde n poate fi 5 #trio"ele, cum ar fi gliceraldehida%, ? #tetro"ele%, 4 #pento"ele% sau K #hexo"ele, cum este gluco"a%. i suntcompusi ce se gasesc in natura, gluco"a fiind metaboli"ata la dioxid de carbon si apa in cadrulmetabolismului oxidativ aerob de la nivel tisular. 2ento"ele si hexo"ele formea"a in vivoforme ciclice.

Medicamentele si structura lor

Multe medicamente sunt compusi organici, derivati adesea din plante. 9u putem descrie

aici toate structurile moleculare ale gruparilor importante ce compun medicamentele relevantein aneste"ie. In aceasta sectiune vom descrie urmatoarele structuri catecolamine, barbiturice,

ben"odia"epine, miorelaxante non!depolari"ante #bis!ben"ilchinoline si aminosteroi"i% siopioi"i.

#1% )atecolaminele si derivatii lor

Acestea sunt derivate din aminoacidul tiro"ina #/ig. 1(.5%, care este hidroxilat #adaugareaunei grupari >O-% si decarboxilat #eliminarea unei grupari >)OO-%. )atena laterala #etil!amina% este formata din doi atomi de carbon atasati unei grupari amino. )arbonul 6 este legatde o grupare amino, iar carbonul este legat covalent inelului catecolic. imensiunea sinatura gruparilor functionale atasate gruparii amino terminale si ale carbonului 6 determinadaca agentul este activ la nivelul receptorilor adrenergici 6 sau , precum si daca este agonistsau antagonist. e asemenea, doar catecolii #doua grupari >O- atasate unui inel ben"enic%sunt metaboli"ati de catecol!O!metil transfera"a #)OM=%* derivatii fara aceasta caracteristicaau o durata de actiune mai persistenta. In mod similar, monoamin oxida"a #MAO% vametaboli"a doar compusi cu o singura grupare amino, preferabil o amina primara, desiadrenalina, o amina secundara #ve"i minidictionarul de mai jos%, este un substrat #ve"i )ap.1(%.

/iguraI"oprenalina > un agonist selectiv* nu este substrat pentru MAO, dar este substrat

pentru )OM=./enil!efrina > un agonist 6 selectiv* este substrat pentru MAO, dar nu este substrat

pentru )OM=.

#(% arbituricele

arbituricele sunt derivati din acidul barbituric, care este format printr!o reactie decondensare dintre acidul malonic si uree. arbituricele sunt aci"i slabi, pre"entand de

asemenea si grupari imino #ve"i fig. .5%. =io!barbituricele au, dupa cum le sugerea"a sinumele, o grupare tio! #ES% care substituie gruparea ceto! #EO%. =ipurile de gruparihidrocarburice de la nivelul carbonului 4 determina durata actiunii farmacologice. Oxi!

4K

7/17/2019 Anestezie


barbituricele sufera un metabolism hepatic mai sca"ut, comparativ cu tio!barbituricelecorespun"atoare.

/igura

urata lunga de actiune > fenobarbitona

urata intermediara de actiune > pentobarbitonaurata scurta de actiune > tiopentona

#5% en"odia"epinele #_%

Membrii acestei familii de compusi heterociclici sunt interesanti din punct de vederestructural deoarece contin atat inele cu sase brate, cat si inele cu sapte, unele pre"entand si uninel cu cinci brate. Inelul care contine atomi de carbon transforma _ in compusi slabhidrosolubili* dia"epamul necesita un preparat special in emulsie lipidica #dia"emuls% inutili"area i.v.. =otusi, prin alterarea gruparilor hidrocarburice si a p-!ului, o formatautomerica alternativa, fara un inel inchis, poate exista. Astfel, mida"olamul este pre"ent in

recipientul sau de fabricatie ca un compus hidrosolubil, dar in plasma se transforma in formasa mai liposolubila #fig. 17.1%.

xista trei grupuri de _• 1,? > ben"odia"epine #dia"epam, tema"epam, lora"epam%*• ben"odia"epine heterociclice #mida"olam%*• 1,4 > ben"odia"epine #cloba"am%.

nele dintre 1,? > ben"odia"epine sunt inrudite din punct de vedere metabolic*dia"epamul este metaboli"at la oxa"epam si tema"epam.

#?% Miorelaxantele non!depolari"ante

A. is!ben"ilchinolinele

is!ben"ilchinolinele repre"inta unul dintre cele doua grupuri in care se impartmiorelaxantele non!depolari"ante, celalalt fiind format din aminosteroi"i #ve"i mai jos%.Aceste medicamente pornesc de la structura compusului natural tubocurarina. i se numesc

bis!ben"ilchinoline datorita structurii, care este formata din doua grupari i"ochinolinice #deaici termenul de bis!%, legate printr!o catena de atomi de carbon care contine doua legaturiesterice. Structura i"ochinolinica este inrudita cu cea a papaverinei, care este un miorelaxantal musculaturii netede. )aracteristicile structurii moleculare a atracuriumului sunt distanta

dintre atomii de 9 cuaternari #aprox. 1 nm%, structurile heterociclice masive si orientareainversa a gruparilor esterice, care favori"ea"a degradarea -ofmann. In mivacurium, legaturileesterice sunt orientate in sens opus celor precedente, ceea ce nu permite procesul de degradare-ofmann. Atomul de 9 din fiecare grupare i"ochinolinica este cuaternar, astfel moleculele ausarcina electrica permanenta, fiind pre"ente sub forma de saruri. xista mai multi i"omeri, cuactivitate diferita #ve"i )ap. 4%.

. Aminosteroi"ii

9ucleul sterolic este o structura hidrocarburica complexa. ste important intelegem camulti hormoni contin aceasta structura, la fel ca si multe medicamente. A fost folosita foarte

mult timp ca schelet al medicamentelor deoarece este relativ inflexibila. Miorelaxantele non!depolari"ante aminosteroidice sunt steroi"i, la fel ca si agentul i.v. althesin Q sau hormoniiQ mixtura Alfaxolona Alfadolona.

47

7/17/2019 Anestezie


corticosteroi"i. ste necesar sa intelegem numerotarea atomilor de carbon, deoarece aceastane va ajuta la identificarea metabolitilor si a gruparilor substituite, in special in ca"ulcompusilor cu proprietati miorelaxante. ste important sa notam faptul ca nucleul sterolic nueste usor hidrosolubil* el necesita substitutie cu grupari hidrofile. In familia aminosteroi"ilor,nu toti membrii sunt usor hidrosolubili > vecuroniumul trebuie sa fie produs ca un preparatliofili"at, pentru a i se asigura stabilitatea #inghetarea si deshidratarea rapide ale produsului, in

vid%. )aracteristici importante sunt distanta dintre atomii de a"ot, gruparile acetil esterificatein po"itiile 5 si 17, precum si structura bis!cuaternara a pancuroniumului, respectiv structuramonocuaternara a vecuroniumului si rocuroniumului, cu a"otul din po"itia ( protonat la p-7.?.

/igura Decuronium > cele doua entitati A)h!lie sunt incercuite cu liniile punctate* pierderea gruparilor acetil din po"itiile 5 si 17 reduce potenta.

#4% Opioi"ii

)ompusul de ba"a este morfina, care pre"inta o structura ciclica complexa. )aracteristicileimportante includ gruparea hidroxilica fenolica #!O-% in po"itia 5, diferita de grupareaciclohexanolica #!O-% din po"itia K. 2rima este esentiala pentru activitatea opioidelor morfin!lie, cea de!a doua nu. Metabolitul K!glucuronid al morfinei este activ, cel 5!glucuronid nu.Modificarile includ acetilarea gruparilor 5! si K!, re"ultand prodrogul diamorfina* acest procesimbunatateste liposolubilitatea si scade timpul de debut, deoarece doar de!acetilarea po"itiei 5este necesara activitatii. )odeina este metilata la grupare 5!hidroxil, crescandliposolubilitatea, dar sca"and activitatea. erivatii K!ceto sunt mai activi. )ea de!a douacaracteristica importanta este gruparea amino, necesara la randul ei pentru legarea dereceptori. Substitutia in acest punct poate duce la formarea unor antagonisti, asa cum esteca"ul naloxonei. 9u toate gruparile ciclice sunt necesare pentru activitatea compusului, celmai important fiind inelul fenolic. liminarea diverselor structuri ciclice duce la formareaunor medicamente de genul fentanJlul si derivatilor sai.

Mini-dictionar de cimie medicala9

rmatorul breviar nu isi propune sa fie o lista exhaustiva a tuturor gruparilor chimice posibile sau a tuturor structurilor chimice care compun diverse medicamente. =otusi, acoperatermenii intalniti cel mai frecvent. A fost creata ca un ghid rapid al gruparilor componente ale

compusilor.#cetil8 gruparea acetil )-5)OO! #unde este un radical%* acidul acetic #acid etanoic% areformula )-5)OO-, fiind o grupare donoare de protoni #-:% deopotriva acida si hidrofilica.Aspirina este acidul acetil !salicilic, iar unii AI9S sunt derivati ai acidului fenil!acetic- cumeste ca"ul diclofenacului, etoralacului sau indometacinului. Acetilul este pre"ent si inneurotransmitatorul acetil !colina.#lcan8 un compus continand doar ) si - #o hidrocarbura%, formand o catena ce contine numailegaturi saturate. Alcanii normali nu pre"inta catena laterala, formand o serie care incepe cumetan #)-?%, apoi etan #)-5!)-5%, propan #)-5!)-(!)-5% si butan #)-5!)-(!)-(!)-5%. Alcanii cu catena scurta sunt liposolubili si miscibili cu apa.

#lcanol8 alcani cu cel putin o grupare >O-. aca o asemenea substitutie se petrece la unatom terminal, atunci avem un n!alcanol #normal!alcanol%. aca substitutia este pre"enta la un

Q pentru repre"entarea grafica a structurilor ve"i pag. L(!L carte.

4

7/17/2019 Anestezie


atom de carbon intermediar, atunci avem un i"o!alcanol. 2re"enta gruparii >O- crestehidrosolubilitatea.#lcil8 indica pre"enta unei grupari de tip alcan* numele depinde de lungimea catenei1Emetil* (Eetil* 5Epropil* ?Ebutil* 4Epentil* KEhexil* 7Eheptil* Eoctil* LEnonil* 10Edecil*11Eundecil* 1(Eduodecil. )u cat lantul este mai lung, cu atat molecula este mai liposolubila simai putin hidrosolubila. In acest sens, putem compara substitutiile butil! #bupivacaina% si

propil!#ropivacaina% ale seriei de aneste"ice locale a mepivacainei.#mida8 Aceasta grupare pre"inta o conformatie de tipul !)O ] 9-(. ste intalnita inlegaturile care unesc inelul xilidinic cu amina substituita, in aneste"icele locale amidice #ex.lidocaina%.#mina8 o amina primara are formula !9-(. O amina secundara este de forma !9-!', iar o amina tertiara are toti atomii de - substituiti. O monoamina contine o singura grupareamino in structura. /iecare aminoacid pre"inta un capat terminal cu o grupare amino, iar celalalt cu o grupare carboxi* unii aminoaci"i sunt monoamine, altii sunt diamine. $ruparileamino sunt acceptoare de protoni, iar la un p- peste p3 a!ul lor vor deveni protonate, capatanddeci sarcina po"itiva #:%. Acest fenomen le poate creste hidrosolubilitatea. Invers, la un p-sub p3 a!ul lor devin mai liposolubile. n a"ot cuaternar #uneori denumit cresit amina

cuaternara% este unul a"ot cu patru legaturi, deci un compus cu sarcina electrica permanenta.Miorelaxantele non!depolari"ante pre"inta atomi de a"ot cuaternari #vecuronium, atracurium%.&enzil8 aceasta grupare este o grupare ciclica nesaturata #pre"inta legaturi )E) nesaturate%,formata din K atomi de carbon* ben"enul are formula )K-K. 2re"inta o structura ciclica plana,fiind un solvent pentru lipide, dar nefiind hidrosolubil. ste o grupare des intalnita in cadrulmedicamentelor, cum ar fi ca"ul etomidatului* frecvent, este substituit cu atomi de halogen #inca"ul etaminei, clor%.Carbamil8 gruparea >)O9-(. erivatul dimetilic al acestei grupari este pre"ent sub formaesterificata in inhibitorii de anticolinestera"a, cum ar fi neostigmina #deci, un ester carbamat%.upa interactiunea cu en"ima, aceasta va deveni carbamilata in loc sa fie acetilata, situlestera"ic recuperandu!se mai greu.#cid carbo%ilic8 termen generic pentru aci"i derivati din alcanoli. 2rimii doi membri ai serieiau nume speciale acid formic si acid acetic, din metanol respectiv etanol. )eilalti au numelederivat din alcanolul din care provin, spre exemplu acid propionic din n!propanol./iind aci"i, sunt deci donori de protoni si hidrosolubili.Catecol8 1,(!hidroxiben"en. Ambele grupari >O- sunt necesara pentru ca un compus sa fiemetaboli"at de )OM=, gruparea >O- fiind metilata la >O)- 5. In ca"ul noradrenalinei,

principalul substituent al inelului ben"enic este gruparea etilamino, care este numerotata deci&1', astfele ca cele doua grupari >O- sunt numerotate &5' si &?'.Colina8 )-5 9#)-5%5, un precursor al sinte"ei de A)h.Cicloe%anol8 un alcanol ciclic cu formul )K-11O-. Are proprietati diferite fata de fenoli.

=ramadolul este ba"at pe structura ciclohexanolului.2nol8 o forma enolica in structurile ciclice moleculare este o grupare >O- adiacenta uneilegaturi duble )E), permitand interconversia tautomerica catre forma ceto #EO%, cu o legatura)!) simpla. ste intalnit la barbiturice.2ster8 o legatura formata prin interactiunea unui acid carboxilic cu un alcool, re"ultandesterul si apa, !O!)O!'. ste susceptibil hidroli"ei, de catre estera"e plasmatice sauhepatice. xemple aspirina, remifentanil, esmolol, etc.2ter8 este o legatura de tipul !O!'. ste important in structura agentilor volatili folositi inmod curent, toti fiind eteri cu exceptia halotanului. -alotanul este un etan halogen!substituit.

9u este hidrosolubil, dar este liposolubil.Glucuronid8 este o grupare "aharidica atasata in timpul metabolismului de fa"a II hepatic, de

cele mai multe ori prin intermediul unei grupari >O-. Spre exemplu, ben"odia"epinele suntconjugate cu acest compus dupa metabolismul de fa"a I, morfina este glucuronidata la un

4L

7/17/2019 Anestezie


derivat activ #prin glucuronidare la nivelul po"itiei !K% sau inactiv #prin glucuronidare lanivelul po"itiei !5%. 2ropofolul si derivatii chinolici sunt de asemenea glucuronidati.alo!en8 un membru al grupei DII din tabelul periodic. Include fluorul, clorul, bromul, iodul.-alogenii sunt substituenti importanti in productia aneste"icelor volatile. Ionul /l > este celmai electronegativ element, el stabili"and eterii si ingreunandu!le metabolismul.eterociclu8 o structura ciclica in care cel putin unul dintre atomii componenti nu este

carbon.Imidazol8 inel heterociclic care contine doi atomi de a"ot si trei de carbon. /ace parte dinstructura etomidatului, enoximonei, fentolaminei. Sunt ba"e slabe, acceptori de protoni, astfelca p-!ul determina gradul de ioni"are si deci hidrosolubilitatea.Izocinolina8 inel heterociclic, parte a structurii bis!ben"ili"ochinolinice care alcatuieste oserie de miorelaxante non!depolari"ante, intalnita de asemenea si in papaverina.Ceto98 o structura cetolica este echivalenta unei grupari aldehidice, dar intr!o structura ciclica.In anumite circumstante exista in echilibru cu forma sa enolica.audanozina8 unul dintre produsii de degradare ai atracurium si cis!atracurium, formati prindegradarea -ofmann. ste neurotoxic la anumite specii. )elalalt produs este acrilatul#)-()->%.#cid mandelic8 derivatii de acid mandelic se formea"a prin metabolismul adrenalinei sinoradrenalinei de catre MAO si )OM= #ex. acidul 5!metoxi, ?!hidroximandelic%.Meto%i8 gruparea >O)-5, are o liposolubilitate mai mare decat >O-. )odeina este 5!metoximorfina. xista mai multi substituenti metoxi! in cadrul miorelaxantelor non!depolari"ante din clasa ben"ili"ochinolinei, acest aspect conferindu!le hidrosolubilitate.Metil8 gruparea >)-5. Metilarea si demetilarea sunt rute importante ale metabolismuluimultor compusi, atat in ficat cat si in alte tesuturi. 9oradrenalina este metilata la adrenalina incelulele medulosuprarenalei, in timp ce dia"epamul este demetilat la nordia"epam, iar etamina demetilata la noretamina in ficat. Sa notam faptul ca prefixul nor! si prefixuldismetil! implica ambele eliminarea gruparii metil din structura!mama.:%icam8 piroxicam si meloxicam sunt doua exemple de AI9S cu aceasta structura incompo"itie.Papaverina8 structura heterociclica, inrudita cu opioi"ii, intalnita alaturi de morfina in opiu.oua molecule papaverin!lie sunt intalnite in bis!ben"ili"ochinoline. 2apaverina este unmiorelaxant al musculaturii netede.Fenantren8 structura policiclica formata din atomi de carbon, inrudit cu morfina.Fenciclidina8 grupare ciclica hexacarbonica, cu un substituent fenolic. epre"inta un elementimportant din structura etaminei.Fenil8 fenolul este ben"enul hidroxilat, )K-4O-. $ruparea fenil este >)K-4O-. lementfrecvent intalnit in structura medicamentelor, cum este ca"ul paracetamolului, propofolului,edrofoniului, sau pre"ent ca substituent in structura fentolaminei si fentanJlului.

Piperazina8 inel heterociclic continand doi atomi de 9 si patru atomi de ), ) ?-10 9(. Atomiide a"ot sunt in opo"itie, adica in po"itiile 1 si ?. $ruparile >9-! sunt ba"e, acceptori de proton, astfel ca p- si p3 a vor determina gradul de ioni"are si deci hidrosolubilitate.Piperidina8 inel heterociclic continand un atom de 9 si 4 de ), )4-11 9. $ruparea 9- este unacceptor de protoni* p- si p3 a determina gradul de ioni"are. Inelele piperidinice sunt intalnitein multi compusi cum ar fi fentanJlul, alfentanilul, remifentanilul, bupivacaina si ropivacaina.#cid propionic8 repre"inta inca una din structurile chimice care alcatuiesc multe AI9S, cumeste ca"ul ibuprofenului. 2rovine din n!alcanolul propanol.Pirazolona8 inel pira"olic ceto!modificat, molecula pe care se ba"ea"a structura fenil!

buta"onei si a altor AI9S.Pirazol8 inel format din cinci atomi, doi de 9 si trei de ), )5-5 ] 9 ] 9-. )elecoxib si

rofecoxib sunt ba"ati pe acest nucleu.

Q in original 3eto

K0

7/17/2019 Anestezie


Cinol8 1,?!dihidroxiben"en, cunoscut si ca hidrochinona. n metabolit al propofolului estecel ?!glucuronidat al (,K!dii"opropilchinol. )hinolii sunt responsabili de culoarea verde aurinei la pacientii carora li se administrea"a propofol.7alicilat8 aspirina este acetil!salicilat, metaboli"ata apoi la acid salicilic.Tiazida8 inel heterociclic ce contine S, aflat in structura diureticelor tia"idice.

/igura substitutiile in po"itiile 1,(,5 dau nastere diureticelor tia"idice.

;ilidina8 (,K!bismetilaminoben"en. Hilidele sunt metabolitii multor aneste"ice amidice.@idocaina este metaboli"ata la M$H, monoetilglicinexilid.

Sectiunea II. Medicamente de baza in practica anestezica

Cap. . #!enti anestezici !enerali

9ivelul nostru de intelegere a efectelor aneste"icelor generale a crescut considerabil inultimii ani, fiind discutat mai jos. rmea"a apoi un numar de sectiuni care descriu agentii

aneste"ici inhalatori si intravenosi.

Mecanisme ale efectului anestezic !eneral

Orice mecanism al aneste"iei generale trebuie sa explice pierderea starii de constienta, pierderea raspunsuri la stimuluii nociceptivi si, poate cel mai important aspect,reversibilitatea.

- 7ituri anatomice de actiune

Agentii aneste"ici generali afectea"a atat creierul, cat si maduva spinarii, fapt necesar pentru a explica raspunsul modificat la nociceptie, pierderea constientei si amne"ia. ateleculese din anali"a potentialelor evocate sen"orial si auditiv arata faptul ca talamusul este tinta

primordiala a acestor agenti, dar tinte secundare, cum ar fi sistemul limbic #asociat cumemoria% sau alte arii importante, ar putea fi implicate. Aneste"icele halogenate volatile par aavea o influenta mai mare pe maduva decat agentii intravenosi.

- Teorii moleculare

@a inceputul sec. HIH, Overton si MeJer au descris in mod independent corelatia liniara

dintre liposolubilitatea agentului aneste"ic si potenta #fig. .1, pag. 100 carte%. Aceastacorelatie era impresionanta in conditiile unor structuri atat de diferite, cum sunt cele alediversilor agenti aneste"ici, incat a fost sugerat un mecanism non!specific de actiune, pe ba"aacestor proprietati fi"icochimice. Interpretari ulterioare au aratat faptul ca orice structura inaltlipofilica era un potential sit de actiune, principalul candidat fiind membrana celulara, avandin vedere structura bogata in lipide. xista o serie de probleme in ceea ce priveste o teorieunificata a interactiunilor lipidice unele aneste"ice generale, cum ar fi etamina, fac notadiscordanta in ceea ce priveste caracterul liposolubil, iar stereoi"omerii !etomidat si S!etomidat au liposolubilitate identica, dar numai !etomidatul are proprietati aneste"ice.

/ig. .1, pag. 100 elatie liniara intre MA) si indexul liposolubilitatii #nota scale

logaritmice%.

K1

7/17/2019 Anestezie


Lipidele membranare

xista mai multe potentiale situri lipofilice la nivelul membranelor celulare, inclusiv bistratul fosfolipidic sau lipidele anulare care inconjoara canalele ionice.

Initial a fost sugerat faptul ca agentii aneste"ici puteau penetra bistratul si modifica

aranjamentul molecular al fosfolipidelor, ceea ce conducea la expansiunea membranei si perturbarea canalelor ionice transmembranare. )alculele necesare determinarii volumului deagent aneste"ic necesar pentru expansiunea membranei au condus la o `ipote"a a volumuluicritic. )a un contraargument la aceasta teorie, o crestere cu 1 o ) a temperaturii crestegrosimea membranei celulare cu un procent similar cresterii datorate agentilor aneste"ici, sitotusi temperatura nu mareste gradul de aneste"ie > afirmatia opusa fiind insa adevarata.

O alta teorie a sugerat faptul ca agentii aneste"ici actionau la un anumit sit lipidic.)ompo"itia fosfolipidelor din vecinatatea imediata a canalelor ionice este diferita de ceagenerala a bistratului. Aceasta perturbare a lipidelor anulare asociate canalelor ionice non!specifice a condus la teoria perturbatiei.

2rogresele rapide in identificarea proteinelor receptor din S9) au condus la teorii noi,

ba"ate pe interactiunile cu proteine specifice. In "ilele noastre pare probabil ca legatura dintre potenta si liposolubilitate reflecta natura lipofilica a siturilor de legare, care sunt de natura proteica.

7itul<siturile proteice de actiune

)analele ionice ligand!dependente sunt mai sensibile la actiunea aneste"icelor generaledecat canalele ionice voltaj!dependente. Au fost studiate interactiunile atat de la nivelulcanalelor inhibitorii #$AAA si glicina%, cat si de la cel al canalelor excitatorii #nicotinicneuronal si 9MA%. =abelul .1 sinteti"ea"a activitatea relativa a unei serii de agenti lanivelul acestor receptori.

9eurotransmitatori inhibitori 9eurotransmitatori excitatori$AAA $licina 9MA 9euronal nA)h

propofol :::: :: 0 > tiopental ::::: :: 0 > !etomidat ::::: 0 0 0S!etomidat 0 0 0 0etamina 0 0 > 0i"ofluran :::: ::: 0 > oxid de a"ot 0 0 > 0

xenon 0 0 > 0

: creste efectul neurotransmitatorului* > scade efectul neurotransmitatorului* 0 nu areniciun efect*

nA)h receptor nicotinic central de A)h.

#eceptorul 0B

eceptorul $AAA, la fel ca cel nicotinic pentru A)h, apartine familiei pentamerice dereceptori!canale ionice ligand!dependente. 2re"inta situri de legare pentru $AA, asociatesubunitatilor 6, precum si situri modulatorii. Acestea din urma se intalnesc la nivelul interfetei

K(

7/17/2019 Anestezie


68<, acolo unde actionea"a ben"odia"epinele, sau la nivelul subunitatilor , unde actionea"aetomidatul, barbituricele, propofolul sau agentii volatili #fig. .(, pag. 101 carte%.Stereospecificitatea actiunii etomidatului, produs ca un preparat enantiopur, sustine teoriaactiunii la nivel proteic a aneste"icelor. /orma S#>% a etomidatului este clinic inactiva, iar lanivelul situsului $AAA activitatea este de 50 de ori mai mica.

/ig. .(, pag. 100 )omplexul receptor $AAA, va"ut de sus. =riunghiurile gri indicasitusurile agoniste pentru $AA. ia"epam, tema"epam si mida"olam sunt agonisti, iar fluma"enilul este antagonist al situsurilor ben"odia"epinice. 2ropofolul, etomidatul,

barbituricele si agentii volatili aneste"ici sunt agonisti la nivelul situsului general pentruaneste"ice. Ambele situsuri produc modulatie alosterica po"itiva.

Aneste"icele cresc intervalul de timp in care un canal sta deschis, permitand unei cantitatimai mari de )l > sa intre in celula si conducand la hiperpolari"are. fectul este observat laetomidat, propofol si barbiturice, ca si la agentii volatili halogenati. tomidatul este selectiv

pentru receptorul $AAA, in timp ce propofolul va actiona si asupra canalului pentru glicina,crescandu!i timpul cat sta deschis, dar si la nivelul canalului nicotinic neuronal sau la nivelul

receptorilor 4-=5, la acestea doua avand efect inhibitor. Situl8Siturile de pe receptorul$AAA asociat cu actiunea aneste"ica este asociat cu subunitatea , fiind diferit de situsulreceptor pentru ben"odia"epine. xista cel putin 50 de tipuri de receptori pentru $AA A,fiecare cu o compo"itie diferita a subunitatilor* subunitatile ( si 5 sunt mai sensibile laefectul etomidatului decat subunitatea 1.

#eceptorul pentru glicina

)el mai important neurotransmitator inhibitor din maduva si trunchiul cerebral esteglicina, care este asociata unui canal de )l > similar receptorului $AAA. Aneste"icele volatile

potentea"a marcat efectele glicinei, desi nu exista dove"i ale stereoselectivitatii. A fost sugeratca maduva spinarii este un sit efector important pentru agentii volatili, mult mai importantdecat pentru cei i.v.. ficacitatea la acest nivel se corelea"a mai bine cu imobili"area

pacientului decat cu perturbarea starii de constienta.

#eceptorul pentru NM,

Semnali"area neuronala poate fi de asemenea redusa prin inhibitia cailor excitatorii.eceptorul 9MA este implicat in potentierea pe termen lung a semnalului, asociata cuinvatarea si memoria* este activat de glutamat, modulat de magne"iu si inhibat intr!o manieranecompetitiva de etamina, oxid de a"ot si xenon. Acest mecanism mediat de glutamat

repre"inta o tinta in plus pentru aneste"ie. Alti agenti aneste"ici, cum ar fi barbituricele, potreduce eficienta glutamatului, dar cu o potenta mai mica decat inhibarea functiei receptorului$AAA.

#!enti anestezici i.v.

Aneste"icele intravenoase au fost definite ca agenti care induc pierderea starii dinconstienta intr!un singur timp de circulatie brat!creier.

Introducerea in practica a barbituricelor in anii '50 a repre"entat un progres semnificativin aneste"ie. ebutul rapid al efectului si durata relativ scurta de actiune au facut din

barbiturice niste medicamente complet diferite de compusii de generatie precedenta.

-exobarbitona a fost introdusa mai intai, urmata de tiopental si mai apoi de metohexitona./enciclidina #angel dust% a fost retrasa datorita efectelor psihomimetice severe, dar etamina,un compus inrudit, este folosita in continuare. sterul imida"olic, etomidatul, este util datorita

K5

7/17/2019 Anestezie


stabilitatii cardiovasculare conferite, insa efecte adverse semnificative ii limitea"a utili"area.2ropofolulul, un derivat fenolic, a devenit cel mai utili"at agent in ultimii ani, din cau"amodului de pre"entare usor de folosit, profilului de recuperare favorabil, precum si utili"arii inaneste"ia cu nivel!tinta controlat. )ompusii sterolici au fost de asemenea utili"ati, dar slabalor solubilitate #pregnalolona%, impreuna cu o serie de reactii anafilactice #cau"ate decremophor @ > utili"at pentru solubili"area steroidului althesin, ve"i cap. precedent%, au

condus la scoaterea lor din u".

#!entul anestezic i.v. ideal

aca ar exista un asemenea compus, el ar avea urmatoarele proprietati• debut rapid al actiunii #predominant neioni"at la p- fi"iologic%• liposolubilitate inalta• recuperare rapida a starii de constienta, fara acumulare in administrarea prelungita• efect analge"ic la concentratii sub!aneste"ice• depresie cardiovasculara si respiratorie minima•

fara efect emetic• fara durere la locul injectiei• fara excitatie sau fenomene de emergenta• fara interactiuni cu alti agenti• sigur daca se administrea"a din greseala in sistemul arterial• fara efecte toxice• fara eliberare de histamina• fara reactii de hipersensibili"are• preparat hidrosolubil• stabil pentru perioade lungi de timp, la temp. camerei

Agentii utili"ati in mod curent sunt discutati mai jos, fiind impartiti in urmatoarelecategorii

#a% barbituricele #tiopental, metohexitona%#b% non!barbituricele #propofol, etamina, etomidat%

I. &arbituricele

=oate barbituricele deriva din acidul barbituric, care este produsul de condensare ale ureeisi al acidului malonic #fig. .5, pag. 105%. Atunci cand oxigenul este inlocuit de S la nivelulcarbonului (, oxibarbituricele devin tiobarbiturice.

/ig. .5, pag. 105 formarea acidului barbituric.

arbituricele nu sunt usor hidrosolubile la p- neutru. Solubilitatea lor depinde detransformarea din forma cetol in forma enol #tautomerie%, care se petrece usor in solutiialcaline #fig. .?, pag. 104%. In general, tiobarbituricele sunt foarte liposolubile, legate intr!ungrad inalt de proteine si metaboli"ate complet in ficat. 2rin contrast, oxibarbituricele sunt mai

putin liposolubile, mai putin legate de proteine si unele sunt excretate aproape nemodificate in

urina #tabelul .(%.

K?

7/17/2019 Anestezie


/ig. .?, pag. 104 =ransformarea cetol!enol a barbituricelor > tautomeria. Solutiilealcaline favori"ea"a forma hidrosolubila enolica.

=abelul .( @iposolubilitatea si legarea de proteine a unei serii de barbiturice

9ume =ip @iposolubilitate @egarea de proteine#C%

=iopental =io ::::: 02entobarbitona Oxi ::: ?0/enobarbitona Oxi : 10

013 Tiopentalul

=iopentalul este analogul tiobarbituric ar oxibarbituricului pentobarbitona.

Moduri de prezentare

=iopentalul se pre"inta sub forma sarii sodice, avand aspectul unei pudre galben!deschise./iola contine carbonat de sodiu #9a()O5 KC din greutate% si a"ot in loc de aer. Aceste douamasuri au fost gandite pentru a creste solubilitatea prin urmatoarele doua mecanisme

#a% carbonatul de sodiu reactionea"a cu apa

9a()O5 : -(O U 9a-)O5 : 9a: : -O >

e"ulta o solutie puternic alcalina #p- 10.4%, care favori"ea"a enolul hidrosolubil, careeste mai potrivit ca forma.

#b% Aerul contine cantitati mici de )O(. aca aceasta molecula ar fi fost pre"enta si ar fi reactionat cu apa, ar fi existat tendinta de eliberare de bicarbonat si ioni de hidrogen, care larandul lor ar fi creat un mediu mai putin alcalin. 2rin urmare, tiopentalul ar fi luat o forma mai

putin hidrosolubila. A"otul este folosit in locul aerului pentru a preveni acest sir de reactii.Solutia (.4C este stabila pentru mai multe "ile si ar trebui sa fie bacteriostatica pe seama

p-!ului alcalin.

2tilizari

2e langa inductia aneste"ica #5!7 mg.g!1 i.v.%, tiopentalul este oca"ional folosit in statusulepileptic. @a concentratii plasmatice suficient de mari #obtinute prin administrare continua%,tiopentalul produce o electroencefalograma i"oelectrica, confirmand reducerea maximala anecesarului de oxigen la nivel cerebral. Suportul inotropic poate deveni necesar mentru a

mentine perfu"ia cerebrala adecvata, la aceste do"e. In trecut, a fost folosit pe cale rectala,desi pe aceasta ruta are un debut lent al actiunii.

3fecte

• )ardiovasculare > exista o reducere a debitului cardiac, volumului bataie sire"istentei vasculare sistemice, dependente de do"a, care pot provoca o tahicardiecompensatorie. Aceste efecte sunt mai frecvente la pacientul hipovolemic, acidotic, care are olegare de proteine mai sca"uta.

• espiratorii > depresia respiratorie este dependenta de do"a. 2oate produce unanumit grad de laringospasm si bronhospasm.

• S9) > o do"a unica va induce rapid aneste"ie generala, cu o durata de 4 pana la 10minute. xista o reducere a consumului cerebral de oxigen, fluxului sangvin si volumuluisangvin la acest nivel, precum si a presiunii @). tili"at in do"e mici, are efect analge"ic.

K4

7/17/2019 Anestezie


• enale > debitul urinar poate scade din cau"a eliberarii de A-, secundaredepresiei S9), dar si din cau"a scaderii debitului cardiac.

• eactii anafilactice severe > sunt observate cu o incidenta de 1 ca" la (0000 deadministrari.

• 2orfirie > poate precipita o cri"a acut, aceasta boala fiind deci o contraindicatieabsoluta a administrarii. intre medicamentele cu aceleasi efecte la pacientii cu porfirie,

amintim alte barbiturice, etomidatul, enfluranul, halotanul, cocaina, lidocaina si prilocaina#bupivacaina este sigura%, clonidina, metoclopramidul, hioscina, diclofenacul, ranitidina.

inetica

=iopentalul are un p3 a de 7.K, astfel ca este in proportie de K0C neioni"at la p- 7.?.=otusi, din cau"a faptului ca doar (0C din tiopentalul administrat ramane liber, doar 1(C esteimediat disponibil in forma libera si neioni"ata #fig. .4, pag. 10K%. p3 a!ul sau de 7.Ksemnifica faptul ca K0C din medicamentul liber in plasma este neioni"at. In ciuda acestuifapt, are un debut rapid al efectelor, datorita inaltei liposolubilitati si debitului sangvin marede la nivel cerebral. e asemenea, exista un echilibru dinamic intre fractia legata si cea libera.2acientii critici au tendinta sa fie acidotici si sa pre"inte o scadere a legarii plasmatice de

proteine, ceea ce conduce la o crestere a cantitatii de compus in forma neioni"ata, alaturi demai putine situri de legare pe proteinele plasmatice, astfel ca o cantitate semnificativ mai micade tiopental este necesara pentru inductia aneste"ica. AI9S pot de asemenea sa reducanumarul siturilor de legare de proteine, crescand fractia libera.

=re"irea dupa o do"a unica in bolus este cau"ata de distributia initiala rapida in tesuturi,nu de metabolism. n declin triexponential este observat, repre"entand distributia in "one

bine perfu"ate #creier, ficat%, urmate de ficat si muschi. eclinul final este cau"at de oxidareahepatica, care conduce in principal la metaboliti inactivi #desi pentobarbitona este deasemenea un metabolit%. )and este administrat in perfu"ie continua, metabolismul sau poate

deveni liniar #de ordin 0, ve"i pag. 7 carte%, datorita saturarii en"imelor hepatice. O singurado"a are capacitatea de a induce en"imatic sistemul de oxida"e hepatice cu functii mixte #cJt.2?40%.

$n*ectia intraarteriala

aca se injectea"a tiopental (.4C la p- 10.4 intraarterial, in sange cu p- 7.?, echilibrultautomeric se deplasea"a de la forma enol catre forma ceto!, re"ultand o solutie mai putinhidrosolubila. Acest fenomen conduce ulterior la precipitarea cristalelor de tiopental, caredevin &blocate' in vasele mici, provocand ischemie si durere. =iopentalul nu precipita lainjectarea i.v., fiind diluat in continuu de sangele venos. =ratamentul dupa acest injectarea

intraarteriala se incepe imediat. l include injectarea intraarteriala de papaverina sau procaina,analge"ie, blocarea inervatiei simpatice a membrului si anticoagulare.Injectia perivasculara este dureroasa si poate cau"a necro"a tisulara masiva daca se

extrava"ea"a do"e mari.

0"3 Metoe%itona

Metohexitona este un oxibarbituric metilat care nu mai este disponibil in egatul nit.


Metohexitona a fost produsa ca sare sodica cu carbonat de sodiu#KC in raport de greutate%,usor solubila in apa, acolo unde formea"a o solutie alcalina cu p- 11. p3 a este 7.L, deci 74Cdin compusul liber este neioni"at la p- 7.?. =otusi, K0C din do"a administrata se leaga de

KK

7/17/2019 Anestezie


proteine. xista patru i"omeri optici activi, dar preparatul utili"at clinic este un amestecracemic de 6! si 6!@ metohexitona.

2tilizari

Metohexitona a fost folosita sub forma de solutie 1C, 1!( mg.g >1 pentru inductia

aneste"ica, do"a la care fenomenele excitatorii erau de importanta minora #in special interapia electroconvulsivanta%.

3fecte

Metohexitona are un profil farmacologic similar tiopentalului, producand pierdere rapida aconstientei, tre"ire rapida din cau"a distributiei si efecte similare la nivelul sistemuluicardiovascular si hepatic. 2oate si ea sa precipite o cri"a de porfirie.

,iferente fata de tiopental

Metohexitona cau"ea"a uneori o fa"a excitatorie inainte de pierderea constientei, cufasciculatii musculare, cresterea tonusului si sughit. 2oate provoca oca"ional convulsii la ceicu un istoric de epilepsie, iar utili"area ei in aceasta patologie a fost controversata. evenireaera mai rapida dupa metohexitona, din cau"a clearance!ului hepatic crescut. )and esteinjectata intraarterial sau subcutanat, produce mai putine complicatii vasculare, iar le"iuniletisulare sunt mai restranse. Acest aspect se datorea"a probabil concentratiilor mai micifolosite. Metohexitona a fost asociata cu o incidenta mai mare a reactiilor dehipersensibili"are, desi acestea nu au fost in general severe. 2rincipalul metabolit,hidroximetohexitona, are activitate hipnotica minora.

II. =on-barbituricele

013 Propofol


Acest derivat fenolic #(,K > dii"opropilfenol% este inalt liposolubil si se pre"inta sub formaunei emulsii apa!lipide 1C sau (C #continand ulei de soia si fosfatida purificata din ou%, din

cau"a slabei sale liposolubilitati. ste un acid organic slab cu un p3 a de 11, aproape completneioni"at la p- 7.?.

2tilizari

2ropofolul este utili"at in inductia si mentinerea aneste"iei generale, precum si pentrusedarea pacientilor ventilati din sectia de =erapie Intensiva. o"a de inductie este 1!( mg.g >1,in timp ce o concentratie plasmatica de ?! Xg.ml >1 va mentine aneste"ia.

3fecte

• )ardiovasculare > re"istenta vasculara sistemica scade, re"ultand o scadere atensiunii arteriale. =ahicardia reflexa este rara, propofolul fiind de obicei asociat cu

K7

7/17/2019 Anestezie


bradicardie, mai ales daca este administrat cu fentanJl sau alfentanil. Activitatea simpatica sicontractilitatea miocardica sunt de asemenea reduse.

• espiratorii > depresia respiratorie urmata de apnee este frecventa. ste raraaparitia tusei sau laringospasmului dupa utili"area medicamentului, asa ca este frecvent folositin aneste"ia premergatoare montarii unei masti laringiene.

• S9) > efectele excitatorii au fost asociate cu propofol la 10C din pacienti. le nu

repre"inta cel mai probabil convulsii cu punct de plecare cortical adevarate, ci mai degrabamanifestari ale de"echilibrului ale centrelor excitatorii si inhibitorii subcorticale. Miscarileobservate sunt distonice, cu elemente coreiforme si opistotonus. 2ropofolul a fost folosit interapia statusului epileptic.

• igestive > exista anumite dove"i care sa sugere"e ca propofolul pre"inta proprietati antiemetice dupa utili"area sa in inductia aneste"ica, in mentinere sau la do"elesubhipnotice administrate postoperator. n mecanism posibil este repre"entat deantagonismul pe receptorii dopaminergici (.

• 9ociceptie > injectia in venele mici este dureroasa, dar durerea poate fi redusa princoadministrarea de lidocaina in amestec sau prin utili"area unei vene mai mari.

•

Metabolice > un sindrom de supraincarcare lipidica, cu hiperlipemie, precum siinfiltrarea adipoasa a inimii, ficatului si rinichilor pot succeda unei perfu"ii prelungite.• iverse > poate colora urina si parul in verde.

inetica

2ropofolul este legat in proportie de LC de albumina si are cel mai mare volum dedistributie dintre toti agentii utili"ati in inductie, ? l.g >1. upa administrarea in bolus, duratasa de actiune este sca"uta, din cau"a scaderii rapide a nivelurilor plasmatice, pe masura ce estedistribuit in tesuturile bine!perfu"ate.

Metabolismul este preponderent hepatic* ?0C este conjugat cu acid glucuronic, iar K0C

este metaboli"at la o forma chinolica, excretata sub forma glucuronidata sau sulfatata, toateaceste forme fiind inactive si excretate in urina. )learance!ul este mai mare decat fluxulsangvin hepatic, sugerand o forma de metabolism extrahepatic. in cau"a clearance!uluimare, nivelul plasmatic scade mai rapid decat la tiopental, dupa fa"a initiala de distributie.=impul de injumatatire al eliminarii terminale este de 4!1( ore, desi a fost sugerat ca acesttimp se apropie de K0 de ore, atunci cand se face testarea un mostre de sange recoltate pe

perioade de timp de peste (? de ore. Acest fenomen ar putea fi explicat prin eliberarea lentade propofol de la nivelul tesutului adipos.

/o&icitatea

2ropofolul a fost asociat cu moartea neasteptata a unui mic numar de copii, ventilati inunitatile de =erapie Intensiva pentru infectii de tract respirator. Acido"a metabolica progresivasi bradicardie non!responsiva la manevre farmacologice au condus la exitus. S!a observatcresterea lipidelor in ser. esi studii ulterioare de mica anvergura nu au reusit sa demonstre"eo inrautatire a prognosticului, atunci cand propofolul a fost folosit ca sedativ la copiii aflati instare critica, un studiu mai recent a demonstrat o crestere per total a mortalitatii, iar )omitetul

pentru Siguranta Medicamentelor a recomandat ca propofolul sa fie contraindicat pentrusedarea copiilor de pana la 1K ani, in unitatile de =erapie Intensiva.

2acientii alergici la oua sunt de obicei alergici la albumina sau la alte proteine din ou.)omponenta din preparatul de propofol care provine din oua este lecetina Q, care este o

fosfatida, deci este putin probabil reactiile alergice la preparat sa fie cau"ate de aceasta

Q in original, lecethin

K

7/17/2019 Anestezie


componenta. 2ropofolul nu pare sa fie alergenic la pacientii sensibili la semintele de soia,deoarece toate proteinele din soia sunt eliminate din uleiul folosit in emulsie.

9u exista dove"i care sa demonstre"e faptul ca propofolul produce reactii adverse atuncicand este administrat intraarterial, desi debutul efectului aneste"ic este intar"iat.

Tabelul .(. /armacocinetica unor aneste"ice intravenoase

o"a#mg.g >1%

Dolum dedistributie#l.g >1%

)learance#ml.g >

1.min >1%

=impul deinjumatatire

pentrueliminare#b%

@egareade

proteine

Metaboliti

=iopental 5!7 (.4 5.4 K!14 0 activiMetohexitona 1.0!(.4 (.0 11 5!4 K0 activitate

minima

2ropofol 1!( ?.0 50!40 4!1( L inactivi3etamina 1!( 5.0 17 ( (4 activitomidat 0.5 5.0 10!(L 1!? 74 inactivi

0"3 >etamina

3etamina este un derivat din fenciclidina.

Moduri de prezentare si utilizari

3etamina se pre"inta sub forma unui racemat sau sub forma unui preparat enantiopur S#:%, acesta din urma fiind de (!5 ori mai potent decat enantiomerul #>%. ste hidrosolubil,formand o solutie acida cu p- (.4>5.4. Medicamentul este disponibil in trei concentratii 10,40 si 100 mg.ml >1. 2oate fi administrat intravenos #1>( mg.g >1% sau intramuscular #4>10mg.g >1%, pentru inductia aneste"ica. o"e i.v. de 0.(>0.4 mg.g >1 pot fi utili"ate pentru aconferi analge"ie in timpul nasterii naturale sau pentru a facilita po"itionrea pacientilor cufracturi inainte de efectuarea tehnicilor aneste"ice regionale. A fost utili"at pe calea orala saurectala pentru sedare, sau pe cea epidurala sau intratecala pentru analge"ie. fectele adverseneplacute i!au limitat insa utili"area.

3fecte

• )ardiovasculare > etamina este atipica, prin faptul ca produce stimularesimpatica, crescand nivelul plasmatic al adrenalinei si noradrenalinei. In consecinta, frecventacardiaca, debitul cardiac, tensiunea arteriala si necesarul miocardic de oxigen cresc toate.=otusi, nu pare sa precipite aritmii cardiace. Stimularea indirecta maschea"a depresiamiocardica directa reali"ata de amestecul racemic. S#:% etamina produce depresie cardiacamai redusa, comparativ cu #>% etamina. In plus, desi s!a demonstrat ca amestecul racemic

blochea"a canalele de potasiu A=2!sensibile #mecanismul cheie in preconditionarea ischemieimiocardice%, S#:% etamina nu are acest efect, fenomen care trebuie sa fie luat in considerarela pacientii cu boala cardiaca ischemica.

• espiratorii > frecventa respiratorie poate creste, iar reflexele laringeale sunt

relativ pastrate. e cele mai multe ori, se mentine o cale aeriana patenta, desi acest fenomennu este mereu adevarat, iar cresterea tonusului muscular de la nivelul mandibulei poate

KL

7/17/2019 Anestezie


precipita obstructia cailor aeriene. )au"ea"a bronhodilatatie, putand fi utili"ata la pacientii cuastm.

• S9) > produce o stare de aneste"ie disociativa, demonstrata pe $ ca o disocatiedintre sistemul talamocortical si cel limbic. In plus, se produc analge"ie si amne"ie intense.itmul 6 este inlocuit de o activitate caracteri"ata prin unde si . 3etamina difera de altiagenti aneste"ici i.v. prin faptul ca nu induce aneste"ia intr!un singur timp de circulatie brat!

creier > efectele pe S9) devin evidente la L0 de secunde postadministrare. 2ot aparea visurineplacute, foarte intense, alaturi de halucinatii si delir. Aceste fenomene de emergenta pot fireduse prin administrarea concomitenta de ben"odia"epine sau opioide. S#:% etamina

produce fenomene de emergenta mai putin intense, dar la fel de frecvente. le sunt mult mai putin frecvente la copii si batrani, precum si la cei lasati sa isi revina fara stimuli externi./luxul sangvin cerebral, consumul de oxigen si presiunea intracraniala cresc. =onusulmuscular creste, existand posibilitatea unor miscari clonice ale membrelor.

• igestive > greata si eme"a apar mai frecvent decat la propofol sau tiopental. nalt efect digestiv este sialoreea, care poate necesita premedicatie anticolinergica.

inetica

upa o do"a i.v., concentratia plasmatica scade intr!o maniera biexponentiala. Scadereainitiala este cau"ata de distributia prin membranele lipidice, in timp ce fa"a mai lenta aparedin cau"a metaboli"arii hepatice. 3etamina este agentul aneste"ic i.v. cel mai putin legat de

proteinele plasmatice #aprox. (4C%, fiind demetilat la metabolitul activ noretamina, de catrecJt. 2?40 hepatic. 9oretamina #potenta este aprox. 50C% este metaboli"at ulterior la compusiglucuronidati, care sunt inactivi. Acesti metaboliti conjugati sunt eliminati prin urina.

0(3 2tomidat

tomidatul este un derivat esteric al imida"olului. esi este in continuare folosit cufrecventa redusa in egatul nit, a fost retras in America de 9ord si Australia.


tomidatul este intalnit sub forma de solutie 0.(C, la un p- de ?.1, continand 54C v8v propilenglicol pentru a!i creste stabilitatea si pentru a!i reduce efectele iritante care apar la

injectare. O formula lipidica este pre"enta mai nou.

2tilizari

ste utili"at pentru inductia aneste"ica la do"e de 0.5 mg.g >1.

3fecte

@a prima vedere, etomidatul pare a avea cateva efecte de"irabile, dar utili"area sa ramanelimitata, din cau"a efectelor adverse.

• )ardiovasculare > dintre agentii aneste"ici i.v. produce cele mai putine perturbaricardiovasculare. e"istenta vasculara periferica poate scadea usor #dar mai putin decat la altiagenti aneste"ici%, in timp ce consumul miocardic de oxigen, contractilitatea si tensiunea

70

7/17/2019 Anestezie


arteriala raman in mare parte neschimbate. eactiile de hipersensibili"are sunt mai putinfrecvente dupa utili"area etomidatului, iar eliberarea de histamina este rara.

• Metabolice > suprima functia adrenocorticala prin inhibarea en"imelor 11 !hidroxila"a si 17 6!hidroxila"a, conducand la inhibarea sinte"ei de corti"ol si aldosteron. Afost asociat cu o crestere a mortalitatii cand este folosit in perfu"ie continua pentru a seda

pacientii septici din =erapie Intensiva. o"ele unice pot influenta functia adrenocorticala, dar

sunt probabil putin relevante clinic la pacientii altfel sanatosi. )u alte cuvinte, situatia in care profilul cardiovascular conferit este cel mai util este starea pacientului tarat, stare in care insainhibitia metabolismului hormonilor steroi"i are efectele cele mai nefaste.

• iverse > efecte secundare nedorite se pot manifesta, cum ar fi durerea la locul deinjectie #(4C din pacienti%, miscari excitatorii, greata si varsaturi. 2oate de asemenea precipitacri"a de porfirie.

/ig. .K, pag. 115 Structuri chimice ale diversilor agenti aneste"ici intravenosi.

inetica

tomidatul se leaga in proportie de 74C de albumina. fectele sale sunt stopate dedistributia rapida in tesuturi, in timp ce eliminarea din corp depinde de metabolismul hepaticsi excretia renala. stera"ele hepatice non!specifice si posibil colinestera"a plasmaticahidroli"ea"a etomidatul la alcool etilic si metabolitul sau de tip acid carboxilic #ve"i figura%.Are capacitatea de a inhiba colinestera"a plasmatica.

Tabelul .). 2roprietati farmacologice ale aneste"icelor i.v.

=iopental Metohexitona 2ropofol 3etamina tomidat=ensiuneaarteriala

U

ebitulcardiac

U

/recventacardiaca

U U

e"istentavascularasistemica

U U

/recventarespiratorie

2resiuneaintracraniana

U

2resiuneaintraoculara

U

urere laloculinjectarii

nu da da nu da

$reata sivoma

nu nu da da

#nestezici inalatori

71

7/17/2019 Anestezie


Agentii aneste"ici inhalatori folositi in mod curent sunt oxidul de a"ot #9(O% si lichidelevolatile i"ofluran, halotan, sevofluran, desfluran si enfluran. Henonul are proprietati utile, dar este scump de extras din atmosfera, acest aspect limitandu!i utilitatea clinica.

Concentratia alveolara minima

)oncentratia alveolara minima #MA)% este un parametru al potentei si este definit dreptconcentratia alveolara minima in starea de echilibru care previne reactia la stimululchirurgical standard #inci"ia la piele% la 40C dintre subiecti, la presiunea de o atmosfera.eoarece majoritatea aneste"icelor care implica agenti inhalatori este administrata la oatmosfera, presiunea poate fi iesita din calcul, conducandu!ne la o anali"a mai superficiala laconclu"ia ca parametrul!cheie este concentratia. 2arametrul!cheie este insa presiunea partiala

a agentului aneste"ic. Atunci cand se masoara in 2a, concentratia si presiunea partiala suntcam aceleasi, deoarece presiunea partiala se aproximea"a la 100 2a.

MA) este modificat de o serie de factori fi"iologici si farmacologici#tabelul .4%, fiindaditiva atunci cand agentii se administrea"a simultan.

#!entul anestezic inalator ideal

esi agentii utili"ati a"i demonstrea"a multe proprietati favorabile, niciunul dintre ei nuare toate proprietatile enumerate mai jos. )aracteristicile &negative' #cum ar fi caracterulepileptogen% nu sunt altceva decat o reflectie a efectelor negative ale agentului.

0a3 Caractere fizice

• stabil la lumina si caldura

•

inert in contact cu metalul$ cauciucul si cartusul epurator• neinflamabil si nee%ploziv

• fara conservanti

• miros placut

• prietenos cu atmosfera

• ieftin

0b3 Caractere biocimice

• coeficientul de partitie ulei8!az mare? M#C mic

•coeficientul de partitie san!e8!az mic

• nu este metabolizat

• nu este to%ic

• afecteaza doar 7=C

• neepilepto!enic

• anumite proprietati anal!ezice

Tabelul .*. /actori care modifica MA)

/actori care cresc MA) /actori care scad MA)copilaria perioada neonatalacresterea varstei

7(

7/17/2019 Anestezie


sarcinahipotensiunea

hipertermia hipotermiahipertiroidia hipotiroidiacatecolaminele si simpatomimeticele 6(!agonistii

sedativele

administrarea cronica de opioide administrarea acuta de opioideingestie cronica de alcool ingestie acuta de alcoolconsum acut de amfetamine consum cronic de amfetaminehipernatremia litiul

Cinetica anestezicelor inalatorii

@a echilibru, presiunea partiala a aneste"icului inhalat din alveole #2A% este in echilibru cucea din sangele arterial #2a% si deci si cu cea din creier #2%. eci, 2A ne ofera o masuratoareindirecta a 2. =otusi, pentru majoritatea aneste"icelor inhalatorii, starea de echilibru esterareori atinsa in contextul clinic, deoarece acest proces durea"a mai multe ore #fig. .7, pag.11K carte%.

/actori fi"iologici si factori dependenti de agentul aneste"ic influentea"a vite"a cu careaneste"icele inhalatorii se apropie de echilibru.

/ig. .7, pag. 11K iferiti agenti ating valori apropiate de 1 ale raportului /A8/I cu diferitevite"e. Agentii cu un coeficient de partitie sangega" mic ating echilibrul mai repede #/ A8/I

repre"inta raportul dintre concentratia alveolara si concentratia inspiratorie%.

5entilatia alveolara

)resterea ventilatiei alveolare duce la o crestere mai rapida a 2 A. In consecinta, 2 crestemai rapid si astfel efectul aneste"ic se instalea"a mai repede. O capacitate re"idualafunctionala mare #)/% va dilua concentratia inspiratorie si astfel debutul va fi mai lent.Invers, pacientii cu )/ sca"ut vor avea un volum mai mic de dilutie a ga"ului inspirat si 2 A

va creste rapid, conducand la un debut rapid al efectului aneste"ic.

Concentratia inspiratorie

O concentratie inspiratorie mare duce la o crestere rapida a 2A, deci efectul aneste"ic se va

instala de asemenea repede.

Debitul cardiac

n debit cardiac mare tinde sa mentina un gradient de concentratie intre sangele din patulvascular pulmonar si alveola, astfel ca 2A creste lent. Invers, un debit cardiac mic favori"ea"ao echilibrare mai rapida si deci o instalare mai rapida a efectului aneste"ic. =otusi, agentiianeste"ici moderni, care sunt relativ insolubili in sange, sunt afectati intr!o masura mai micade debitul cardiac, comparativ cu agentii cu o solubilitate in sange mai mare.

Coeficientul de partitie san!e8!az

75

7/17/2019 Anestezie


Acest coeficient este definit ca raportul dintre cantitatea de aneste"ic din sange si cea dinga", atunci cand cele doua fa"e au un volum si o presiune egale si la echilibru, la o temp. de57o ).

esi ne!am astepta ca agentii cu un coeficient de partitie sangega" mare #adica inaltsolubili% sa aiba o instalare a efectelor rapida, acest fenomen nu se intampla deoarece acestiagenti au o presiune partiala sangvina mica, chiar si atunci cand sunt pre"enti in cantitate

mare. 2resiunea partiala sangvina a agentului #si consecutiv cea de la nivel cerebral% estefactorul care dictea"a instalarea efectului aneste"ic, si nu cantitatea totala a compusului.Agentii cu un coeficient de partitie sangega" mic au o presiune partiala mai mare si deci vor

produce o instalare mai rapida a efectului, precum si disparitia lui. esi acest coeficient esteimportant, mai pot modifica vite"a inductiei MA) si iritabilitatea respiratorie.

Concentratia si efectul celui de-al doilea !az

Acestea sunt descrise la cap. destinat oxidului de a"ot.

Metabolismul

)Jt. 2?40 hepatic metaboli"ea"a legatura )>halogen, eliberand ionii halogenati #)l > , / > ,r > %, care pot cau"a le"iuni hepatice. @egatura )>/ este stabila, fiind metaboli"ata minimal,spre deosebire de legaturile )>)l, )>r sau )>I, care devin progresiv mai usor demetaboli"at.

Tabelul .+. Metabolismul agentilor aneste"ici

Agent 2rocentajul metaboli"arii Metaboliti 9(O W0.01 #9(%-alotan (0 acid trifluoracetic, )l > , r >

Sevofluran 5.4 fluoruri organice si anorganiceQcompusul A in pre"entacartusului epurator si acaldurii #compusii , ), , %

nfluran ( fluoruri organice si anorganiceI"ofluran 0.( acid trifluoracetic si / >

esfluran 0.0( acid trifluoracetic

Farmacolo!ia a!entilor anestezici inalatori

Proto%idul de azot

2rotoxidul de a"ot #9(O% este folosit pe scara larga alturi de agenti volatili, precum si incombinatie cu oxigenul #O(%, sub numele de entonox. In afara de un MA) inalt, are proprietatifi"ice favorabile. =otusi, chiar si dupa o expunere scurta, interfera cu sinte"a A9!ului si este

posibil ca obiectiile din ce in ce mai mari in legatura cu acest aspect sa ii limite"e utili"arile pe viitor.

4roductia

2rotoxidul de a"ot este produs prin incal"irea a"otatului de amoniu la (40o ).

9-? 9O5 U 9(O : -(O.

7?

7/17/2019 Anestezie


aca temperatura nu este atent controlata, 9(O poate fi contaminat cu urmatorii compusi 9-5, 9(, 9O, 9O( sau -9O5. Aceste impuritati sunt eliminate in mod activ prin pasajulga"ului prin apa, soda caustica si epuratoare de ga"e.

,epozitarea

9(O este depo"itat sub forma de lichid in cilindri /rench blue #?40 pana la L000 litri%, la o presiune de 41 bari la (0o ). aportul de umplere #masa de 9(O din cilindru 8 masa de apacare poate incapea in cilindru% este 0.74 in regiunile temperate, dar trebuie sa fie redusa la0.K7 in regiunile tropicale pentru a evita explo"ia cilindrului. =emperatura critica este de 5K.4o

), iar presiunea critica 7( bari.

3fecte

• espiratorii > cau"ea"a o scadere minora a volumului curent, care este anulata decresterea frecventei respiratorii, astfel ca minut!volumul si 2a)O( raman constante.

• )ardiovasculare > desi 9(O are efecte minore depresante miocardice, in acelasitimp creste tonusul simpatic prin efectele sale centrale. eci, la individul sanatos sistemulcirculator isi modifica foarte putin parametrii. In schimb, la pacientii cu insuficienta cardiacacare sunt incapabili sa isi creasca tonusul simpatic, efectul miocardic direct poate reducesemnificativ debitul cardiac. 9u creste sensibilitatea cordului la catecolamine.

• S9) > 9(O creste fluxul sangvin cerebral si este de evitat uneori la pacientii cu presiunea intracraniala crescuta. esi are un MA) de 104C, potentialul de a cau"a aneste"iela unii pacienti trebuie luat in seama.

3fectul de concentratie- efectul de al doilea gaz 5 - si hipo&ia de difuzie

#a% fectul de concentratie

fectul de concentratie este un fenomen observat in practica, care descrie vite"adisproportionata de crestere a fractiei alveolare comparativ cu fractia inspiratorie, atunci candse inspira concentratii mari de 9(O #fig. .a, pag. 11L%. Dite"a de crestere estedisproportionata, comparativ cu situatia cand se inspira concentratii mici de 9 (O. fectul deconcentratie se aplica doar 9(O deoarece 9(O este singurul aneste"ic care este utili"at laconcentratii suficient de mari. iferite modele au fost utili"ate pentru a explica fenomenul*niciunul nu este lipsit de piese incomplete sau incorecte.

=otusi, elementul central al procesului este gradientul mare generat de concentratiileridicate ale 9(O. 2e cale de consecinta, cantitati mari de 9(O #procentaje de 40C, asa cum

este ca"ul modelului ilustrat in fig. .b, pag. 11L% sunt absorbite in capilarele pulmonare,aceasta in ciuda faptului ca acest ga" este considerat insolubil #coeficientul de solubilitatesangega" 0.?7%. 2entru ca volumul alveolar sa ramana constant, ga"ul din caile aeriene estemigrea"a in alveole, astfel ca diferitele concentratii alveolare se modifica.

@a final, cand comparam cele doua scenarii diferite, primul > folosind concentratii mari de 9(O, iar cel de!al doilea > folosind concentratii mici de 9(O #fig. .c, pag. 11L%, raportul/A8/I este disproportionat de mare #punctul a la timpul t, ve"i fig. .a, pag. 11L% cand sefolosesc concentratii mari de 9(O, fata de acelasi raport cand se folosesc concentratii mici de

9(O #punctul b la timpul t, fig. .a pag. 11L carte%.

/ig ., pag. 11L carte efectul de concentratie. De"i textul pentru detalii.

Q in original, second gas effect

74

7/17/2019 Anestezie


Modelul descris in fig. . este limitat de mai multe aspecte #9(O este considerat ca fiindsingurul ga" absorbit, iar efectele 9( care paraseste organismul nu sunt luate in calcul%, dar ilustrea"a mecanismul prin care se crede ca actionea"a efectul de concentratie. In plus,ilustrea"a si efectul de al doilea ga". 2resupune ca jumatate din 9(O din alveole este absorbitin capilarele pulmonare, al caror deficit de volum fiind refacut prin cresterea ventilatiei, careare aceeasi compo"itie procentuala cu ga"ul alveolar initial.

3fectul de al doilea gaz

fectul de al doilea ga" este o re"ultanta directa a efectului de concentratie. Oxigenul, cusau fara agenti volatili, utili"at alaturi de concentratii mari de 9(O va fi concentrat de uptae!ul rapid de 9(O si de ventilatia alveolara augmentata. Aceasta va conduce la crestereaconcentratiei de oxigen si agenti volatili, sca"and timpul necesar inductiei.

.ipo&ia de difuzie

@a sfarsitul aneste"iei, atunci cand 9(O8O( este inlocuit de aer #9(8O(%, se observa reversul

efectului de al doilea ga". Dolumul de 9(O care intra in alveola va fi mai mare decat volumulde 9( care intra in capilarele pulmonare, re"ultand o dilutie a tuturor ga"elor din alveola. )elemai multe aneste"ii cu agenti volatili se incheie prin inlocuirea 9(O8O( cu oxigen 100C,

pentru a preveni hipoxia de difu"ie.In plus fata de efectele observate la nivelul membranei alveolare, 9(O va cau"a o

expansiune rapida a spatiilor umplute cu aer #pneumotorax, embolii ga"oase, precum si lanivelul lumenului intestinal%.

/o&icitatea

Ionul cobalt pre"ent in vit. 1( este oxidat de 9(O, fiind astfel incapabil sa actione"edrept cofactor pentru actiunea metionin!sinta"ei #fig. .L, pag. 1(0%. e"ultatul consta inreducerea sinte"ei metioninei, timidinei, tetrafolatului si A9!ului. Metionin!sinteta"a pare afi la randul ei inhibata direct de 9(O. xpunerea pentru numai cateva ore poate duce lamodificari megaloblastice in maduva osoasa, dar o expunere mai lunga #cateva "ile% poateduce la agranulocito"a. ecuperarea este guvernata de sinte"a unei noi metionin!sinta"e#durea"a cateva "ile%, dar poate fi grabita prin administrarea de acid folinic, care ofera o sursaalternativa de tetrahidrofolat.

/ig. .L, pag. 1(0 9(O inhiba metionin!sinta"a prin oxidarea cobaltului #)o#I%%.=-/,tetrahidrofolat.

Intr!un mediu unde se folosesc sisteme scavenger corespun"atoare, acolo undeconcentratiile 9(O sunt mai mici de 40 ppm, nu exista niciun efect pe sinte"a de A9. =otusi,in interventiile stomatologice, care nu folosesc sisteme scavenger si unde se folosesc cantitatimari de 9(O, expunerea cronica poate duce la sindroame neurologice care seamana cudegenerarea subacuta combinata a maduvei, re"ultata din inactivarea cronica a vit. 1(.

In conditii experimentale s!a demonstrat ca 9(O are efecte teratogene la sobolani, dar acest efect este prevenit de acidul folinic. esi aceasta ipote"a nu a fost infirmata fara dubiu laoameni, 9(O nu este de obicei utili"at in primul trimestru, daca aneste"ia este necesara.

2ntono%

ntonox este un amestec 11 de 9(O si O(. )ele doua ga"e se di"olva unul in celalalt si nuse comporta in concordanta cu proprietatile lor individuale. Acest fenomen poarta numele deefectul 2oJnting.

7K

7/17/2019 Anestezie


2tilizari

ntonox este folosit pe scara larga pentru analge"ie in timpul travaliului sau altor proceduri dureroase.

,epozitare

ste stocat in cilindri /rench blue #$E5(00 litri, +EK?00 litri%. Se separa in ga"elecomponente daca temperatura scade sub temperatura pseudocritica, care este de aproximativ!7o ), fenomen care se produce cel mai probabil la 117 bari. 2resiunile mai mari sau mai micireduc sansa separatiei in elementele componente. Atunci cand este eliberat printr!o conductala ?.1 bar temperatura pseudocritica este mai putin de >50o ). aca un cilindru este utili"atdupa separatie, ga"ul inspirat va produce initial analge"ie de nivel sca"ut, deoarece contine in

principal O(, dar pe masura ce cilindrul se goleste amestecul va deveni din ce in ce mai potentsi mai hipoxic, pe masura ce 9(O se apropie de concentratia de 100C.

Izofluranul

Acest compus halogenat etil!metil!eteric este un i"omer structural al enfluranului. stefolosit pe cale larga pentru mentinerea aneste"iei. 2roprietatile sale fi"ice sunt sinteti"ate intabelul .7.

3fecte

• espiratorii > deprima ventilatia mai mult decat halotanul si mai putin decatenfluranul. Minut!volumul scade, in timp ce frecventa respiratorie si 2a)O( cresc. ste rareoriutili"at pentru inductia aneste"ica, din cau"a mirosului sau puternic, care poate cau"a iritareacailor aeriene superioare, tuse si tinerea respiratiei. In ciuda mirosului insa, produce

bronhodilatatie.• )ardiovasculare > efectul sau principal este scaderea re"istentei vasculare

sistemice. =ahicardia reflexa sugerea"a faptul ca reflexul de la nivelul sinusului carotic estementinut. )au"ea"a o scadere minora a contractilitatii miocardice si a debitului cardiac. S!asugerat faptul ca i"ofluranul poate cau"a fenomene de furt vascular la nivel coronarian, ca" incare arteriolele coronariene normal responsive sunt dilatate, sangele fiind deviat prin acesteadin "onele perfu"ate de arteriole non!responsive, cau"and ischemie. =otusi, studii mai recenteau aratat ca atata timp cat perfu"ia coronariana este mentinuta, furtul vascular nu se petrece.In plus, i"ofluranul poate avea efecte cardioprotective datorita efectelor sale pe canalele de

potasiu A=2!dependente.• S9) > dintre toti agentii volatili, i"ofluranul produce cel mai bun echilibru dintre

scaderea necesarului de oxigen si cresterea fluxului sangvin cerebral. @a concentratii de panala 1 MA), autoreglarea cerebrala este pastrata.

Metabolismul

ste metaboli"at in proportie de numai 0.(C si niciunul dintre metaboli"ati nu ademonstrat toxicitate.

/o&icitatea

in cau"a pre"entei unei grupari )-/( in structura sa, poate reactiona cu substantele dincartusul epurator, producand monoxid de carbon. )a"urile de acest fel au fost raportate la

77

7/17/2019 Anestezie


sistemele de circulare care au fost lasate sa functione"e peste Beeend cu ga" uscat in ele,astfel ca utili"area ulterioara a i"ofluranului a cau"at eliberarea de monoxid de carbon.nfluranul si desfluranul poseda de asemenea grupari )-/(, care pot reactiona intr!o manierasimilara.

7evofluranul

Sevofluranul este un metil!i"opropil eter poliflorurat. l are o combinatie favorabila dintreun coeficient de partitie sangega" sca"ut #0.7%, un miros placut si un MA) relativ sca"ut#1.%. =otusi, in timpul stocarii, atunci cand concentratia apei adaugate este sub 100 ppm, estesusceptibil sa reactione"e cu aci"ii @eBis la nivelul legaturii eterice sau la nivelul legaturilor halogenate, eliberand acidul hidrofloric #-/%, foarte toxic #un acid @eBis este definit ca oricesubstanta care poate accepta o pereche de electroni, in categoria aceasta intrand multi oxi"imetalici dar si -:l sticla este o sursa de aci"i @eBis%. -/ corodea"a sticla si expunesevofluranul la si mai multi aci"i @eBis. 2rin urmare, sevofluranul este preparat cu 500 ppmapa, care actionea"a ca un inhibitor al aci"ilor @eBis. In plus, este stocat in sticle de polietilenftalat si nu sticla. O formula uscata continand mai putin de 150 ppm apa este acum disponibil,

fiind stocat intr!o sticla de aluminiu laminata la interior cu un lac de rasina epoxifenolica.Spre deosebire de ceilalti agenti volatili, sevofluranul nu are centri chirali.

4roductie

• Metoda vasului unic > toate ingredientele sunt adaugate intr!un singur recipient pentru a produce sevofluran, iar apoi se adauga apa pana la 500 ppm.

• Metoda cloro!floro > aici, arhitectura moleculara de ba"a este fabricata, cu atasareainsa a clorului in loc de flor. lterior, se face substitutia cu flor.

3fecte

• espiratorii > sevofluranul este un agent util pentru inductie, datorita mirosului placut si proprietatilor fi"ice favorabile. =otusi, deprima respiratia, intr!o maniera predictibila,sca"and minut!volumul si crescand 2a)O(.

• )ardiovasculare > re"istenta vasculara sistemica scade si, din cau"a frecventeicardiace nemodificate, tensiunea arteriala scade. )ontractilitatea nu este afectata, iar inima nueste sensibili"ata la catecolamine. e"istenta vascular la nivel cerebral si coronarian scade.

• S9) > comparat cu halotanul, exista dove"i ca incidenta agitatiei post!operatorii sia delirului la copii creste, ceea ce poate extinde perioada de recuperare initiala.

Metabolismul

Sevofluranul este metaboli"at hepatic decatre cJt. 2?40 #i"oforma (1%, intr!un grad maimare decat ceilalti agenti volatili, cu exceptia halotanului #tabel .K%. Se produchexafloroi"opropanol si / > #acesta din urma poate cau"a toxicitate renala%. Agentul aneste"icde acum de insemnatate istorica, metoxifluranul, era de asemenea metaboli"at hepatic cu

producerea de / > , iar cand nivelul plasmatic crestea peste 40 Xmol. l >1, aparea toxicitatearenala. =otusi, nu apare toxicitate renala in ca"ul sevofluranului, chiar cand concentratia

plasmatica atinge 40 Xmol. l >1. O explicatie posibila re"ida in metabolismul suplimentar almetoxifluranului de catre cJt. 2?40 renal, care produce / > , generand concentratii mari la nivelrenal* sevofluranul nu sufera niciun proces metabolic la nivel renal.

/o&icitate

7

7/17/2019 Anestezie


)ompusii A, , ), , au fost cu totii observati cand sevofluranul este utili"at in pre"entaabsorbantilor care contin dioxid de carbon. oar compusii A si #care este mai putin toxic%sunt pre"enti in cantitati suficiente pentru a face anali"a fe"abila. /ormarea lor este favori"atade pre"enta absorbantilor pe ba"a de hidroxid de potasiu mai degraba decat a celor pe ba"a dehidroxid de sodiu, mai ales cand acesti absorbanti sunt uscati. eactia eliberea"a caldura siconsuma sevofluran, ambele elemente fiind usor detectabile.

)oncentratia letala de compus A la 40C din sobolani este 500!?00 ppm dupa o expunerede 5 ore. xtrapolarea acestor studii si a altora sugerea"a un prag nefrotoxic de 140!(00 ppm.Studii recente sugerea"a ca nivelul compusului A nu creste peste (0 ppm chiar si dupa 4 ore lavite"e de flux de 0.(4 l.min >1. Acest nivel nu este asociat cu modificarea valorilor functieirenale.

alotanul

Aceasta hidrocarbura halogenata este instabila in pre"enta luminii si corodea"a anumitemetale. ste stocata cu timol 0.01C pentru a preveni eliberarea de brom liber. Se di"olva incauciuc si poate iesi din circuit dupa oprirea vapori"atorului. 2roprietatile sale fi"ice sunt

sinteti"ate in tabelulu .7.

3fecte

• espiratorii > ventilatia este deprimata in principal prin scaderea volumului tidal.aspunsurile normale la hipoxie si hipercarbie sunt de asemenea cupate, aceste efecte fiindmai pregnante la peste 1MA). =onsului bronsiolar este redus, acest compus fiind util la

pacientii astmatici. atorita mirosului sau dulce, neiritant, poate fi folosit in inductie.• )ardiovasculare > halotanul are efecte semnificative asupra cordului. radicardia

este produsa prin cresterea tonusului vagal, deprimarea nodulului sinoatrial si a celui

atrioventricular. Are efecte deprimante miocardice directe, astfel ca reduce debitul cardiac.Sensibili"ea"a cordul la catecolamine, ceea ce poate conduce la aritimii #mai ales aritimiiventriculare si bradiaritmii%. Aritmiile sunt mai frecvente fata de alti agenti. Atunci cand seinfiltrea"a adrenalina, pentru a imbunatati campul chirurgical, este necesara sa se foloseascacantitati mai mici de 100 Xg810 minute. Medicamentele care reduc specific conductibilitateaatrioventriculara #ex. verapamil% vor fi folosite cu precautie in pre"enta halotanului.e"istenta vasculara sistemica este redusa, ceea ce va duce la cresterea debitului sangvincutanat. e asemenea, din cau"a reducerii debitului cardiac, fluxul sangvin hepatic si renal vafi redus.

• S9) > halotanul creste debitul sangvin cerebral mai mult decat alti agenti volatili,crescand presiunea intracraniana la peste 0.K MA). 9ecesarul cerebral de oxigen scade.

Metabolismul

2ana la (4C din halotanul inhalat este metaboli"at oxidativ de catre cJt. 2?40 hepatic,re"ultand acid trifloracetic, r > si )l > . =otusi, metabolismul reducator ,care produce / > si altimetaboliti redusi, devine predominant atunci cand ficatul este hipoxic. esi acesti metabolititoxici, se considera ca ei nu sunt implicati in hepatita produsa de halotan.

/o&icitate

7L

7/17/2019 Anestezie


@e"iunile hepatice pot lua una din cele doua forme

• o forma reversibila, frecvent subclinica si asociata cu o crestere a transamina"elor hepatice. ste cel mai probabil cau"ata de hipoxia hepatica.

• necro"a hepatica fulminanta #hepatita cau"ata de halotan%. )lorura de trifloracetil,

un metabolit oxidativ al halotanului, se poate comporta ca o haptena, legandu!se covalent de proteinele hepatice si inducand formarea de anticorpi. iagnosticul acestei stari patologice seface prin excluderea celorlalte forme de le"iuni hepatice. Incidenta la copii este intre 1 la0000 si 1 la (00000, in timp ce la adult atinge valori cuprinse intre 1 la (400 si 1 la 54000./actorii de risc implicati sunt expunerea multipla, obe"itatea, varsta mijlocie, sexul feminin.Mortalitatea atinge 40!74C.

-alotanul trebuie evitatat daca a fost administrat in ultimele trei luni, daca exista un istorical afectarii hepatice in trecut sau daca exista o boala hepatica deja pre"enta.

Au fost descrise de asemenea le"iuni hepatice necrotice si la enfluran. Incidenta este multmai mica, datorita ratei metabolismului mai sca"ute. In teorie, si alti agenti volatili pot cau"ao asemenea reactie, dar ratele lor de metaboli"are, chiar mai mici decat cea a enfluranului,scad sansa unui asemenea eveniment.

2nfluranul

Acest etil!metil!eter este un i"omer structural al i"ofluranului. tili"area sa este inscadere, din cau"a aparitiei unor agenti mai noi, cu profile mai favorabile.

3fecte

• espiratorii > enfluranul produce o depresie a ventilatiei mai marcata decat altiagenti. Minut!volumul scade iar 2a)O( creste. aspunsul ventilator la hipoxie si hipercarbieeste de asemenea cupat.

• )ardiovascular > desi frecventa cardiaca creste, debitul cardiac, contractilitatea sitensiunea arteriala scad, alaturi de o mica scadere a re"istentei vasculare sistemice. )ordul nueste sensibili"at la catecolamine, iar aritmiile sunt rare.

• S9) > concentratiile mari de enfluran, in pre"enta hipercarbiei, produc un patternde varfuri si unde cu frecventa de 5 -", similar celui din grand mal. esi nu exista dove"i caacest pattern apare mai frecvent la epileptici, enfluranul este in general evitat la acesti

pacienti. )resterea fluxului sangvin cerebral si cresterea consecutiva a presiunii intracraniene

au valori intre cele produse de halotan si cele produse de i"ofluran.

Metabolismul

ste metaboli"at de cJt. 2?40, in proportie de (C. Ionii / > se produc, dar ating rareorinivelul de N?0 Xmol.l >1, care este capabil sa produca nefropatie reversibila. Se evita in generalla pacientii cu disfunctie renala.

/o&icitate

@e"iuni hepatice pot aparea #ve"i metabolismul halotanului%.

0

7/17/2019 Anestezie


Desfluranul

esfluranul este un etil!metil!eter florurat. l a fost introdus cu dificultate in aneste"ie,din cau"a dificultatilor in preparare si stocare. Are un punct de fierbere de (5.4o ), ceea ce ilface foarte volatil si deci foarte periculos de administrat printr!un vapori"ator conventional.ste, deci, administrat prin vapori"atorul electric =ec K, care incal"este desfluranul la 5Lo ) la

( atm. )oeficientul sau sangega" este mic #0.?(%, deci debutul efectelor va fi rapid, la fel ca sidisparitia lor, dar sunt necesare concentratii mari pentru atingerea MA), care este de K.KC.

3fecte

• espiratorii > desfluranul pre"inta efecte respiratorii similare altor agenti, fiindmai potent decat halotanul, dar mai putin potent decat i"ofluranul si enfluranul. 2a)O( creste,iar ventilatia scade odata cu cresterea concentratiilor. esfluranul are un miros puternic,neplacut, care cau"ea"a tuse si tinerea respiratiei. 9u este potrivit pentru inductie.

• )ardiovasculare > par a fi similare celor ale i"ofluranului. =otusi, la pacientii cu boala cardiaca ischemica, este nevoie de atentie, deoarece concentratii de 1 MA) pot producestimulare cardiovasculara #tahicardie si hipertensiune%. 9u sensibili"ea"a cordul lacatecolamine. e"istenta vasculara cerebrala si coronara scad.

Metabolismul

ste metaboli"at in proportie de 0.0(C, iar potentialul de efecte toxic este minimal.

;enonul

Henonul #He% este un ga" inert, inodor, fara riscuri pentru mediu, fiind pre"ent in

atmosfera in proportie de 0.000007C. Are un MA) de 71C si un coeficient de partitiesangega" de mic, 0.1?. 2e cale de consecinta, efectele se instalea"a si dispar cu vite"a maimare decat in ca"ul desfluranului sau 9(O.

4roductia

ste produs prin distilarea fractionata aerului, costul de productie fiind de aproximativ(000 de ori mai mare decat costul productiei 9(O.

3fecte

• espiratorii > in contrast cu alti agenti inhalatori, xenonul incetineste frecventarespiratori, in timp ce volumul tidal creste, astfel ca minut!volumul ramane constant.)omparat cu 9(O, He are densitatea de 5 ori mai mare, iar visco"itatea de 1.4 ori mai mare.

9e!am astepta ca aceste aspecte sa creasca re"istenta la nivelul cailor aeriene, atunci cand estefolosit in concentratii mari. Semnificatia clinca a acestei cresteri este insa minimala. In ciudautili"arii la concentratii mari, nu pare sa duca la hipoxie de difu"ie intr!o maniera similaracelei observate la 9(O.

• )ardiovasculare > nu modifica contractilitatea miocardica dar poate scadeafrecventa cardiaca.

• S9) > poate fi folosit pentru a imbunatati imaginile )= ale creierului, in timp ce155He poate fi utili"at in masurarea fluxului sangvin cerebral. =otusi, la oameni pare sa creasca

1

7/17/2019 Anestezie


fluxul sangvin cerebral intr!o maniera variabila, utili"area sa in aneste"ia interventiilor neurochirurgicale nefiind recomandata.

• Analge"ie > are importante proprietati analge"ice

Tabel .,. 2roprietati fi"icochimice ale agentilor aneste"ici inhalatori

-alotan I"ofluran nfluran esfluran Sevofluran 9(O HenonMasamoleculara

1L7.0 1?.4 1?.4 1K.0 (00.1 ??.0 151.0

2unctfierbere#o)%

40.( ?.4 4K.( (5.4 4.4 >.0 >10

2resiune destocare la(0o) #2a%

5(.5 55.( (5.5 L.( ((.7 4(00

MA) #C 0.74 1.17 1.K K.K0 1.0 104 71.0coeficientulde partitiesangega"

(.?0 1.?0 1.0 0.?( 0.70 0.?7 0.1?

coeficientulde partitieuleiga"

((? L L (L 0 1.? 1.L

miros neiritant,dulce

iritant neiritant puternic,neplacut

neiritant faramiros

faramiros

Tabel .. fecte cardiovasculare ale agentilor inhalatori

-alotan I"ofluran nfluran esfluran Sevofluran)ontractilitate minim

modificata

/recventacardiaca

#N1.4MA)%

nu semodifica

e"istentavascularasistemica

=ensiunea

arteriala

Sindromul defurtcoronarian

nu posibil nu nu nu

/lux sangvinsplahnic

nemodificat nemodificat nemodificat

Sensibili"arealacatecolamine

nu nu nu

Tabel ./. fecte respiratorii ale aneste"icelor inhalatorii-alotan I"ofluran nfluran esfluran Sevofluran

(

7/17/2019 Anestezie


/recventarespiratorie

Dolum tidal 2a)O( nemodificata

Tabelul .1@. Alte efecte ale aneste"icelor inhalatorii

-alotan I"ofluran nfluran esfluran Sevofluran/lux sangvincerebral

#inexistentla W1 MA)%

9ecesar cerebral deO(

$ burstsupression

burstsupression

activitateepileptiforma#unda!varf 5-"%

burstsupression

burstsupression

fect pe uter un anumitgrad derelaxare

un anumitgrad derelaxare




2otentarearelaxariimusculare

putin semnificativa semnificativa semnificativa semnificativa

Analge"ie inexistenta putina putina putina putina2entru studierea formulelor chimice ale compusilor aneste"ici volatili, studiati figura .10,

pag. 155 carte. Aceasta pre"inta structura chimica a celor mai importanti compusi, precum sicea a compusului A.

Gaze medicale non-anestezice

:%i!enul

4roductie si stoca*

ste produs industrial prin distilarea fractionata a aerului prin intermediul unuiconcentrator de oxigen in care o plasa de "eolit adsoarbe 9(, astfel ca ga"ul ramas contineaprox. L7C oxigen. ste stocat sub forma de ga" in cilindri negri cu gatul alb la 157 bar,

precum si sub forma lichida in evaporatoare i"olate in vid#DI% la 10 bar si >10o ), care

trebuie sa stea afara. DI sta pe 5 picioruse* doua sunt fixe in timp ce al treilea functionea"aca barometru de monitori"are a continutului.

4roprietati fizicochimice

• punct de fierbere >1(o )• temperatura critica >11Lo )• presiune critica 40 bar

2tilizari

5

7/17/2019 Anestezie


ste utili"at in preventia hipoxemiei.

Masurarea

In functie de tipul de mostra, exista mai multe metode de a masura O(. @a un amestec dega"e putem utili"a spectrometrul de masa, anali"orul paramagnetic sau pila de combustie*

atunci cand este di"olvat in sange, un electrod )lare, un electrod transcutanat sau pulsoximetria pot fi utili"ate* in vitro mostrele de sange pot fi anali"ate prin cooximetrie.

3fecte

• )ardiovasculare > daca O( este utili"at pentru corectarea hipoxemiei, atunci se vaobserva o imbunatatire a tuturor parametrilor cardiovasculari. =otusi, administrarea prelungitade O( 100C va reduce usor debitul cardiac printr!un efect direct, cau"and vasoconstrictiecoronariana. )au"ea"a o scadere a re"istentei vasculare pulmonare si a presiunii in artera

pulmonara.• espiratorii > la subiectii sanatosi, o concentratie mare cau"ea"a depresie

respiratorie minora. =otusi, la acei pacienti cu adevarat dependenti de stimulul hipoxic, omodificare mica a concentratiei de O( poate deveni fatala.

/o&icitate

=oxicitatea O( este data de radicalii liberi. i afectea"a S9), ducand la anxietate, greata siconvulsii, atuncii cand presiunea partiala depaseste (00 2a. Membrana alveolocapilarasufera procese de peroxidare lipidica si regiuni din plaman pot sucomba. 9ou!nascutii sunt

susceptibili la fibropla"ia retrolentala, care poate fi un re"ultat al vascoconstrictiei vaselor retiniene in formare, in timpul de"voltarii.

:%idul nitric

Oxidul nitric #9O% este o molecula endogena, dar poate fi si un agent contaminant incilindrii cu oxid de a"ot. A fost cunoscut in trecut sub forma de factor relaxant derivat dinendoteliuQ #/%.

Sinteza

ste sinteti"at din unul din atomii de a"ot guanidino terminali ai @!argininei, intr!un proces catali"at de nitric oxid sinta"a #9OS%, pre"enta in doua forme• constitutiva > pre"enta in mod normal in endoteliu, tesuturile neuronale, scheletale,

miocardiocite sau plachete. Aici, 9OS este )a(:8calmodulin dependenta, fiind stimulta de$M2c.

• inductibila > observata dupa expunerea la endotoxina sau anumite citoine lanivelul endoteliului, fibrelor musculare netede, miocardiocitelor, macrofagelor si neutrofilelor.

upa inductie, cantitati importante de 9O sunt produse, acestea putand fi citotoxice. In plus, pot forma radicali liberi, conducand la le"iuni celulare si extrava"are capilara.

Q in original, endothelium!derived relaxing factor

?

7/17/2019 Anestezie


3fecte

• )ardiovasculare > vasodilatatie in arterele mici si arteriole, proces dependent defluxul constant de 9O sinteti"at la nivel local. e"istenta la forfecare la nivelul acestor vasecreste productia de 9O si poate explica vasodilatatia dependenta de flux.

• espiratorii > 9O endogen confera un important tonusul vasodilatator ba"al in

vasele pulmonare si bronsice, tonsul reversibil in hipoxie. )and este inhalat in concentratii de pana la ?0 ppm reduce de"echilibrul ventilatie8perfu"ie din AS si reduce hipertensiunea pulmonara la nou!nascuti. 9O inhalat nu are efect pe circulatia sistemica din cau"a inactivariirapide din celulele rosii. Afinitatea pentru hemoglobina este de 1400 de ori mai mare decatcea a monoxidului de carbon. 9u are proprietati bronhodilatatoare.

• Imunologice > 9O sinteti"at in macrofage si neutrofile poate fi toxic pentruanumiti patogeni si poate constitui un important mecanism de aparare al ga"dei.

• 9euronale > nervii ce contin 9O sunt distribuiti prin tot S9). olurile presupuseinclud modularea starii de constienta, perceptia durerii, apopto"a si depresia, respectivexcitatia neuronala pe termen lung, proces prin care neuronii isi pot &aminti' semnale din

trecut. 9euronii periferici continand 9O reglea"a fluxul sangvin regional din corpul cavernos. 9!monometil!@!arginina #@!9MMA% este un analog guanidinosubstituit al @!argininei,

care inhiba 9OS. esi @!9MMA a fost utili"at in inhibitia 9OS, cu o crestere consecutiva atensiunii arteriale in socul septic, nu modifica parcursul bolii si nu a demonstrat modificari alesupravietuirii.

=orme de utilizare pentru =: inalator in unitatile de Terapie Intensiva din 'e!atul

Anit

n grup de experti si repre"entanti ai Ministerului Sanatatii si ai industriei

farmaceutice a emis urmatorul ghid in 1LL7

Indicatii8 AS sever #ventilat opti, 2aO( W1( 2a cu /iO(E1% sau insuficienta cardiacadreapta.

Doza8 maxim ?0 ppm, cu utili"area intotdeauna a do"ei minime.2cipament8 un sistem sincroni"at inspiratie!injectie este considerat optim. aca un

sistem de administrare continua este utili"at, el trebuie sa fie conectat la unfluxmetru calibrat. eglatorii de presiune si conectorii trebuie sa fie dinotel inoxidabil.

Monitorizare8 chemoluminescenta sau anali"area electrochimica trebuie sa fie utili"ata,cu un nivel de preci"ie de 1 ppm. Methemoglobinemia este rareori

importanta clinic, mai frecvent la pacientii pediatrici sau la cei cu deficitde methemoglobin reducta"a, dar nivelul Met-b trebuie verificat inaintede terapia cu 9O, precum si "ilnic dupa inceperea ei.

2%punere8 nivelul de 9O din mediu nu trebuie sa depaseasca (4 ppm pentru ore.Scavenging!ul nu este indicat in unitatile bine ventilate.

Contraindicatii8 Methemoglobinemia #diate"a hemoragica, hemoragie intracraniana,insuficienta cardiaca stanga severa%.

eliul

-eliul #-e% este un ga" inert produs ca -eliox #7LC -e, (1C O (%, in cilindri maro cugatul alb, sau ca heliu 100C in cilindri maro la 157 bar. 9u intretine arderea.

)aracteristicile sale fi"ice cele mai importante sunt densitatea mai mica #si deci sigravitatia specifica% mai mica decat a aerului si a oxigenului.

4

7/17/2019 Anestezie


-eliu -eliox Oxigen Aer $ravitatiespecifica

0.17 0.557 1.0L1 1

eci, in timpul fluxului turbulent, vite"a va fi mai mare cand se foloseste -eliox. Aceastava reduce lucrul mecanic respirator si va creste oxigenarea la pacientii cu obstructie a cailor

aeriene, cum ar fi pacientii tumorali. Amestecurile oxigen8heliu sunt de asemenea utili"ate pentru scufundari de mare adancime, pentru a evita narco"a a"otului. ensitatea mai mica aacestor amestecuri cau"ea"a cresterea frecventei sunetelor produse de cor"ile vocale, dandvocea pitigaiata tipica.

Dio%idul de carbon

ste un ga" incolor, cu miros puternic la concentratii mari. ste stocat sub forma de lichidla 41 bar si (1o ) in cilindri gri #)E?40 litri pana la E100 litri%.

4roprietati fizicochimice

• punct de fierbere >7.4o )• temperatura critica 51o )• presiune critica 75. bar

2tilizari

ste utili"at ca ga" de insuflare in procedurile laparoscopice is oca"ional pentru a stimularespiratia dupa aneste"ia generala. ste de asemenea utili"at in crioterapie.

3fecte

• )ardiovasculare > prin stimulare simpatica creste frecventa cardiaca, tensiuneaarteriala, debitul cardiac si dilata arterele coronare. Aritmiile sunt mult mai probabile in

pre"ente unei 2a)O( crescute.• espiratorii > centrul respirator si chemoreceptorii periferici raspund la o crestere

a 2a)O(, cu o crestere a minut volumului respirator si bronhodilatatie. =otusi, un 2a)O( de peste 102a poate cau"a depresie respiratorie.

• S9) > pe masura ce 2a)O( creste, creste si fluxul sangvin cerebral si presiuneaintracraniana. upa 102a poate aparea narco"a.

#bsorbanti ai C:"

Acesti absorbanti consuma )O( pentru a preveni reinspirarea lui din sistemul de circulare.In egatul nit, cei mai importanti sunt cei ba"ati pe hidroxid de sodiu #sodalime%, iar inStatele nite sunt utili"ati cei ba"ati pe hidroxid de potasiu #baralJme%. eactiile implicate inacest proces sunt

-(O : )O( U -()O5-()O5 : (9aO- U 9a()O5 : (-(O

9a()O5 : )a#O-%( U )a)O5 : (9aO-6

K

7/17/2019 Anestezie


Cap. /. #nal!ezice

urerea este definita ca o experienta sen"oriala si emotionala neplacuta, ascociata cule"iuni tisulare adevarate sau potentiale. in moment ce durerea este un fenomen foartesubiectiv, ar putea fi descrisa ca ceea ce spune pacientul ca simte.

urerea poate fi clasificata in raport cu presupusa ei etiologie. urerea nociceptiva este

re"ultatul stimularii nociceptorii de catre stimuli durerosi, pe cand durerea neuropatica estere"ultatul unor disfunctionalitati ale sistemului nervos. Aceste entitati pot coexista, dandnastere la durerea mixta. xista de asemenea si durerea viscerala, cel mai bun exemplu inacest sens fiind udrerea asociata cu litia"a biliara.

O clasificare alternativa este cea ba"ata pe cronicitate. 2unctul in care durerea acutadevine cronica a fost setat la 1( saptamani, sau atunci cand durerea nu mai este legata dele"iunea initiala.

Fiziolo!ie

Impulsurile nociceptive sunt declansate de stimularea nociceptorilor, care raspund la

le"iuni chimice, mecanice sau termice. Mediatorii chimici care initia"a durerea #-:, 3 :, A)h,histamina, serotonina, bradiinina% si cei care sensibili"ea"a tesuturile #prostaglandine,leucotriene, substanta 2, neuroinina A, peptidul legat de gena calcitoninei% sunt nenumarati.xista doua tipuri de fibre aferente primare

• fibre A mici mielini"ate #diametru (!4 Xm%, care conduc durerea acuta curapiditate #?0 m.s >1%.

• fibre nemielini"ate ) #diametru sub ( Xm%, care conduc durerea cronica, cu vite"amica #( m.s >1%.

Aceste fibre intra in coarnele dorsale ale maduvei si fac sinapsa in diverse puncte #A inlaminele exed II si D* ) in laminele exed II%. Substanta gelatinosa #lamina exed II%

integrea"a aceste impulsuri, iar de aici pornesc neuroni de ordinul II, care formea"a cailespinotalamice si spinoreticulare, dispuse contralateral. )aile descendente si fibrele A maimari, care conduc impulsurile legate de atingere, stimulea"a interneuronii inhibitori dinsubstanta gelatinosa si inhiba impulsurile nociceptive conduse de fibrele ). Aceasta este ba"ateoriei portii de control a durerii #fig. L.1, pag. 15K%. Sen"atia dureroasa poate fi atenuata prinmodificarea caii neuronale de la origine, la nivelul nociceptorului, pana la punctul deinterepretare, aflat in S9). Agentii cel mai frecvent utili"ati sunt discutati mai jos, fiindimpartiti in

• opioizi si compusi inruditi

• #I=7 0antiinflamatoare nesteroidiene3

Alti agenti importanti, cum ar fi aneste"icele, antidepresivele, antiepilepticele,guanetidina, etamina sau clonidina sunt utili"ati frecvent in tratarea durerii reale, fiinddiscutati in capitole separate.

/ig. L.1, pag. 15K 2rincipiul teoriei portii de control a durerii din coarnele dorsale. #a%durerea mediata prin fibrele ) trece prin poarta central. #b% poarta este in continuare inchisadeoarece A stimulea"a interneuronii inhibitori #i%, precum si din cau"a cailor descendente#ii%, fiind prevenit pasajul central al durerii.

I. :piacee si compusi inruditi

=ermenul de &opiaceu' repre"inta totalitatea compusilor naturali cu proprietati similaremorfinei, in timp ce &opioid' este un termen mai general, care include si substantele sinteticecu afinitate pentru receptorii opioi"i. Opioi"ii sunt sunt amine primare.

7

7/17/2019 Anestezie


lasificarea receptorilor

Impartirea clasica a receptorilor, in appa si delta, a fost ba"ata ori pe numele agonistuluicare actiona la nivelul acelui receptor, miu #X% > morfina, appa #% > etcicla"ocina, sau pelocali"area receptorului, asa cum este ca"ul delta #% > vas deferent. )ea mai noua clasificareeste pre"entata in tab. L.1, inclu"and si receptorul non!clasic, 9O2, descoperit odata cu

clonarea receptorilor. ste cunoscut drept receptorul pentru nociceptina8peptidul orfanina /.

Tabelul /.1. )lasificarea receptorilor opioi"i

eceptor fecteMO2, X, miu analge"ie, meio"a, euforie, depresia

respiratiei3O2, , appa analge"ie, sedare, meio"aO2, , delta analge"ie, sedare, meio"a

9O2

Ambele tipuri de receptori au structura helicoidala transmembranara #7 helixuri%, fiindlegate de proteine $ inhibitorii, astfel ca atunci cand sunt stimulate de agonistul opioid #ex.morfina la receptorul X%, se petrece urmatoarea secventa canalele de )a:( voltaj!dependentese inchid, prin iesirea 3 : se produce hiperpolari"are, iar productia de AM2c este redusa prininhibarea adenilat cicla"ei. Aceste procese duc la inhibitia eliberarii de transmitatoriinterneuronali.

'eceptorul M:P 0B3

eceptorul X este locali"at ubicuitar in S9), inclusiv in cortexul cerebral, ganglionii

ba"ali, maduva #presinaptic, pe neuronii primari aferenti din cornul dorsal% si in substantacenusie periapeductala #la originea caii inhibitorii descendente%. In afara de analge"ie, acestreceptor stimulea"a producerea unui lung sir de alte efecte, printre care depresia respiratorie#prin scaderea sensibilitatii chemoreceptorilor la dioxidul de carbon%, constipatie #scadereasecretiilor si a peristalticii%, precum si depresie cardiovasculara.

'eceptorul >:P 03

Agonistul initial pentru acest receptor a fost etocicla"ocina, aceasta demonstrand o seriediferita de efecte, comparativ cu stimularea receptorilor X. 2rincipalul avantaj al stimulariireceptorului consta in absenta depresiei respiratorii, desi agonistii par a avea efecte

antagoniste pe receptorii X, utili"area lor devenind inutila.

'eceptorul D:P 03

eceptorul a fost primul clonat si este mult mai putin raspandit prin S9). @a fel careceptorii X, atunci cand este stimulat inhiba eliberarea de neurotransmitatori. 2oate fi deasemenea implicat in reglarea miscarii si a dispo"itiei.

'eceptorul =:P

Atunci cand este stimulat de nociceptina8orfanina /, acest receptor produce efecte

similare stimularii receptorului X. Actionea"a la nivel spinal si supraspinal, pentru a producehiperalge"ie la do"e mici si analge"ie la do"e mari. Antagonistii acestui receptor producanalge"ie de lunga durata si previn toleranta la morfina, putand fi utili"ati cu succes in viitor.

7/17/2019 Anestezie


Tabelul /.". Subtipuri de receptori opioi"i si ligan"ii lor

eceptor @igand X 9O2ndorfine ::: ::: :::

nefaline : :::inorfine : :::

98O/ :::Morfina ::: : :/entanJl ::: :

9aloxona ::: :: :: 9ota : repre"inta afinitatea receptorului, spatiul gol repre"inta lipsa afinitatii.

Tabelul /.(. 2roprietati farmacologice ale unora dintre opioi"i

=impul deinjumatatir e aleliminarii

)learance#ml.min >

1%

Dolumdedistributie#l.g >1%

@egareade

proteinele plasmatice #C%

p3 a

2rocentajulneioni"arii#la p-7.?%

Solubiltatea relativain lipide#derivatadincoeficientuloctanolapa%

Morfina 170 1K 5.4 54 .0 (5 12etidina (10 1( ?.0 K0 .7 4 50

/entanJl 1L0 15 ?.0 5 .? L K00Alfentanil 100 K 0.K L0 K.4 L L0emifentanil

10 ?0 0.5 70 7.1 K (0

Tabelul /.). Sinte"a actiunilor unor agonisti partiali ai diversilor receptori pentru opioi"i

Actiune agonista la nivelul

receptorului

Actiune antagonista la

nivelul receptorului 9alorfina X2enta"ocina #partial% X

#partial%uprenorfina X #partial%

9O2 #partial% 9albufina #partial% X #partial%

/ig. L.(, pag. 1?0 structura catorva dintre opioi"i.

1. Morfina

L

7/17/2019 Anestezie


Morfina este un compus natural, derivat din fenantren. Are o structura complexa #fig. L.(, pag. 1?0 carte%, fiind opioidul de referinta, cu care sunt comparati toti ceilalti compusi. steun agonist al receptorilor X.


Se pre"inta sub forma de tablete, suspensii sau supo"itoare, precum si sub forma decapsule cu eliberare lenta sau granule, intr!un interval larg al nivelului de potenta. o"a oralaeste de 4!(0 mg, la ? ore. 2reparatul parenteral contine 10!50 mg.ml >1 si poate fi admininstrati.v. sau i.m.. o"a intramusculara este de 0.1!0.( mg.g >1, la ? ore. Morfina i.v. ar trebui titratacu efectele clinice, dar do"a totala este similara. =rebuie sa notam faptul ca aceste do"e aucaracter informativ, frecventa si do"ajul putand fi modificate in functie de context. )aleasubcutanata este de obicei evitata, din cau"a liposolubilitatii sca"ute si deci absorbtiei sca"ute.epresia respiratorie, aparuta cu intar"iere dupa administrarea intratecala sau epidurala, se

poate petrece, fiind de asemenea legata de liposolubilitatea relativ mica a compusului

3fecte

• Analge"ie > este in mod special eficienta in durerea viscerala, fiind mai putineficienta in durerea acuta sau cea superficiala. o"e crescute pot fi necesare oca"ional, dar acest fenomen este cau"at de modificari in patofi"iologie si nu de dependenta.

• epresie respiratorie > sensibilitatea trunchiului cerebral la dioxidul de carbon esteredusa dupa administrarea morfinei, in timp ce raspunsul la hipoxie este afectat mai putin.=otusi, daca stimulul hipoxic dispare, prin administrarea de oxigen, atunci se poate petrece

potentierea depresiei. /recventa respiratorie scade mai mult decat volumul tidal. Morfina esteun antitusiv eficace. 2oate precipita eliberarea de histamina si bronhospasmul

• $reata si voma > "ona trigger care contine chemoreceptorii este stimulata via

receptorii 4!-=5 si cei de dopamina. )elulele din centrul vomei sunt deprimate de morfina,reflexul de voma fiind inhibat.• S9) > sedarea, euforia si disforia apar odata cu cresterea do"elor.• )irculatorii > morfina poate induce o bradicardie usoara, cu hipotensiune

secundara, cau"ate de eliberarea de histamina si de reducerea tonusului simpatic. 9u areefecte deprimante miocardice directe.

• igestive > morfina creste tonusul sfincterian. )onstipatia se datorea"a unei starispastice, imobile a tubului digestiv. esi sfincterul Oddi este contractat, cu crestereaconsecutiva a presiunii in arborele biliar, semnificatia clinica nu este vi"ibila.

• liberarea de histamina > reducerea ratei de administrare ajuta la limitarea bronhospasmului si hipotensiunii induse de histamina. liberarea de histamina poate duce larash si prurit, efecte inversate de naloxona.

• 2rurit > se manifesta cel mai pregnant dupa administrarea intratecala sau epidurala.=otusi, acesta nu pare sa fie legat de eliberarea de histamina, nefiind in general asociat curash!ul. 2aradoxal, antihistaminicele par a avea eficienta in tratamentul pruritului, posibil prinefectele lor sedative.

• igiditate musculara > oca"ional, morfina si alti opioi"i pot precipita rigiditatea peretelui muscular, proces ce se considera a fi cau"at de o interactiune dintre receptorii pentruopioi"i si caile dopaminergice si $AA!ergice din substanta nigra si corpii striati.

• Mio"a > prin stimularea nucleului dinger!estphal, reversibila prin atropina.• ndocrine > morfina inhiba eliberarea de A)=-, prolactina si hormoni

gonadotropi. Secretia de A- creste, avand capacitatea de a cau"a disfunctii ale diure"ei sihiponatremie.

L0

7/17/2019 Anestezie


• rinare > tonusul detrusorului ve"ical si sfincterului ve"ical creste, cu posibilitateaaparitiei retentiei de urina. =onusul ureterului creste de asemenea.

inetica

)and este administrata oral, morfina este ioni"ata de mediul gastric acid #din cau"a p3 a!

ului de .0, este o ba"a slaba%, astfel ca absorbita este incetinita pana atinge mediul relativalcalin al intestinului subtire, unde devine neioni"ata. iodisponibilitatea orala este de 50C,din cau"a prim!pasajului hepatic. fectul de varf dupa administrarea i.v sau i.m este atinsdupa 10 si respectiv 50 de minute, avand o durata de actiune de 5!? ore. A fost administrata pecalea intratecala, respectiv epidurala, dar acest tip de administrare a fost legat de depresiarespiratorie intar"iata.

)oncentratia morfinei din creier scade incet, din cau"a slabei liposolubilitati, in consecintaconcentratiile plasmatice nu se corelea"a cu efectele.

Metabolismul morfinei se petrece preponderent in ficat, dar si in rinichi. 70C din cantitateeste metaboli"ata la un compus 5!glucuronidat, care pare sa aiba efecte pe starea deconstienta, fiind posibil un antagonist X. )elalalt metabolit important este K!glucuronid

morfina, de 15 ori mai potent decat morfina si cu o durata de actiune similara. Ambii seexcreta prin urina si se acumulea"a in insuficienta renala. Morfina poate fi de asemenea 9!demetilata. 9ou!nascutii sunt mai sensibili la morfina decat adultii, din cau"a capacitatiireduse de conjugare, iar la batrani, nivelul plasmatic de varf este mai mare, din cau"a scaderiivolumului de distributie.

". Diamorfina

ste derivatul diacetilat al morfinei, fara afinitate pentru receptorii opioi"i. ste un prodrog ai carui metaboliti activi sunt responsabili de efecte. Se considera a fi de doua ori mai potent decat morfina.

Modalitati de prezentare si utilizari

iamorfina este disponibila sub forma de tablete de 10 mg sau sub forma de pudra alb pentru administrare parenterala, continand 4, 10, 50, 100 sau 400 mg clorhidrat anhidru dediamorfina, care se di"olva rapid inainte de injectare. ste utili"ata parenteral pentru calmareadurerii severe si dispneei asociate cu edemul pulmonar, in cantitati de (.4>10 mg. stefolosita intratecal, #0.1>0.? mg%, epidural #1>5 mg%, pentru efectul analge"ic* din cau"aliposolubilitatii mai mari, este teoretic mai putin probabil sa cau"e"e depresie respiratorieintar"iata la administrarea prin aceste cai, comparativ cu morfina.

inetica

atorita liposolubilitatii sale mai mari, este bine absorbit din intestin, dar are o biodisponibilitate sca"uta, din cau"a prim!pasajului hepatic. Inalta sa liposolubilitate ii permite sa fie administrata efectiv pe cale subcutanata. upa ce ajunge in plasma, este legatain proportie de ?0C de proteine. Are un p3 a de 7.K, astfel ca este neioni"ata in proportie de57C la p- 7.?. Metabolismul are loc in special in ficat, plasma si S9), prin hidroli"area la K!monoacetilmorfina si morfina, ceea ce ii confera efectul analge"ic, precum si alte efecte.=impul de injumatatire plasmatic este de aprox. 4 minute.

2roduce cel mai inalt grad de euforie dintre opioi"i, astfel ca a devenit un frecvent drog de

abu".

(. Papaveretum

L1

7/17/2019 Anestezie


2apaveretum este un amestec semisintetic de clorhidrati anhidri de derivati din opiu.)ontine morfina, codeina si papaverina. 9oscapina a fost eliminata din amestec dupa ce s!ademonstrat ca pre"inta efecte teratogene la animale la o do"a standard de 14.? mg,aproximativ echivalenta cu 10 mg morfina.

Acest amestec nu este administrat intratecal sau epidural, din cau"a conservantilor.

fectele sale sunt similare morfinei si sunt antagoni"ate de naloxona.

). Metadona

)aracteristicile notabile ale metadonei sunt prim!pasajul sau relativ redus#biodisponibilitatea orala este de 74C% si timpul de injumatatire plasmatica lung. Astfel, poatefi utili"ata oral, pe cale de consecinta fiind utili"ata in tratamentul sevrajului dupa dependentade opioi"i i.v. Are un efect sedativ mai sca"ut decat morfina.

Metadona poate actiona si ca antagonist la nivelul receptorilor 9MA si se considera caacest efect este in mod special benefic in tratamentul anumitor dureri neuropatice care suntaltfel re"istente la opioi"ii tipici.

inetica

ste legata in proportie de L0C de proteinele plasmatice, metaboli"area petrecandu!se inficat, conducand la o serie de metaboliti inactivi. =impul de injumatatire plasmatic este intre1 si 5K ore. 2ana la ?0C este excretata in forma nemodificata in urina, procentaj imbunatatitin conditii acide.

*. Codeina

)odeina #metil!morfina% este de 10 ori mai putin potenta decat morfina, nefiind utila intratamentul durerii severe. o"a orala si intramusculara la adult este 50!K0 mg, iar la copii0.4>1 mh.g >1. )alea intravenoasa tinde sa cau"e"e hipotensiune, probabil prin eliberarea dehistamina, fiind deci evitata. A fost sugerat faptul ca medicamentul actionea"a doar ca prodrogal morfinei.

inetica

2re"enta gruparii metil reduce conjugarea hepatica, conducand la o biodisponibilitateorala de 40C. iodisponibilitatea orala postoperatorie este mult mai variabila, intr (0 si 0C.

O mica parte #4!14C% din codeina este eliminata nemodificat in urina, in timp ce restul

este eliminata printr!una din cele trei cai de metaboli"are din ficat. )alea predominanta e cea aK!hidroxiglucuronidarii, desi 10!(0C sufera procese de 9!demetilare, re"ultand norcodeina,iar 4!14C sufera procese de O!demetilare, re"ultand morfina. intre acesti metaboliti, doar morfina are activitate semnificativa la nivelul receptorilor X. O>demetilarea este dependentade cJt. 2?40 neinductibil #(K%, care demonstrea"a polimorfism genetic, astfel ca persoanelecu metaboli"are slaba nu pre"inta atenuarea simptomelor. /recventa metaboli"atorilor slabivaria"a, fiind estimata la LC in egatul nit si 50C la populatia chine"a din -ong 3ong.

+. Diidrocodeina

ihidrocodeina este un opioid sintetic, similar din punct de vedere structural cu codeina,

dar de doua ori mai potent. @a fel ca ruda sa, este susceptibil polimorfismului genetic, dincau"a metaboli"arii via cJt. 2?40 #(K%.

L(

7/17/2019 Anestezie


,. Petidina

ste un derivat sintetic fenilpiperidinic, creat initial ca un agent anticolinergic, care ademonstrat ulterior proprietati analge"ice.

Metode de prezentare

ste disponibila sub forma de tablete sau ca solutie injectabila, 10!40 mg.ml >1

. o"a i.v. sii.m. este 0.4!1 mg g >1, putand fi repetata la (!5 ore. @a fel ca la alte opioide, do"a trebuie safie titrata in raport cu efectul.

2tilizari

ste frecvent utili"ata in timpul travaliului. Inalta liposolubilitate permite ca o cantitatefoarte mare sa traverse"e placenta si sa ajunga la fat. upa metaboli"are, norpetidina formata#mai putin liposolubila%, se acumulea"a in organismul fetal. in cau"a clearance!ului fetalsca"ut, timpii de injumatatire, atat al petidinei cat si al norpetidinei, sunt de trei ori mai lungi.

3fecte

2etidina are aceleasi efecte specific opioide observate la morfina. 2e langa acestea insa,mai are si o serie de efecte particulare

• efecte anticolinergice > produce mio"a mai putin marcata si posibil un grad demidria"a, xerostomie si uneori tahicardie

• digestive > se considera ca produce un spasm mai sca"ut decat morfina la nivelultractului biliar, dar semnificatia clinica este neclara

• interactiuni > poate produce interactiuni serioase daca este administrata cuinhibitori de MAO. Acest fenomen este datorat probabil hiperactivitatii serotoninergice

centrale cau"ata de inhibitia de catre petidina a re!uptae!ului serotoninei, in combinatie cu oreducere a degradarii aminelor, indusa de IMAO. fectele includ coma, instabilitateacirculatiei, convulsii, hiperpirexie. Alti opioi"i nu exercita astfel de efecte.

inetica

2etidina este mai liposolubila decat morfina, conducand la o instalare mai rapida aefectelor. Are o biodisponibilitate orala de 40C. ste metaboli"ata de catre ficat prin hidroli"aesterului din componenta, la acid petidinic inactiv, sau prin intermediul 9!demetilarii lanorpetidina, care are jumatate din activitatea analge"ica a petidinei. 9orpetidina are un timpde injumatatire al eliminarii mai lung #1?!(1 ore% decat petidina, acumulandu!se in

insuficienta renala. A fost asociata cu halucinatii si cri"e de grand mal dupa acumulare.fectele nu sunt inversate de naloxona. 9orpetidina si acidul petidinic sunt excretati in urinaalaturi de mici cantitati de petidina nemodificata. urata de actiune este de 1(0!140 minute.

. FentanEl

/entanJlul este un derivat fenilpiperidinic, cu debut rapid al efectelor clinice. ste unagonist al receptorilor X, astfel ca pre"inta aceleasi efecte ca morfina. =otusi, eliberarea dehistamina este mult mai putin probabila in ca"ul fentanJlului. o"ele mari #40!140 Xg.g >1%reduc semnificativ sau chiar elimina raspunsul metabolic de stress aparut in urma interventieichirurgicale, dar sunt asociate cu bradicardie si rigiditate a peretelui toracic.


L5

7/17/2019 Anestezie


Se pre"inta sub forma unei solutii incolore pentru administrare parenterala, continand 40Xg.ml >1 sau ca patch transdermic care eliberea"a intre (4 si 100 Xg pe ora pentru 7( de ore sausub forma de tablete, eliberand intre (00 Xg si 1.K mg in 14 minute.

2tilizari

o"ele varia"a foarte mult, depin"and de durata necesara pentru analge"ie si sedare.2entru durerea asociata chirurgiei minore, 1!( Xg.g >1 sunt utili"ate i.v., avand o durata deactiune de 50 de minute. o"e mai mari sunt necesare in general pentru cuparea stimulariidata de laringoscopie. o"e de 40!100 Xg.g >1 sunt utili"ate in aneste"ia ba"ata pe opioide#desi avem de asemenea nevoie de un hipnotic%, iar in acest ca" durata de actiune se

prelungeste pana la K ore. upa administrarea prelungita in perfu"ie continua, doar timpul saude injumatatire a eliminarii devine manifest, conducand la o durata de actiune si mai lunga.

/entanJlul a fost de asemenea utili"at pentru cresterea efectelor aneste"icelor locale inaneste"ia locala si epidurala, la do"e de 10!(4 Xg si (4!100 Xg. Inalta sa liposolubilitateasigura ca o do"a obisnuita administrata intratecal nu cau"ea"a depresie respiratorie intar"iata,deoarece difu"ea"a rapid din @) in maduva. /entanJlul este diferit din acest punct de vedere

de morfina, care intra lent in maduva spinarii, permitand unei fractiuni sa fie transportata in@) prin flux direct, ajungand la nivelul me"encefalului. =otusi depresia respiratorie poate fiobservata cand fentanJlul este administrat epidural prin perfu"ie continua sau in bolusurirepetate.

inetica

ebutul actiunii este rapid dupa administrare, din cau"a inaltei sale liposolubilitati #deaproape K00 de ori mai solubil decat morfina%. =otusi, dupa aplicarea patch!ului dermic,nivelul plasmatic atinge echilibrul in 1( ore. @a do"e mici #W5 Xg.g >1 i.v.%, durata scurta deactiune este cau"ata numai de distributie. upa administrarea prelungita insa, sau in ca"uldo"elor mari, durata de actiune este modificata semnificativ, pe masura ce tesuturile devinsaturate. )learance!ul este similar celui al morfinei. =impul de injumatatire al eliminarii estemai lung decat cel al morfinei, reflectand liposolubilitatea mai inalta precum si volumul dedistributie mai mare. /entanJlul poate fi sechestrat in mediul acid al stomacului, acolo undeeste ioni"at in proportie de LL.LC. 2e masura ce trece in mediul alcalin al intestinului subtire,devine neioni"at si prin urmare, disponibil pentru absorbtia sistemica. =otusi, este putin

probabil sa creasca nivelurile sistemice in mod semnificativ, datorita unui metabolism rapid prin prim!pasaj, acolo unde este 9!demetilat la norfentanJl, care este hidroxilat suplimentar,alaturi de fentanJl. Acesti metaboliti inactivi sunt excretati in urina.

/. #lfentanil )ompusul este un derivat fenilpiperidinic sintatic. ste un agonist al receptorilor X, dar cu

diferente semnificative fata de fentanJl.


Se pre"inta sub forma unei solutii incolore continand 400 Xg sau 4 mg.ml >1. 2entruanalge"ia pe termen scurt, este utili"at in bolusuri de 4!(4 Xg.g >1. ste de asemenea utili"atin perfu"ie continua pentru sedare, durata sa de actiune fiind semnficativ prelungita.

inetica

L?

7/17/2019 Anestezie


Alfentanil are un p3 a de K.4* la un p- de 7.?, LC este neioni"at fiind, deci disponibil satraverse"e membranele lipidice. /entanJlul are un p3 a de .?, astfel ca numai C din el esteneioni"at la un p- de 7.?. eci, inciuda unei liposolubilitati semnificativ mai sca"ute decatfentanJlul, are un debut al efectelor mai rapid #cand este administrat in do"e echipotente%.Alfentanilul are un volum initial de distributie initial mult mai mic, astfel ca in ciudaclearance!ului mai mic timpul de injumatatire a eliminarii este de asemenea mai scurt.

Metabolismul are loc in ficat, prin 9!demetilare la noralfentanil. Acest metabolit esteconjugat alaturi de altii, fiind ulterior excretati in urina. Mida"olamul este metaboli"at deaceleasi en"ime hepatice #)P25A58?%, astfel ca atunci cand sunt administrate concomitentambii timpi de injumatatire ai eliminarii cresc semnificativ. ritromicina poate prelungiactivitatea alfentanilului prin inhibare cJt. 2?40 hepatic.

1@. 'emifentanil

ste un derivat fenilpiperidinic sintetic al fentanJlului, cu o potenta similara, fiind unagonist X pur. esi pre"inta o serie de efecte comune cu ceilalti opioi"i, metabolismul sau ilface unic in aceasta clasa. 9u este un medicament cu prescriere controlata legal.


Se pre"inta sub forma unei pudre albe cristaline in fiole de sticla continand 1,( sau 4 mgde clorhidrat de remifentanil. 2reparatul contine de asemenea glicina si nu este destinatadministrarii epidurale, respectiv celei spinale.

2tilizari

ste administrat intravenos in perfu"ie continua. =rebuie sa fie diluat inainte deadministrare cu dextro"a 4C, solutie salina 0.LC sau 0.?4C, fiind stabil in acestea timp de (?ore. 9u este recomandat sa fie folosit in monoterapie pentru inductia aneste"ica, fiindadministrat ca bolus initial de 1 Xg.g >1, lent #cel putin 50 de secunde%, urmat de o perfu"iecontinua care varia"a in concordanta cu efectul aneste"ic suplimentar dorit. o"ajul varia"aintre 0.04 si ( Xg.g >1.min >1.

esi este capabil sa produca analge"ie intensa in timpul administrarii, trebuie sa tinemminte faptul ca este necesar sa asiguram analge"ia postoperatorie, din cau"a duratei scurte deactiune.

3fecte

Are multe din efectele observate la morfina, inclusiv depresia respiratorie si rigiditatea peretelui toracic. =otusi, din cau"a duratei ultrascurte de actiune, greata si voma par a fi multmai putin frecvente. )au"ea"a in mod caracteristic o scadere a frecventei cardiace si tensiuniiarteriale, efecte reversate de glicopirolat. fectele analge"ice sunt inversate de naloxona.

inetica

emifentanilul este degradat rapid de catre estera"e non!specifice plasmatice si tisulare,re"ultand un timp de injumatatire al eliminarii de 5!10 minute. urata sa de actiune este decideterminata de metabolism si nu de distributie #cum este ca"ul la fentanJl si alfentanil%. incau"a abundentei acestor estera"e, durata administrarii nu influentea"a durata de actiune,

adica )S-= #ve"i cap. precedente% nu se modifica. Acest fenomen este in contrast cu altiopioi"i, al caror timp de injumatatire depinde de durata administrarii #context!dependent%.

L4

7/17/2019 Anestezie


emifentanilul este un substrat slab pentru colinestera"ele plasmatice, nefiind deci afectatde deficitul acestora. )ompusii anticolinestera"ici nu ii modifica metabolismul. n metabolitinactiv, avand structura unui acid carboxilic #18?K00 din potenta% este excretat in urina.=impul de injumatatire al acestui compus la adultul sanatos este de doua ore. isfunctiahepatica si cea renala nu ii prelungesc efectele.

11. Tramadol

=ramadolul este un derivat ciclohexanolic. ste un amestec racemic, fiecare enantiomer producand efecte specifice.


ste disponibil sub forma de tablete, capsule sau casete de concentratii diferite #40!?00mg cu eliberare modificata%, sau sub forma de solutie pentru administrare i.v. sau i.m.,continand 100 mg in ( ml. 2uterea sa analge"ica este 1810!184 din cea a morfinei.

Mecanism de actiune

Are proprietati agoniste pe toti receptorii opioi"i, dar in special pe cei X, desi nu este undrog restrictionat legislativ. Inhiba de asemenea re!uptae!ul noradrenalinei si al 4!-=,stimuland eliberarea presinaptica de 4!-=, ceea ce constituie o cale alternativa pentruanalge"ie, prin implicare cailor descendente inhibitorii din maduva.

3fecte

In do"e echianalge"ice cu morfina, tramadolul produce constipatie si efect deprimantrespirator mai putin pregnante. In ceea ce priveste alte aspecte, are efecte similare morfinei.epresia respiratorie si analge"ia sunt inversate de naloxona.

$nteractiuni

Are potentialul de a interactiona cu medicamente care inhiba re!uptae!ul central de 4!-=si de noradrenalina, adica antidepresivele triciclice si inhibitorii selectivi ai re!uptae!ului deserotonina, ducand la convulsii. 9u este indicat la pacientii cu epilepsie.

inetica

ste bine absorbit din tractul $I, cu o biodisponibilitate de 70C, care poate creste la L0C

la do"e repetate. ste metaboli"at in ficat prin demetilare si glucuronidare ulterioara,re"ultand o serie de metaboliti, dintre care numai O!dismetiltramadolul pre"inta activitateanalge"ica. Acesti produsi sunt excretati in urina. Dolumul de distributie este ?l.g >1, iar timpul de injumatatire al eliminarii este 4!K ore.

1". =alo%ona

ste un antagonist opioid pur, inversand efectele agonistilor receptorilor X, , , desi ceamai mare afinitate este pentru receptorii X. Alte efecte includ hipertensiunea, edemul

pulmonar, aritmiile cardiace si antanalge"ia la subiectii aflati sub efectul opioi"ilor.In suprado"a cu opioide, este medicamentul de electie, do"ajul fiind de 1!? Xg.g >1 i.v.

=otusi, durata de actiune este de doar 50!?0 minute, mai scurta decat cea a morfinei sau afentanJlului in do"a mare, astfel ca do"e suplimentare sau o perfu"ie continua de naloxona potfi necesare.

LK

7/17/2019 Anestezie


#lti a!onisti partiali

Acest grup de compusi a fost utili"at in tratamentul durerii sau in inversarea efectelor deprimante respiratorii, dar fara succes. 9u sunt folositi frecvent.

• =alorfina 4 primul agonist partial introdus in practica ca antagonist al morfinei,dar demonstrand efecte analge"ice proprii. )au"a o incidenta mare a efectelor psihomimeticela do"ele analge"ice, nemaifiind asta"i disponibil in egatul nit.

• Pentazocina 4 produce analge"ie cu depresie respiratorie de nivel mic. =otusi,efectele secundare includ greata, voma, halucinatiile si disforia, limitandu!i utili"area.

• &uprenorfina 4 similara structural cu morfina si mai potenta decat ea, cu o duratade actiune de 10 ore, din cau"a legarii de receptori. in cau"a profilului acestei legari,

produce analge"ie la do"e mici #receptorii X%, dar prin cresterea do"elor, efectele 9O2 cresc inintensitate, producand actiuni anti!analge"ice. $reata si voma sunt severe si prelungite.

• =albufina 4 echipotent morfinei, dar pare a pre"enta un plafon al efectelor in ceea

ce priveste actiunea analge"ica. fectele pot fi inversate de naloxona.

II. #ntiinflamatoare non-steroidiene 0#I=73

AI9S sunt folosite pe scara larga pentru a trata durerea usoara si cea moderata, precum si pentru a reduce consumul de opioide in perioada perioperatorie.

)alea de administrare este de obicei orala sau rectala, desi unii agenti pot fi administratii.v. #tenoxicam, etorolac, parecoxib%. Absorbtia este rapida prin intestinul subtire. AI9S seleaga intr!o proportie mare de proteinele plasmatice, avand un volum de distributie mic.

fectele altor compusi legati in cantitati mari de proteine #ex. Barfarina% pot fi potentiate, pemasura ce acestia sunt de"locuiti. In mod caracteristic, AI9S sunt metaboli"ate hepatic siexcretate in forme inactive in bila si urina.

Mecanismul de actiune

AI9S inhiba ciclooxigena"a, astfel prevenind productia de prostaglandine #inclusiv prostaciclina% si tromboxani din membrana fosfolipidica #fig. L.5, pag. 140%. =romboxanuleste produs de plachetele activate de expunerea la adeno"ina, colagen sau adrenalina, aceastamolecula promovand hemosta"a prin vasoconstrictie si agregare plachetara. Invers,

prostaciclina induce vasodilatatie si inhiba agregarea plachetara.

Aspirina in do"e mici previne trombembolismul arterial prin inhibarea selectiva a productiei de tromboxan. 2lachetele nu au nucleu si deci nu pot regenera ciclooxigena"a,astfel ca efectele aspirinei durea"a intregul ciclu de viata al plachetelor. 2roductia de

prostaciclina in endoteliul vascular in este afectata in acest mod, deci efectul net este deinhibare a productiei tromoboxanului.

/ig. L.5, pag. 140 sinte"a prostaglandinelor.

Alti AI9S produc inhibitie reversibila en"imatica, activitatea ciclooxigena"ei revenind lanormal odata cu scaderea nivelului plasmatic. Scaderea sinte"ei de 2$ ( si 2$/(6 explicaefectul lor antiinflamator, in timp ce reducerea sinte"ei de tromboxan duce la scadereaagregarii plachetare si a aderarii. Actiunea antipiretica este cau"ata de inhibarea

prostaglandinelor produse la nivel ccentral, care stimulea"a pirexia. Scaderea sinte"ei de

L7

7/17/2019 Anestezie


prostaglandine in celulele mucosei gastrice duce la ulceratii ale mucoasei. @ipooxigena"a nueste inhibata de AI9S, astfel ca productia de leucotriene nu este modificata.

)iclooxigena"a #)OH% are doua i"oen"ime, )OH!1 si )OH!(. 2rincipala diferentamoleculara dintre ele este repre"entata de substituirea i"oleucinei cu valina, care permiteaccesul in bu"unarul lateral hidrofobic, care actionea"a ca sit specific alternativ de legare amedicamentelor.

)OH!1 #forma constitutiva% este responsabila de productia de prostaglandine carecontrolea"a fluxul sangvin renal si care controlea"a formarea stratului protector la nivelulmucoasei gastrice. In plus, )OH!1 media"a sinte"a tromboxanului. O varianta a )OH!1, carea fost denumita )OH!5 si care exista central, repre"inta probabil mecanismul prin care

paracetamolul reduce durerea si pirexia.)OH!( #forma inductibila% este produsa ca raspuns la le"iunile tisulare si facilitea"a

raspunsul inflamator. Media"a de asemenea productia de prostaciclina #2$I(% in endoteliulvascular. 2rin urmare, inhibitorii de )OH!( pot modifica echilibrul tromboxan8prostciclina infavoarea agregarii plachetare, vasoconstrictiei si trombembolismului.

lte efecte

• iritatie !astrica 4 ero"iunile mucoasei digestive nu sunt limitate la stomac si seintalnesc in administrarea prelungita a AI9S. Aceste le"iuni duc la un larg spectru de reactiiadverse, de la durere usoara la anemie feripriva si hemoragii fatale. Multe elemente #stratulmucos, secretia de bicarbonat, turn!over!ul celular rapid si fluxul sangvin abundent% suntimplicate in protectia mucoasei impotriva atacului acid si en"imatic. 2rostaglandinele suntimplicate in multe din aceste mecanisme, astfel ca prin inhibarea secretiei lor, scade protectia.In timpul terapiei cu aspirina, acetilsalicilatul si ionul salicilat sunt blocati in mediul alcalin alcelulelor mucoase, crescand astfel potentialul lor de producere a efectelor secundare.2otentialul de hemoragie creste din cau"a efectului pe functia plachetara. Meloxicamul estemai selectiv pe )OH!( si a fost asociat cu reducerea incidentei ulceratiilor gastrice, laolalta cuun profil al toxicitatii renale similar celorlalte AI9S. iclofenacul blochea"a ambele forme inmod egal, in timp ce indometacinul si aspirina au afinitate mult mai mare pentru )OH!1.

• astmul #I=7-sensibil 4 atacul acut sever de astm poate fi precipitat la (0C din pacientii astmatici, atunci cand terapia cu AI9S se asocia"a cu rinita cronica sau polipi na"ali.)ei afectati sunt in principal de varsta mijlocie, copiii fiind in general ocoliti de aceastaafectiune. 2rin inhibarea ciclooxigena"ei, mai mult acid arahidonic este convertit inleucotriene, care cau"ea"a bronhospasm. Aspirina cau"ea"a de asemenea o reactie anormala a

plachetelor la pacientii susceptibili, re"ultand o eliberare de mediatori citotoxici.• functia renala 4 prostaglandinele produse la nivel renal #2$I( si 2$(% sunt

esentiale in mentinerea unei perfu"ii renale adecvate, atunci cand nivelul substantelor

vasoconstrictoare #renina, angiotensina, noradrenalina% este mare. Aspirina si alte AI9S potmodifica acest echilibru delicat prin inhibarea productiei prostaglandinelor, reducand perfu"iarenala si putand cau"a insuficienta renala acuta. @a do"e mici de aspirina #W( g8"i%, se produceretentia de urati, iar secretia tubulara este inhibata. @a do"e mai mare #N4g8"i%, aspirina devineurico"urica, iar reabsorbita uratilor este inhibata intr!un grad mai mare. ste rareori utili"ata

pentru aceste efecte, din cau"a faptului ca efectele secundare la aceste do"e sunt inacceptabile. 9efropatia analge"ica se poate produce dupa utili"area prelungita de aspirina. )aracteristicesunt necro"a papilara si fibro"a interstitiala. AI9S pot precipita retentia hidrosalina, aspectsemnificativ la cei cu insuficienta cardiaca. Inhibitorii de )OH!( par a conduce la un grad maimare de retentie hidrosalina si hipertensiune.

• functia placetara 4 in timp ce functia plachetara modificata poate fi avantajoasain anumite circumstante #infarct miocardic acut si prevenirea accidentului vascular cerebral%,in timpul perioadei perioperatorii, acest fenomen poate duce la hemoragii. educerea

productiei de endoperoxida"e ciclice si de tromboxan A( previne agregarea plachetara si

L

7/17/2019 Anestezie


vasoconstrictia, inhiband deci procesul hemostatic. fectele aspirinei pe plachete durea"aintreaga viata a celulelor din doua motive plachetele sunt incapabile sa genere"e noi moleculede ciclooxigena"a, iar inhibitia en"imatica este ireversibila. Sunt necesare pana la 1? "ile

pentru a genera noi plachete. Inhibarea )OH!( nu are efect pe functia plachetara nici macar lado"e mari.

• interactiuni medicamentoase 4 administrarea anticoagulantelor de tipul heparinei

si Barfarinei trebuie facuta cu grija daca exista terapie cu AI9S, mai ales in ca"ul Barfarinei*aceasta este de"locuita de pe siturile de legare plasmatice, efectele sale fiind potentate. @itiulseric poate fi crescut prin coadministrarea cu AI9S, deci nivelul sau plasmatic trebuie atentmonitori"at.

• epatoto%icitate 4 este observata in mod obisnuit dupa terapia prelungita sauexcesiva cu AI9S. 2ana la 14C din pacienti pot avea o crestere a nivelului transamina"elor serice, chiar si dupa cure scurte.

/ig. L.?, pag. 14( structura aspirinei si a paracetamolului.

Tabelul /.*. )lasificarea AI9S

$rup )lasa MedicamentInhibitori )OH nespecifici salicilati aspirina

derivati de acid acetic diclofenac, etorolac,indometacin

aci"i antranilici acid mefanamic pira"olone fenilbuta"onaaci"i proprionici ibuprofen, naproxen

para!aminofenoli paracetamoloxicami tenoxicam, piroxicam

Inhibitori preferentiali ai)OH!(

oxicami meloxicam

Inhibitori )OH!( specifici pira"oli parecoxib, celecoxib,rofecoxib

metilsulfone etoricoxibderivati de acid fenilacetic lumaricoxib

1. Inibitori C:; nespecifici

1.1 7alicilati

#spirina

2tilizari

LL

7/17/2019 Anestezie


Aspirina #acidul acetil salicilic% este utili"ata pe scara larga pentru efectul analge"ic siantiinflamator. ste de asemenea folosit pentru efectele pe functia plachetara in infarctulmiocardic acut si preventia accidentului vascular cerebral.

Mecanism de actiune

@a do"e mici, inhiba selectiv ciclooxigena"a plachetara, neafectand ciclooxigena"a din peretele vascular. e"ultatul acestor interactiuni este reducerea vasoconstrictiei mediate de=HA(, precum si a agregarii plachetare induse de aceeasi molecula, in acelasi timp pastrandnemodificata sinte"a de prostaglandine de la nivelul peretelui vascular. Acesta ramane prinurmare dilatat.

lte efecte

• metabolice > aspirina are de asemenea efecte pe statusul metabolic, de cele maimulte ori de importanta minora, dar care devin semnificative in suprado"a. ecuplea"afosforilarea oxidativa, crescand deci consumul de oxigen si productia de dioxid de carbon.Initial, debitul ventilator este crescut pentru a mentine 2a)O( la valori normale. =otusi, atunci

cand nivelul aspirinei creste semnificativ, centrul respirator este stimulat direct, re"ultandalcalo"a respiratorie. =abloul este complicat ulterior de o acido"a metabolica. @a copii insa,centrul respirator este deprimat de cresterea nivelurilor de aspirina, iar acido"a metabolica se

produce la do"e mai mici, astfel ca acido"a mixta metabolica si respiratori este mai frecventa.

aracteristici ale supradozei de aspirina

/recvente

• de obicei constient > inconstient la suprado"ele masive•

diafore"a• tinnitus• tulburari de vedere• tahicardie• pirexie #hiperventilatie si alcalo"a respiratorie, complicata ulterior de acido"a

metabolica%

are

•

greata si voma, durere epigastrica• oligurie• sangerari gastrointestinale• edem pulmonar #cau"at de cresterea permeabilitatii capilare%• coagulopatie• hipopotasemie• hipo!8hiperglicemie• encefalopatie, pierderea starii de constienta

=ratament

• carbune activat• fortarea diure"ei, care trebuie sa fie alcalina

100

7/17/2019 Anestezie


• hemofiltrare8hemodiali"a

Sindromul eJe este rar si afectea"a preponderent copiii. tiologia a fost legata deaspirina. )au"ea"a le"iuni mitocondriale extinse, modificari steato"ice la nivel hepatic care

pot progresa pana la insuficienta hepatica, encefalopatie, edem cerebral, avand o rata amortalitatii de ?0C. eci, aspirina se utili"ea"a la copiii sub 1( ani doar atunci cand are o

indicatie specifica, cum ar fi spre exemplu artrita juvenila #boala Still%.

inetica

Aspirina este un acid slab, cu p3 a de 5, fiind pre"ent practic numai in forma neioni"ata instomac, permitand absorbtia la acest nivel. in cau"a p-!ului alcalin de la nivelul suprafeteimucoasei insa, ionii salicilati pot deveni blocati la acest nivel, nemaiputand ajunge incirculatie. =otusi, datorita suprafetei totale foarte mari, intestinul subtire absoarbe o cantitatemare din acest compus. Odata ajuns in circulatia sistemica, 4C este legat de proteine, maiales de albumina. ste hidroli"at rapid de estera"ele hepatice si intestinale la salicilat, careeste metaboli"at mai departe la nivel hepatic la acid saliciuric si alti derivati glucuronidati.

Salicilatul si metabolitii lui sunt excretati in urina #proces crescut foarte mult de p-!ul alcalinde la acest nivel%. =impul de injumatatire al eliminarii varia"a din cau"a conjugarii cu glicina#convertirea salicilatului la acid saliciuric%, proces care se poate satura in ca" de suprado"a,re"ultand o cinetica de ordinul 0.

1." Para-aminofenoli

Paracetamolul

esi paracetamolul nu actionea"a efectiv pe ciclooxigena"a in vitro, este considerat AI9S,datorita proprietatilor sale analge"ice si antipiretice. Se crede ca actiunea sa antipiretica estedatorata inhibarii productiei de prostaglandine la nivelul S9), prin inhibarea )OH!5, o formaa )OH!1.


2aracetamolul se pre"inta sub forma de tablete de 400 mg, singur sau in combinatie cuopioi"i. Supo"itoare contin 1(4 mg sau 1 g compus, iar elixirul pediatric contine 1(0 mg in 4ml. n preparat continand 100 mg metionina si 400 mg paracetamol este disponibil, dar cuvalori de cost mari. O solutie de 1 g in 100 ml este disponibila pentru u"ul i.v.. o"a la adulteste de ?g8"i, divi"ata in mai multe do"e. o"a pediatrica initiala este de 14!50 mg.g >1,redusa ulterior la 10!14 mg.g >1 la patru ore, cu o do"a maxima de L0 mg.g >1.

inetica

2aracetamolul este bine absorbit din intestinul subtire si are o biodisponibilitate orala de0C. Spre deosebire de alti AI9S, nu cau"ea"a iritatie gastrica, este mai putin legat de

proteine si are un volum de distributie mai mare. ste metaboli"at hepatic la derivatiglucuronidati preponderent, dar si la derivati sulfatati sau conjugat cu cisteina. Metabolitiisunt excretati activ in urina, doar un procentaj redus fiind excretat nemodificat. 9!acetil!p!amino!ben"ochinon!imina este un metabolit foarte toxic care este produs in cantitati foartemici la do"ele terapeutice. ste conjugat rapid cu glutationul hepatic, devenind inofensiv.

/o&icitate

101

7/17/2019 Anestezie


upa ingerarea unei do"e toxice, caile normale de conjugare de la nivel hepatic devinsaturate, astfel ca o cantitate mai mare de 9!acetil!p!amino!ben"ochinon!imina este produsa,epui"and glutationul hepatic. )ompusul este apoi liber sa forme"e legaturi covalente cugruparile sulfhidril de pe hepatocite, cu moarte celulara si necro"a hepatic centrolobulara.=ratamentul cu metionina orala sau acetil!cisteina i.v. incearca sa refaca glutationul hepatic.Metionina creste sinte"a de glutation, in timp ce acetil!cisteina este hidroli"ata la cisteina, care

este un precursor al glutationului. Acetil!cisteina i.v. este preferata, deoarece voma este unsimptom frecvent al suprado"ei cu paracetamol.

aracteristici ale supradozei cu paracetamol

• in mod normal ramane constient• greata si voma• durere epigastrica• diafore"a• eritem, urticarie, le"iuni de mucoasa• anemie hemolitica acuta

• vasodilatatie periferica si soc, dupa o suprado"a masiva• hiperglicemie• insuficienta hepatica dupa ? ore

i. testele functiei hepatice si I9 modificate maxim dupa 5!4 "ileii. colesta"a

iii. insuficienta hepatica fulminanta dupa 5!7 "ile

=ratament

• carbune activat•

gluco"a i.v.• acetil!cisteina sau metionina• transfer rapid intr!un centru speciali"at

1.( Derivatii de acid acetic

Diclofenac

ste un derivat al acidului fenilacetic


ste disponibil sub forma de preparate orale, rectale sau parenterale. 2reparatul intravenostrebuie sa fie diluat, iar durata injectarii trebuie sa fie de minimum 50 minute. ste deasemenea disponibil in combinatie cu misoprostil, care confera profilaxie impotrivaulceratiilor gatrice si duodenale. o"a maxima la adult este de 140 mg8"i, impartita in maimulte do"e. o"a pediatrica este 1 mg.g >1, de trei ori pe "i, pentru durerea asociatainterventiilor minore #amigdalectomie, herniotomie inghinala%.

2tilizari

2oate fi folosit in monoterapie pentru a trata durerea postoperatorie moderata, precum si pentru reducerea consumului de opioide in ca"ul tratamentului durerii severe. ste in modspecial util in tratamentul colicilor renale. in cau"a efectelor sale pe ciclooxigena"a, poate

10(

7/17/2019 Anestezie


precipita le"iuni gastrice, disfunctie renala acuta si scaderea functiei plachetare* acest ultimaspect il exclude din terapia post!interventii chirurgicale majore.

lte efecte

• igestive > produce iritatie gastrica mai putin severa decat indometacinul sau

aspirina.• urere > forma parenterala este foarte iritanta, iar injectia i.m. poate fi foarte

dureroasa, fiind asociata cu le"iuni musculare. Administrarea i.v. produce trombo"a locala.• Interactiuni > concentratiile plasmatice ale litiului si digoxinului pot creste. In

general, nu modifica actiunile anticoagulantelor orale sau ale agentilor hipoglicemianti orali,dar au fost semnalate ca"uri i"olate care sa sugere"e monitori"area atenta a acestor functii, intratamentul cu diclofenac.

inetica

@a fel ca ceilalti compusi ai clasei sale, diclofenacul este bine absorbit din intestin, legareade proteine este mare #LLC%. Sufera procese de hidroxilare la nivel hepatic, apoi conjugare lametaboliti inactivi, eliminati in urina #K0C% si bila #?0C%.

>etorolac

ste un derivat de acid acetic, cu puternica actiune analge"ica, dar cu activitateantiinflamatorie limitata. ste de asemenea un antipiretic potent. 2oate fi administrat oral sau

parenteral, avand o durata de actiune de K ore. Are aceleasi efecte secundare cu restul AI9S.

Indometacin

Are o puternica actiune antiinflamatorie, dar este mai putin eficient ca analge"ic. )alearectala a fost asociata cu o reducerea a consumului de opioide postoperator, dar si cu oreducere a functiei plachetare, avand drept re"ultat hematoame la nivelul plagilor sihemoragii. ste utili"at pentru promovarea inchiderii canalului arterial la nou!nascutul

prematur, prin inhibarea sinte"ei de prostaglandine. 2re"inta aceleasi efecte secundare carestul AI9S, dar s!a observat in mod special o legatura intre tratamentul cu indometacin sicefaleea. 2oate de asemenea sa produca perturbari ale functiei hepatice si sa antagoni"e"eefectele diureticelor si ale inhibitorilor en"imei de conversie a angiotensinei.

inetica

ste bine absorbit intestinal si are o biodisponibilitate de 0C. ste legat de proteinele plasmatice in proportie de peste LLC, fiind metaboli"at la metaboliti inactivi, excretati in bilasi urina. 4C este excretat in forma nemodificata.

1.) Pirazolonele

Fenilbutazona

ste un puternic agent antiinflamator. tili"area a fost limitata la tratamentulintraspitalicesc al pacientilor cu spondilita anilo"anta. Acest aspect este cau"at de serioasele

105

7/17/2019 Anestezie


efecte secundare hematologice, din care amintim agranulocito"a si anemia aplastica. stelegat in proportie mare de proteinele plasmatice, interactionand deci cu alti compusi cuaceasta proprietate. 2oate de asemenea provoca disfunctie hepatica, produce rash si cau"aretentie hidrosalina.

1.* #cizi proprionici

Ibuprofen

Ibuprofenul se pre"inta sub forma de tablete de (00!K00 mg sau sub forma de elixir pediatric, avand concentratia de (0 mg. ml >1. 9u este recomandat la copiii sub 1 an. o"a pediatrica este de (0 mg.g >1, in mai multe pri"e. Are efecte antiinflamatorii si analge"ice deintensitate sca"uta, dar pre"inta o incidenta mai sca"uta a efectelor secundare fata de altiAI9S.

1.+ :%icami

Teno%icam

=enoxicamul pre"inta multe dintre proprietatile comune altor AI9S, dar si doua specifice• poate fi administrat i.v., cu debut rapid al efectelor • are un timp de injumatatire mare #7( ore%, cu o durata de actiune mare, astfel ca se

poate administra o singura data pe "i

=otusi, aceste avantaje se transforma in de"avantaje, atunci cand compusul da reactiiadverse.

inetica

ste bine absorbit din intestin, avand o biodisponibilitate orala mare. ste legat de proteinele plasmatice in proportie de LLC. )learance!ul din organism este datoratmetaboli"arii, cu formarea unui compus inactiv excretat in urina #KKC% si bila #55C%. o"aeste de (0 mg8"i.

Tabelul /.+. )inetica si clinica unora dintre AI9S

)ompusul o"a "ilnicamaxima

=impul deinjumatatireal eliminarii#ore%

@egarea de proteinele plasmatice#C%

Activitateaanalge"ica siantipiretica

Activitateaantiinflamatorie

Aspirina ? g variabilQ 4 ::: ::2aracetamol ? g ( 10 ::: ::iclofenac 140 mg 1!( LL : :::3etorolac ?0 mg 4 LL :: :Indometacin (00 mg K L4 : :::/enilbuta"ona 500 mg 40!100 L : ::::=enoxicam (0 mg 7( LL : ::Q )and respecta cinetica de ordinul I, t18( este scurt #14!50 min%. =otusi, acesta este semnificativ prelungit candsistemele en"imatice devin saturate, compusul respectand in acest ca" cinetica de ordinul 0.

10?

7/17/2019 Anestezie


Meloxicam 14 mg (0 LL : ::Ibuprofen 1. g (!5 LL : :

". Inibitori preferentiali ai C:;-"

".1 Melo%icam

Meloxicam este disponibil sub forma de tablete si supo"itoare, do"a initiala fiind de 7.4mg8"i, care poate fi dublata.

Activitatea selectiva preferentiala pentru )OH!( este limitata in ca"ul meloxicamului,acesta fiind considerat de 5!40 ori mai potent pe )OH!(. @a o do"a de 7.4 mg8"i, are un profilredus al efectelor secundare gastrointestinale, comparativ cu diclofenacul, desi efectelesecundare renale par a fi echivalente celor ale altor AI9S.

inetica

ste lent dar complet absorbit din intestin, cu biodisponibilitate orala de L0C. ste legat

in proportie de LLC de proteine, in principal de albumina. Metabolismul are loc la nivelhepatic, conducand la metaboliti excretati ulterior in urina #40C% si bila #40C%. =impul deinjumatatire al eliminarii este de (0 de ore.

(. Inibitori specifici ai C:;-"

ste posibil ca pana cand aceasta editie va fi printata, alti inhibitori specifici ai )OH!( safie retrasi de pe piata din cau"a posibilelor legaturi dintre acesti compusi si infarctulmiocardic acut sau accidentul vascular cerebral.

ate legate de structura lor moleculara sunt pre"entate in figura L.4., pagina 14L.

Initial, studii mari au demonstrat o reducere semnificativa a efectelor secundaregastrointestinale in ca"ul acestei clase, comparativ cu AI9S standard. ar /A a pre"entatulterior date suplimentare, care demonstrau cresterea incidentei infarctului miocardic acut sial accidentelor vasculare cerebrale, precum si o incidenta egala cu alti AI9S in ceea ce

priveste efectele secundare gastrointestinale dupa 1( luni de terapie. @a acestea se adaugau oserie de alte efecte secundare hipertensiune, hepatotoxicitate, edeme.

)omitetul pentru Siguranta Medicamentelor din egatul nit a recomandatcontraindicarea inhibitorilor specifici )OH!( la pacientii cu boala cardiaca ischemica, boalacerebrovasculara, insuficienta cardiaca moderata, precum si la cei cu boala vasculara

periferica. Inaintea utili"arii la pacientii cu factori de risc pentru evenimente cardiovasculare#hipertensiune, hiperlipidemie, diabet, fumat%, contextul clinic trebuie anali"at cu atentie.

(.1 'ofeco%ib

ofecoxib #retras in sept. (00?% se pre"inta sub forma de tablete de 1(.4 mg sau sub formade suspensie, 1(.4 mg in 4 ml. o"a initiala este de 1(!(4 mg. Are un raport al inhibarii )OH!1)OH!( de 1(7K.

Studiul DI$O a demonstrat ca ofecoxib reduce semnificativ numarul complicatiilor gastrice semnificative clinic, comparat cu AI9S nespecifice. =otusi, anali"e amanuntite aledatelor pe mai mult de 1( luni, date nepublicate in articolul original, au "ugravit un tablou

mult mai putin favorabil. Incidenta infarctului miocardic la cei in tratament a fost de 1.7C,fata de 0.7C in grupul de control, ceea ce a dus la retragerea sa de pe piata.

104

7/17/2019 Anestezie


inetica

ste bine absorbit din tractul $I #biodisponibilitate orala NL0C%, concentratia plasmaticaatingand nivelul maxim dupa 5 ore. ste legat de proteinele plasmatice in proportie de 4C,iar timpul de injumatatire plasmatic este de 17 ore, permitand administrarea unei singure do"e

pe "i. Dolumul de distributie este de 1.( l.g. ste metaboli"at in ficat prin reducere, la nivel

citosolic #cJt. 2?40 nu este implicat%, re"ultand produsi inactivi care sunt excretati in urina.in cau"a faptului ca rofecoxib nu este metaboli"at de cJt. 2?40, pre"inta mai putineinteractiuni decat celecoxib. ofecoxib pare a fi sigur la pacientii cu reactii adverse cutanatela AI9S in antecedente #eritem, urticarie, angioedem%.

(." Celeco%ib

Se pre"inta sub forma de tablete de 100 mg, do"a maxima este de (00 mg pe "i pentruosteoartrita si artrita reumatoida. 2re"inta un raport al inhibarii )OH!1 versus )OH!( de 150.

=rialul )@ASS a demonstrat ca incidenta ulcerului la pacientii tratati cu celecoxib erasimilara cu cea a pacientilor tratati cu AI9S nespecifice, desi este posibil ca aceasta

descoperire sa fi fost de fapt viciata, din cau"a utili"arii concomitente a aspirinei. easemenea, incidenta IMA si a AD)!urilor nu a crescut, insa alte studii, reali"ate pentru aevalua abilitatea celecoxibului de a preveni cancerul de colon, au contra"is aceasta ipote"a.

inetica

)oncentratiile plasmatice ating maximul dupa (!5 ore, avand un timp de injumatatire aleliminarii de !1( ore. ste legat in proportie de L7C de proteine, avand un volum dedistributie de 4.7 l.g. ste metaboli"at de )P2()L la compusi inactivi, astfel ca doar o micafractiune pare a fi excretata nemodificat in urina. Medicamentele care inhiba #omepra"ol% saucare induc #carbama"epina% )P2()L vor creste, respectiv scadea concentratiile plasmatice.

2re"inta o grupare sulfonamidica, astfel ca este contraindicata la pacientii cu alergii lasulfonamid.

(.( 5aldeco%ib si pareco%ib

2arecoxib este un prodrog, convertit la entitatea activa care este valdecoxib. Are un timpde injumatatire de ?4 de minute, neavand el insusi activitate. Daldecoxibul a fost retras #apr.(004%, din cau"a efectelor secundare majore la nivel dermatologic #ve"i mai jos%. @amomentul scrierii acesti carti, parecoxibul ramane in u", nefiind asociat cu astfel de efecte,

probabil din cau"a utili"arii sale pe termen scurt exclusiv. Are un raport de inhibitie )OH!

1)OH!( de 1K1.2arecoxibul este un inhibitor de )OH!( parenteral, necesitand diluarea cu solutie salina0.LC inainte de administrare. o"a initiala este de ?0 de mg #i.m. sau i.v.%, urmata de (0!?0mg la K!1( ore, do"a maxima fiind de 0 mg8"i.

inetica

2arecoxib este convertit la valdecoxib prin hidroli"a en"imatica in ficat. Daldecoxib estemetaboli"at hepatic de catre )P2()L si apoi glucuronidat, re"ultand o serie de metaboliti,unul dintre acestia avand activitate inhibitorie pe )OH!(. atorita eliminarii sale hepatice,disfunctia renala nu ii influentea"a cinetica, in acelasi timp insa fiind contraindicat in

disfunctia hepatica severa.o"a trebuie sa fie redusa atunci cand medicamentul se administrea"a concomitent cuflucona"ol, din cau"a inhibitiei citocromului )P2()L* nu sunt necesare ajustari ale do"ei

10K

7/17/2019 Anestezie


cand se administrea"a concomitent cu etocona"ol sau mida"olam, acestea fiind metaboli"atede )P25A?. Daldecoxib pare sa inhibe si alte en"ime din familia 2?40, avand capacitatea de acreste concentratia plasmatica a flecainidei si metoprololului #inhibitia )P2(K% sau aomepra"olului, fenitoinei si dia"epamului #inhibitia )P2()1L%.

2arecoxibul are un timp de injumatatire plasmatic de (0 de minute, in timp ce valdecoxibare un timp de injumatatire al eliminarii de ore.

eactiile de hipersensibili"are includ dermatita exfolianta, sindromul Stevens!+ohnson,necroli"a dermica toxica si angioedem. Acestea au fost raportate in ca"ul utili"arii valdecoxibla cei cu sensibilitate la sulfonamide. Incidenta a fost de aprox. la milion. @a cei din acestgrup este deci contraindicat. =otusi, parecoxib pre"inta o grupare sulfonamidica nearomaticasimilara furosemidului si tolbutamidei, niciunul dintre acesti doi compusi nefiindcontraindicat in sensibilitatea la sulfonamide.

(.) 2torico%ib

toricoxibul este un inhibitor inalt selectiv al )OH!(, licentiat in egatul nit, dar asteptand inca aprobarea /A!ului. ste o metilsulfona.

ficacitatea sa in ca"ul durerii a fost demonstrata, comparativ cu inhibitorii )OH!1. Areun raport al inhibitiei )OH!1)OH!( de 15??.

inetica

ste absorbit foarte bine, cu biodisponibilitatea orala de peste L4C. Are un volum dedistributie de 1.4 l.g >1, fiind legat in proportie de L0C de proteinele plasmatice. =impul deinjumatatire este de (( ore. ste metaboli"at hepatic, prin oxidare de catre )P25A?,

predominant. =otusi si alte i"oen"ime sunt implicate, rolul lor putand creste atunci cand)P25A? este inhibat. ste in acelasi timp un inhibitor slab al )P2(K, !5A si !()L. =impulde injumatatire creste in insuficienta hepatica, dar in insuficienta renala i"olata, nu se observamodificari ale farmacocineticii.

fectele sale adverse #sau lipsa lor% sunt usor de pre"is. /recventa iritatiei gastrice estesimilara placebo si semnificativ mai mica decat la inhibitorii de )OH!1, desi acest efect scadedupa L!1( luni de terapie. 9u exista in mod curent date suficiente pentru a confirma faptul caetoricoxibul este lipsit de efecte adverse cardiovasculare, aceleasi care au cau"at retragerearofecoxibului de pe piata.

(.* umarico%ib

ste un derivat de acid fenilacetic, fiind deci diferit din punct de vedere structural fata de

alti inhibitori )OH!(. 2re"inta similaritati structurale cu diclofenacul. Are un raport alinhibitiei )OH!1)OH!( de 1700. in cau"a structurii, pre"inta un volum de distributie maimic, comparativ cu alti inhibitori )OH!(.

upa o serie de informatii ce indicau hepatotoxicitate severa, care a dus la moarte sautransplant hepatic, lumaricoxib este in mod curent contraindicat la cei cu orice fel de afectarehepatica sau cu un istoric al cresterii transamina"elor cau"ate de medicamente. In plus, intimpul terapiei este necesara monitori"area functiei hepatice.

inetica

Are cel mai scurt timp de eliminare, 4 ore.

Cap. 1@. #nestezice locale

107

7/17/2019 Anestezie


Fiziolo!ie

/ibrele nervoase individuale sunt formate dintr!un nucleu central, axoplasma, si omembrana fosfolipidica care contine proteine integrale ce functionea"a drept canale ionice.

4otentialul membranar de repaus

Membrana neuronala contine 9a:83 : A=2!a"a care mentine in mod activ un gradient deconcentratie al 3 : in raport de 150 #concentratia mai mare la interior% si un gradient deconcentratie al 9a: in raport de 110 #concentratia mai mare la exterior%. 3 : are tendintanaturala de a migra in sensul gradientului de concentratie, adica de a iesi din celula, efectcau"at de permeabilitatea selectiva a membranei. =otusi, proteine anionice intracelulare autendinta de a se opune acestui proces, astfel ca echilibrul creat mentine un potentialmembranar de repaus de >0 mD #negativ la interior%. Se poate deci observa faptul ca raportul3 : intracelular vs. 3 : extracelular modifica potentialul membranar de repaus. -ipopotasemiamareste #face mai negativ% potentialul membranar, in timp ce 9a : are un efect minor,

membrana fiind practic impermeabila pentru 9a:.

4otentialul de actiune

2otentialul de actiune este generat prin modificarea permeabilitatii 9a: prin membranafosfolipidica, avand o durata de 1!( milisecunde. /actorii declansatori, de natura electrica sauchimica, cau"ea"a o crestere lenta a potentialului membranar, pana cand potentialul prag esteatins #aprox. >40 mD%. )analele de 9a: voltaj!dependente se deschid, crescand dramatic

permeabilitatea pentru sodiu, iar potentialul membranar atinge valori de : 50 mD #aproape de potentialul de repaus pentru sodiu, de :K7 mD%, moment in care canalele de 9a: se inchid.2otentialul membranar se intoarce la valoarea de repaus, printr!o crestere a efluxului de 3 :.

9a:83 : A=2!a"a reface gradientii de concentratie, desi numarul total de ioni care se miscatransmembranar este mic. )onducerea de!a lungul fibrelor nemielini"ate este relativ lentacomparativ cu cele mielini"ate, unde salturile de la un nod anvier #conducere saltatorie%. @anivelul fibrelor mielini"ate, vite"a atinge 1(0 m.s >1.)onducerea retrograda nu este posibila incircumstante normale din cau"a inactivarii canalelor de sodiu dupa potentialul de actiune.

/ig 10.1, pag. 1K? modificari ale conductantei 9a: si 3 :, in cadrul potentialului de actiune

#nestezice locale


Aneste"icele locale se pre"ina sub forma de saruri, pentru a deveni hidrosolubile. )ontinadesea conservantul metabisulfit de sodiu, precum si un fungicid. ecipientele multi!do"acontin 1mg.ml >1 parahidroxiben"oat de metil, un alt conservant. oar fiolele mono!do"a faraconservanti #cu exceptia gluco"ei 0 mg.ml >1 utili"ate in mepivacaina &heavJ'% sunt permisein administrarea subarahnoidiana, deoarece conservantii pot da arahnoidita. Adrenalina saufelipresina #derivat sintetic al vasopresinei fara efect antidiuretic% sunt adaugate in unelesolutii aneste"ice locale, in tentativa de a incetini absorbtia de la locul injectarii si de a

prelungi durata de actiune. @idocaina este disponibila intr!un mare numar de concentratii, dela 0.4C la 10C. )oncentratiile mari sunt folosite in formula spraJ, pentru aneste"ierea

membranelor mucoase #not 1C E 10 mg.ml >1

%.

Mecanism de actiune

10

7/17/2019 Anestezie


Actiunea aneste"icelor locale este dependenta de blocarea canalului de 9a:. Medicamentulliposolubil si neioni"at trece prin membrana fosfolipidica, ajungand in axoplasma, unde este

protonat. In forma ioni"ata se leaga de suprafata interna a canalului de 9a:, impiedicandtrecerea sa din stare &inactiva' in stare &deschisa'. $radul blocului in vitro este proportional cuvite"a de stimulare, datorita afinitatii aneste"icului pentru canalele de 9a: deschise #fig. 10.(,

pag. 1K4%.Alternativ, un mecanism aditional de actiune ar putea fi repre"entat de &expanisuneamembranara'. )ompusul neioni"at se di"olva in membrana fosfolipidica si poate cau"a&umflarea' matrixului lipoproteic care contine canalul de sodiu, re"ultand inactivarea.

Fi!. [email protected]. )lasificarea aneste"icelor locale

steri >)O.O> Amide >9-.)O> 2rocaina @idocainaAmetocaina 2rilocaina)ocaina upivacaina

opivacainaibucaina

Caracteristici fizicocimice

Aneste"icele locale sunt ba"e slabe si exista predominant in forma ioni"ata la p- neutru,deoarece p3 a!ul lor depaseste 7.?. Se impart in doua categorii, in functie de structura chimica,esteri si amide, aceste doua tipuri de legaturi descriind tipul de balama existent intre grupareaaromatica lipofilica si cea hidrofilica. sterii sunt relativ instabili in solutie spre deosebire deamide, care au o durata de folosinta de pana la ( ani #/ig. 10.5, pag. 17(%.

Structurile individuale confera caracteristici fi"icochimice si clinice distincte.• potenta > este puternic corelata cu liposolubilitatea, mai mult in vitro decat in

vitro. Alti factori cum sunt proprietatile vasodilatatoare su distributia tisulara determinacantitatea de aneste"ic disponibila la nivel neuronal.

• durata de actiune > asociata strans cu gradul de le!are de proteine. Aneste"icelelocale cu un grad mic de legare de proteine au o durata scurta de actiune. Invers, cele cu gradmare de legare de proteine au o durata de actiune mai lunga.

• debutul actiunii farmacolo!ice > legat de p> a. Aneste"icele locale sunt ba"eslabe, care exista preponderent in forma ioni"ata la p- normal. )ele cu un p3 a mare sunt

pre"ente intr!o mai mare masura in forma ioni"ata, nefiind capabile sa penetre"e membrana

fosfolipidica, deci avand un debut al efectelor lent. Invers, cele cu un p3 a mic au o mai marefractiune pre"enta in forma neioni"ata si, deci, un debut mai rapid al actiunii, o cantitate maimare de compus fiind disponibila sa traverse"e membrana fosfolipidica.

• activitatea vasodilatatorie intrinseca > varia"a de la un compus la altul,influentand potenta si durata de actiune. In general, aneste"icele locale cau"ea"avasodilatatie la concentratii mici #prilocaina N lidocaina N bupivacaina N ropivacaina% sivasoconstrictie la do"e mari. =otusi, doar cocaina are exclusiv proprietati vasoconstrictoare,

prin inhibarea uptae!ului neuronal de catecolamine #uptae I% si prin inhibarea MAO.

In orice ca", aneste"icele administrate local vor avea un efecte semnificativ la nivelul

contextului clinic.Aneste"icele locale sunt de obicei ineficiente, atunci cand vine vorba de aneste"iereatesuturilor infectate cu agenti microbieni. Mediul acid reduce suplimentar fractiunea

10L

7/17/2019 Anestezie


neioni"ata disponibila pentru difu"ie, cu blocarea nervului. 2oate exista si o crestere avasculari"atiei locale, cu cresterea eliminarii compusului de la nivelul situsului de actiune.

@idocaina p3 aE7.L@a p- 7.?

p- E p3 a : log #FG8F-:

G%

7.? E 7.L : log #FG8F-:G%

>0.4 E log #FG8F-:G%

FG8F-:G E 0.5

e"ulta deci ca lidocaina este 74C ioni"ata la acest p-.

@a p- 7.1

7.1 E 7.L : log #FG8F-:G%

0.1K E FG8F-:G

e"ulta deci ca la acest p- acid, lidocaina este ioni"ata in proportie de KC, deci mai putin disponibila sa penetre"e membranele neuronale.

#lte efecte

• Cardiace 4 lidocaina poate fi utili"ata in tratamentul aritmiilor cardiace, spredeosebire de bupivacaina. Ambii compusi blochea"a canalele de 9a: de la nivel cardiac siscad vite"a maxima de crestere a fa"ei 0 a potentialului cardiac de actiune #ve"i )ap. 1?%. Aude asemenea efecte deprimante cardiace directe #bupivacaina N lidocaina%. Intervalele 2 siS cresc de asemenea, iar perioada refractara este prelungita. Insa bupivacaina disocia"a de10 ori mai lent decat lidocaina de pe canalul de 9a:, astfel ca deprimarea produsa este

persistenta. Acest fenomen poate duce la aritmii prin reintrare si fibrilatie ventriculara. In plus, tahicardia poate creste blocajul dependent de frecventa dat de bupivacaina, cu efectcardiotoxic suplimentar. Aritmiile amenintatoare de viata reflecta posibil perturbarea canalelor de )a(: si 3 :. opivacaina este diferita de bupivacaina, avand un propil substituit cu un grup

butil, precum din cau"a faptului ca se pre"inta sub forma unui preparat enantiopur, S.

isocia"a mai rapid de canalele de 9a:

si produce deprimare miocardica directa mai putinimportanta decat bupivacaina fiind deci mai putin toxica. =otusi, are o durata de actiune maiceva mai redusa si este mai putin potenta, deci pentru acelasi nivel de bloc avem nevoie de odo"a mai mare.

• 7=C 4 penetrea"a rapid creierul, avand un efect bifa"ic. Initial sunt blocatiinterneuronii inhibitori, cu fenomene excitatorii > gadilaturi circumorale, perturbari vi"uale,tremor, ameteli. Acestea sunt urmate de convulsii. In final, toti neuronii centrali suntdeprimati, ducand la coma si apnee.

Cinetica

bsorbtia

110

7/17/2019 Anestezie


Absorbtia aneste"icelor locale in circulatia sistemica varia"a in functie de caracteristicileagentului utili"at, administrarea concomitenta a unui vasoconstrictor si locul de administrare.Astfel, in functie de locul de administrare, concentratiile sistemice cresc subcutanat W ple%

braial W epidural W caudal W intercostal.ste clar ca daca un aneste"ic local este injectat eronat intr!o vena sau artera,

concentratiile sistemice vor creste foarte mult, cau"and posibil toxicitate cardiovasculara sau

la nivelul S9). Mai putin de 10 mg de lidocaina injectata incorect in artera carotida sau ceavertebrala va duce la o crestere rapida a concentratiilor din S9), cau"and coma si posibilapnee si stop cardiac.

,istributie

Aneste"icele locale esterice sunt legate minimal de proteine, in timp ce amidele suntlegate mai extensiv #bupivacaina N ropivacaina N lidocaina N prilocaina%. 61!glicoproteinaacida leaga aneste"icele locale cu afinitate mare, desi albumina leaga o cantitate mai mare, dincau"a abundentei ei in plasma. Atunci cand legarea de proteine creste #sarcina, infarctmiocardic, insuficienta renala, postoperator, copilarie%, fractiunea libera a compusului scade.

$radul de legare de proteine va afecta gradul transferului placentar. upivacaina estelegata intr!o proportie mai mare decat lidocaina, deci traversea"a mai putin placenta. acafatul devine acidotic, va exista o crestere a fractiei ioni"ate si aneste"icul local se va acumulala nivel fetal #trapping ionic%. Aneste"icele locale esterice nu traversea"a placenta in cantitatisemnificative din cau"a metaboli"arii rapide.

Metabolism si eliminare

sterii sunt hidroli"ati rapid de catre colinestera"ele plasmatice si alte estera"e, re"ultandalti compusi. 2ara!aminoben"oatul este unul din principalii metaboliti si a fost asociat cureactii de hipersensibili"are, mai ales la pacientii cu teren atopic. Aceasta hidroli"a rapidaduce la un timp de injumatatire mic. )ocaina este exceptia, suferind hidroli"a hepatica sitransformandu!se in metaboliti hidrosolubili excretati in urina.

Amidele sunt metaboli"ate hepatic de catre amida"e. Metabolismul amida"elor este multmai lent decat hidroli"a plasmatica astfel ca amidele sunt mai susceptibile sa se acumule"ecand sunt administrate in perfu"ie continua. Scaderea fluxului sangvin hepatic sau disfunctiahepatica pot creste metabolismul amida"elor.

,oze to&ice

9ivelurile sistemice crescute produc initial toxicitate la nivel S9), apoi cardiotoxicitate.

=otusi, absorbtia aneste"icelor locale varia"a in functie de locul administrarii si de pre"entavasoconstrictorilor. eci, conceptul de do"a toxica fara mentionarea sitului de administrareeste lipsit de sens. 9ivelurile plasmatice toxice sunt redate in tabelul 10.(, de mai jos.

nestezia intravenoasa regionala

upivacaina a fost utili"ata pentru tehnici intravenoase regionale, dar dupa un numar dedecese atribuite cardiotoxicitatii, nu mai este folosita asta"i pentru acest tip de interventie.2rilocaina #0.4C% este utili"ata in mod frecvent in aceste conditii, desi si lidocaina poate fiutila.

Tabel 1@.". 2roprietati farmacologice ale diversilor agenti aneste"ici locali

2otent ebut urata ) p p3 2rocent @egare @iposolu t18(

111

7/17/2019 Anestezie


arelativa

actiune toxice#Xg.ml >1%

a ajneioni"at #la

p- 7.?%

a de prot. plasm.#C%

b.relativa

#min%

Ametocaina

lent lunga .4 7 74 (00 0

)ocaina moder at scurta 0.4 .K 4 L4 100

@idocaina ( rapid moderata

N4 7.L (4 70 140 100

2rilocaina ( rapid moderata

N4 7.7 55 44 40 100

upivacaina

moder at

lunga N1.4 .1 14 L4 1000 1K0

opivacaina

moder at

lunga N? .1 14 L? 500 1(0

Mepivacaina

( lent moderata

N4 7.K ?0 77 40 114

1. idocaina

ste un aneste"ic local amidic, folosit de asemenea in controlul tahiaritmiilor ventriculare.ste un antiaritmic din clasa Ib #ve"i )ap. 1?%.


Se pre"inta sub forma de sare clorhidrica, avand aspectul unei solutii incolore 0.4!(C, cusau fara adrenalina #1 0000!(00000% * unui gel (C * solutie topica 4C * spraJ cuadministrarea unei do"e de 10 mg8do"a * solutie ?C pentru utili"area la nivelul membranelor mucoase.

inetica

ste legata in proportie de 70C de 61!glicoproteina acida. ste metaboli"ata majoritar inficat prin dealchilare la monoetilglicin!xilidida si acetaldehida. adicalul monoetilglicin estehidroli"at suplimentar, in timp ce xilidina este hidroxilata la ?!hidroxi!(,K xilidina.Acesta repre"inta principalul metabolit, excretat apoi in urina. nii din produsii metabolici au

proprietati antiaritmice, in timp ce altii au capacitatea de a potenta convulsiile induse delidocaina.)learance!ul este redus in contextul insuficientei hepatice sau cardiace.

". #mestecul eutectic de anestezice locale 02M#3

)and doi compusi sunt combinati, pentru a re"ulta o substanta care se comporta unitar din punct de vedere al caracteristicilor fi"ice, spunem ca avem un amestec eutectic. M@A 4Ccontine o combinatie de ba"e cristaline formata din lidocaina (.4C si prilocaina (.4C, intr!oemulsie alba uleiapa. Amestecul are un punct de topire mai sca"ut, fiind sub forma de ulei latemperatura camerei, in timp ce componentele individuale ar fi solide, cristaline.


11(

7/17/2019 Anestezie


M@A se pre"inta sub forma unei emulsii in tuburi continand 4 sau 50 g de compus. steutili"at pentru aneste"ierea pielii inainte de cateteri"area vasculara sau recoltarea de grefe de

piele. Ar trebui aplicat pe pielea intacta, sub un bandaj oclu"iv, pentru cel putin K0 de minute, pentru a asigura aneste"ie adecvata.

4recautii

)rema M@A ar trebui evitata la pacientii cu methemoglobinemie congenitala sauidiopatica, sau la copiii sub 1( luni, care primesc tratament cu medicamentemethemoglobinemiante. 2acientii care primesc tratamente asociate cu methemoglobinemia#ex. sulfonamide, fenitoin% au un risc mai mare de a de"volta methemoglobinemie, daca suntin tratament concomitent cu crema M@A. Methemoglobinemia este cau"ata de o!toluidina,un metabolit al prilocainei.

M@A este contraindicata in utili"area la nivelul mucoaselor, din cau"a absorbtieisistemice rapide. =rebuie utili"ata cu atentie la pacientii care sunt in tratament cu antiaritmiceclasa I #tocainida, mexiletina%, deoarece riscurile toxice sunt aditive si chiar potentialsinergice.

(. &upivacaina


Se pre"inta sub forma unei solutii 0.(4C sau 0.4C. n preparat 4C continand 0 mg.ml >1

gluco"a #gravitatie specifica 1.0(K% este disponibila pentru blocul subarahnoidian.amane un compus de ba"a in administrarile epidurale din travaliu sau din postoperator,

in ciuda ingrijorarilor in privinta unei potentiale cardiotoxicitati si in ciuda disponibilitatiiunor compusi mai noi #ropivacaina si levobupivacaina%. o"a maxima este presupusa a fi (mg.g >1.

inetica

ebutul este intermediar si semnificativ mai mic decat cel al lidocainei. ste cel mai legatde proteinele plasmatice aneste"ic locala amidic, fiind metaboli"at in ficat prin dealchilare laacid pipecolic si pipecolixilidina.

). evobupivacaina

epre"inta enantiomerul S al bupivacainei, care este racemat #forma S! si !%.


Se pre"inta sub forma unei solutii de concentratie (.4, 4 sau 7.4 mg.ml >1. ste utili"at intr!o maniera similara bupivacainei. o"a maxima la o singura administrare este de 140 mg, iar

pe "i maximul recomandat este de ?00 mg.

4rofilul to&icitatii

)el mai important avantaj al levobupivacainei fata de bupivacaina si alte aneste"ice esterepre"entat de incidienta sca"uta a toxicitatii. esi extrapolarea cercetarilor facute pe modele

animale este contradictorie, se pare ca levobupivacaina are doua proprietati potential utile. In primul rand, do"a necesara producerii depresiei miocardice #prin blocarea canalelor de 3 :%este mai mare pentru levobupivacaina decat pentru bupivacaina, si in al doilea rand, efectele

115

7/17/2019 Anestezie


excitatorii la nivelul S9) si convulsiile apar la do"e de asemenea mai mari in ca"ullevobupivacainei.

*. 'opivacaina


Aneste"icul local ropivacaina este disponibil in trei concentratii #(, 7.4, 10 mg.ml >1%, indoua volume #10 si 100 ml%, precum si ca enantiomer S pur. 9u se produce in combinatii cuvasoconstrictoare, deoarece acest efect nu ii modifica durata de actiune sau uptae!ul de lanivel tisular. nantiomerul este mai putin potent si mai toxic. 2re"inta o grupare propil lanivelul a"otului piperidinic, in contrast cu gruparea butil pre"enta in bupivacaina, sau ceametil din mepivacaina #fig. 10.5, pag. 17( carte%.

2rincipalele diferente fata de bupivacaina sunt repre"entate de formula enantiopura,

profilul toxic imbunatatit si liposolubilitatii mai sca"ute. Aceasta poate duce la scaderea penetrarii fibrelor motorii A, mari, astfel ca aceste fibre sunt initial crutate de efectulaneste"ic. =otusi, in timpul perfu"iilor continue, si ele devin blocate de aneste"icul local,re"ultand grade similare de bloc intre fibrele A si cele nemielini"ate de tip ). eci, bloculmotor indus de ropivacaina are un debut lent, mai putin dens si cu o durata mai scurta,comparativ cu o do"a echivalenta de bupivacaina. =eoretic, ar parea mai potrivita inadministrarea epidurala decat bupivacaina, datorita discriminarii motor8sen"itiv mai bune siclearance!ului mai mare.

inetica

opivacaina este metaboli"ata hepatic prin hidroxilare aromatica, re"ultand mai ales 5!hidroxi!ropivacaina, dar si ?!hidroxi!ropivacaina, ambele avand un anumit grad de activitateaneste"ica locala.

/ig. 10.5, pag. 17( Structura chimica a unor aneste"ice locale. Q repre"inta centrul chiral

+. Prilocaina


Se pre"inta sub forma unor solutii 0.4!(C. ste disponibila si sub forma de solutie 5C, incombinatie cu felipresina #0.05 unit.ml >1%, in stomatologie. Are indicatii similare cu lidocaina,dar este mai frecvent folosita pentru aneste"ia intravenoasa regionala. o"a maxima este de Kmg.g >1 sau mg.g >1 atunci cand se administrea"a alaturi de felipresina.

inetica

ste cel mai rapid metaboli"at aneste"ic local amidic, metabolism care se petrece nunumai in ficat, dar si in plaman sau rinichi. Administrat in do"e mari, metabolitul o!toluidinaformat poate precipita methemoglobinemia. Aceasta poate necesita tratament cu acid ascorbicsau albastru de metilen, care activea"a ca agenti reducatori. 9ou!nascutul are un risc crescut,

din cau"a ca hematiile sunt deficiente in methemoglobin reducta"a. )rema M@A poate precipita aceeasi reactie.

11?

7/17/2019 Anestezie


,. Cocaina


ste un aneste"ic local esteric, extras din frun"ele de 3rythro&ylon coca- o planta indigenain olivia si 2eru. ste utili"at pentru aneste"ia topica si vasoconstrictia locala. Solutia

Moffatt #( ml C cocaina, ( ml 1C bicarbonat de sodiu, 1 ml 11000 adrenalina% a fostutili"ata in cavitatile na"ale, desi potentialul de efecte secundare i!a sca"ut folosirea. )ocainase poate pre"enta si sub forma de pasta, de la 1C la ?C. o"a maxima recomandata este de1.4 mg.g >1 sau 100 mg.

Mecanism de actiune

)ocaina blochea"a uptae!ul catecolaminelor si MAO, stimuland concomitent S9).Aceste efecte cresc, in combinatie, sansa de precipitare a unui atac hipertensiv sau a uneiaritmii. tili"area sa include si provocarea hipertermiei.

3fecte secundare

Administrata in do"e mari, poate provoca confu"ii, halucinatii, convulsii, aritmii si rupturacardiaca.

inetica

ste bine absorbita din membranele mucoase, fiind legata in cantitate mare de proteinele plasmatice #L4C%. Spre deosebire de alti esteri, este hidroli"ata semnificativ la nivel hepatic,conducand la produsi inactivi, excretati ulterior in urina.

. #metocaina

ste un aneste"ic local esteric, utili"at in aneste"ia topica. Se pre"inta sub forma unor picaturi 0.4C sau 1C, pentru utili"area topica inainte de blocul aneste"ic local, sau ca agentunic, in chirurgia oculara. 2oate produce o sen"atie de arsura la instilarea initiala. stedisponibil si sub forma unei creme ?C, pentru aneste"ierea pielii, fiind folosit intr!o manierasimilara M@A. =otusi, are un debut mai rapid al efectelor, producand o aneste"ie locala bunadupa aprox. 50 de minute, dupa care poate fi retrasa de la locul de actiune. fectele durea"a ?!K ore. 2roduce un anumit grad de vasodilatatie locala si eritem, care pot insoti cateteri"areavenoasa.

Cap. 11. Miorela%ante si anticolinesterazice

Fiziolo!ie

+onctiunea neuromusculara #+9M% formea"a o conexiune chimica intre neuronul motor simuschiul scheletic. 2ortiunea terminala scurta a neuronului motor este nemielini"ata si seasa"a intr!o fanta de pe suprafata fibrei musculare, in regiunea ei mediana > fiecare astfel defibra este inervata de o singura terminatie axonala a neuronului A6 #aspect in placa%. =otusi,muschii intraoculari, muschii intrinseci ai laringelui si anumiti muschi faciali pre"inta un

pattern de inervatie diferit, cu multiple terminatii axonale ale neuronilor A<, mai lenti,imprastiate pe toata suprafata fibrei musculare #aspect in ciorchine%. Aici, contractiamusculara depinde de valul de impulsuri venit prin terminatii.

114

7/17/2019 Anestezie


Membrana postsinaptica are multe plicaturari* gatul contine receptori de A)h, in timp cefantele contin en"ima acetilcolin!estera"am responsabila de hidroli"a A)h #fig. 11.1, pag. 17Kcarte%.

#cetil-colina

Sinteza

Sinte"a A)h #fig. 11.(, pag. 17K carte% depinde de acetil!coen"ima A si de colina, care este preluata din dieta si reciclata prin degradarea A)h. Odata sinteti"ata in axoplasma, estetransferata in mici ve"icule sinaptice, acolo unde este stocata inainte de a fi eliberata.

3liberare

)and un potential de actiune ajunge la nivelul terminatiei nervoase, declansea"a un influxde )a:(, care se combina cu o serie de proteine si declansea"a eliberarea ve"iculelor de A)h.Aprox. (00 de astfel de ve"icule #fiecare continand 10000 molecule A)h% sunt eliberate ca

raspuns la fiecare potential de actiune.

#eceptorul de h

eceptorii nicotinici de A)h sunt dispusi in grupuri la nivelul faldurilor jonctionale de pemembrana postsinaptica. Sunt proteine membranare integrale cu o greutate moleculara de (40a, alcatuiti din cinci subunitati #doua 6, una , una , una ;, constitutie la adult%. Suntconfigurate in asa fel incat sa forme"e un canal ionic in centru, care se deschide candsubunitatile 6 #fiecare avand ?0 a% leaga A)h. @egarea moleculei initiale de A)h de unadin subunitatile 6 creste afinitatea celei de!a doua subunitati pentru A)h. Acesti receptori sunt

pre"enti de asemenea pe suprafata membranei prejonctionale, oferind feedbac po"itiv, pentrua mentine eliberarea de transmitator in timpul perioadelor de activitate intensa. Atunci candsunt blocati de miorelaxantele non!depolari"ante, este posibil sa fie responsabili de&estompare' #fig. 11.5, pag. 177%.

/ig. 11.1, pag. 17K jonctiunea neuromusculara si structura acetil!colinei./ig. 11.(, pag. 17K sinte"a acetil!colinei./ig 11.5, pag. 177=ipuri de bloc neuromuscular aparute ca raspuns la un sir!de!patru!

stimuli, stimul tetanic, repeta sirul. #a% )ontrol, miorelaxant absent. #b% bloc depolari"ant partial, cu recul sca"ut ca intensitate, dar egal, fara facilitare post!tetanica. #c% bloc partialnon!depolari"ant, inaltimea reculului este sca"uta, estompare la stimularea tetanica, facilitare

post!tetanica.

)analul ionic al receptorului de A)h este nespecific, permitand trecerea 9a:, 3 : si )a(:

prin membrana, generand un potential postsinaptic miniatural. Aceste potentiale se sumea"a pana cand potentialul!prag este atins, moment in care canalele de 9a: voltaj dependente sedeschid, cau"and o depolari"are rapid, ceea ce duce la propagarea potentialului de actiune de!a lungul suprafetei musculare. Atunci cand acest potential ajunge la nivelul sistemului tubular =, se eliberea"a )a(: din reticulul sarcoplasmic, initiind contractia musculara.

Metabolism

A)h este metaboli"ata de A)h, locali"ata la nivelul fantelor jonctionale de pe membrana

postsinaptica. A)h are un sit de legare anionic si unul estera"ic. Situl anionic se leaga degruparea cuaternara de amoniu, incarcata po"itiv, in timp ce situl estera"ic se leaga de

11K

7/17/2019 Anestezie


gruparea esterica din A)h. lterior, A)h este degradata, cu eliberarea colinei si acetilareaA)h. n"ima acetilata este rapid hidroli"ata cu producerea de acid acetic.

Monitorizarea blocului neuromuscular

Miorelaxantele sunt monitori"ate prin examinarea efectului pe care il au pe contractia

musculara, dupa stimularea nervului aferent. Stimulatorii nervului trebuie sa genere"e unstimul supramaximal #K0!0 mA% pentru a asigura depolari"area tuturor fibrelor nervoase dincomponenta. urata stimulului este de 0.1 msec. lectrodul negativ trebuie sa fie po"itionatdirect deasupra nervului, in timp ce electrodul po"itiv trebuie sa fie po"itionat astfel incat sanu influente"e muschiul anali"at.

xista cinci mari pattern!uri de stimulare care sunt utili"ate, iar raspunsurile caracteristiceobservate la muschiul anali"at dau informatii in legatura cu blocurile.

Stimularea prin contractie unica

ste cea mai simpla forma de neurostimulare si necesita inregistrarea unei contractii

ba"ale, avand o anumita inaltime, pentru a da informatii utile. =rebuie sa tinem minte ca nu vaexista nicio reducere a inaltimii contractiei pana cand nu vor fi ocupati de miorelaxant 74Cdin receptori #fig. 11.?, pag. 17%. Aceasta marja de siguranta exista deoarece un mic numar de receptori este necesar pentru a genera un mini!potential postsinaptic sumat, care sadeclanse"e un potential de actiune. locarea partiala a 9M+ cu miorelaxantedepolari"ante#M% si non!depolari"ante#9M% reduce inaltimea acestei stimulari.

/ig. 11.? pattern!uri de blocare a receptorilor prin miorelaxante non!depolari"ante

Stimularea tetanica

Atunci cand sunt aplicati stimuli individuali cu o frecventa de pete 50 -", contractiilefibrelor se contopesc re"ultand o singura contractie musculara sustinuta > tetania. aspunsul

poate fi mai mare in magnitudine decat la un stimul unic, deoarece fortele elastice alemuschiului nu trebuie sa fie invinse pentru fiecare contractie. )ei mai multi stimulatoricreea"a impulsuri de 0.1 msec, la o frecventa de 40 -", ceea ce confera sensibilitate maxima.In pre"enta unui 9M partial, stimularea tetanica se estompea"a cu timpul. Acest fenomeneste cau"at de blocarea de catre 9M a receptorilor presinaptici de A)h, astfel fiindimpiedicat feedbac!ul po"itiv necesar mobili"arii A)h in momente de activitate de varf.

locarea partiala prin M reduce raspunsul dar nu produce fenomenul de estompare, atuncicand se exercita o stimulare tetanica.

4otentierea posttetanica

upa stimularea tetanica, contractiile urmatoare par a fi mai mari. Acest fenomen poate ficau"at de cresterea sinte"ei si mobili"arii A)h si8sau cresterii concentratiei )a (: in fantasinaptica. 2otentierea post!tetanica formea"a ba"a numaratorii postsinaptice, acolo undestimuli de 1 -" sunt aplicati la 5 sec dupa stimularea tetanica. 9umarul de contractii esteinvers proportional cu profun"imea blocului. ste cel mai bine valorificata pentru un grad de

blocare a receptorilor de peste L4C, adica atunci cand stimularea unica sau trenul de patru

unde sunt incapabile sa produca contractii musculare. =rebuie sa tinem minte faptul caefectele stimularii tetanice pot dura pana la K minute si pot da o falsa impresie de bloc

117

7/17/2019 Anestezie


inadecvat la anali"a stimularii unice sau a trenului de patru unde. locul partial conferit deM partiale nu pre"inta potentiere postsinaptica.

/renul de patru unde (/7F)5

epre"inta o succesiune de ? stimuli de 0.1 msec, cu frecventa de ( -". aportul dintre

inaltimea celei de!a patra contractii si inaltimea primeia #=? =1%, precum si numarulcontractiilor, poate fi inregistrat, re"ultand raportul =O/ si numaratoarea =O/ #fig.11.?, pag.17%. 9u necesita o inaltime ba"ala a contractiilor.

Intr!o maniera similara celei observate la stimularea tetanica, stimulii rapi"a duc la oreducere a inaltimii stimulilor, in pre"enta blocului partial prin 9M, adica =?W=1. 2emasura ce gradul de ocupare a receptorilor creste peste 70C, =? va incepe sa scada indimensiune. )and =? scade cu (4C, =1 incepe sa descreasca, corespun"ator unui grad deocupare de 74!0C. =? dispare cand =1 este la (4C din inaltimea sa originala. aportul =O/este dificil de evaluat in practica.

9umaratoarea =O/ inregistrea"a numarul de contractii succesiv unui =O/. 2e masura cegradul de ocupare a receptorilor depaseste L0C, =? dispare si numai =1 mai este pre"ent la

L4C grad de ocupare. eci numaratoarea =O/ evaluea"a profun"imea blocului prin 9M.aportul =O/ in pre"enta unui bloc partial prin M este 1.

Stimularea prin dubla rafala

Acest tip de stimulare, prescurtata S #double burst stimulation%, descriere transmitereaa doua rafale de stimuli, separate de 0.74 secunde. /iecare rafala este alcatuita din trei stimulide 0.( msec cu (0 msec intre #40 -"%. S a fost creat pentru a permite o detectie simplamanuala a blocului 9M+ re"idual, astfel daca magnitudinea stimularii dupa cele doua rafaleeste egala, atunci nu avem un bloc re"idual semnificativ clinic. S este mai sensibil decat=O/ #fig 11.?, pag. 17%.

Tabel 11.1. )aracteristici ale blocajului neuromuscular partial

loc partial depolari"ant#bloc de fa"a I%

loc partial non!depolari"ant#bloc de fa"a II%

)ontractie unica redusa redusaaportul =O/ #=?=1% N0.7 W0.7Stimul de 1 -" sustinut estompat2otentiere post!tetanica nu da

fectulanticolinestera"icelor creste blocul antagoni"ea"a blocul

I. Miorela%ante depolarizante

1. 7u%ametoniu

A fost primul introdus, in 1L4(, demonstrat un avantaj semnificativ fata de tubocurarina,mai precis relaxarea musculara profunda, de scurta durata, era atinsa rapid. 2oate fi gandit cadoua grupari A)h unite prin gruparile lor acetil #ve"i structura chimica de la pag. 17L%.


Q in original, train!of!four

11

7/17/2019 Anestezie


Se pre"inta sub forma unei solutii incolore continand 40 mg.ml >1 si trebuie sa fie stocat la?o ). ste utili"at pentru a obtine relaxare musculara rapid, necesara in timpul inductiei cusecventa rapida* a fost de asemenea utili"at in perfu"ie continua pentru a facilita procedurilechirurgicale scurte.

Mecanism de actiune

Suxametoniul mimea"a actiunea A)h prin legarea de receptorul nicotinic de A)h sicau"and depolari"are membranara. =otusi, din cau"a faptului ca en"ima care il hidroli"ea"a#colin!estera"a plasmatica sau pseudo!colin!estera"a% nu este pre"enta la nivelul 9M+ duratade actiune este mai mare decat cea a A)h. epolari"area persistenta produsa initia"a curentide circuit locali care inactivea"a canalele de 9a: aflate pe o ra"a de 1!( mm. Aceasta "ona deinexcitabilitate electrica previne transmisia potentialelor de actiune ulterioare, conducand larelaxare musculara.

Initial, blocul depolari"ant a fost descris ca bloc de fa"a I* totusi, daca se administrea"ado"e suplimentare de suxametoniu acesta se transforma in bloc de fa"a II.

)aracteristicile unui bloc de fa"a II sunt similare cu cele ale blocului nedepolari"ant, dar mecanismul de actiune este considerat a fi diferit #tabel 11.1, fig. 11.5%.

inetica

ste rapid hidroli"at de colinestera"a plasmatica sau de pseudo!colinestera"a #o en"imahepatica si plasmatica%, niciuna dintre acestea nefiind pre"enta la nivelul 9M+. vite"a dehidroli"a este atat de mare, incat doar (0C din medicamentul administrat ajunge la locul deactiune #9M+%, astfel ca vite"a de hidroli"a repre"inta un factor extrem de important indeterminarea duratei blocului neuromuscular.Suxametoniul este hidroli"at la colina sisuccinil!colina, care are activitate sca"uta. Succinil!colina este metaboli"ata ulterior de catrecolinestera"a plasmatica la acid succinic si colina. in cau"a metabolismului rapid, sub 10Ceste excretat in urina #fig. 11.4, pag. 11%.

/ig. 11.4, pag. 11 metabolismul suxametoniului

lte efecte

• aritmii > bradicardie nodala sau sinusala, aritmii ventriculare, toate pot apareadupa administrarea suxametoniului, prin stimularea receptorilor muscarinici la nivelul noduluisinusal. radicardia este de obicei mai severa dupa administrarea unei a doua do"e, dar poate

fi precipitata si de atropina. Acest fenomen este mai pronuntat la copii.• hiperpotasemie > o mica crestere a 3 : plasmatic este asteptata dupa administrarea

suxametoniului, la subiectii sanatosi, deoarece depolari"area implica efluxul 3 : in lichidulextracelular. 2acientii cu arsuri #N10C% si tulburari neuromusculare sunt susceptibili la oeliberare brusca a 3 :, care poate fi suficienta pentru a provoca stop cardiac. 2acientii arsi suntla risc incepand de la (? ore posttraumatism si pana la 1 luni. eceptorii extrajonctionali deA)h #care contin o subunitate fetala < in locul uneia adulte ;% proliferea"a la suprafatamuschiului, iar cand sunt activati eliberea"a 3 : in circulatie. 2acientii cu paraplegie, boalamusculara progresiva sau imobili"are posttraumatica sunt la risc printr!un mecanism similar.2erioada in care cei paraplegici sunt in mod special la risc este in primele K luni, dar continuala cei cu boala musculara progresiva, riscul crescand pe masura ce din ce in ce mai multa

masa musculara este afectata.

11L

7/17/2019 Anestezie


)ei cu insuficienta renala nu au un risc crescut de hiperpotasemie brusca, ca raspunsla suxametoniu per se. =otusi, alemia serica poate fi grav perturbata in insuficienta renalaacuta, crescand riscul aritmiilor.

• mialgii > durerile musculare sunt cele mai frecvente la femeile tinere, care semobili"ea"a rapid postoperator. 2remedicatia cu o do"a mica de 9M #ex. gallamina%,dia"epam sau dantrolen a fost folosita cu succes limitat in tentativa de a reduce acest efect

secundar neplacut.• presiunea intraoculara #IO2% > creste cu aprox. 10 mm-g pentru cateva minute,

dupa administrarea suxametoniului #valori normale 10!14 mm-g% si este semnificativa in pre"enta perforatiei de glob. =otusi, tiopentalul administrat concomitent va anula aceastacrestere, astfel ca IO2 scade sau ramane constant. Mecanismul acestui efect nu a fost clar definit, dar se stie ca implica contractia miofibrilelor tonice si dilatatia tran"itorie a vaselor desange coroidale.

• presiunea intragastrica > creste cu aprox. 10 cm-(O, dar pe masura ce tonusulsfincterului esofagian inferior creste si el, riscul refluxului este diminuat.

• anafilaxie > suxametoniul repre"inta un compus frecvent implicat in anafilaxia

produsa de miorelaxante.• hipertermie maligna #ve"i mai jos%• bloc neuromuscular prelungit #ve"i mai jos%.

ipertermia mali!na repre"inta o patologie auto"omal dominanta rara #1 (00000%.

Mecanism de actiune

Mecanismul nu a fost pe deplin elucidat, dar receptorul rJanodinic locali"at pe membranareticulului sarcoplasmic si codificat de cromo"omul 1L repre"inta structura implicata. xista 5

i"oforme ale receptorului, codificate de trei gene distrincte. I"oforma 1 #P 1% estelocali"ata in principal in muschiul scheletal, i"oforma ( #P (% este locali"ata in principal inmuschiul cardiac, iar i"oforma 5 #P 5% la nivel cerebral. eceptorul P 1 functionea"a ca

principalul canal care permite )a(: stocat in reticulul sarcoplasmic sa ajunga in citoplasma,activand mai apoi mecanismele contractile din muschi. eceptorul P 1 anormal face ca ocantitate excesiva de ioni de )a(: sa treaca in citoplasma, cu aparitia rigiditatii muscularegenerali"ate. )onsumul de A=2 este mare, fiind utili"at in cadrul procesului de intoarcere a)a(: din citoplasma in reticulul sarcoplasmic, deci si productia de )O(, caldura si lactat estemare. )elulele se de"integrea"a intr!un final, re"ultant mioglobinemie si hiperpotasemie.

/ratament

2acientul necesita dantrolen intravenos #do"e crescatoare, pornind de la 1 mg.g >1 pana la10 mh.g >1%, racire agresiva #folosind chiar si lavajul peritoneal sau ve"ical%, precum sicorectia anomaliilor biochimice si hematologice. =ratamentul continua pe sectia =I, fiind opritdoar atunci cand simptomele s!au remis complet, altfel cri"a poate reaparea. Inainte deintroducerea dantrolenului in 1L7L, mortalitatea atingea si 70C, asta"i este mai mica de 4C.

,iagnostic

iagnosticul hipertermiei maligne este ba"at pe raspunsul muschiului biopsiat la halotan

(C si cofeina #( mmol.l

>1

%. 2acientii sunt etichetati drept &susceptibil' #M-S% > cand testuleste po"itiv atat la halotan cat si la cofeina, &echivoc' #M-% > cand sunt po"itivi ori lahalotan, ori la cofeina, si &nesusceptibil' #M-9% > cand ambele teste sunt negative.

1(0

7/17/2019 Anestezie


Medicamente sigure

Acestea sunt repre"entate de opioide, tiopental, propofol, etomidat, etamina, ben"odia"epine, atropina, aneste"ice locale si 9(O.

2acientii suspectati de M- ar trebui trimis la unitatea de investigatie a M- din @eeds.

Dantrolenul este utili"at in tratamentul #si profilaxia% M-, sindromului neurolepticmalign, spasticitatii cronice, precum si a intoxicatiei cu ecstasJ. ste disponibil sub forma decapsule si in fiole care contin o pulbere oranj #(0 mg dantrolen, 5 g manitol si hidroxid desodiu%. )ontinutul fiecarei fiole ar trebui diluat cu K0 ml apa, re"ultand o solutie cu p- L.4.ste foarte iritant cand se extrava"ea"a, iar dupa administrarea solutiei, se produce rapiddiure"a abundenta, din cau"a manitolului. tili"area cronica a dantrolenului este asociata cuhepatita si revarsat pleural.

Mecanism de actiune

ecuplea"a procesul de excitatie!contractie, prin legarea de receptorul rJanodinic, prevenind astfel eliberarea )a(: din reticulul sarcoplasmic in musculatura striata. in cau"a camusculatura neteda si cea cardiaca nu sunt primar dependente de eliberarea )a (: pentrucontractie, aceste fibre nu sunt in mod curent afectate. 9u are efecte pe potentialul de actiunemuscular si are de obicei efecte minore pe durata clinica a 9M. 2oate totusi sa producainsuficienta respiratorie prin scaderea fortei de contractie a musculaturii striate.

inetica

iodisponibilitatea orala este variabila, iar legarea de proteine este de 4C, in principalalbumina. ste metaboli"at in ficat si excretat in urina.

&locul prelun!it 0apneea cauzata de su%ametoniu3

Activitatea colin!estera"ei plasmatice poate fi redusa prin variabilitatea genetica sau dincau"a conditiilor dobandite, ducand la bloc neuromuscular prelungit. Substitutii ale unuisingur aminoacid sunt responsabile de activitatea en"imatica modificata. 2atru alele normala*atipica #dibucain!re"istenta%* absenta* si re"istenta la floruri > au fost identificate la un singur locus al cromo"omului 5 si formea"a aproximativ 10 genotipuri.

LKC din populatie este homo"igota pentru gena u, normala, metaboli"and suxametoniulrapid. 2ana la ?C pot fi hetero"igoti, re"ultand intr!un bloc usor prelungit cu pana 10 minute,

in timp ce un mic numar de pacienti pot avea un genotip care le confera o durata foarte lungaa blocului. Acest bloc prelungit poate fi reversat prin administrarea de plasma proaspatcongelata, care aduce o sursa de colin!estera"a plasmatica. Alternativ, pacientul poate fi sedatsi ventilat pana cand blocul se remite in mod natural.

ibucaina #cincocaina% este un aneste"ic local amidica care inhiba colinestera"a plasmatica normala. =otusi, inhiba si celelalte forme de colinestera"a, intr!un mod mai putineficient. @a concentratii de 10 >4 mol.l >1, folosind ben"il!colina ca substrat, dibucaina inhibaforma uu in proportie de 0C, si forma aa in proportie de (0C. Alte combinatii suntinhibate in proportii de (0!0C, in functie de tipul implicat. 2rocentajul inhibitiei estedenumit &numarul de dibucaina'si indica compo"itia genetica a individului, dar nu evaluea"acantitatea de en"ima din plasma, dupa cum arata tabelul 11.(.

Tabelul 11.". Dariante genetice ale colinestera"ei plasmatice

1(1

7/17/2019 Anestezie


$enotip Incidenta urata blocului 9umarul de dibucainauu LKC normala 0ua 1(4 : K0us 1L0 : 0uf 1(00 : 74aa 1(00 :::: (0

af 1(0000 :: 40sa 1(L000 :::: (0ss 1100000 :::: > fs 1140000 :: K0ff 114?000 :: 70

/actori dobanditi asociati cu reducerea activitatii colinestera"ei plasmatice includ• sarcina• boala hepatica• insuficienta renala

• insuficienta cardiac• tireotoxico"a• cancer • alte medicamente > direct sau activand ca substrat sau inhibitor al A)h. Amintim

metoclopramid, etamina, pilula contraceptiva orala, litiul, lidocaina, aneste"icele localeesterice, agentii citotoxici, edrofoniu, neostigmina, trimetafan.

II. Miorela%antele non-depolarizante

Acesti compusi inhiba actiunile A)h de la nivelul 9M+ prin cuplarea competitiva de

subunitatea 6 a receptorului nicotinic de A)h, de pe membrana postsinaptica.xista o marja larga de siguranta la nivelul 9M+ care sa asigure contractia musculara,astfel ca mai mult de 70C dintre receptori trebuie sa fie ocupati inainte de detectia clinica a

blocului neuromuscular, prin intermediul stimularii nervoase periferice. locul non!depolari"ant are practic aceleasi caracteristici ca blocul de fa"a II #ve"i tabelul 11.1%.

9M se impart din punct de vedere structural in doua categorii

• compusi aminosteroi"i > vecuronium, rocuronium, pancuronium• compusi ben"ilisochinolinici > atracurium, mivacurium, tubocurarina.

e asemenea, compusii mai pot fi impartiti dupa durata de actiune• scurta mivacurium• intermediara atracurium• lungapancuronium

atorita naturii lor predominant polare, compusii non!depolari"anti sunt incapabili satraverse"e membranele lipidice, avand deci un volum mic de distributie. nii sunt hidroli"atiin plasma #atracurium, mivacurium%, in timp ce altii sufera un grad de metaboli"are hepatica#pancuronium, vecuronium%. /ractiunea nemetaboli"ata este excretata in bila sau urina.

Miorelaxantele nu se administrea"a niciodata in monoterapie, astfel ca potentialul deinteractiuni trebuie sa fie luat in considerare #tabelul 11.5, mai departe%.

Tabelul 11.(. Interactiuni farmacologice si fi"iologice ale miorelaxantelor

1((

7/17/2019 Anestezie


)ompusi fecte pe bloc MecanismFarmacolo!ici

Aneste"ici volatili prelungesc eprimarea reflexelor somatice in S9)#reduc eliberarea de transmitator in

9M+%

Aminoglico"ide #do"emari intraperitoneal%,

polimixine, tetracicline

prelungesc Scaderea eliberarii A)h, posibil princompetitie cu )a(: #care inversea"a

blocul intr!un mod impredictibil%Aneste"ice locale variabile o"ele mici de aneste"ic pot creste

gradul de bloc, prin blocarea canalelor de 9a:

@itiu prelungeste locarea canalelor de 9a:

iuretice variabile fect variabil pe AM2c. 2oate aveaefecte prin intermediul 3 : seric

locante canale de )a(: prelungesc Scaderea influxului de )a(:, deciscaderea eliberarii de A)h

Fiziolo!ici

-ipotermia prelungeste educe metabolismul miorelaxantuluiAcido"a variabil @a cei mai multi prelungeste, dar in

ca"ul gallaminei scade. $ruparea aminotertiara a tubocurarinei devine

protonata, crescand afinitatea pentrureceptorul de A)h.

-ipopotasemia variabil -ipopotasemia acuta creste potentialulmembranar de repaus. 9M sunt

potentate, in timp ce M sunt

antagoni"ate. Inversa este adevarata inhiperpotasemie.-ipermagne"emia prelungeste Scade eliberarea de A)h prin intrarea in

competitie cu )a(: si stabili"areamembranei postsinaptice. Atunci candare nivele supranormale #ex.

preeclampsie%, poate cau"a apnee printr!un mecanism similar.

1. 5ecuronium

Decuronium este un medicament &curat', adica nu afectea"a in niciun fel sistemulcardiovascular si nu precipita eliberarea de histamina. Structura chimica difera de cea a

pancuroniumului printr!o singura grupare metil, vecuroniumul fiind analogul monocuaternar.


Decuronium este potential instabil in solutii si se pre"inta sub forma unei pudre uscata prininghet, 10 mg, continand manitol si hidroxid de sodiu, di"olvata in 4 ml apa inainte deadministrare. @a 0.1 mg.g >1, sunt atinse conditii favorabile de intubare in L0!1(0 secunde.Are o durata medie de actiune.

lte efecte

1(5

7/17/2019 Anestezie


• cardiovasculare > nu are efecte cardiovasculare dar, spre deosebire de pancuronium sau tubocurarina, nu influentea"a bradicardiile asociate cu fentanJl si propofol.

• miopatia din bolile critice > este observata la pacientii critici, in tratament cucorticosteroi"i si8sau miorelaxante si poate prelungi recuperarea.

inetica

@a fel ca pancuroniumul, vecuronium este metaboli"at hepatic prin de!acetilare la 5! , 17!hidroxi si 5,17 > dihidroxi!vecuronium. 5!hidroxi are la randul lui semnificative proprietatimiorelaxante, dar, spre deosebire de 5!hidroxipancuronium, are un timp de injumatatire foartescurt si este de importanta clinica minora in conditiile unei functii renale normal. Avand osingura grupare cuaternara de amoniu incarcata, este mai liposolubil decat pancuronium.Astfel, in ciuda unui metabolism hepatic similar din punct de vedere al proportiilor, ofractiune mai mare este excretata in bila. Se poate acumula in timpul administrarii in perfu"iecontinua.

". 'ocuronium

ste un compus aminosteroid, de"voltat pornind de la vecuronium si diferit structural lanivelul a patru po"itii. 2rincipalul sau avantaj este debutul rapid #K0!L0 secunde%, care duce inschimb la o potenta mai sca"uta.

n miorelaxant cu potenta sca"uta trebuie sa fie administrat intr!o do"a mai mare pentru aobtine un efect semnificativ clinic. n numar mai mare de molecule duce la un gradient deconcentratie mai mare intre plasma si 9M+, astfel ca difu"ia este mai rapida, iar timpul panala instalare este mai mic.


Se pre"inta sub forma unei solutii incolore continand 40 mg in 4 ml. @a 0.K mg.g >1, seating conditii de intubare in 100!1(0 sec, desi acest timp poate fi redus la do"e mai mari #0.L!1.( mg.g >1%. urata de actiune este similara vecuroniumului.

lte efecte

• cardiovasculare > are efecte cardiovasculare minime, desi la do"ele mai mariadministrate pentru facilitarea unei intubatii mai rapide, poate cau"a tahicardie.

inetica

ste excretat in principal nemodificat in bila, si intr!o masura mai mica in urina, desi se pot forma si metaboliti de!acetilati. urata de actiune poate fi prelungita in insuficienta renalasau hepatica.

(. Pancuronium

2ancuroniumul este un compus aminosteroid biscuaternar.


Se pre"inta sub forma unei solutii incolore continand ? mg in ( ml si trebuie sa fie stocatla ?o ). @a 0.1 mg.g >1, conditiile de intubare sunt atinse in L0!140 secunde. urata de actiuneeste de ?4 minute.

1(?

7/17/2019 Anestezie


lte efecte

• cardiovasculare > pancuronium cau"ea"a tahicardie prin blocarea receptorilor muscarinici cardiaci. 2oate avea efecte simpatomimetice indirecte prin inhibarea uptae!uluinoradrenalinei la nivelul terminatiilor nervoase postganglionare.

inetica

Intre 10 si ?0C din molecule sunt legate de proteinele plasmatice, iar comparativ cu alticompusi din clasa sa, are un volum de distributie mai mic. 54C este metaboli"at in ficat prinde!acetilare la 5!, 17! hidroxi, respectiv 5,17! dihidroxi!pancuronium, ultimul avand jumatatedin potenta pancuroniumului. )ompusul nemodificat este eliminat preponderent in urina, intimp ce metabolitii sunt excretati in bila.

Tabelul 11.). 2roprietati ale unor 9M

o"a

intubare#mg.g >1%

Dite"a

instalareefecte

urata fecte

cardiovasculare

liberare

histamina

Decuronium 0.1 medie medie >8bradicardie rar ocuronium 0.K rapida medie > rar 2ancuronium 0.1 medie lunga tahicardie rar Atracurium 0.4 medie medie > usoara)is!atracurium

0.( medie medie > rara

Mivacurium 0.( medie scurta > usoar $alamina ( rapida medie tahicardie rara

=ubocurarina 0.4 lenta lunga hipotensiune frecventa

). Tubocurarina 0dTC3

)urara este un termen generic, utili"at pentru a descrie diversi alcaloi"i extrasi dinhondrodendron. Acest extract a fost folosit in America de Sud pentru a otravi varfulsagetilor vanatorilor.

=ubocurarina, utili"ata pentru prima data ca adjuvant in aneste"ie in 1L?(, este un alcaloidmonocuaternar cu o grupare amino tertiara, in mare parte protonata la p- fi"iologic.


Se pre"inta sub forma unei solutii incoloare continand 10 mg.ml >1. @a 0.4 mg.g >1,conditiile de intubare sunt atinse in 5 minute. urata de actiune este de ?0 de minute, variabil.

lte efecte

• cardiovasculare > d=) provoaca cel mai mare grad de bloc ganglionar vegetativ sieliberare de histamina dintre toate 9M, ceea ce duce la o scadere a tensiunii arteriale.=ahicardia reflexa nu este frecventa, din cau"a blocului ganglionar. 2are sa aiba un efect

protector impotriva aritmiilor.• digestive > creste salivatia.• toxicitate > utili"area sa este asociata cu anafilaxia.

1(4

7/17/2019 Anestezie


inetica

d=) este legata in proportie de 50!40C de proteine. In conditii de aciditate, grupareaamino tertiara #p3 a .0% devine din ce in ce mai protonata, ducand la cresterea potentei.=otusi, pe masura ce p-!ul varia"a, F3 :G varia"a si ea, ceea ce modifica potentialulmembranar si poate anula potenta crescuta. liminarea este independenta de metabolism, 70C

fiind excretat in urina si 50C in bila sub forma nemodificata. Se acumulea"a la pacientii cuinsuficienta renala, la care un procentaj mai mare este excretat in bila.

*. #tracurium

Atracurium este un compus ben"ili"ochinolinic, avand 10 stereoi"omeri si ? centrechirale.


Se pre"inta sub forma unei solutii incolore continand 10 mg.ml >1 in fiole de (.4, 4 si (4

ml, temperatura de stocare fiind ?o ). @a 0.4 mg.g >1, conditiile de intubare sunt atinse in L0!1(0 sec.

lte efecte

• cardiorespiratorii > dupa administrarea rapida, poate precipita eliberarea dehistamina, care poate fi locali"ata la locul injectiei sau generali"ata, ducand la bronhospasm sihipotensiune. Injectarea i.v. lenta minimali"ea"a aceste efecte.

•

miopatie > intr!o maniera similara celei intalnite la vecuronium, atracurium esteasociat cu miopatia de boala critica.

inetica

Atracurium are o cale metabolica proprie, suferind degradare -ofmann si hidroli"aesterica.

• hidroli"a esterica > estera"ele nespecifice neinrudite cu colinestera"a plasmaticasunt responsabile de hidroli"a si reali"ea"a K0C din metabolismul atracuriumului. 2rodusii dedegradare sunt un alcool cuaternar, un acid cuaternar si laudano"ina. Spre deosebire de

eliminarea -ofmann, conditiile acide accelerea"a aceasta cale metabolica. =otusi, modificarilede p- in intervalul fi"iologic nu modifica cel mai probabil procentajul hidroli"ei esterice aatracuriumului.

• eliminarea -ofmann > atracurium este stabil la p- ? si temp. de ?o )* eliminarea-ofmann descrie degradarea sa spontana in laudano"ina si un monoacrilat cuaternar, atuncicand se afla in conditii fi"iologice de temperatura si p-. Acido"a si hipotermia incetinesc

procesul* ambii produsi de degradare au demonstrat efecte adverse serioase #ex. convulsii%,dar la concentratii mai mari decat cele intalnite clinic. @audano"ina, desi este un antagonist alglicinei, nu are proprietati blocante neuromusculare si este eliminata de rinichi.

Aceste cai metabolice dau un tablou al unui medicament a carui eliminare esteindependenta de functia hepatica sau renala, ceea ce poate fi avantajos in anumite situatiiclinice.

1(K

7/17/2019 Anestezie


+. Cis-atracurium

ste unul din cei 10 stereoi"omeri ai atracuriumului.


Se pre"inta sub forma unei solutii incolore continand ( sau 4 mg.ml >1

care trebuie stocatala ?o ). ste de 5 sau ? ori mai potent decat atracurium si are deci un timp de instalare aefectelor mai lent. =otusi, timpul de instalare poate fi imbunatatit prin cresterea do"ei,deoarece potentialul de eliberare a histaminei este foarte sca"ut.

inetica

)is!atracurium are un profil farmacocinetic similar atracuriumului. =otusi, nu suferahidroli"a directa de catre estera"ele plasmatice, iar calea predominanta este degradarea

-ofmann, cu formarea de laudano"ina si acrilat monocuaternar. Acesta este ulterior hidroli"atde catre estera"e plasmatice la un alcool monocuaternar si acid acrilic. =oti metabolitii suntlipsiti de activitate blocanta neuromusculara.

A fost utili"at in siguranta la copiii mai mari de ( ani si la pacientii varstnici, cu o minimaalterare a cineticii. 9u exista deci nicio modificare a cineticii la pacientii cu boala hepaticasau renala terminala #tabel 11.4%.

Tabel 11.*. )inetica unor 9M

@egare de prot. plasmatice#C%

Dolumdistributie#l.g >1%

Metaboli"are#C%

liminare #C%ila rina

2ancuronium (0!K0 0.(7 50 (0 0Decuronium 10 0.(5 (0 70 50ocuronium 10 0.( W4 K0 ?0Atracurium 14 0.14 L0 0 10)is!atracurium

14 0.14 L4 0 4

Mivacurium 10 Q0.(1!0.5( L0 0 4=ubocurarina 50!40 0.5 0 50 70

$alamina 10 0.(5 0 0 100Q in functie de i"omer

,. Mivacurium

Mivacurium, un ester ben"ili"ochinolinic similar atracuriumului, este un amestec chiralformat din 5 i"omeri stereospecifici, in urmatoarea proportie

• 5KC cis!trans• 4C trans!trans• KC cis!cis

I"omerul cis!cis are aprox. 10C din potenta celorlalti doi i"omeri si nu este metaboli"aten"imatic. =impul sau de injumatatire este de "ece ori mai mare decat al celorlalti doicompusi.

1(7

7/17/2019 Anestezie


2rincipalul avantaj al mivacuriumului este durata sa scurta de actiune. eversareaefectelor mivacuriumului cu neostigmina nu este neaparat necesara din cau"a metabolismuluisau en"imatic rapid. In plus, neostigmina inhiba colinestera"ele plasmatice si ii poate chiar

preveni metabolismul. drofoniul poate fi un agent mai potrivit pentru inversarea blocariineuromusculare secundare mivacuriumului.


Se pre"inta sub forma unei solutii apoase acide #p- 5.4!4.0%, continand ( mg.ml >1 in fiolede 4 si 10 ml. Are un timp de garantie de 1 luni cand este stocat la sub (4o ).

3fecte

• cardiorespiratorii > do"ele mari pot duce la eliberarea de histamina, cu bronhospasm si scaderea tensiunii arteriale.

inetica

)olinestera"ele plasmatice sunt responsabile de metaboli"area i"omerilor cis!trans sitrans!trans, astfel ca pacientii cu un nivel sca"ut al activitatii lor sunt susceptibili la blocareaneuromusculara prelungita. urata de actiune este prelungita in mod semnificativ la pacientiicu boala hepatica terminala, in principal din cau"a reducerii activitatii colinestera"ice

plasmatice.

. Galamina

A fost introdusa in Aneste"ie in 1L?7, fiind primul miorelaxant sintetic. Asta"i, estefolosita limitat, pentru a reduce fasciculatiile musculare induse de suxametoniu.

lochea"a selectiv receptorii muscarinici cardiaci, cau"and tahicardie si poate deasemenea activa sistemul nervos simpatic. in cau"a ca este excretata nemodificat de catrerinichi, insuficienta renala prelungeste semnificativ timpul de injumatatire. Spre deosebire dealte miorelaxante, in alcalo"a durata de actiune este prelungita, in timp ce in acido"a scade.

III. #nticolinesterazicele

n"ima A)h hidroli"ea"a A)h, stopandu!i efectele. Anticolinestera"ele antagoni"ea"aA)h, astfel ca mai multa A)h este disponibila la nivelul 9M+. =otusi, actiunileanticolinestera"elor nu sunt specifice pentru 9M+, aparand si efecte vegetative #bradicardie,

sialoree%. in acest motiv, anticolinestera"icele sunt administrate cu un anticolinergic#atropina sau glicopirolat%.2e ba"a mecanismului de actiune, se definesc trei categorii

• inhibitie usor reversibila• formarea unui complex en"imatic carbamilat• inactivare reversibila prin compusi organofosforici

1. Inibitie usor reversibila

2drofoniu

drofoniul este singurul compus din aceasta clasa. ste o amina cuaternara fenolica.

2tilizari

1(

7/17/2019 Anestezie


Se foloseste in do"e i.v. de (!10 mg pentru a face diagnosticul diferential rapid dintre cri"amiastenica #unde imbunatateste forta musculara% si cea colinergica #unde inrautateste tabloulclinic%.

Mecanism de actiune

$ruparea amino cuaternara a edrofoniului este atrasa de situl anionic al A)h, in timp cegruparea hidroxil formea"a o legatura de hidrogen la nivelul situsului estera"ic si stabili"ea"acomplexul #fig. 11.7, pag. 1L5%. A)h devine incapabila sa ajunga la situsul activ al A)h.=otusi, A)h intra in competitie cu edrofoniul pentru A)h pentru ca nu se formea"a olegatura covalenta adevarata intre edrofoniu si A)h. drofoniul cau"ea"a de asemenea ocrestere a eliberarii A)h.

inetica

atorita structurii amino cuaternare, edrofoniul are o liposolubilitate mica si nu esteabsorbit dupa administrarea orala. in motive similare, nu traversea"a - sau placenta. Are

un debut mai rapid al actiunii decat neostigmina. 2ana la K4C este excretat nemodificat inurina, iar restul sufera procese de glucuronidare in ficat si excretia ulterioara in bila. Areefecte muscarinice minime, dar poate totusi cau"a bradicardie si sialoree.

". Formarea unui comple% enzimatic carbamilat

in aceasta clasa fac parte neostigmina, piridostigmina si fi"ostigmina #fig. 11., pag. 1L?carte%.

Mecanism de actiune

Atat A)h cat si esterii carbamici sunt hidroli"ati cand reactionea"a cu A)h. =otusi, A)hacetilea"a A)h, in timp ce esterii carbamati produc o en"ima carbamilata #fig. 11.L, pag. 1L?carte%. Aceasta en"ima are o rata de hidroli"are mult mai lenta si deci devine nefunctionala

pentru o perioada mai mare de timp, deci hidroli"a A)h este intar"iata. sterii carbamati suntcunoscuti si sub numele de inhibitori A)h dependenti de timp sau inhibitori A)h caretransfera aci"i. 9eostigmina inhiba de asemenea colinestera"a plasmatica si poate deci

prelungi activitatea suxametoniului.

".1 =eosti!mina

9eostigmina este o amina cuaternara.


ste disponibila sub forma de tableta sau in solutie i.v. #cu sau fara glicopirolat%. steutili"ata pentru antagoni"area efectelor 9M #0.04 mg.g >1 i.v.%, in tratamentul miastenieigravis #14!50 mg oral, efectele avand o durata de ? ore% si in retentia urinara.

3fecte

1(L

7/17/2019 Anestezie


• cardiovasculare > daca este administrata in monoterapie, va precipita bradicardia.Are un rol limitat in tratamentul tahicardiilor supraventriculare.

• respiratorii > poate precipita bronhospasmul la astmatici.• digestive > creste motilitatea intestinala si functia salivara.

inetica

9eostigmina este slab absorbita din intestin si are o biodisponibilitate orala sca"uta. stelegata minimal de proteinele plasmatice, avand un volum de distributie mic si este partialmetaboli"ata in ficat. 44C este excretata nemodificat in urina.

"." Piridosti!mina

ste de asemenea o amina cuaternara utili"ata mai ales in tratamentul miasteniei gravis,unde este preferata neostigminei datorita duratei mai lungi de actiune si efectelor vegetativemai sca"ute.

inetica

Are un debut mai lent decat neostigmina, iar durata de actiune este mai mare. epinde maimult decat neostigmina de eliminarea renala #74C eliminata nemodificat%. 9u traversea"a-.

".( Fizosti!mina

Are o amina tertiara in structura si deci are proprietati diferite. ste bine absorbita la nivelintestinal si traversea"a -. In trecut a fost folosita in tratamentul intoxicatiei acute cu

anticolinergice.

(. Compusi or!anofosforici

)ompusii organofosforici sunt extrem de toxici, fiind folositi ca insectici"i #ex.tetraetilpirofosfat, =22% sau ca ga" de lupta #sarin, $%. Acesti agenti sunt foarte liposolubilisi deci rapid absorbiti prin piele.

Mecanism de actiune

Situl estera"ic al A)h este fosforilat de compusii organofosforici, re"ultand inhibitieen"imatica #fig. 11.10, pag. 1LK carte%. )omplexul care se formea"a este foarte stabil si, spredeosebire de esterii carbamici, este re"istent la hidroli"a sau reactivare. In practica,recuperarea functiei depinde de resinte"a en"imei. Acesti compusi inhiba si colinestera"a

plasmatica.Manifestarile toxice includ efecte muscarinice si nicotinice, instabilitate vegetativa si

excitatie centrala care progresea"a ulterior catre depresie a S9), coma si apoi apnee.Pralido%ima si obido%ina sunt reactivatori ai A)h fosforilate prin promovarea

hidroli"ei. Atropina, anticonvulsivantele si ventilatia pot fi de asemenea necesare in ca" deintoxicatie.

I5 Ciclode%trinele

150

7/17/2019 Anestezie


)iclodextrinele sunt molecule inerte chimic, in forma de gogoasa, care au capacitatea de aincapsula alte molecule. $amma ciclodextrina Org(4LKL este in pre"ent in studii de fa"a III

pentru testarea eficacitatii in incapsularea rocuroniumului. Incapsularea elimina practicrocuroniumul din plasma, iar pe masura ce din ce in ce mai mult compus difu"ea"a din 9M+,efectul sau farmacologic scade.

)iclodextrinele par a fi eficiente in inversarea efectelor rocuroniumului, chiar si de la

niveluri foarte profunde ale blocului neuromuscular, iar actiunea lor se instalea"a rapid. In plus, spre deosebire de alte anticolinestera"ice, nu are alte efecte.)omplexul ciclodextrina8rocuronium este eliminat renal.Org(4LKL repre"inta un progres important in inversarea blocului dat de 9M.

Sectiunea III. Medicamente cardiovasculare

Cap. 1". 7impatomimetice

Fiziolo!ie

Sistemul nervos autonom(SN)

S9A repre"inta un sistem complex de neuroni care reglea"a functiile interne aleorganismului. 9u se afla sub control voluntar, fiind distinct din punct de vedere anatomic desistemul nervos somatic. amurile sale eferente controlea"a organe individuale si muschiinete"i, in timp ce ramurile sale aferente directionea"a informatii in legatura cu sen"atiileviscerale si pot forma uneori arcuri reflexe.

-ipotalamusul repre"inta releul central al A9S, dar si el se afla la randul lui sub controlulneocortexului.=otusi, nu toate activitatile autonome implica si hipotalamusul tractul $I isireglea"a secretiile local* unele dintre actele reflexe sunt coordonate medular* controlul unor functii, reglat prin baroreceptori, este procesat la nivel medular. S9A este impartit in sistemnervos simpatic si sistem nervos parasimpatic.

(a) Sistemul nervos parasimpatic (SN4)

S92 este format din fibre pre! si postganglionare. /ibrele preganglionare pornesc din doua"one #fig.1(.1, pag. 1L%

• nervii cranieni #III, DII, IH, H% > ajung la nivel ocular, glande salivare, bronhii,cord, tract gastrointestinal superior #pana la flexura splenica%, uretere

• fibrele sacrale #S(, 5, ?% > ajung la nivelul ve"icii, organelor genitale, tubuluidigestiv distal

=oate aceste fibre fac sinapsa la nivelul ganglionilor, acestia din urma aflandu!se inapropierea organelor sau chiar intramural. 9euronul postganglionar eliberea"a acetil!colina,care actionea"a prin intermediul receptorilor nicotinici. S92 poate fi modulat prinanticolinergice #)ap. 1% si anticolinestera"e #)ap. 11%.

(b) Sistemul nervos simpatic (SNS)

Sistemul nervos simpatic este format tot din fibre pre! si postganglionare. /ibrele preganglionare pornesc din coarnele laterale ale maduvei, de la nivel toracic si lombar superior #=1!@(%, de unde trec in ramurile primare anterioare, iar prin intermediul ramurilor comunicante albe trec in lanturile simpatice sau in ganglionii simpatici* aici, pot face face

sinapsa la acelasi nivel sau la un nivel adiacent, sau pot trece anterior printr!un nerv splahnicsi sa faca sinapsa intr!un ganglion prevertebral #fig. 1(.(, pag. 1L%. /ibrele postganglionare

151

7/17/2019 Anestezie


nemielini"ate trec apoi in nervul spinal adiacent prin ramurile comunicante cenusii. Acestefibre eliberea"a noradrenalina, care actionea"a prin intermediul receptorilor adrenergici.

Medulosuprarenala primeste fibre presinaptice care sinapsea"a direct cu celulelecromafine, transmitatorul implicat fiind acetil!colina. upa primirea semnalului, celulelecromafine eliberea"a in circulatie adrenalina, care va actiona ulterior ca un hormon si nu ca untransmitator.

/ibrele simpatice postganglionare eliberea"a A)h in cadrul inervatiei glandelor sudoripare.=oate fibrele S9A preganglionare sunt mielini"ate si eliberea"a A)h, care actionea"a via

receptorii nicotinici, asa cum vedem si in tabelul 1(.1.

Tabel 1".1. =ransmitatorii din S9A

2reganglionar 2ostganglionar S92 A)h A)hS9S A)h noradrenalinaMedulosuprarenala A)h >

$lande sudoripare A)h acetilcolina

/ig. 1(.1, pag. 1L iagrama simplificata a S9A/ig. 1(.(, pag. 1L iverse conexiuni la nivelul S9S. $, ganglionul radacinii dorsale*

A2, ramura primara anterioara* ), ramura comunicanta alba* $), ramura comunicantamijlocie* S), lant simpatic.

Simpatomimetice

Simpatomimeticele isi exercita efectele prin receptori adrenergici si dopaminergici, direct

sau indirect. 7impatomimeticele directe se atasea"a si actionea"a prin intermediul acestor receptori. 7impatomimeticele indirecte cau"ea"a eliberarea de noradrenalina, pentru a!siexercita efectele.

Structura simpatomimeticelor este ba"ata pe un inel ben"enic cu diverse catene lateraleaminice, atasate la nivelul carbonului 1. aca in po"itiile )5 si )? exista grupari hidroxil,agentul ia numele de catecolamina #5,? > dihidroxiben"en E catecol%.

Simpatomimeticele vor fi discutate folosind urmatorul plan• catecolamine naturale• agenti sintetici• alti agenti inotropi

I. Catecolamine naturale

Adrenalina, noradrenalina si dopamina sunt catecolaminele naturale, sinte"a lor fiindinterdependenta #fig. 1(.5, pag. 1LL%. le actionea"a prin intermediul receptorilor adrenergicisi dopaminergici, sinteti"ati in tabelul 1(.(.

Tabel 1".". Actiunile si mecanismul receptorilor adrenergici

eceptor Subtip @ocali"are Actiune candeste stimulat

Mecanism

15(

7/17/2019 Anestezie


6 1 musculaturavasculara neteda

vasoconstrictie activarea fosfolipa"ei )cuplate cu $ U I25 U)a(:

( larg raspandit prinsistemul nervos

sedare, analge"ie,atenuarearaspunsului

mediat simpatic

inhibarea adenilatcicla"ei cuplata cu $i UAM2c

1 plachetecord

!agregare plachetara!efect inotrop sicronotrop po"itiv

activarea adenilatcicla"ei cuplata cu $S U AM2c

( bronhii,musculaturavasculara neteda,uter, cord

relaxareamusculaturiinetede

activarea adenilatcicla"ei cuplate cu $S UAM2c U activitatii

9a:83 : A=2!a"ei sihiperpolari"are

5 tesut adipos lipoli"a activarea adenilatcicla"ei cuplate cu $S UAM2c

1 ! in interiorul S9)

! periferic

! modulea"aactivitateaextrapiramidala! vasodilatatiavaselor renale sisplenice

activarea adenilatcicla"ei cuplate cu $S UAM2c

( ! in interiorul S9)

! periferic

! reduce secretiahormonilor

pituitari! inhiba eliberareasuplimentara denoradrenalina

inhibarea adenilatcicla"ei cuplate cu $i U

AM2c

1. #drenalina


Se pre"inta sub forma unei solutii clare 0.1!1 mg.ml >1, pentru administrare in bolus, in

asistola si in soc anafilactic, sau pentru administrare in perfu"ie continua #do"ele varia"a intre0.01!0.4 Xg.g >1.min >1%, la pacientii critici cu insuficienta circulatorie. 2oate fi de asemeneanebuli"at in caile aeriene superioare, unde efectul sau vasoconstrictor va reduce temporar edemul asociat cu obstructia acuta de cai aeriene superioare. O solutie oftalmica de 1C esteutili"at in glaucom, iar un inhalator cu do"aj masurat care administrea"a o do"a de (0 Xg esteutili"at in tratamentul anafilaxiei asociate cu intepaturile de insecte sau medicamente. In plus,se pre"inta si sub forma de combinatii cu aneste"ice locale, la un raport de 10000!(00000.

Mecanism de actiune

Isi exercita efectele via receptorii adrenergici 6 si . Activarea receptorilor 6 1 stimulea"a

fosfolipa"a ) #via $%, care hidroli"ea"a 2I2(. Se eliberea"a I25, ceea ce conduce la crestereadisponibilitatii intracelulare de )a(:. Activarea receptorilor adrenergici 6( este cuplata cu

proteinele $i care inhiba adenilat cicla"a si scad concentratia AM2c. eceptorii sunt cuplati

155

7/17/2019 Anestezie


cu proteine $s, care activea"a adenilat cicla"a, crescand AM2c si promovand fosforilarea, cudiverse efecte, in functie de tipul de celula stimulata.

3fecte

• )ardiovasculare > efectele varia"a in functie de do"a. )and este administrata in

perfu"ie, in do"a mica, predomina efectele . le sunt repre"entate de o crestere a debituluicardiac, a consumului miocardic de oxigen, a diametrului vaselor coronare, in acelasi timpsca"and si pragul pentru aritmii. fectele periferice pot duce la o scadere a tensiunii arterialediastolice si a re"istentei vasculare periferice. @a do"e mari, in perfu"ie continua, sau inadministrarea do"elor de 1mg din cadrul stopului cardiac, predomina efectele 61, ducand la ocrestere a re"istentei vasculare sistemice. ste frecvent utili"ata alaturi de aneste"ice locale

pentru a produce vasoconstrictie, inainte de disectia din cadrul anumitor procedurichirurgicale. Atunci cand este utili"ata alaturi de halotan, do"a ar trebui redusa la 100 Xg per 10 minute, pentru a evita aritmiile. 9u trebuie infiltrata in "one cu circulatie terminala, pentrua nu compromite aportul vascular. xtrava"area poate produce necro"a tisulara.

• espiratorii > adrenalina produce o usoara crestere a minut!volumului. Are efecte bronhodilatatorii potente, desi in acelasi timp poate creste si vasco"itatea secretiilor.e"istenta vasculara pulmonara creste.

• Metabolice > adrenalina creste rata metabolismului ba"al. )reste glicemia, prinstimularea glicogenoli"ei #hepatice si musculare%, lipoli"ei si gluconeogene"ei. Initial, secretiainsulinei creste #via receptorii (%, dar ulterior acest efect este contracarat prin intermediulunui receptor 6, care inhiba secretia insulinei si agravea"a productia crescuta de gluco"a.Secretia de glucagon si nivelul plasmatic al lactatului cresc de asemenea. Activitatea lipa"eieste crescuta, re"ultand in cresterea nivelului aci"ilor grasi liberi, ceea ce duce la oxidareaaci"ilor grasi liberi in ficat si cetogene"a. Aceste efecte metabolice ii limitea"a mult utili"area,mai ales la cei cu diabet. eabsorbtia 9a: prin stimularea directa a transportului tubular al

sodiului si prin stimularea productiei de renina si deci si de aldosteron. (!adrenoreceptoriisunt responsabili de cresterea transportului de 3 : intracelular, acest efect manifestandu!sedupa o crestere tran"itorie a 3 :, dupa eliberarea din ficat.

• S9) > creste MA) si creste pragul periferic de durere.• enal > fluxul sangvin renal este moderat sca"ut, iar cresterea tonusului sfincterian

la nivel ve"ical poate duce la dificultati de mictiune.

inetica

Adrenalina nu este administrata oral din cau"a inactivarii. Absorptia subcutanata este mailenta decat cea intramusculara. Absorptia traheala este foarte variabila, dar poate fi folosita in

urgenta, daca accesul i.v. este indisponibil.ste metaboli"ata de MAO mitocondrial si catecol O!metil transfera"a #)OM=% din ficat,

rinichi si sange, la compusul inactiv acid 5!metoxi!?!hidroxi mandelic si metadrenalina, careeste conjugata cu acid glucuronic sau cu sulfati, ambii compusi fiind excretati in urina. Are untimp de injumatatire scurt, de ( min, datorat metabolismului rapid.

". =oradrenalina


Se pre"inta sub forma unei solutii clare continand 0.(!( mg.ml >1 de tartrate denoradrenalina, echivalenta unei solutii ba"ice 0.1!1 mg.ml >1 de noradrenalina. Solutia detartrat contine conservantul metabisulfit de sodiu. ste folosita in perfu"ie continua i.v. #do"avaria"a intre 0.04!0.4 Xg.g >1.min >1%, pentru a creste re"istenta vasculara sistemica.

15?

7/17/2019 Anestezie


Mecanism de actiune

Actiunile sunt mediate prin stimularea receptorilor adrenergici 61, dar si prin intermediulreceptorilor .

3fecte

• )ardiovasculare > efectele noradrenalinei in perfu"ie sistemica sunt usor diferitefata de cele ale noradrenalinei endogene. 9oradrenalina administrata sistemic cau"ea"avasoconstrictie periferica, creste tensiunea arteriala sistolica si diastolica, existand

posibilitatea aparitiei unei bradicardii reflexe. ebitul cardiac poate scadea, iar consumulmiocardic de oxigen creste. )irculatia coronara creste, prin vasodilatatia vaselor coronare.e"istenta vasculara pulmonara poate creste, iar intoarcerea venoasa creste de asemenea, prinintermediul venoconstrictiei. aca este administrata in exces, produce hipertensiune,

bradicardie, cefalee, vasoconstrictie periferica excesiva, conducand uneori la ischemie sigangrena a extremitatilor. xtrava"area poate duce la necro"a tisulara. 9oradrenalina

endogena produce tahicardie si cresterea debitului cardiac.• Splahnice > fluxul sangvin renal si hepatic scade prin vasoconstrictie.• terine > fluxul sangvin catre uterul gravin scade, si poate duce la bradicardie

fetala. 2oate exercita un efect contractil si poate duce la asfixie fetala.• Interactiuni > in ciuda faptului ca este un simpatomimetic direct, trebuie sa fie

utili"at cu atentie la pacientii in tratament cu IMAO, deoarece in acest ca" efectele sale pot fiexagerate si prelungite.

inetica

2entru noradrenalina eliberata endogen, ptae 1 descrie uptae!ul sau activ inapoi interminatia nervoasa, acolo unde este metaboli"ata de MAO #)OM= nu este pre"ent la nivelulnervilor simpatici% sau reciclata. Acesta este principalul mecanism prin care noradrenalinaeste inactivata. ptae ( descrie difu"ia de la nivelul nervului, fiind mai putin important.

9oradrenalina ajunge in circulatie in acest mod si este metaboli"ata de )OM= la acidul 5!metoxi!?!hidroximandelic #acid vanililmandelic sau DMA% si la normetadrenalina, conjugataapoi de acidul glucuronic sau sulfati, ambii fiind excretati in urina. Are un timp deinjumatatire de ( minute, din cau"a metabolismului rapid. Spre deosebire de adrenalina sidopamina, pana la (4C este extrasa si metaboli"ata pe masura ce trece prin circulatia

pulmonara.

(. Dopamina

In anumite celule din creier si anumiti interneuroni din ganglionii vegetativi, dopamina nueste convertita la noradrenalina, fiind eliberata direct ca neurotransmitator.


opamina se pre"inta sub forma unei solutii clare continand (00 sau 00 mg in 4 ml apa,cu metabisulfit de sodiu. ste utili"ata pentru a imbunatati parametrii hemodinamici si debitulurinar.

Mecanism de actiune

154

7/17/2019 Anestezie


In plus fata de efectele sale pe receptorii adrenergici 6 si , dopamina actionea"a si pe oserie de receptori specifici #1 si (%, prin intermediul adenilat cicla"ei, cuplata cu proteinele$s si $, crescand sau descrescand AM2c.

3fecte

• )ardiovasculare > aceste efecte depind de vite"a de perfu"ie si varia"a de la un pacient la altul. @a vite"e mai mici # 10 Xg.g >1.min >1%, predomina efectele 1, re"ultand ocrestere a contractilitatii, frecventei cardiace, debitului cardiac si fluxului sangvin coronarian.In plus, fata de efectele sale directe, stimulea"a eliberarea de noradrenalina endogena. @avite"e mai mari #N10Xg.g >1.min >1%, efectele 6 predomina, conducand la o crestere are"istentei vasculare sistemice si la o crestere a intoarcerii venoase. In concordanta cu altiinotropi, o presarcina adecvata este esentiala pentru a controla tahicardia. ste mai putinaritmogena decat adrenalina. xtrava"area poate duce la necro"a tisulara.

• espiratorii > perfu"ia continua cu dopamina atenuea"a reflexul carotidian indusde hipoxemie. e"istenta vasculara pulmonara creste.

• Splahnice > dopamina produce vasodilatatia patului vascular me"enteric, viareceptorii 1. =otusi, imbunatatirea diure"ei poate fi datorata in intregime inhibariireabsorbtiei 9a: de la nivel tubular proximal si imbunatatirii debitului cardiac si tensiuniiarteriale.

• S9) > dopamina modulea"a miscarile extrapiramidale si inhiba secretia prolactinei din hipofi"a. 9u poate traversa -, desi precursorul @!dopa poate.

• iverse > datorita inhibarii regiunii chemoreceptoare, poate cau"a greata si voma.=impul de tran"it gastric creste.

• Interactiuni > in ciuda faptului ca este un simpatomimetic direct, efectele sale potfi prelungite si exagerate semnificativ in timpul terapiei cu IMAO.

inetica

opamina este administrata exclusiv i.v. si preferabil pe un cateter central. Instalareaefectelor se produce in 4 minute si acestea au o durata de 10 minute. Metabolismul este viaMAO si )OM= in ficat, rinichi si plasma, la compusi inactivi #la acid 5,?!dihidroxifenilaceticsi acid homovanilic #-DA%%, care sunt excretati in urina sub forma de conjugati sulfatati siglucuronidati. Aprox. (4C din do"a administrata este convertita la noradrenalina interminatiile nervoase simpatice. =impul de injumatatire este de 5 minute.

II. #!enti sintetici

intre agentii sintetici, doar i"oprenalina, dobutamina si dopexamina sunt consideratecatecolamine, deoarece doar ei contin grupari hidroxil in po"itiile 5! si ?! la nivelul inelului

ben"enic.

1.1-a!onisti

Fenilefrina

ste un simpatomimetic direct cu actiuni 61 puternice. )au"ea"a o crestere rapida are"istentei vasculare sistemice si tensiunii arteriale. 9u are niciun efect pe receptorii .


15K

7/17/2019 Anestezie


Se pre"inta sub forma unei solutii continand 10 mg in 1 ml. o"ele in bolus de 40!100 Xgsunt utili"ate i.v., desi se pot administra (!4 mg i.m. sau subcutanat, pentru efecte prelungite.ste utili"ata pentru cresterea unei re"istente vasculare sistemice sca"ute, asociata cuaneste"ia spinala sau cu anumite medicamente administrate sistemic. @a anumiti pacienti,aneste"ia generala poate scadea re"istenta vasculara sistemica si poate inversa un shunt intra!cardiac stanga!dreapta, iar acest fenomen poate fi contracarat de fenilefrina. ste utili"ata si

ca decongestionant na"al sau ca agent midriatic. Are indicatii limitate in tratamentultahicardiei supraventriculare asociata cu hipotensiune.

3fecte

• )ardiovasculare > fenilefrina creste re"istenta vasculara sistemica si tensiuneaarteriala, putand duce la o bradicardie reflexe, toate aceste efecte sca"and in final debitulcardiac. 9u este aritmogena.

• S9) > nu are efecte stimulatoare.• enale > fluxul sangvin renal scade similar efectului indus de noradrenalina.•

ter > desi utili"area sa in obstetrica duce la un profil mai bun al ga"elor de lanivelul cordonului ombilical, nu a fost inca acceptata pe scara larga din cau"a posibilitatii desuprado"are.

inetica

Administrarea i.v. duce la o crestere rapida a tensiunii arteriale, care se mentine pentru 4!10 minute, in timp ce la injectia i.m. sau subcutanata, efectele se instalea"a in 14 minute sidurea"a aprox. o ora. ste metaboli"ata hepatic de catre MAO. 2rodusii de metabolism si rutade eliminare nu au fost identificati.

Meto%amina

Metoxamina #nu mai este produsa asta"i% este un simpatomimetic direct cu actiuni 6 1

directe. In consecinta, are efecte similare fenilefrinei. Se pre"inta sub forma unei solutii clare,continand (0 mh.ml >1.

n bolus i.v. de 1 mg produce de obicei o crestere rapid a re"istentei vasculare sistemicesi, deci, a tensiunii arteriale, adesea cu o bradicardie reflexa care sa insoteasca cresterea. 2oatefi de asemenea administrat i.m. sau subcutanat la o do"a mai mare pentru o durata de actiune

prelungita.

". -a!onisti

Izoprenalina

I"oprenalina este o catecolamina sintetica foarte puternica, cu actiuni la nivelulreceptorilor adrenergici 1 si (. 9u are efecte 6. 9u mai este asta"i disponibila in egatulnit.


Se pre"inta sub forma unei solutii clare, continand 1mg.ml >1, pentru administrare i.v., precum si ca inhalator cu do"a standard, fiind administrate 0 sau ?00 Xg. 9u mai este asta"iutili"ata in tratamentul obstructiei reversibile de cai aeriene, fiindca aceasta terapie a fost intrecut asociata cu cresterea mortalitatii. Asta"i sunt folositi agonisti mai specifici, ( #ex.

157

7/17/2019 Anestezie


salbutamol%. ste folosita i.v. pentru tratamentul bradicardiei severe asociata cu blocul AD saucu !blocantele #do"ele varia"a intre 0.4 si 10 Xg.min >1%.

3fecte

• )ardiovasculare > stimularea receptorilor 1 creste frecventa cardiaca,

contractilitatea miocardica, automatismul si debitul cardiac. fectele pe tensiunea arterialasunt variate. fectele ( pot scadea re"istenta vasculara sistemica, astfel cresterea debituluicardiac nefiind suficienta pentru a mentine tensiunea arteriala. Aportul miocardic de oxigen

poate scadea semnificativ, atunci cand tahicardia reduce timpul de umplere coronar diastolic,iar reducerea tensiunii diastolice reduce perfu"ia coronariana. n anumit grad de vasodilatatiecoronariana se produce pentru atenuarea acestor efecte.

• espiratorii > este un puternic bronhodilatator si inhiba eliberarea de histamina din plamani, imbunatatind fluxul secretiilor. Spatiul mort anatomic si D8 mismatch#de"echilibrul ventilatie perfu"ie% cresc, ceea ce poate duce la hipoxemie sistemica.

• S9) > are efecte stimulante pe S9).•

Splahnice > creste fluxul sangvin renal si me"enteric.• Metabolice > efectele duc la o crestere a glicemiei si a aci"ilor grasi liberi.

inetica

Administrata oral, este bine absorbita, dar prim!pasajul hepatic extensiv duce la o biodisponibilitate orala sca"uta, fiind rapid metaboli"at de )OM= hepatic. n procentajimportant este excretat nemodificat in urina, laolalta cu metabolitii conjugati.

Dobutamina

ste un simpatomimetic direct, derivat din i"oprenalina, efectele sale 1 predomina, dar are si un usor efect (.


Se pre"inta sub forma unor solutii apoase, (0 ml, care contin (40 mg dobutamina simetabisulfit de sodiu, sau sub forma unor solutii apoase, 4 ml, care contin (40 mg dobutaminasi acid ascorbic. ste utili"ata pentru cresterea debitului cardiac sca"ut, asociat cu infarctul demiocard, chirurgia cardiaca si socul cardiogen #do"ele varia"a intre 0.4 si (0 Xg.g >1.min >1%.ste de asemenea utili"ata in testele de stress cardiac, ca alternativa la exercitiul fi"ic.

3fecte

• )ardiovasculare > actiunile sale principale constau in stimularea directa areceptorilor 1, ducand la o crestere a contractilitatii, frecventei cardiace si necesaruluimiocardic de oxigen. =ensiunea arteriala este de obicei crescuta, in ciuda unei scaderi limitatea re"istentei vasculare sistemice, via stimulare (. 2oate precipita aritmii, inclusiv o crestere aratei de raspuns ventriculare la pacientii cu fibrilatie atriala sau flutter atrial, prin crestereaconducerii prin nodul AD. Ar trebui evitata la pacientii cu obstructie a debitului cardiac#steno"a aortica, tamponada cardiaca%.

• Splahnice > nu are efecte pe circulatia splahnica, desi debitul urinar poate creste ca

urmare a cresterii debitului cardiac.

15

7/17/2019 Anestezie


inetica

obutamina este administrata exclusiv intravenos* este metaboli"ata rapid de )OM= lametaboliti inactivi care sunt conjugati si excretati in urina. Are un timp de injumatatire de (

minute.

Dope%amina

ste un analog sintetic al dopaminei.


Se pre"inta sub forma unor solutii de 4 ml, continand 40 mg compus, la p- de (.4. steutili"at pentru a creste debitul cariac si pentru a imbunatati perfu"ia me"enterica #do"elevaria"a in 0.4!K Xg.g >1.min >1%.

Mecanism de actiune

opexamina stimulea"a receptorii adrenergici ( si receptorii dopaminergici 1, avand deasemenea posibilitatea de a inhiba re!uptae!ul noradrenalinei. Are efecte ( minimale si nuare efecte 6.

3fecte

• )ardiovasculare > desi are efect inotrop po"itiv #via receptorii (%, imbunatatireadebitului cardiac este reali"ata si de reducerea postsarcinii prin stimularea ( periferica, carereduce tensiunea arteriala. 2roduce o usoara crestere a fluxului sangvin coronarian, neexistandnicio modificare a extractiei de oxigen la nivel miocardic. Modificarile frecventei cardiacesunt variate* rareori, poate precipita aritmii.

• Me"enterice si renale > fluxul sangvin intestinal si renal creste pe seama cresteriidebitului cardiac si scaderea re"istentei vasculare la nivel regional. iure"a creste. 2oatecau"a greata si varsaturi.

• espiratorii > bronhodilatatia este mediata prin stimularea (.• iverse > au fost raportate cefaleea si tremorul.

inetica

opexamina este rapid epurata din sange si are un timp de injumatatire de 7 minute.

7albutamol

ste un simpatomimetic sintetic, care actionea"a predominant la nivelul receptorilor (.


Se pre"inta sub forma unei solutii clare continand 40!400 Xg.ml >1, pentru perfu"ii i.v.,dupa dilutie, sub forma de inhalator cu do"a standard #100 Xg%, sub forma pudra uscata #(00!?00 Xg% pentru inhalatie, sub forma de solutie de concentratie (.4!4 mg.ml >1 pentrunebuli"are, sau sub forma de preparate orale #sirop 0.? mg.ml >1, sau tablete de (, ?, mg%.

15L

7/17/2019 Anestezie


ste utili"at in tratamentul obstructiei de cai aeriene inferioare si oca"ional in travaliul prematur.

3fecte

• espiratorii > principalele sale efecte sunt repre"entate de relaxarea musculaturii

netede bronsice. )ontracarea"a vasoconstrictia pulmonara din hipoxie, crescand efectul deshunt, si poate duce la hipoxemie. eci, odata cu salbutamolul ar trebui sa se administre"e si ocantitate adecvata de oxigen.

• )ardiovasculare > administrarea unor do"e mare, in special i.v., poate cau"astimularea receptorilor 1, cu tahicardie, ceea ce poate limita do"a. o"e mai mici sunt uneoriasociate cu vasodilatatia mediata de receptorii (, ceea ce poate duce la scaderea tensiuniiarteriale. 2oate precipita aritmiile, in special in pre"enta hipopotasemiei.

• Metabolice > 9a: 8 3 : A=2!a"a este stimulata si transporta 3 : in celula, re"ultandhipopotasemie. $licemia creste, mai ales la pacientii diabetici, fiind exacerbata deadministrarea concomitenta a steroi"ilor.

•

ter > relaxea"a uterul gravid. O cantitate mica traversea"a placenta si ajunge lafat.• iverse > are un efect direct pe musculatura scheletala, putand provoca tremor.

inetica

Absorbtia salbutamolului din intestin este incompleta si este susceptibila unui prim!pasajhepatic semnificativ. upa inhalare sau administrare i.v., are un debut rapid al actiunii. stelegat in proportie de 10C de proteine si are un timp de injumatatire de ?!K ore. stemetaboli"at in ficat la ?!O!sulfatul inactiv, excretat alaturi de salbutamolul nemodificat inurina.

7almeterol

Salmeterolul este un agonist ( cu durata lunga de actiune, folosit in tratamentul astmuluinocturn si al celui indus de efort. 9u trebuie utili"at in atacurile acute, datorita debutului lent.

Are o catena laterala nepolara, care se cuplea"a la receptor, oferind o durata lunga deactiune #aprox. 1( ore%. ste de 14 ori mai potent decat salbutamolul la nivelul receptorului (,dar de ? ori mai slab la nivelul receptorului 1. 2revine eliberarea de histamina, leucotriene si

prostaglandine ( din mastocite, si are de asemenea efecte antiinflamatorii aditionale caredifera de cele induse de steroi"i.

fectele sunt similare cu cele ale salbutamolului.

'itodrina

ste un agonist ( utili"at in tratamentul travaliului prematur. =ahicardia #efect 1% esteobservata frecvent in timpul tratamentului. =raversea"a placenta si poate produce tahicardiefetala.

itodrina a fost asociata cu edem pulmonar matern, letal. e asemenea, provoacahipopotasemie, hiperglicemie, iar la niveluri mai mari, varsaturi, anxietate si convulsii.

Terbutalina

ste un agonist ( cu ceva activitate 1. ste utili"ata in tratamentul astmului si altravaliului prematur necomplicat. Are efecte secundare similare celorlalti compusi din clasasa.

1?0

7/17/2019 Anestezie


(. Compusi micsti 0 si 3

2fedrina

Se gaseste natural in anumite plante, dar in practica medicala se foloseste compusul

sinteti"at industrial.


fedrina se pre"inta sub forma de tablete, elixir, picaturi na"ale, sau de solutie injectabila50 mg.ml >1. 2oate exista sub forma a ? i"omeri, dar numai i"omerul @ este activ. ste folositi.v. pentru a trata hipotensiunea asociata cu aneste"ia regionala. In obstetrica, s!a observat caaceasta indicatie duce la scaderea p-!ului de la nivelul cordonului ombilical, comparativ cualti agonisti mai specifici pentru receptorii 6, dar utili"area sa este in continuare foartefrecventa, din cau"a faptului ca agonistii 6 pot induce hipertensiune arteriala maternasemnificativa. fedrina este de asemenea utili"ata in tratamentul bronhospasmului,

enure"isului nocturn si narcolepsiei.

Mecanism de actiune

fedrina are atat efecte simpatomimetice directe, cat si indirecte. Inhiba de asemenea siactiunea MAO asupra adrenalinei.

atorita actiunii sale indirecte, este susceptibila tahifilaxiei, pe masura ce re"ervele denoradrenalina din nervii simpatici se epui"ea"a.

3fecte

• )ardiovasculare > creste debitul cardiac, frecventa cardiaca, tensiunea arteriala,fluxul sangvin coronarian, consumul miocardic de oxigen. tili"area sa poate precipitaaparitia aritmiilor.

• espiratorii > este un stimulant respirator si cau"ea"a bronhodilatatie.• enale > fluxul sangvin renal scade, rata filtrarii glomerulare scade.• Interactiuni > trebuie folosit cu precautie la pacientii in tratament cu IMAO.

inetica

fedrina este bine absorbita oral, intramuscular si subcutanat. Spre deosebire de

adrenalina, nu este metaboli"ata de MAO sau )OM=, avand deci un timp de injumatatire mailung, de ? ore. O parte este metaboli"ata hepatic, dar K4C este eliminata nemodificata inurina.

Metaraminol

ste o amina sintetica, cu efecte simpatomimetice atat directe cat si indirecte. Actionea"ain principal prin intermediul receptorilor 61, dar pastrea"a si activitate .


Se pre"inta sub forma unei solutii clare 10 mg.ml >1. ste utili"ata pentru corectareahipotensiunii asociate cu aneste"ia spinala sau epidurala. n bolus de 0.4!( mg este suficient,de cele mai multe ori.

1?1

7/17/2019 Anestezie


3fecte

• )ardiovasculare > principalele sale actiuni constau in cresterea re"istenteivasculare sistemice, crescand astfel tensiunea arteriala. In ciuda activitatii sale !adrenergice,debitul cardiac scade de obicei, din cau"a cresterii postsarcinii. /luxul coronarian creste,

printr!un mecanism indirect. e"istenta vasculara pulmonara creste de asemenea, deci crestesi presiunea in artera pulmonara.

). #lti a!enti inotropi

).1. Inibitori neselectivi de fosfodiesteraza

#minofilina

ste un derivat de metilxantina. Aminofilina repre"inta un complex de teofilina in proportie de 0C si etilendiamina in proportie de (0C #aceasta din urma nu are efecte

terapeutice dar imbunatateste solubilitatea%.


Aminofilina este disponibila sub forma de tablete sau sub form de solutie injectabila, (4mg.ml >1. 2reparatele orale sunt de obicei formulate sub forma de tablete cu eliberare lenta, dincau"a timpului de injumatatire de aprox. K ore.

ste utili"ata in tratamentul astmului, do"ele variind intre ?40 si 1(40 mg "ilnic.Administrata i.v. in timpul atacului acut sever, do"a de incarcare este de K mg.g >1, timpul deadministrare fiind de minimum (0 minute, urmata de o perfu"ie continua, cu vite"a de 0.4mg.g >1.h >1. 2oate fi de asemenea folosita pentru reducerea episoadelor de apnee centrala lanou!nascutii prematuri. In ca"uri rare, este folosita in tratamentul insuficientei cardiace.

Mecanism de actiune

Aminofilina este un inhibitor neselectiv al celor cinci i"oen"ime ale 2, carehidroli"ea"a AM2c si posibil $M2c, crescand astfel nivelul lor intracelular. 2oate deasemenea produce eliberarea directa de noradrenalina din neuronii simpatici si determinaastfel sinergism cu catecolaminele, care actionea"a via receptorii adrenergici, determinandcresterea nivelului AM2c. In plus, interfera cu translocarea )a(: in musculatura neteda siinhiba degranularea mastocitara prin blocarea receptorilor de adeno"ina.

2otentea"a activitatea prostaglandin sinteta"ei.

3fecte

• espiratorii > aminofilina produec bronhodilatatie, creste contractilitateadiafragmei si creste sensibilitatea centrului respirator la )O(. /unctionea"a bine in combinatiecu agonistii (, datorita mecanismului diferit de crestere a AM2c.

• )ardiovasculare > are usoare efecte inotrop si cronotrop po"itive si cau"ea"a unanumit grad de vasodilatatie coronariana si periferica. Scade pragul pentru aritmii #in specialventriculare%, mai ales in pre"enta halotanului.

• S9) > gruparea alchil din po"itia 1, pre"enta si in cofeina, este responsabila destimularea nervos centrala, re"ultand o scadere a pragului convulsivant.

1?(

7/17/2019 Anestezie


• enale > aceeasi grupare alchil este responsabila si de efectele slab diuretice.Inhibarea reabsorbtiei tubulare a 9a: conduce la natriure"a si poate precipita hipopotasemia.

• Interactiuni > administrarea concomitenta a medicamentelor care inhiba cJt. 2?40#cimetidina, eritromicina, ciprofloxacin, contraceptivele orale% tinde sa intar"ie eliminareaaminofilinei si se recomanda in acest ca" o reducere a do"elor. tili"area anumitor inhibitoriselectivi ai re!uptae!ului serotoninei, cum are fi fluvoxamina, ar trebui evitata in pre"enta

aminofilinei, din cau"a ca nivelul acesteia din urma are tendinta de a creste foarte brusc inacest ca". )ompusii care induc cJt. p?40 hepatic #fenitoina, carbama"epina, barbituricele,rifampicina% cresc clearance!ul aminofilinei si in acest ca" este necesar ca do"a sa fie crescuta.

inetica

Aminofilina este bine absorbita din tractul digestiv, cu o biodisponibilitate orala de pesteL0C. Aprox. 40C este legata de proteine. ste metaboli"ata hepatic de catre cJt. 2?40 lametaboliti inactivi si interactionea"a cu metabolismul altor compusi suferind metaboli"area peaceeasi ruta. atorita raportului de extractie hepatic mic, metabolismul este independent defluxul sangvin hepatic. Aprox. 10C este excretat nemodificat in urina. )oncentratiileterapeutice eficiente sunt de 10!(0 Xg.ml >1. /umatul creste clearance!ul aminofilinei.

/o&icitate

@a peste 54 Xg.ml >1, en"imele hepatice devin saturate, iar cinetica eliminarii devine deordin 0, ducand la toxicitate. )ardiotoxicitatea se manifesta prin tahiaritmii, inclusiv fibrilatieventriculara. =oxicitatea nervos centrala include tremor, insomnie, convulsii #aparute mai ales

dupa administrarea i.v. rapida%. $reata si varsaturile sunt de asemenea posibile, ca sirabdomioli"a.

).". Inibitori selectivi de fosfodiesteraza

2no%imona

noximona este un derivat imida"olic care repre"inta un inhibitor selectiv al 2 III.


noximona este disponibila sub forma unui lichi galben #p- 1(% pentru administrare i.v.,continand 4 mg.ml >1. ste livrata in propil glicol sau etanol si trebuie stocata la temp. intre 4 o

) si o ). ste utili"ata pentru tratamentul insuficientei cardiace congestive si sindroamelor dedebit cardiac sca"ut asociate chirurgiei cardiace. =rebuie diluata cu un volum egal de apa sausolutie salina 0.LC, in seringi de plastic #se observa formarea de cristale atunci candamestecul este introdus in seringi de sticla%, apoi administrata in perfu"ie continua, cu vite"ade 4!(0 Xg.g >1.min >1. Aceasta administrare poate fi precedata de o do"a de incarcare de 0.4mg.g >1, care poate fi repetata pana la atingerea unei valori maxime de 5 mg.g >1. Spredeosebire de catecolamine, are nevoie de 50 minute pentru a actiona.

Mecanism de actiune

noximona functionea"a prin impiedicarea degradarii AM2c si posibil a $M2c inmusculatura neteda cardiaca si vasculara. 2rin cresterea AM2c din miocard, creste curentul

1?5

7/17/2019 Anestezie


lent de )a(: orientat catre interiorul celulei, din timpul potentialului de actiune miocardic.Acest fenomen produce o crestere a eliberarii )a(: din stocurile intracelulare si o crestere aconcentratiei )a(: in vecinatatea proteinelor contractile, avand in final un efect inotropic

po"itiv. 2rin interferarea cu fluxul de )a(: in musculatura neteda vasculara, producevasodilatatie.

3fecte

• )ardiovasculare > enoximona a fost denumita &inodilatator', datorita efectuluiinotrop po"itiv si vasodilatator, pe inima si sistemul vascular. @a pacientii cu insuficientacardiac, debitul cardiac creste cu 50C, in timp ce presiunile end diastolice descresc cu 54C.ata miocardica de extractie a oxigenului ramane neschimbata, din cau"a reducerii tensiunii

peretelui ventricular si imbunatatirea perfu"iei coronariene. =ensiunea arteriala poate ramaneneschimbata sau poate scadea, frecventa cardiaca ramane neschimbata sau creste usor,aritmiile producandu!se arareori. Scade perioada refractara a celulelor atriale, ventriculare si anodului AD. tili"ata la pacientii cu boala cardiaca ischemica, reducerea perfu"iei coronarienesi cresterea frecventei cardiace pot contracara efectele benefice ale fluxului sangvin

imbunatatit, astfel ca se poate produce o agravare a ischemiei.• iverse > au fost raportate ca"uri de agranulocito"a.

inetica

esi enoximona este absorbita intr!o proportie foarte mare la nivelul tractului $I, prim! pasajul hepatic extensiv o face inutila in administrarea orala. Aprox. 70C este legata de proteinele plasmatice, iar metabolismul este hepatic, ducand la metabolitul activ >sulfoxid,excretat renal. Acesta are 10C din activitatea enoximonei si un timp de injumatatire de 7.4ore. )antitati foarte mici sunt excretate urinar in forma nemodificata, iar in perfu"ie continua,

enoximona are un timp de injumatatire terminal de ?.4 ore. Are un indice terapeutic foartemare, iar riscul de toxicitate este mic.o"a trebuie redusa in insuficienta renala

Milrinona

Milrinona este un derivat bipiridinic si un inhibitor selectiv al 2 III, cu efecte similareenoximonei. =otusi, a fost asociata cu o crestere a mortalitatii, in administrarea orala la

pacientii cu insuficienta cardiaca severa.


Se intalneste sub forma unei solutii galbene care contine 1mg.ml >1 si poate fi stocata latemp. camerei. =rebuie sa fie diluata inainte de administrare si trebuie sa fie utili"ata exclusivi.v. in managementul pe termen scurt al insuficientei cardiace.

inetica

ste legata in proportie de 70C de proteinele plasmatice si are un timp de injumatatire aleliminarii de 1!(.4 ore* 0C este excretata nemodificat in urina. o"a trebuie redusa ininsuficienta renala.

#mrinona

1??

7/17/2019 Anestezie


9u este disponibila in egatul nit. Are un profil farmacologic similar altor inhibitori de2. Aprox. ?0C este excretata nemodificat in urina. 1 din ?0 de pacienti pre"inta otrombocitopenie reversibila, dependenta de do"a.

Gluca!on

)elule 6 pancreatice secreta polipeptidul glucagon. Activarea receptorilor de glucagonstimulea"a, via proteinele $s, adenilat cicla"a si creste nivelul AM2c. Are un rol limitat ininsuficienta cardiaca, fiind folosit oca"ional in tratamentul suprado"elor de !blocante, printr!un bolus initial de 10 mg, urmat de o perfu"ie de pana la 4 mg.h >1. -iperglicemia sihiperpotasemia ii limitea"a utili"area.

Ca"H

esi sarurile de )a(: administrate i.v. imbunatatesc tensiunea arteriala pentru catevaminute, utili"area lor este restrictionata la colapsul circulator cau"at de hiperpotasemie sisuprado"a de blocante de canale de )a(:.

T(

=iroxina #=?% si triiodotironina #=5% au efecte inotrope si cronotrope po"itive, prinmecanisme intracelulare. Sunt folosite exclusiv in tratamentul hipotiroidismul si vor fidiscutate mai in detaliu in cap. (4.

Cap. 1(. #nta!onisti ai receptorilor adrener!ici

• #nta!onisti ai receptorilor

• #nta!onisti ai receptorilor

•

#nta!onisti 4

#nta!onisti ai receptorilor

Antagonistii receptorilor 6 #6 blocantele% previne actiunea agentilor simpatomimeticiasupra receptorilor 6. Anumite 6!blocante #fentolamina, fenoxiben"amina% sunt nespecifice siinhiba atat receptorii 61, cat si receptorii 6(, in timp ce altii inhiba specific receptorii 61

#pra"osin% sau receptorii 6( #Johimbina%. fectele stimularii receptorilor adrenergi 6 suntdescrise in tabelul 15.1.

&locarea nespecifica a receptorilor

Fentolamina

/entolamina #o imida"olona% este un antagonist competitiv al receptorilor 6. Afinitatea pentru receptorii 61 este de trei ori mai mare decat cea pentru receptorii 6(.


Se pre"inta sub forma de mesilat de fentolamina, 10 mg in 1 ml solutie galben!deschis.o"a i.v. este 1!4 mg si trebuie titrata cu efectele clinice. ebutul efectelor apare dupa 1!(minute, iar durata de actiune este 4!(0 minute.

2tilizari

1?4

7/17/2019 Anestezie


/entolamina este utili"ata in tratamentul cri"ei hipertensive cau"ate de excesul desimpatomimetice, interactiunii dintre IMAO si tiramina, precum si cri"elor cau"ate defeocromocitoame, in special cele aparute in timpul manipularii tumorilor. Are un rol inevaluarea durerii cronice mediate simpatic si a fost utili"ata in trecut in tratamentulhipertensiunii pulmonare. Injectarea in corpul cavernos a fost utili"ata in tratamentuldisfunctiei erectile.

3fecte

• )ardiovasculare > blocarea receptorilor 61 duce la vasodilatatie si hipotensiune, intimp ce blocarea receptorilor 6( facilitea"a eliberarea de noradrenalina, ducand la tahicardie sicresterea debitului cardiac. 2resiunea in artera pulmonara este de asemenea redusa.Dasodilatatia vaselor din mucoasa na"ala duce la congestie na"ala marcata.

• espiratorii > pre"enta sulfitilor din fiolele cu fentolamina poate duce la reactii dehipersensibilitate, care se manifesta sub forma de bronhospasm acut, la astmaticii susceptibili.

• igestive > fentolamina creste secretiile si motilitatea tractului digestiv.•

Metabolice > poate precipita hipoglicemii, secundare cresterii secretiei de insulina.inetica

)alea orala este rar folosita, avand o biodisponibilitate de (0C. ste legata in proportie de40C de proteinele plasmatice si metaboli"ata extensiv, ramanand 10C excretata nemodificatin urina. =impul de injumatatire este de (0 de minute.

Tabel 1(.1. fectele stimularii specifice a receptorilor 6

=ipul de receptor fectele stimularii

4resinapticeceptorii 61 vasoconstrictie

midria"acontractia sfincterului ve"ical

eceptorii 6( agregare plachetarahiperpolari"area unor neuroni din S9)

4ostsinaptic

eceptorii 6( inhibarea eliberarii de noradrenalina

Feno%ibenzamina

ste un 6!blocant neselectiv, cu durata lunga de actiune. Are o inalta afinitate pentrureceptorii 61.


Se pre"inta sub forma de capsule care contin 10 mg compus sau sub forma unei solutiiinjectabile clare, de culoarea paiului, continand 100 mg8( ml clorhidrat de fenoxiben"amina,cu alcool etilic, acid clorhidric si propilen glicol.

2tilizari

/enoxiben"amina este utili"ata in managementul preoperator al feocromocitomului#pentru permiterea expansiunii compartimentului intravascular%, managementul perioperator

1?K

7/17/2019 Anestezie


al prematurilor care sufera interventii chirurgicale cardiace, in cri"ele hipertensive sioca"ional ca adjuvant in tratamentul socului sever. o"ele orale incep de la 10 mg si potcreste "ilnic, pana cand hipertensiunea este sub control* do"a u"uala este 1!( mg.g >1."i >1.Administrarea i.v. este indicat sa se faca pe un cateter central, iar do"a u"uala este de 1 mg.g >

1."i >1, in perfu"ie lenta, diluat cu cel putin (00 ml solutie salina 0.LC. Mecanism de actiune

fectele fenoxiben"aminei sunt mediate de un intermediar reactiv care formea"a olegatura covalenta cu receptorul 6, ducand la blocarea ireversibila a acestuia. In plus fata de

blocarea receptorului, fenoxiben"amina inhiba uptae!ul neuronal si extraneuronal alcatecolaminelor.

3fecte

• )ardiovasculare > hipotensiunea, posibil doar ortostatica, si tahicardia reflexa suntcaracteristice. Suprado"a se tratea"a cu noradrenalina. Adrenalina va avea si efecte , care nuvor fi contracarate, astfel agravand hipotensiunea si tahicardia. xista o crestere a debitului

cardiac si a fluxui sangvin la piele, viscere si mucoasa na"ala #congestie na"ala importanta%.• S9) > cau"ea"a de obicei sedare marcata, desi au fost raportate convulsii dupa

administrarea rapid in perfu"ie. Se mai poate intalni mio"a.• iverse > impotenta, dermatita de contact.

inetica

ste absorbita incomplet si variabil din tractul $I #biodisponibilitatea orala (4C%.fectul maxim apare la o ora dupa o do"a i.v.. =impul de injumatatire plasmatica este deaproximativ (? ore, iar efectele pot persista pentru 5 "ile, pe masura ce noi receptori 6 sunt

sinteti"ati. ste metaboli"at in ficat si excretat in bila si urina.

&locanti selectivi ai receptorilor 1

Prazosin

2ra"osinul, un derivat china"olinic, este un antagonist inalt selectiv al receptorilor 61.


2ra"osinul este disponibil sub forma de tablete de 0.4!( mg. ste utili"at in tratamentul

hipertensiunii esentiale, insuficientei cardiace congestive, sindromului aJnaud, hiperpla"iei benigne de prostata. o"a initiala este 0.4 mg x 58"i, care poate creste pana la (0 mg pe "i.

3fecte

• )ardiovasculare > pra"osinul produce vasodilatatia arterelor si venelor, reducandre"istenta vasculara sistemica cu aparitia unei tahicardii reflexe de amplitudine foarte micasau chiar inexistenta. 2resiunea diastolica scade cel mai mult. -ipotensiunea posturala severasi sincopa pot urma primei do"e. ebitul cardiac poate creste la cei cu insuficienta cardiacasecundara presiunilor de umplere reduse.

• rinare > relaxea"a trigonul ve"ical si musculatura sfincteriana, imbunatatind decimictiunea la cei cu hiperpla"ie benigna de prostata. Impotenta sau priapismul au fostraportate.

• S9) > oboseala, cefalee, vertij, greata* toate scad dupa primele do"e.

1?7

7/17/2019 Anestezie


• iverse > poate produce re"ultate fals po"itive atunci cand se face screening pentru metaboliti ai noradrenalinei #DMA sau M-2$%, in diagnosticul feocromocitomului.

inetica

9ivelul plasmatic maxim este atins dupa L0 de minute, dupa o do"a orala.

iodisponibilitatea pe calea orala este variabila, 40!0C. ste legat in proportie mare de proteinele plasmatice, in principal de albumina, fiind metaboli"ata extensiv in ficat prindemetilare si conjugare. O parte din metaboliti sunt activi. Are un timp de injumatatire

plasmatic de 5 ore. 2oate fi utili"at in siguranta la pacientii cu disfunctie renala, fiind in principal excretat prin bila

&locanti selectivi ai receptorilor "

oimbina

ste principalul alcaloid din scoarta de copac* este produsa sub forma de sare clorhidricasi a fost utili"ata in tratamentul impotentei. Are un efect variabil asupra sistemului

cardiovascular, cu o crestere a frecventei cardiace si a tensiunii arteriale, dar poate precipitahipotensiunea ortostatica. In vitro, blochea"a raspunsul hipotensor al clonidinei. Are un efectantidiuretic si poate cau"a anxietate sau reactii maniacale. ste contraindicata in disfunctiahepatica sau renala.

#nta!onisti ai receptorilor

blocantele, asa cum mai sunt numiti, sunt utili"ati pe scara larga in tratamentulhipertensiunii, anginei pectorale, precum si in tratamentul infarctului miocardic acut.

Sunt utili"ati de asemenea la pacientii cu feocromocitom #pentru a preveni tahicardiareflexa asociata cu blocarea receptorilor 6%, hipertiroidism #propranolol%, cardiomiopatieobstructiva hipertrofica #pentru controlul spasmului infundibular%, anxietatea asociatanivelurilor mari de catecolamine, glaucom #aplicare topica%, in profilaxia migrenelor, precumsi pentru suprimarea raspunsului reflex la laringoscopie si la extubatie #esmolol%.

Sunt cu totii antagonisti competitivi, cu grade variate de selectivitate pentru receptori. In plus, unii au activitate simpatomimetica intrinseca #agonisti partiali%, in timp ce altiidemonstrea"a proprietati stabili"atoare de membrana. Aceste trei caracteristici formea"a ba"adiferentierii profilelor lor farmacologice. Administrarea prelungita poate duce la crestereanumarului de receptori .

Selectivitatea

fectul benefic al !blocantelor este mediat de antagoni"area receptorilor adrenergici 1,in timp ce antagoni"area receptorilor ( duce la efecte nedorite. Atenololul, esmololul simetoprololul au selectivitate pentru receptorii 1 #cardioselectivitate%, desi atunci cand suntadministrati in do"a mare, se poate observa aparitia antagonismului si la nivelul receptorilor (. =oate !blocantele trebuie sa fie utili"ate cu precautie la pacientii cu functie ventricularadiminuat, deoarece pot precipita decompensarea insuficientei cardiace.

Tabelul 1(.". )omparatie intre selectivitatea pentru receptori, activitatea simpatomimeticaintrinseca si activitatea stabili"atoare a diverselor !blocante

1?

7/17/2019 Anestezie


)ardioselectivitatea#1!selectivitatea%

Activitateasimpatomimeticaintrinseca

Activitateastabili"atoare demembrana

Acebutolol : : :Atenolol :: > >

smolol :: > > Metoprolol :: > :2indolol > :: :2ropranolol > > ::Sotalol > > > =imolol > > :@abetalol > : :

ctivitatea simpatomimetica intrinseca % agonismul partial

Agonistii partiali sunt compusi incapabili sa produca acelasi raspuns maximal precum cel produs de agonistii completi, in ciuda afinitatii adecvate fata de receptori. In teorie, ! blocantele cu activitate agonista partiala vor produce efecte simpatomimetice atunci candnivelurile circulante de catecolamine sunt joase si efecte antagoniste cand tonusul simpaticeste crescut. @a pacientii cu insuficienta cardiaca de gravitate mica, acesti agonisti partiali

pre"inta o sansa mai mica de a induce bradicardie si decompensarea insuficientei cardiace.=otusi, aceste medicamente sunt contraindicate la cei cu insuficienta cardiaca severa, deoareceefectul !blocant va reduce suplimentar debitul cardiac.

3fectul stabilizator de membrana

Aceste efecte sunt cel mai probabil de importanta clinica minora, din cau"a faptul cado"ele necesare pentru a se exercita acest efect sunt mai mari decat cele observate in vivo.

3fecte

• )ardiace > !blocantele au un efect inotrop si cronotrop negativ asupra muschiuluicardiac* automatismul nodului sinoatrial scade, iar conducerea prin nodul atrioventricular scade de asemenea, provocand bradicardie, in timp ce contractilitatea este de asemenea

redusa. radicardia prelungeste timpul de perfu"ie coronariana #in timpul diastolei%, crescanddeci aportul de oxigen, in timp ce reducerea contractilitatii scade necesarul de oxigen. Acesteefecte sunt mai importante decat cele care tind sa compromita echilibrul dintre cererea sioferta de oxigen, adica prelungirea timpului de ejectie sistolic, dilatarea ventriculara sicresterea re"istentei vasculare coronariene #din cau"a antagoni"arii efectelor (

vasodilatatoare%. Imbunatatirea balantei dintre necesarul si nevoia de oxigen determinaindicatia lor in angina pectorala si infarctul miocardic acut. =otusi, la pacientii cu o functieventriculara stanga sca"uta, blocarea receptorilor poate precipita insuficienta cardiaca. !

blocantele fac parte din clasa II de agenti antiaritmici, fiind utili"ate in special in tratamentularitmiilor determinate de niveluri mari de catecolamine #ve"i )ap. 1?%.

• )irculatorii > mecanismul prin care !blocantele scad tensiunea arteriala nu suntinca elucidate complet, dar includ probabil o scadere a frecventei cardiace si a debituluicardiac, precum si inhibitia sistemului renina!angiotensina. Inhibarea receptorilor 1 la nivelulaparatului juxtaglomerular reduce eliberarea de renina, conducand in final la reducerea

1?L

7/17/2019 Anestezie


nivelului de angiotensina II si a efectelor sale #vasoconstrictie, cresterea sinte"ei dealdosteron%. In plus, baroreceptorii sunt resetati la un nivel inferior, receptorii ( presinaptici

pot inhiba eliberarea de noradrenalina, iar unele !blocante au efecte centrale. =otusi, dincau"a antagoni"arii receptorilor ( periferici, va exista si un grad de vasoconstrictie, care parea avea un efect hipertensiv minor, dar care poate duce la o circulatie periferica modificata,extremitatile fiind mai reci.

• espiratorii > toate !blocantele, in do"e suficient de mari, vor precipita bronhospasmul prin antagoni"area receptorilor (. Medicamentele relativ cardioselective#atenolol, esmolol, metoprolol% sunt preferate, desi si ele trebuie folosite cu precautie la

pacientii astmatici.• Metabolice > mentinerea glicemiei la un nivel adecvat este un proces complicat,

diferite tesuturi fiind implicate #ficat, pancreas, tesut adipos%, diferiti receptori #receptoriiadrenergici 6 si % si hormoni #insulina, glucagon, catecolamine%. locarea !neselectiva

poate cupa raspunsul hiperglicemiant care apare la efort sau la stimulul hipoglicemiant, desi poate in acelasi timp sa creasca glicemia de repaus la diabeticii hipertensivi. eci, ! blocantele neselective nu ar trebui utili"ate in combinatie cu agentii hipoglicemici. In plus, blocarea receptorilor poate masca simptomele de hipoglicemie. Metabolismul lipidic poatefi alterat, re"ultand cresterea trigliceridelor si reducerea -@.

• S9) > !blocantele solubile #metoprolol, propranolol% au o sansa mai mare sa produca efecte secundare centrale. Acestea includ depresie, halucinatii, cosmaruri,fatigabilitate si paranoia.

• Oculare > presiunea intraoculara scade, probabil prin reducerea productiei deumoare apoasa.

• igestive > perturbari gastrointestinale si xerostomie.

Tabel 1(.(. 2roprietati farmacologice ale unor !blocante

Compusul iposolub.

#bsorbtie 0J3

&iodisp.

0J3

e!are deprot.

plasmatic

e

t1<" alelim

. 03

Clearance Metaboliti

activi

Acebutolol :: L0 ?0 (4 K metabolism hepaticsi excretierenala

da

Atenolol : ?4 ?4 4 7 renal nusmolol ::: n8a n8a K0 0.14 hidroli"a

plasmaticanu

Metoprolol ::: L4 40 (0 5!7Q metabolism hepatic

nu

Oxprenolol

::: 0 ?0 0 ( metabolism hepatic

nu

2indolol :: L0 L0 40 ? metabolism hepatic

nu

2ropranolol

::: L0 50 L0 ? metabolism hepatic

da

Sotalol : 4 4 0 14 renal nu=imolol ::: L0 40 10 ? metabolis

m hepaticsi excretierenala

nu

140

7/17/2019 Anestezie


@abetalol ::: 70 (4 40 4 metabolism hepatic

nu

Q depinde de polimorfismul genetic > poate fi hidroxilare rapida sau lenta

inetica

@iposolubilitatea variata repre"inta principala diferenta intre cinetica diversilor compusi!blocanti. )ei cu liposolubilitate sca"uta #atenolol% sunt putin absorbiti din intestin, suferametaboli"are hepatica in proportie mica si sunt excretati in mare parte nemodificati in urina.)ei cu liposolubilitate inalta sunt bine absorbiti din tractul $I si sunt metaboli"ati in proportiemare la nivel hepatic. Au un timp de injumatatire mai scurt si necesita in consecinta ofrecventa mai mare a administrarilor. In plus, traversea"a -, printre efectele lor adversecentrale includem sedarea si cosmarurile. @egarea de proteine este variabila.

2%emple de -blocante

#cebutolol

Acebutolol este relativ cardioselectiv, disponibil numai pentru administrare orala. Areactivitate simpatomimetica intrinseca redusa si pre"inta putine proprietati stabili"atoare demembrana. o"a la adult este de ?00 mg x (8"i, dar poate creste la 1.( g8"i daca este necesar.

inetica

ste bine absorbit de la nivelul tractului $I, din cau"a liposolubilitatii moderate* totusi,din cau"a prim!pasajului hepatic, biodisponibilitatea orala este de numai ?0C. In ciudaliposolubilitatii, nu trece - deloc. Metabolismul hepatic produce diacetol, un metabolitactiv, care are un timp de injumatatire mai lung si este mai putin cardioselectiv decatacebutolol. Ambii sunt excretati in bila si pot suferi procese de recirculatie enterohepatica.Ambii produsi sunt excretati in urina, iar do"a trebuie redusa in pre"enta disfunctiei renale.

#tenolol

Atenololul este relativ cardioselectiv, disponibil in tablete de (4!100 mg, sirop de

concentratie 4 mg.ml >1

, sau sub forma de solutie incolora pentru utili"area i.v., 4 mg in 10 ml.o"a orala este de 40!100 mg."i >1, in timp ce do"a i.v. este de (.4 mg, lent, repetata pana lamaximum 10 mg, care poate fi urmata apoi de o perfu"ie continua.

inetica

Atenololul este absorbit incomplet din tractul digestiv. 9u este metaboli"at semnificativ siare o biodisponibilitate orala de ?4C. oar 4C este legat de proteine. ste excretatnemodificat in urina si, deci, do"a ar trebui redusa la pacientii cu disfunctie renala. Are untimp de injumatatire de 7 ore, dar efectele par sa persiste pentru mai mult timp.

2smolol

141

7/17/2019 Anestezie


smololul este foarte lipofilic si foarte cardioselectiv, cu un debut si incetare rapida aefectelor. Se pre"inta sub forma unei solutii clare, de (.4 g sau 100 mg in 10 ml. 2rima trebuiediluata inainte de folosire, apoi administrat in perfu"ie #vite"a varia"a intre 40 si (00 Xg.g >

1.min >1%, in timp ce a doua este titrata in bolusuri de 10 ml pana la atingerea efectului scontat.ste utili"at pentru managementul pe termen scurt al tahicardiei si hipertensiunii in perioada

perioperatorie, precum si pentru tahicardia supraventriculara acuta. 9u are proprietati

stabili"atoare de membrana sau activitate simpatomimetica.

inetica

smololul este disponibil exclusiv i.v., fiind legat de proteinele plasmatice in proportie deK0C. Dolumul sau de distributie este de 5.4 l.g >1. ste rapid metaboli"at de estera"elehematiilor, la un metabolit acid practic inactiv, cu un timp de injumatatire dublu, alaturi dealcool metilic. Metabolismul rapida asigura un timp de injumatatire de 10 minute. stera"eleresponsabile de hidroli"a sunt diferite de colinestera"a plasmatica, astfel ca acest compus nu

prelungeste actiunea suxametoniului.@a fel ca alte !blocante, poate precipita insuficienta cardiaca si bronhospasmul, desi

durata sa de actiune scurta ii limitea"a aceste efecte secundare.ste iritant venos, iar extrava"area poate duce la necro"a tisulara.Metoprolol

Metoprololul este relativ cardioselectiv, fara activitate intrinseca. tili"area devreme ininfarctul miocardic acut reduce dimensiunile "onei afectate si incidenta fibrilatiei ventriculare.Mai este folosit in hipertensiune, ca adjuvant in tireotoxico"a si pentru profilaxia migrenelor.o"a este de 40!(00 mg "ilnic. In aritmii si infarct miocardic, poate fi administrat i.v. in do"ede pana la 4 mg.

inetica

Absorbtia este rapida si completa, dar din cau"a prim!pasajului hepatic, biodisponibilitatea este de numai 40C. Aceasta creste insa la 70C in ca"ul administrariicontinue si creste de asemenea cand este administrat la masa. Metabolismul hepatic poate fidiferit, in functie de profilul genetic. e"ulta doi timpi de injumatatire diferiti, de 5 si 7 ore.@iposolubilitatea ii permite sa traverse"e - si sa treaca si in laptele matern. ste legat de

proteinele plasmatice in proportie de (0C.

Propranolol

ste un !blocant neselectiv, fara activitate intrinseca simpatomimetica. xercita intregtabloul de efecte descrise mai sus, la concentratii terapeutice. ste un amestec racemic,i"omerul S #>% conferind majoritatea efectelor, desi i"omerul #:% este responsabil deimpiedicarea convertirii periferice a =? in =5.

2tilizari

2ropranololul este utili"at in tratamentul hipertensiunii, anginei, tremorului esential si in profilaxia migrenelor. ste !blocantul de electie in tireotoxico"a, deoarece nu numai cainhiba efectele hormonilor tiroidieni, dar previne de asemenea si convertirea periferica a =? in=5. o"ele i.v. de 0.4 mg #pana la 10 mg% sunt titrate in raport cu efectul. o"ele orale varia"a

de la 1K0 mg la 5(0 mg pe "i, dar datorita clearance!ului crescut din tireotoxico"a, pot finecesare do"e mai mari.

14(

7/17/2019 Anestezie


inetica

in cau"a inaltei sale liposolubilitati, este bine absorbit din tractul $I, dar din cau"a prim! pasajului hepatic, biodisponibilitatea orala este de 50C. ste legat in grad mare de proteinele plasmatice, desi heparina poate reduce acest fenomen. Metabolismul hepatic al i"omerului este mai rapid decat cel al i"omerului S, iar unul dintre metaboliti, ?!hidroxipropranololul,

pastrea"a o activitate partiala. liminarea este dependenta de metabolismul hepatic, dar esteafectata in insuficienta renala printr!un mecanism necunoscut. urata de actiune este mailunga decat ar sugera timpul de injumatatire, de ? ore.

7otalol

ste un !blocant neselectiv fara proprietati simpatomimetice indirecte. Are proprietatiantiaritmice #clasa III% #ve"i cap. 1?%.

ste un amestec racemic, i"omerul conferind activitatea antiaritmica, in timp ce

i"omerul @ are activitate antiaritmica corespun"atoare clasei III si clasei II #!blocant%.

2tilizari

Sotalolul este utili"at in tratamentul tahiaritmiei ventriculare si pentru profilaxiatahicardiei paroxistice supraventriculare, dupa cardioversia electrica #)%. Alura ventricularaeste de asemenea bine controlata daca ritmul sinusal degenerea"a inapoi la fibrilatie atriala.)SM statuea"a ca sotalolul nu ar trebui utili"at in angina, hipertensiune, tireotoxico"a sauinfarct miocardic acut. o"a orala este de 0!1K0 mg, de doua ori pe "i. o"a i.v. este de 40!100 mg, in (0 de minute.

lte efecte

)el mai important efect secundar este precipitarea torsadei varfurilor, care este rara #(Cdin cei tratati pentru tahicardie sau fibrilatie ventriculara%. ste mai frecventa la do"ele maimari, la cei cu interval = prelungit sau la cei cu diselectrolitemii. 2oate decompensainsuficienta cardiaca.

inetica

Sotalolul este absorbit complet din tractul $I si biodisponibilitatea orala depaseste L0C.

9u este legat de proteinele plasmatice si nu este metaboli"at. Aprox. L0C este excretatnemodificat in urina, restul in bila. isfunctia renala reduce semnificativ clearance!ul.

#nta!onisti combinati ai receptorilor si

abetalol

@abetalol, asa cum ii spune si numele, este un antagonist atat al receptorilor , cat si 6.

locarea receptorilor 6 este specifica pentru receptorii 61, in timp ce blocarea receptorilor este nespecifica. )ontine doi centri asimetrici si exista ca o combinatie de ? stereoi"omeri, pre"enti in proportii egale. Stereoi"omerul #S% este probabil responsabil de efectele 61, in

145

7/17/2019 Anestezie


timp ce stereoi"omerul #% are probabil efect !blocant. aportul blocarii 61 estedependent de ruta de administrare, 15 pentru cea orala, 17 pentru cea i.v..


@abetalolul este disponibil sub forma de tablete, 40!?00 mg, sau sub forma de solutieincolora continand 4 mg.ml >1. ste utili"at in tratamentul cri"ei hipertensive si pentru a facilitahipotensiunea in timpul aneste"iei. o"a i.v. de 4!(0 mg este titrata pana la un maxim de (00de mg. /ormula orala este utili"ata in tratamentul hipertensiunii asociate cu angina, precum siin timpul sarcinii, cand do"a este de 100!00 mg x (8"i, dar poate creste pana la (.? g pe "i.

Mecanism de actiune

locarea 61!selectiva produce vasodilatatie periferica, in timp ce !blocarea previnetahicardia reflexa. 2ostsarcina miocardica si cererea de oxigen scad, imbunatatind conditiilede lucru miocardice la cei cu angina.

inetica

@abetalol este bine absorbit din tractul $I dar din cau"a unui prim!pasaj extensiv, pre"intao biodisponibilitate de (4C. =otusi, aceasta poate creste marcat cu varsta sau cand seadministrea"a cu alimentele. ste legat de proteine in proportie de 40C. Metabolismul se

petrece in ficat si produce o serie de conjugati inactivi.

Cap. 1). #ntiaritmice

Fiziolo!ie

4otentialul de actiune cardiac

Inima este compusa dintr!un pace marer, tesut contractil si de conducere. /iecare are omorfologie diferita a potentialului de actiune, permitand inimii sa functione"e ca un sincitiufunctional.

9odul SA se gaseste in atriul drept si are cea mai mare frecventa a depolari"arilor spontane din tot tesutul cardiac, astfel ca el dictea"a frecventa cardiaca. epolari"areaspontana lenta #potentialul prepotential sau potentialul de pace maer% a potentialului de

membrana este datorata conductantei crescute a )a

(:

, directionata spre interior. @a > ?0 mD,canalele de )a(: voltaj dependente lente #canalele @% se deschid, conducand la depolari"aremembranara. )onductanta 9a: se modifica foarte putin. epolari"area este datorata cresteriiconductantei 3 :, pe masura ce se inchid canalele de calciu #fig. 1?.1a, pag. ((L carte%.

=esutul contractil cardiac are un potential de repaus mai stabil, > 0 mD. 2otentialul sau deactiune a fost impartit in ? fa"e

• fa"a 0 > depolari"area rapida #W1 ms% a membranei, datorata cresterii conductantei 9a: #posibil si a )a(:% prin canalele sale voltaj!dependente

• fa"a 1 > inchiderea canalelor de 9a: si efluxul )l >

• fa"a ( de platou > datorata influxului de )a(:, prin canalele voltaj!dependente detip @, care durea"a 140 ms. Aceasta perioada mai este denumita si perioada refractara

absoluta, moment in care miocitul nu poate fi depolari"at suplimentar. Aceasta fa"a previnetetania miocardica.

14?

7/17/2019 Anestezie


• fa"a 5 > incepe cand canalele de )a(: sunt inactivate, iar conductanta canalelor de3 :, care readuce potentialul membranar la valoarea de repaus. Aceasta perioada se numeste

perioada refractara relativa, moment in care miocitul poate fi depolari"at in urma unui stimulsupranormal.

• fa"a ? > in timpul acestei fa"e, 9a: 8 3 :A=2!a"a mentine gradientul ionic deconcentratie la aprox. >0 mD, desi poate exista depolari"are spontana &diastolica'.

#ritmiile

/ahiaritmiile

• 2ot fi cau"ate de cresterea automatismului, cand potentialul de repaus altesutului contractil isi pierde stabilitatea si poate ajunge la nivelul!prag pentru depolari"areinainte de nodul SA. Acest fenomen este observat in ischemie si hipopotasemie.

• Miocardul ischemic poate produce la nivel celular oscilatii ale potentialuluimembranar. Aceste post-potentiale pot atinge pragul si precipita o tahiaritmie.

•

'eintrarea sau mecanismul circular descrie modul in care un focar ectopic poatelua nastere, conducand la tahiaritmii #fig. 1?(.(, pag. (50%.

Bradiaritmiile

Sunt cau"ate de afectarea conductiei de la nivelul nodului SA catre tesutul inconjurator.locul de gradul II sau III este semnificativ clinic. Atropina, !stimulare sau un pace maer extern pot fi necesare.

/ig. 1?.1, pag. ((L 2otentialele de actiune ale #a% pace maer!ului si #b% tes. contractil.

Clasificarea antiaritmicelor

In mod traditional, antiaritmicele au fost descrise de clasificarea Daughan!illiams.=otusi, aceasta nu include digoxin si medicamentele nou!introduse de tipul adeno"inei. In

plus, exista agenti care intra in mai multe categorii, cum este ca"ul sotalolului, care areactivitate specifica clasei I, II si III.

Antiaritmicele mai pot fi impartite si pe ba"a utili"arii lor clinice in tratamentul

• taiaritmiilor supraventriculare 075T38 digoxin, adeno"ina, verapamil, ! blocante, chinidina

• taiaritmiile ventriculare 05T38 lidocaina, mexiletina• atat 75T$ cat si 5T8 amiodarona, flecainida, procainamida, disopiramida,

propafenona, sotalol• to%icitatea di!italica8 fenitoina

/ig. 1?.( =ahicardie reintranta la nivelul nodului atrioventricular. In aceasta situatie, existadoua cai de conducere distincte din punct de vedere anatomic si fi"iologic, la nivelul noduluiAD. )alea rapida are o perioada refractara lunga, in timp ce calea scurta are o perioadarefractara scurta. #a% n potential de actiune atrial normal se propaga cu vite"e diferite princele doua cai. 2A de pe calea lenta ajunge la nivelul caii finale comune, aflata in perioadarefractara, fiind blocat. #b% 9i se arata de asemenea modul in care calea scurta depaseste fa"a

refractara mai rapid decat calea rapida. aca un impuls atrial prematur soseste la origineacelor doua cai si gaseste calea rapida inca in perioada refractara, se va deplasa numai de!alungul caii lente. #c% eoarece se deplasea"a cu vite"a mica de!a lungul caii lente, nu este

144

7/17/2019 Anestezie


blocat de tesutul aflat in perioada refractara, ca in ca"ul #b% si va se va putea deplasa la nivelulventriculilor, dar si retrograd pe calea rapida. #d% in cau"a perioadei refractare scurte a caiilente, impulsul se poate deplasa pe calea lenta in continuare, #e% pentru a intretine miscareacirculara, generand astfel o tahicardie autosustinuta. =ahicardia reintranta atrioventricularaobservata in sindromul 2 este generata intr!o maniera similara, cu mentiunea ca fasciculul3ent, cea mai frecventa cale accesorie, este distincta de 9AD.

Taicardii supraventriculare

Di!o%in


igoxinul este o glico"ida extrasa din frun"ele de degetarita # ,igitalis lanata), fiinddisponibil sub forma de tablete de K(.4!(40 Xg, elixir 40 Xg.ml >1, sau sub forma de solutie i.v.#100!(40 Xg.ml >1%. )alea i.m. este asociata cu absorbite variabila, durere locala si necro"atisulara.

2tilizari

ste folosit pe scara larga in tratamentul fibrilatiei atriale si flutterului atriala. A fostfolosit in insuficienta cardiaca, dar efectele initiale de crestere a debitului cardiac nu suntsustinute pe termen lung, iar alti agenti pot avea o actiune mai eficace. 2e cordul normal,efectele sunt minime. Ar trebui evitata la pacienti cu extrasistole ventriculare sau tahicardieventri culara, pentru ca poate precipita fibrilatia ventriculara, din cau"a cresterii excitabilitatiicardiace.

=ratamentul incepe cu administrarea unei do"e de incarcare de 1!1.4 mg, in mai multe pri"e pe (? ore, urmat de do"e de intretinere de 1(4!400 Xg8"i. 9ivelul terapeutic este de 1!(Xg.l >1.

Mecanisme de actiune

igoxinul are efecte directe si indirecte la nivel cardiac.• irecte > se cuplea"a si inhiba 9a: 8 3 : A=2!a"a de la nivel cardiac, conducand la

cresterea 9a: intracelular si la scaderea 3 : intracelular. )oncentratiile crescute ale sodiuluiintracelular duc la o crestere a schimbului cu )a(: extracelular, ceea ce duce la crestereadisponibilului intracelular de )a(:, cu efect inotrop po"itiv, crescand excitabilitatea si forta decontractie. 2erioada refractara a nodului AD si a fasciculului -is creste, iar conductibilitatea

scade.• Indirecte > eliberarea de A)h la nivelul receptorilor muscarinici cardiaci creste.

Acest fenomen incetineste conducerea si prelungeste suplimentar perioada refractara afascicului -is si nodului AD.

In fibrilatia atriala, frecventa de descarcare este prea mare pentru a permite un raspunsventricular 11. 2rin incetinirea conducerii prin nodul AD, frecventa raspunsului ventricular este redusa. Aceasta permite o perfu"ie coronariana prelungita si un grad mai mare deumplere ventriculara, astfel ca per total debitul cardiac creste.

3fecte secundare

igoxinul are un indice terapeutic sca"ut, iar efectele adverse sunt frecvente

14K

7/17/2019 Anestezie


• )ardiace > includ diverse aritmii si perturbari ale conducerii > contractiiventriculare premature, bigeminism, diferite forme de bloc AD inclusiv blocul de gradul III,ritm jonctional si tahicardie atriala sau ventriculara. -ipopotasemia, hipercalcemia saumodificarile de p- pot precipita efectele adverse. Semnele 3$ de prelungire a intervalului2, deprimarea caracteristica a segmentului S=, aplati"area undei = sau scurtarea intervalului= nu repre"inta exprimari ale toxicitatii.

)ardioversia electrica > aritmii ventriculare severe pot fi precipitate la pacientii cu niveluritoxice, de aceea este indicat ca terapia cu digoxin sa fie intrerupta cu (? ore inainte decardioversia de electie.

• 9on!cardiace > anorexie, greata, varsaturi, diaree, letargie. =ulburarile vi"uale#inclusiv modificari ale perceptiei culorilor verde si rosie%, precum si cefaleea sunt frecvente.$inecomastia poate aparea la administrarea pe termen lung. areori, putem observa rashcutanat, insotit de eo"inofilie.

• Interactiuni > nivelul plasmatic este crescut de amiodarona, captopril, eritromicinasi carbenxolona. ste redus de antiacide, colestiramina, fenitoina si metoclopramid.locantele canalelor de )a(: produc efecte variabile, verapamilul va creste concentratia

plasmatica, in timp ce nifedipina si diltia"emul nu vor avea niciun efect sau vor creste foarte putin nivelul plasmatic.

inetica

Absorbtia digoxinului din tractul $I este variabila, in functie de preparatul folosit, dar biodisponibilitatea orala depaseste 70C. ste legat in proportie de (4C de proteinele plasmatice si are un volum de distributie de 4!10 l.g >1. Dolumul de distributie crestesemnificativ in tireotoxico"a si scade in hipotiroidism. Sufera metaboli"are hepatica minima,fiind excretat in principal nemodificat in urina, prin filtrare la nivel glomerular si secretietubulara activa. =impul de injumatatire al eliminarii este de aprox. 54 ore, dar creste

semnificativ in pre"enta insuficientei renale.

/o&icitate

)oncentratiile plasmatice de peste (.4 Xg.l >1 sunt asociate cu toxicitate, desi manifestarilegrave sunt neobisnuite la concentratii sub 10 Xg.l >1. In ciuda acestor cifre, severitatea reactieitoxice nu este corelata neaparat cu nivelul plasmatic. =otusi, o do"a de peste 50 mg conduceinvariabil la exitus, daca nu se administrea"a anticorpi specifici antidigoxin #/ab antidigoxin%.

/ratamentul to&icitatii digitalice

@avajul gastric trebuie utili"at cu precautie, deoarece o crestere a tonusului vagal poateagrava bradicardia sau poate duce la stop cardiac. in cau"a inhibarii 9a: 8 3 : A=2!a"ei,hiperpotasemia poate aparea in tabloul biologic si trebuie corectata. -ipopotasemia vaexacerba cardiotoxicitatea si trebuie de asemenea corectata. esi bradicardia estesimptomatica, se prefera in tratament atropin sau pacing!ul extern, si nu perfu"ia cucatecolamine, deoarece acestea pot precipita aritmii suplimentare. Aritmiile ventriculare sevor trata cu fenitoin sau lidocaina.

aca nivelurile plasmatice cresc peste (0 Xg.l >1, daca apar aritmii amenintatoare de viatasau daca nivelul hiperpotasemiei este scapat de sub control, se recomanda administrarea /abdigoxin!specifici. Acestea sunt fragmente de Ig$. igoxinul se leaga cu aviditate de /abastfel ca este practic eliminat de la nivelul situsului de actiune. )omplexul inactiv digoxin!

/ab este eliminat din circulatie de catre rinicihi. xista pericolul hipersensibili"arii sau alanafilaxiei la expunerea ulterioara la acesti anticorpi.

147

7/17/2019 Anestezie


Tabelul 1).1. )lasificarea Daughan!illiams

Clasa Mecanismul 2%emple de medicamente

Ia blocarea canalului de 9a: > prelungeste perioadarefractara a muschiului

cardiac

chinidina, procainamida,disopiramida

Ib blocarea canalului de 9a: > scurtea"a perioadarefractara a muschiuluicardiac

lidocaina, mexiletin,fenitoina

Ic blocarea canalului de 9a: > nu are efect pe perioadarefractara a muschiuluicardiac

flecainida, propafenona

II blocarea receptorilor !adrenergici

propranolol, atenolol,esmolol

III blocarea canalului de 3 : amiodarona, bretiliu, sotalolID blocarea canalului de )a(: verapamil, diltia"em

#denozina

ste un nucleotid purinic intalnit in natura, alcatuit din adenin #ba"a a"otata% si !ribo"a #mono"aharidul pento"ic%, fiind intalnit ubicuitar in celulele organismului.


Se pre"inta sub forma unei incolore, in fiole continand 5 mg.ml >1. ste stocata la temp.

camerei.2tilizari

Adeno"ina este utili"ata in diferentierea dintre SD=, unde scade macar tran"itor frecventacardiaca, si D=, unde frecventa cardiaca nu este modificata. aca SD= este cau"ata de circuitede reintrare care implica nodul AD, adeno"ina poate produce conversia la ritm sinusal./ibrilatia atriala si flutter!ul nu sunt convertite de catre adeno"ina la ritm sinusal, ele nefiindgenerate de circuite de reintrare care implica nodul AD, desi utili"area in contextul lor vaincetini raspunsul ventricular si va ajuta la diagnosticarea pe ba"a criteriilor 3$.

Mecanism de actiune

Adeno"ina are actiuni specifice la nivelul nodului AD si SA, mediate de receptorul A 1 deadeno"ina, care nu se mai intalnesc in alte locuri la nivel cardiac. Aceste canale de 3 :

adeno"in!dependente se deschid si produc hiperpolari"are membranar, iar proteinele $i

produc scaderea AM2c. Aceste fenomene produc un efect cronotrop negativ dramatic, lanivelul nodului AD.

3fecte secundare

in cau"a timpului de injumatatire scurt, efectele secundare sunt de scurta durata, dar pot

fi neplacute pentru pacient.

14

7/17/2019 Anestezie


• )ardiace > poate induce fibrilatie atriala sau flutter, deoarece scade perioadarefractara de la nivel atrial. ste contraindicata la cei cu bloc AD de gradul II sau III si la ceicu boala de nod sinusal.

• 9on!cardiace > includ disconfort la nivel toracic, dispnee si flush facial. =rebuiefolosita cu atentie la astmatici, din cau"a ca poate precipita bronhospasmul.

• Interactiuni medicamentoase > efectele sale pot fi crescute de dipiridamol #prin

blocarea uptae!ului% si antagoni"ate de metilxantine, in special aminofilina.

inetica

Adeno"ina este administrata in do"e incrementale, pornind de la 5 mg si mergand pana la1( mg, in bolus i.v., preferabil prin intermediul unui cateter central. ste de"aminata rapid in

plasma si apoi preluata de celulele rosii, astfel ca timpul de injumatatire este de sub 10secunde.

5erapamil

ste un antagonist competitiv al canalelor de )a(:.


Se pre"inta sub forma unor tablete filmate, cu eliberare modificata, precum si sub formaunei solutii i.v. continand (.4 mg.ml >1.

2tilizari

Derapamil este utili"at in tratamentul SD=, fibrilatiei atriale sau flutter!ului, pe care le

poate converti la ritm sinusal sau cel putin incetini. ste de asemenea utili"at in profilaxiaanginei si tratamentul hipertensiunii.

Mecanism de actiune

Derapamilul previne influxul de )a(: prin canalele voltaj!dependente lente #tip @% dinnodul SA si AD, reducand astfel automatismul. Are un efect mult mai slab pe tesutul contractilcardiac, dar reduce influxul de )a(: in timpul fa"ei (, de platou. Antagonismul la nivelulacestor canale duce la o scadere a conductibilitatii prin nodul AD si la dilatarea vaselor coronare.

3fecte secundare

• )ardiace > dacca este utili"at in tratamentul SD= care complica sindromul 2#olff!2arinson!hite%, verapamilul poate precipita D= prin cresterea conductibilitatii pecalea accesorie. @a pacientii cu functie ventriculara sca"uta, poate precipita insuficientacardiaca. aca se administrea"a concomitent agenti care incetinesc de asemena conducereaAD #digoxin, !blocante, halotan%, se poate produce o bradicardie severa, sau bloc AD. 2oatecreste nivelul seric de digoxin. Sucul de grapefruit pare a creste nivelul seric si ar trebui evitatin timpul terapiei cu verapamil.

esi efectele sale sunt relativ specifice tesutului cardiac, poate de asemenea produce hipotensiune prin relaxarea musculaturii netede vasculare.

• 9on!cardiace > vasodilatatie la nivelul arterei cerebrale.

14L

7/17/2019 Anestezie


inetica

ste administrat oral si i.v.. esi aproape L0C este absorbit din tractul $I, biodisponibilitatea este de aprox. (4C. ste legat in proportie de L0C de proteinele plasmatice. ste metaboli"at hepatic, formandu!se cel putin 1( metaboliti inactivi, care suntexcretati in urina. Dolumul de distributie este de 5!4 l.g >1. =impul de injumatatire al

eliminarii este 5!7 ore, prelungit in cand se administrea"a do"e mai mari care saturea"aen"imele hepatice.

-blocantele

fectele catecolaminelor sunt antagoni"ate de !blocante. eci, acestea vor induce bradicardie #prin prelungirea depolari"arii &diastolica' > fa"a ?%, scaderea contractilitatii si prelungirea conductibilitatii la nivel AD. In plus, anumite !blocante pre"inta proprietatistabili"atoare de membrana #clasa I%, desi acest fenomen are o importanta clinica minora.Sotalolul are si activitate specifica clasei III, prin blocarea canalelor de 3 : si prelungirearepolari"arii.

!blocantele sunt utili"ate in tratamentul hipertensiunii, anginei, infarctului miocardic,tahiaritmiilor, tireotoxico"ei, starilor anxioase, profilaxia migrenelor, glaucom #administraretopica%.

tili"area lor ca antiaritmice este limitata la tratamentul SD= paroxistice si tahicardiilor sinusale datorate nivelurilor crescute de catecolamine. Sunt importante in tratamentulinfarctului, in perioada acuta, cand previn aritmiile si formarea de noi le"iuni.

in cau"a efectului lor inotrop negativ, sunt de evitat la pacientii cu functie ventricularasca"uta, din cau"a riscului de precipitare a insuficientei cardiace.

1. 2smolol

ste un !blocant relativ cardioselectiv, cu instalare si incetare rapida a efectelor.


Se pre"inta sub forma unui lichid clar, (.4g sau 100 mg in 10 ml. In primul ca", ar trebuidiluat inainte de utili"are si administrat sub forma de perfu"ie continua #vite"a variind intre 40si (00 Xg.g >1.min >1%, iar in al doilea ca" se titrea"a in bolusuri de 10 mg, pana la atingereaefectului scontat.

2tilizari

Se utili"ea"a in managementul pe termen scurt al tahicardiei si hipertensiunii din perioada perioperatorie, precum si pentru SD= acute. 9u are activitate simpatomimetica intrinseca sau proprietati stabili"atoare de membrana.

3fecte secundare

esi esmololul este relativ cardioselectiv, poate actiona si asupra receptorilo (, la do"emari, fiind deci utili"at cu atentie la astmatici. @a fel ca alte !blocante, poate avea efecte

negative la cei cu insuficienta cardiaca. =otusi, durata sa scurta de actiune face ca acesteefecte secundare sa fie limitate in timp.ste iritant venos, iar extrava"area poate duce la necro"a tisulara.

1K0

7/17/2019 Anestezie


inetica

smololul este disponibil numai i.v., fiind legat in proportie de K0C de proteinele plasmatice. Dolumul de distributie este de 5.4 l.g >1. ste rapid metaboli"at la nivelulhematiilor, de catre estera"e pre"ente intracelular, re"ultand un metabolit practic inactiv #cu

timp lung de injumatatire% si alcool metilic. Metaboli"area rapida inseamna ca timpul deinjumatatire este scurt, 10 minute. stera"ele responsabile de hidroli"a sunt diferite decolinestera"a plasmatica, astfel ca esmololul nu prelungeste durata de actiune asuxametoniului.

Cinidina

tili"area chinidinei a sca"ut, pe masura ce compusi cu un profil mai bun al efectelor secundare au aparut pe piata. =otusi, mai poate fi inca utili"ata in tratamentul SD=, inclusivfibrilatia atriala si flutter!ul, precum si descarcarile ventriculare ectopice.

Mecanism de actiune

)hinidina este un antiaritmic din clasa Ia, reducand deci vite"a de depolari"are din fa"a 0a 2A, prin blocarea canalelor de 9a:. In plus, creste potentialul prag si prelungeste perioadarefractara fara sa afecte"e durata potentialului de actiune. e asemenea, antagoni"ea"a tonusulvagal.

3fecte secundare

Sunt frecvente si pot deveni inacceptabile la 50C din pacienti.

• )ardiace > chinidina poate provoca alte aritmii, printre care blocul complet,tahicardia sinusala #actiunea vagolitica%, precum si aritmii ventriculare. Se pot observamodificari 3$, dintre care amintim prelungirea intervalului 2, largirea complexului S,

prelungirea intervalului =. aca este utili"ata in tratamentul fibrilatiei atriale sau a flutter!ului, pacientul trebuie premedicat cu !blocante, blocante de canale de )a (: sau digoxin,

pentru a incetini conducerea prin nodul AD, care poate altfel sa fie potentata si sa conduca la ofrecventa ventriculara echivalenta celei atriale. -ipotensiunea poate aparea din cau"a blocariireceptorilor 6 sau deprimarii directe a functiei miocardice, care este exacerbata de

hiperpotasemie.• 9on!cardiace > toxicitatea nervos centrala este cunoscuta sub numele de

&cinconism', fiind caracteri"ata de tinnitus, vedere in ceata, tulburari de au", cefalee siconfu"ie.

• Interactiuni medicamentoase > digoxinul este de"locuit de pe siturile de legare,astfel ca nivelul sau plasmatic creste. /enitoina va reduce nivelul plasmatic al chinidinei#inductie en"imatica la nivel hepatic%, in timp ce cimetidina va creste nivelul plasmatic#inhibitie en"imatica%. fectele miorelaxantelor depolari"ante si non!depolari"ante vor fi

potentate.

inetica

)hinidina este bine absorbita din tractul $I si are o biodisponibilitate de aprox. 74C. stelegata intr!o proportie mare de proteinele plasmatice #L0C% si este metaboli"ata hepatic,

1K1

7/17/2019 Anestezie


re"ultand metaboliti activi, excretati preponderent in urina. =impul de injumatatire este de 4!Lore.

Taiaritmii ventriculare

idocaina

@idocaina este un antiaritmic din clasa Ib.


Se pre"inta sub forma de solutie 1C sau (C #10!(0 mg.ml >1%.

2tilizari

@idocaina este utili"ata in tratamentul tahiaritmiilor ventriculare sustinute, mai ales celeasociate cu ischemie #cand canalele inactivate de 9a: predomina%, precum si a celor prin

reintrare. n bolus i.v. de 1mg.g >1 este urmat de o perfu"ie i.v. de 1!5 mg.min >1, la adult.Dite"a de perfu"ie trebuie redusa la cei la care fluxul sangvin hepatic este redus, deoarecemetaboli"are hepatica va fi si ea redusa in acest ca"a.

Mecanism de actiune

@idocaina reduce vite"a de depolari"are din fa"a 0 a 2A prin blocarea canalelor de 9a:

inactivate, precum si prin cresterea potentialului prag. urata potentialului de actiune si perioada refractara scad, in timp ce fa"a 5 de repolari"are este scurtata.

3fecte secundare

• )ardiace > cardiotoxicitatea devine manifesta la niveluri plasmatice de peste 10Xg.ml >1, mainifestandu!se ca bloc AD si hipotensiune neresponsiva la manevrelefarmacologice, datorata mai ales deprimarii miocardice. O parte din efectele cardiace pot fidatorate depresiei medulare centrale.

• 9on!cardiace > devin aparente atunci cand nivelul plasmatic depaseste ? Xg.ml >1.Initial, toxicitatea nervos centrala se manifesta sub forma pareste"iilor circumorale,ametelilor, etc. lterior, se produce confu"ia, coma si convulsiilor, atunci cand nivelul

plasmatic depaseste 4 Xg.ml >1.

inetica

)and este utili"ata pentru tratamentul aritmiilor, lidocaina este administrata exclusiv i.v.ste neioni"ata in proportie de 55C si legata 70C de proteinele plasmatice. ste metaboli"atade amida"ele hepatice, cu formare de produsi excretati in urina. =impul de injumatatire estede L0 minute, astfel ca in pre"enta functiei hepatice normale, starea de echilibru ar fi atinsa inK ore, in absenta unei do"e de incarcare. )learance!ul este redus in insuficienta cardiaca, dincau"a reducerii fluxului sangvin hepatic.

Me%iletina

ste un analog de lidocaina, cu efecte similare pe tahiaritmiile ventriculare.


1K(

7/17/2019 Anestezie


Se pre"inta sub forma unei solutii incolore, continand (40 mg clorhidrat de mexiletina in10 ml. /orma orala este de asemenea disponibila, cu eliberare modificata.

2tilizari

Are indicatii similare lidocainei, mai ales cand aritmiile sunt asociate cu ischemie saudigoxin.

Mecanism de actiune

Mexiletina reduce vite"a de depolari"are a fa"ei 0, blocand canalele de sodiu si crescand potentialul prag. urata potentialului de actiune si perioada refractara scad, iar fa"a 5 arepolari"arii este scurtata.

3fecte secundare

Mexiletina are un index terapeutic sca"ut si efectele secundare sunt frecvente.• )ardiace > poate da bradicardie sinusala, tahiaritmii ventriculare si

supraventriculare.• 9on!cardiace > pana la ?0C din pacienti au greata intensa si varsaturi, precum si

modificari de tran"it. )onfu"ia, diplopia, convulsiile, tremorul si ataxia sunt de asemeneaobservate. =rombocitopenia, rash!ul cutanat si icterul au fost de asemenea semnali"ate.

inetica

iodisponibilitatea orala este de L0C si reflecta absorbtia orala buna din portiuneasuperioara a tractului $I, precum si prim!pasajul hepatic minimal #10C%. ste legata de

proteinele plasmatice in proportie de K4C si are un volum de distributie de K!15 l.g >1. Suferametaboli"are hepatic, formand o serie de metaboliti inactivi * (0C este excretata nemodificatin urina.

Medicamente utilizate atat in 5T$ cat si in 75T

#miodarona

Amiodarona este un derivat ben"ofuranic.


Se pre"inta sub forma de tablete continand 100!(00 mg, sau sub forma de solutiecontinand 140 mg per fiola, care trebuie diluata in solutie dextro"a 4C inainte de utili"are.

Se administrea"a initial o do"a de incarcare de 4 mg.g >1, intr!o ora, urmata apoi de 14mg.g >1, in (? ore. Aceasta schema ofera un punct de plecare in cadrul utili"arii i.v., schemacare este necesara sa fie ajustata in functie de raspuns. Atunci cand este administrata oral,tratamentul incepe cu (00 mg x 58"i, o saptamana, urmat apoi de (00 mg x(8"i, pentru inca o

saptamana, iar apoi (00mg8"i.

Mecanism de actiune

1K5

7/17/2019 Anestezie


esi este considerata clasic ca facand parte din clasa III de antiaritmice, amiodaronademonstrea"a de asemenea activitate specifica claselor I, II, ID. locand canalele de 3 :,incetineste vite"a de repolari"are, crescadn astfel durata 2A. 2erioada refractara creste deasemenea.

3fecte secundare

• 2ulmonare > pacientii pot de"volta pneumonita, fibro"a sau pleurita. Incidenta estede aprox. 10C la 5 ani, cu o rata a mortalitatii de 10C. =otusi, daca tratamentul este opritdestul de devreme, procesul poate fi reversibil. xista o serie de dove"i care ateste faptul caun /iO( ridicat poate fi un factor de risc in de"voltarea toxicitatii pulmonare acute dacaamiodarona este utili"ata la pacientii critici.

• =iroidiene > atat hipertiroidismul #0.LC%, cat si hipotiroidismul #KC% au fostobservate, ambele fiind de obicei reversibile. Amiodarona previne conversia periferica a lui =?

in =5.• -epatice > ciro"a, hepatita si icterul au fost toate observate. /unctia hepatica ar

trebui testata inainte si in timpul tratamentului pe termen lung.• )ardiace > daca se administrea"a do"e mari rapid, se poate produce hipotensiune si

bradicardie. Amiodarona are un potential redus de a provoca aritmii. Intervalul = poate fi prelungit.

• Oftalmice > microdepo"ite la nivel corneana apar frecvent, dar au semnificatieclinica minora* cau"ea"a halouri vi"uale si o incetosare usoara a vederii. Sunt reversibile. Serecomanda examene oftalmologice anuale in tratamentul pe termen lung.

• igestive > in timpul administrarii do"ei de incarcare, pacientul poate aveadisgeu"ii #gust metalic%. e asemenea, oca"ional pot aparea tulburari de tran"it.

• 9eurologice > neuropatia periferica si rareori miopatia pot aparea in cursul

tratamentului.• ermatologice > pielea poate deveni fotosensibila si poate ramane astfel pentru

cateva luni, dupa incheierea tratamentului. 2oate aparea o coloratie gri a pielii, mai ales lanivelul fetei.

• Interactiuni > efectele asupra medicamentelor legate in grad mare de proteinele plasmatice pot creste #fenitoina, Barfarina%, astfel ca do"ele lor trebuie ajustate. 9ivelul plasmatic al digoxinului poate creste cand amiodarona este adaugata in tratament, din cau"ade"locuirii de pe situsurile de legare, aparand astfel semne ale toxicitatii digitalice. In ca"uladministrarii concomitente a medicamentelor care incetinesc conducerea prin nodul AD #!

blocante, verapamil%, amiodarona trebuie administrata cu grija* de asemenea, este

contraindicata administrarea amiodaronei alaturi de alte medicamente care prelungescintervalul = #fenotia"ine, antidepresive triciclice, tia"ide%, din cau"a riscului de precipitare atorsadei varfurilor.

• iverse > preparatul i.v. este iritant si trebuie administrat pe cateter venos central.

fectele secundare ale amiodaronei vor afecta mare parte din pacienti, daca aceasta seadministrea"a pe termen lung* majoritatea insa sunt reversibile daca se opreste tratamentul.

inetica

Amiodarona este absorbita in procentaj mic din tractul digestiv, avand o biodisponibilitate

de 40!70C. In plasma, este legat in grad mare de proteinele plasmatice #NL4C%, iar volumulde distributie este (!70 l.g >1. Amiodarona se acumulea"a in proportie mare in muschi sitesutul adipos. =impul de injumatatire al eliminarii este lung, variind intre (0 si 100 "ile.

1K?

7/17/2019 Anestezie


Metabolismul hepatic produce desmetilamiodarona, care pare a avea o mica activitateantiaritmica. ste excretat prin piele, glandele lacrimale si tractul biliar.

Flecainida


ste disponibila pentru calea orala si i.v., fiind un aneste"ic local amidic, cu proprietati Icclasice. o"a orala este de 100 mg x (8"i, maximum ?00 mg8"i. )and este utili"ata i.v., do"aeste de ( mg.g >1, in 10!50 minute #maximum 140 mg%. Aceasta poate fi urmata de o perfu"iecontinua, initial cu vite"a de 1.4 mg.g >1.ora >1, redusa apoi la 100!(40 Xg.g >1.ora >1, pentrumaximum (? ore #do"a maxima pe "i este de K00 mg%.

2tilizari

/lecainida are puternice efecte antiaritmice impotriva tahiaritmiilor atriale si ventriculare,inclusiv sindromul 2.

Mecanism de actiune

/lecainida permite influxul rapid de 9a: in tesutul cardiac si prelungeste fa"a 0 a 2A. 9uare efecte pe durata 2A sau pe durata perioadei refractare. fectele sunt pronuntate mai ales lanivelul cailor de conducere.

3fecte secundare

• )ardiace > flecainida poate precipita tulburarile de conducere preexistente si estenevoie de atentie speciala atunci cand este utili"ata la pacientii cu boala de 9SA sau de 9AD,

precum si la cei cu bloc de ramura. O crestere cardiaca a frecventei ventriculare poate fiobservata la cei cu flutter sau fibrilatie atriala. Atunci cand este folosita pentru suprimareadescarcarilor ventriculare ectopice post!infarct miocardic acut, se asocia"a o crestere amortalitatii. Insuficienta cardiaca poate complica utili"area flecainidei, din cau"a efectuluiinotrop negativ al acesteia. )reste pragul de pacing.

• 9on!cardiace > ameteala, pareste"iile si cefaleea ii pot complica administrarea.

inetica

/lecainida este bine absorbita din tractul digestiv si are o biodisponibilitate orala de L0C.

ste legata in proportie de 40C de proteinele plasmatice si are un volum de distributie de K!10l.g >1. Metabolismul hepatic produce compusi activi, care se excreta in ruina alaturi demedicamentul nemodificat.

Procainamida

2rocainamida are efecte similare chinidinei, efectul vagolitic fiind insa mai putininsemnat.

2tilizari

A fost utili"ata atat in tratamentul SD=, cat si in cel al D=. Are o eficienta similara cu cea alidocainei in oprirea D=. 2oate fi administrata oral sau i.v.. o"a orala este de pana la 40

1K4

7/17/2019 Anestezie


mg.g >1."i >1, in mai multe pri"e* do"a i.v. este de 100 mg lent, pana la 1 g. Aceasta poate fiurmata de o perfu"ie continua cu vite"a de (!K mg.min >1, urmata ulterior de terapie orala.

Mecanism de actiune

2rocainamida este un antiaritmic din clasa Ia, reducand vite"a de depolari"are din fa"a 0 a

2A, prin blocarea canalelor de 9a:

. In plus, creste potentialul prag si prelungeste perioadarefractara fara sa modifice durata 2A. Antagoni"ea"a de asemenea tonusul vagal, mai putininsa decat chinidina.

3fecte secundare

Acestea ii limitea"a mult folosirea.

• )ardiace > dupa administrarea i.v.se poate produce hipotensiune, vasodilatatie siscaderea debitului cardiac. 2oate precipita de asemenea blocul complet. Atunci cand esteutili"ata in tratamentul SD=, frecventa ventriculara poate creste. 2oate de asemenea prelungi

intervalul = si precipita torsada varfurilor.• 9on!cardiace > in tratamentul cronic, poate aparea o forma de lupus eritematos

sistemic indus medicamentos, cu factor antinuclear po"itiv, aceasta stare patologica aparand la(0!50C din pacienti #multi dintre acestia fiind acetilatori lenti%. Alte efecte minore pot aparea,inclusiv tulburari gastrointestinale, febra si rash cutanat. educe efectul antimicrobian alsulfonamidelor, prin cresterea productiei de acid para!aminoben"oic.

inetica

2rocainamida este bine absorbita din tractul $I si are o biodisponibilitate orala de 74C.

in cau"a timpului de injumatatire scurt, de 5 ore, este nevoie de administrari frecvente saude formule cu eliberare lenta. ste metaboli"ata hepatic de amida"e si prin acetilare,formandu!se 9!acetil procainamida. )ea de!a doua cale demonstrea"a polimorfismul genetic,astfel pacientii pot fi grupati in acetilatori rapi"i si lenti. Acetilatorii lenti sunt mai susceptibilisa pre"inte efecte adverse.

Disopiramida

ste un antiaritmic din clasa Ia.


ste disponibila sub forma de tablete #inclusiv cu eliberare lenta%, precum si sub forma desolutie continand 10 mg.ml >1. o"a orala este de pana la 00 mg, in mai multe pri"e. o"a i.v.este de ( mg.g >1, in 50 de minute, pana la 140 mg, urmata apoi de o perfu"ie continua, cuvite"a de 1 mg.g >1.ora >1, pana la 00 mg pe "i.

2tilizari

Se considera a fi un agent de linia a doua in tratamentul SD= si D=. aca este utili"ata intratamentul fibrilatiei atriale, ritmul ventricular ar trebui intial controlat cu !blocante sauverapamil.

Mecanism de actiune

1KK

7/17/2019 Anestezie


isopiramida este un antiaritmic din clasa Ia si astfel reduce vite"a de depolari"are a fa"ei0, blocand canalele de sodiu. In plus, creste potentialul prag si prelungeste perioada refractara,crescand astfel durata 2A. Are de asemenea efecte anticolinergice.

3fecte secundare

• )ardiace > pe masura ce nivelul plasmatic creste, intervalul = este prelungit#oca"ional precipitand torsada varfurilor%, contractilitatea miocardica scade, in timp ceexcitabilitatea ventriculara creste si poate predispune la antiaritmii prin reintrare. Insuficientacardiaca si socul cardiogenic pot aparea arareori.

• 9on!cardiace > efectele anticolinergice #xerostomie, vedere in ceata sioca"ional retentie de urina% se dovedesc adesea inacceptabile.

inetica

isopiramida este bine absorbita din tractul $I si are o biodisponibilitate de 74C. stemetaboli"ata partial la nivel renal, majoritatea fiind excretata nemodificata in urina. =impul deinjumatatire de aprox. 4 ore poate creste semnificativ la pacientii cu insuficienta renala saucardiaca.

Propafenona

ste in multe privinte similara flecainidei.


ste disponibila in egatul nit exclusiv sub forma de comprimate filmate, desi a fost

folosita si sub forma i.v., do"ele fiind de 1!( mg.g

>1

. o"a orala initiala este de K00!L00 mg,urmatade 140!500 mg de doua sau trei ori pe "i.

2tilizari

2ropafenona este folosita ca terapie de linia a doua in tratamentu SD= re"istente, inclusivfibrilatie atriala, flutter, dar si in tahiaritmiile ventriculare.

Mecanism de actiune

2ropafenona previne influxul rapid de 9a: in tesutul cardiac si prelungeste fa"a 0 a 2A.

urata 2A si a perioadei refractare creste, in special la nivelul tesutului excitoconductor.2otentialul prag creste, iar excitabilitatea cardiaca este redusa, printr!o crestere a pragului pentru fibrilatie ventriculara. @a do"e mai mari, poate demonstra efecte !blocante.

3fecte secundare

ste in general bine tolerata.

• )ardiace > din cau"a efectelor slab !blocante, trebuie utili"ata cu precautie la cei cuinsuficienta cardiaca.

• 9on!cardiace > produce efecte nervos centrale minore, iar la do"e mai mari, efectelesecundare gastrointestinale pot deveni pregnante. 2oate inrautati starea celor cu miasteniagravis. 2ropafenona creste nivelul plasmatic al Barfarinei si digoxinului. 2oate precipitaaparitia astmului, din cau"a proprietatilor sale !blocante.

1K7

7/17/2019 Anestezie


inetica

Absorbtia din tractul $I este aproape completa, iar biodisponibilitatea orala initiala este de40C. =otusi, aceasta creste disproportionat la aproape 100C, pe masura ce en"imele implicatein prim!pasajul hepatic devin saturate. ste legata in proportie de peste L4C de proteinele

plasmatice. =otusi, en"imele responsabile de metaboli"are au polimorfism genetic, astfel caunii pacienti pot avea un raspuns crescut.

7otalol

ste un !blocant cu activitate antiaritmica specifica clasei I si III.


ste disponibil sub forma de tablete sau sub forma de solutie, continand ?0 mg in ? ml.ste un amestec racemic, i"omerul conferind activitatea specifica clasei III, in timp ce

i"omerul @ are atat proprietati anti aritmice, cat si !blocante.

2tilizari

Sotalolul este folosit in tratamentul D= si in profilaxia SD= paroxistice. o"a orala este de0!1K0 mg, de doua ori pe "i, iar cea i.v. este de 40!100 mg, in (0 de minute.

Mecanism de actiune

Sotalolul prelungeste durata 2A, astfel ca perioada refractara efectiva este prelungita lanivelul tesutului excitoconductor. ste de asemenea un !blocant neselctiv si este mai eficientdecat alte !blocante in mentinerea ritmului sinusal dupa cardioversia electrica a fibrilatieiatriale. e asemenea, controlea"a bine frecventa ventriculara daca ritmul degenerea"a iar lafibrilatie atriala.

3fecte secundare

• )ardiace > cel mai important efect secundar este precipitarea torsadei varfurilor, care apare lamai putin de (C din cei tratati pentru tahicardii sau fibrilatii ventriculare sustinute. Aceastastare patologica apare mai frecvent cu cresterea do"elor, la cei cu = prelungit si indiselectrolitemii. 2oate precipita insuficienta cardiaca.

•

9on!cardiace > bronhospasmul, mascare simptomelor de hipoglicemie, tulburarile vi"uale side functie sexuala apar rar.

inetica

Sotalolul este complet absorbit digestiv, iar biodisponibilitatea orala este de peste L0C. 9u este legat de proteinele plasmatice si nici metaboli"at. Aprox. L0C este excretatnemodificat in urina, in timp ce restul este eliminat prin bila. isfunctia renala reducesemnificativ clearance!ul.

To%icitatea di!italica

Fenitoina

1K

7/17/2019 Anestezie


esi fenitoina este utili"ata in principal pentru activitatea sa antiepileptica, are un rollimitat in tratamentul aritmiilor asociate cu toxicitatea digitalica.

eprima activitatea normala de pace maer si creste conducerea, in special prin caileexcitoconductoare deja deprimate de digoxin. emonstrea"a de asemenea activitateantiaritmica clasa I, prin blocarea canalelor de 9a:.

Cap. 1*. 5asodilatatoare

• =itroprusiat de sodiu

• =itrati

• #ctivatoare de canale de potasiu

• &locante de canale de calciu

• Diverse

=itroprusiatul de sodiu

ste un compus anorganic, care functionea"a ca prodrog.


Se pre"inta sub forma de pudra rosu!maronie liofili"ata, in fiole care contin 40 mgcompus. )and este diluat cu solutie dextro"a 4C, apare o solutie portocaliu deschis saugalben!pai, cu p- ?.4. aca este expusa la lumina solara, aceasta va vira in maro inchis saualbastru, prin eliberarea ionului cian #)9 > %, in acest moment solutia devenind inutila.2erfu"iile vor fi protejate de lumina solara prin folii de aluminiu sau prin utili"area de seringiopace.

2tilizari

9itroprusiatul de sodiu este de obicei administrat in perfu"ie continua de concentratie0.004!0.(C #40!(00 Xg.ml >1%, do"ele de 0.4!0.K Xg.min >1 fiind titrate cu efectele clinice.ebutul efectelor apare in 5 minute, iar din cau"a degradarii rapide, efectele sunt scurtadurata. iverse scheme terapeutice sunt recomandate, toate avand intentia de a evitatoxicitatea ionilor cian si de a mentine concentratia moleculei de tiocianat #S)9% mai mica de100 Xg.ml >1. In tratamentul cronic putem folosi vite"e de ? Xg.g >1.min >1* in timpul aneste"iei,do"ele nu trebuie sa depaseasca 1.4 Xg.g >1.min >1. 9u este disponibil pentru administrareaorala.

Mecanism de actiune

2roduce vasodilatatie arteriala si venoasa prin intermediul producerii de 9O. Acestaactivea"a guanilat cicla"a, care creste nivelul intracelular de $M2c. esi influxul de )a(: esteinhibat, uptae!ul sau in reticulul endoplasmic neted creste, astfel ca nivelurile citoplasmaticescad, conducand la vasodilatatie.

3fecte

•

)ardiovasculare > vasodilatatia arteriala reduce re"istenta vasculara sistemica si scadetensiunea arteriala. Denodilatatia creste capacitanta venoasa si scade presarcina. ebitulcardiac este mentinut prin tahicardie reflexa. =otusi, la pacientii cu insuficienta cardiaca,

1KL

7/17/2019 Anestezie


reducerea pre! si postsarcinii vor creste debitul cardiac fara cresterea frecventei. =ensiunea in peretele ventricular si consumul miocardic de oxigen scad. 9u are efecte directe pecontractilitate. nii pacienti de"volta tahifilaxie, mecanismul acestui efect nefiind clar.

• espiratorii > 9itroprusiatul poate inhiba vasoconstrictia hipoxica si poate duce la crestereaefectului de shunt. Oxigenoterapia poate fi un adjuvant bun.

• S9) > presiunea intracraniana creste din cau"a vasodilatatiei cerebrale si cresterii fluxului

sangvin cerebral. =otusi, autoreglarea cerebrala este mentinuta in limite normale in timpul perfu"iei cu nitroprusiat. e asemenea, monitori"area functiei cerebrale arata ca scaderea afunctiei cerebrale apare la tensiuni arteriale mai mari, atunci cand hipotensiunea este indusade trimetafan, comparativ cu nitroprusiatul de sodiu.

• ndocrine > nivelul catecolaminelor plasmatice si al reninei cresc in timpul perfu"iei cunitroprusiat de sodiu.

• igestive > ileusul paralitic a fost semnalat dupa inductia aneste"ica cu hipotensiune, cand s!afolosit nitroprusiat de sodiu. 9u este clar daca acest efect este datorat scaderii fluxului sangvinme"enteric sau opioidelor.

• $enerale > urmatoarele efecte sunt inversate, odata ce vite"a de perfu"ie scade greata,

varsaturile, ameteala, durerile abdominale, fasciculatiile musculare si durerea retrosternala.

inetica

9itroprusiatul nu este absorbit dupa administrarea orala. Are un timp de injumatatire scurtsi durata de actiune este de sub 10 minute. =otusi, durata de injumatatire a tiocianatului estede ( "ile.

Metabolism

Metaboli"area nitroprusiatului este complicata #fig. 14.1, pag. (?7%. Initial, in interiorul

hematiei, molecula reactionea"a cu oxihemoglobina si formea"a 9O, cinci ioni )9 > simethemoglobina. Methemoglobina reactionea"a cu ionul cian si formea"acianomethemoglobina, care este considerata non!toxica.

Ionii cian ramasi pot scapa din hematii, fiind convertiti la nivel hepatic si renal latiocianat, de catre en"ima rhodana"a, aflata la nivel mitocondrial, prin aditia unei gruparisulfhidril. -ematiile contin en"ima tiocianat!oxida"a, care poate converti S)9 inapoi la )9 > ,dar mare parte din S)9 este excretat urinar. S)9 are un timp de injumatatire de aprox. ( "ile,dar acesta poate creste la 7 "ile in pre"enta disfunctiei renale. Alternativ, )9 > se poate cuplacu hidroxicobalamina #vit. 1(%, formand cianocobalamina, care repre"inta o metoda dechelare non!toxica a cianului, excretabila in urina.

/ig. 14.1, pag. (? Metabolismul nitroprusiatului de sodiu #S92%. )9 > > cianat* S)9 > tiocianat.

/o&icitate

iscul major al toxicitatii este cel repre"entat de ionii )9 > , desi si S)9 este toxic. )ianulliber se poate lega de citocrom!oxida"a, perturband metabolismul aerob. aca se intamplaasta, apare o acido"a metabolica, iar saturatia in oxigen a sangelui venos creste, pe masura cetesuturile devin incapabile sa utili"e"e oxigenul. Alte semne sunt tahicardia, aritmiile,hiperventilatia si diafore"a. 9ivelul plasmatic al )9 > de peste Xg.ml >1 duce la toxicitate.Aceasta toxicitate se suspicionea"a la toti cei care sunt re"istenti la nitroprusiat in ciuda do"eiadecvate, precum si la cei care de"volta tahifilaxie. ste mai probabila la pacientii cuhipotermie, insuficienta hepatica sau renala severa, precum si la cei cu deficit de vit. 1(.

170

7/17/2019 Anestezie


Managementul toxicitatii cu ioni )9 > implica oprirea administrarii nitroprusiatului desodiu si optimi"area utili"arii tisulare a oxigenului. xista trei medicamente utile

• detat de dicobalt, care chelea"a ionii cian.• =iosulfat de sodiu, care donea"a grupari sulfhidril aditionale, pentru a facilita conversia )9 >

in S)9. Acest medicament se foloseste uneori profilactic.• 9itriti, nitrit de sodiu sau nitrit de amil, care vor converti oxihemoglobina la methemoglobina,

care are o afinitate crescuta pentru )9 > , fata de citocrom!oxida"a.

esi vit. 1( este necesara pentru complexarea ionilor cian si formarea ciancobalaminei,valoarea ei in tratamentul fa"ei acute este nesemnificativa. ste utili"ata uneori profilactic.

S)9 este de 100 de ori mai putin toxica decat )9 > , dar efectele sale toxice pot devenisemnificative daca i se permite acumularea in timpul administrarii prelungite, mai ales la ceicu tulburari ale functiei renale. Acumularea este mai probabila la cei care primesc tiosulfat desodiu profilactic, acesta promovand producerea de S)9.

=itrati

Trinitrat de !licerina 0T=G3


=9$ se pre"inta in urmatoarele forme spraJ cu aerosoli, ?00 Xg per do"a* tablete de 500!K00 Xg. Ambele sunt administrate sublingual. =abletele cu eliberare modificate, 1!4 mg,

pentru administrarea bucala, se plasea"a intre bu"a superioara si gingie, fiind utili"ate la do"emaxime de 4 mg x 58"i, in timp ce tabletele cu eliberare modificata, (!10 mg, pentru

administrarea orala, sunt inghitite, do"a maxima fiind de 1(. mg x x58"i. 2atch!uriletransdermice eliberea"a 4!14 mg8"i* ele ar trebui administrate la nivelul mai multor "one de pe piept. Solutia clara, incolora, injectabila, contine 1!4 mg.ml >1, si ar trebui sa fie diluata pana seajunge la concentratii de 0.01C #100 Xg.ml >1%, solutia astfel formata este administrata printr!o

pompa de perfu"ie, la vite"e cuprinse intre valorile de 10!(00 Xg.min >1. =9$ este absorbita de policlorura de vinil, deci se prefera stocarea si utili"area in recipiente speciale din polietilena.=9$ explodea"a daca este incal"ita, astfel ca preparatele trebuie indepartate daca se facecardioversie electrica.

2tilizari

=9$ este utili"at in tratamentul si profilaxia anginei, in insuficienta ventriculara stangaasociata cu infarct miocardic acut, precum si dupa chirurgia cardiaca. A mai fost utili"ata incontrolul intraoperator al tensiunii arteriale sau al spasmului esofagian.

Mecanism de actiune

=9$ produce venodilatatie prin cresterea disponibilului de 9O. Acesta activea"a guanilatcicla"a care creste nivelul intracelular de $M2c. esi influxul de )a (: in celula muscularaneteda vasculara este inhibata, uptae!ul in reticulul endoplasmic neted creste si astfel scad

nivelurile citoplasmatice, re"ultatul final fiind vasodilatatia #fig. 14.(, pag. (40%.

3fecte

171

7/17/2019 Anestezie


• )ardiovasculare > spre deosebire de nitroprusiatul de sodiu si in ciuda unui mecanism deactiune similar, =9$ produce vasodilatatie preponderent in vasele de capacitanta, adica invene, desi si arterele sunt dilatate intr!o anumita masura. In consecinta, produce o reducere a

presarcinii, intoarcerii venoase, presiunii ventriculare end!diastolice si tensiunii in perete.Acest fenomen duce la randul lui la scaderea necesarului de oxigen si la cresterea fluxului

sangvin coronarian in regiunile subendocardice, acesta fiind motivul principal pentruutili"area =9$ in insuficienta cardiaca si boala cardiaca ischemica. educerea presarcinii

poate duce la o reducere a debitului cardiac, desi pacientii cu insuficienta cardiaca pot observade fapt o crestere a debitului cardiac. 2oate aparea hipotensiune ortostatica. @a do"e mai mari,re"istenta vasculara sistemica scade si agravea"a scaderea tensiunii arteriale, care desi reducelucrul mecanic al cordului, va reduce si perfu"ia coronariana, precum si timpul de perfu"ie#acesta din urma scade din cau"a tahicardiei%. /luxul sangvin coronarian poate creste direct

prin vasodilatatie coronariana. =oleranta apare dupa ? de ore si poate fi cau"ata de depletiagruparilor sulfhidril din fibra musculara neteda vasculara. S!a sugerat ca perfu"ia cu acetil!cisteina #care donea"a grupari sulfhidril% poate preveni toleranta.

• S9) > pot aparea cefaleea si o crestere a presiunii intracraniene, din cau"a vasodilatatieicerebrale, acestea fiind insa problematice la inceputul tratamentului.

• igestive > relaxea"a sfincterele $I, inclusiv sfincterul Oddi.• -ematologice > poate precipita rareori methemoglobinemia.

inetica

=9$ este rapid absorbita din mucoasa sublinguala si tractul $I, desi in al doilea ca" estesusceptibila unui prim!pasaj hepatic extensiv, biodisponibilitatea orala fiind de numai 4C.fectele sublinguale apar dupa 5 minute si durea"a de obicei 50!K0 minute. 9itro!reducta"ahepatic este responsabila de metabolismul =9$ la glicerol!dinitrat si ioni nitrit #9O(!%, intr!un

proces care necesita tioli tisulari #>S-%. 9itritul este ulterior convertit la 9O, care conferamecanismul de actiune. In anumite conditii, nitritul poate converti oxihemoglobina lamethemoglobina, prin oxidarea ionului feros #/e(:% la ion feric #/e5:%.

/ig. 14.(, pag. (40 metaboli"area =9$

Izosorbid dinitrat 0I7D=3 si izosorbid mononitrat 0I7M=3

IS9 este produs in combinatie cu lacto"a si manitol, pentru a reduce riscul de explo"ie.ste bine absorbit din tractul $I si este susceptibil unui prim!pasaj hepatic extensiv,formandu!se i"osorbid (!mononitrat si i"osorbid 4!mononitrat #ISM9%, acestea doua fiind

cele care confera majoritatea efectelor IS9. ISM9 are un timp de injumatatire mult mai lung#?.4 ore%, fiind folosit direct in aceasta forma. 9u este susceptibil prim!pasajului si are o

biodisponibilitate orala de aproape 100C. Ambele sunt utili"ate in profilaxia anginei.

#ctivatoare de canale de potasiu

=icorandil

9icorandilul #nicotinamidoetil nitrat% este un activator al canalelor de potasiu, care contineo grupare nitrat, diferentiindu!se astfel de alte activatoare ale canalelor de potasiu. steutili"at in +aponia din 1L? si in egatul nit din 1LL?.


17(

7/17/2019 Anestezie


ste disponibil sub forma de tablete, do"a u"uala fiind de 10!50 mg x (8"i. ste utili"at in profilaxia si tratamentul anginei, precum si in tratamentul insuficientei cardiace congestive, precum si in hipertensiune. A fost administrat experimental si i.v..

Mecanism de actiune

)analele de potasiu A=2!dependente sunt inchise in timpul ciclului cardiac normal, dar sunt activate in timpul perioadelor de ischemie, cand nivelurile intracelulare ale A=2!uluiscad. In starea deschisa, potasiul migrea"a in sensul gradientului de concentratie, iesind dincelula, ceea ce duce la hiperpolari"are, acest fenomen avand ca re"ultat inchiderea canalelor de )a(:, astfel ca disponibilul de calciu necesar contractiei scade.

9icorandilul activea"a canalele de potasiu A=2!dependente din inima si arteriole. In plus,relaxea"a musculatura neteda de capacitanta din vene prin stimularea guanilat cicla"ei, prinintermediul gruparii nitro, crescand nivelurile intracelulare de $M2c.

3fecte

• )ardiovasculare > nicorandil cau"ea"a venodilatatie si vasodilatatie arteriala, sca"and pre! si postsarcina. =ensiunea arteriala scade. 2resiunea end!diastolica din ventriculul stang scade siexista o imbunatatire a fluxului arterial coronarian normal si a celui colateral, partial prininducerea unei vasodilatatii arteriale, fara fenomen de furt vascular. O crestere a debituluicardiac este observata la pacientii cu boala cardiaca ischemica si insuficienta cardiaca. steeficient in supresia torsadei varfurilor asociata prelungirii intervalului =. )oncentratiile mariduc in vitro la o scurtarea a 2A prin accelerarea repolari"arii. educe de asemenea sidimensiunile ischemiei induse experimental, mecanismul fiind neclar, astfel ca a fost postulatun mecanism cardioprotector, inca necunoscut. Spre deosebire de terapia cu nitrati, nu esteasociat cu toleranta in terapia pe termen lung. )ontractilitatea si conducerea atrioventricularanu sunt afectate.

• S9) > cefaleea, care apare in timpul terapiei.• Metabolice > spre deosebire de alte antihipertensive, nu are efecte pe profilul glucidic si

lipidic.• -ematologice > inhiba in vitro agregarea plachetara indusa de A2 #intr!un mod similar cu

nitratii%, efect asociat cu o crestere a $M2c.• iverse > in timpul tratamentului au fost raportate afte bucale gigante.

inetica

9icorandil este bine absorbit din tractul $I, iar prim!pasajul hepatic este nesemnificativ.

2rincipala ruta metabolica este denitrarea, (0C fiind excretat sub forma de metaboliti in urina.=impul de injumatatire este de o ora, insa actiunile sale pot dura pana la 1( ore, dar niciunuldin aceste doua fenomene nu este prelungit in disfunctia renala. 9u este legat deloc de

proteinele plasmatice.

&locantele canalelor de Ca

esi au structuri chimice diferite, blocantele canalelor de calciu sunt toate eficiente, inspecial in ceea ce priveste blocarea influxului de calciu prin canalele de tip @, in timp cecanalele de )a(: de tip =!, 9! si 2! nu sunt afectate. )analul de tip @ este larg raspandit insistemul cardiovascular si este responsabil de fa"a de platou #curentul lent catre interior% al 2Acardiac. eclansea"a mecanismul calciu!cheama!calciu si este reglat de protein ina"a AM2c!dependenta. )analul de tip = este structural asemenator cu cel de tip @, fiind pre"ent in

principal in celulele cardiace care nu au un sistem de tubuli =, mai precis in nodul SA si in

175

7/17/2019 Anestezie


anumite tipuri de fibre musculare netede vasculare. Aceste canale nu sunt pre"ente inmiocardul ventricular. )analele de tip 9 sunt pre"ente doar in celulele nervoase.

locantele canalelor de calciu au afinitate variabila pentru canalele de tip @ din miocard,musculatura neteda vasculara, celulele nodale* re"ulta deci diverse efecte. Sunt de asemeneautile in tratamentul hipertensiunii arteriale esentiale, desi unele sunt mai utile in tratamentulanginei sau al aritmiilor.

)lasa I fenil!alchil!amine verapamil)lasa II dihidropiridine nifedipina, amlodipina,nimodipina

)lasa III ben"otia"epine diltia"em=abel 14.1. )lasificarea structurala a ))a(:

5erapamil

Derapamilul este un amestec racemic, fiind un derivat sintetic al papaverinei.


ste disponibil sub forma de tablete, (0!(?0 mg, unele cu eliberare modificata* sub formade suspensie orala , ?0 mg84 ml. 2reparatul i.v., incolor, contine (.4 mg.ml >1. ste folosit inanumite aritmii supraventriculare #nu in fibrilatia atriala care complica 2% si in angina

pectorala. Are utili"ari limitate in tratamentul hipertensiunii, efectele inotrop negativelimitandu!i utilitatea in aceasta indicatie.

Mecanism de actiune

I"omerul @ are actiune calciu!blocanta specifica, cu afinitate in mod special pentrucanalele de calciu din 9AD si 9SA, in timp ce i"omerul actionea"a pe canalele de 9a:

rapide, avand deci o anumita activitate aneste"ica locala.

3fecte

• )ardiovasculare > verapamilul are un efect specific de scadere a conducerii 2A la nivelul 9SAsi 9AD, sca"and deci frecventa cardiaca. Intr!o masura mai mica, produce o serie de efecteinotrop negative si vasodilatatie periferica. ste un vasodilatator coronarian usor. =ensiuneaarteriala scade. 2oate duce la diverse grade de bloc si insuficienta cardiaca, la cei cu functieventriculara alterata, precum si la fibrilatie ventriculara la cei cu 2.

• S9) > vasodilatatie la acest nivel.• iverse > in tratamentul cronic, poate potenta efectele 9M si M.

inetica

ste bine absorbit din tractul $I, dar un prim!pasaj semnificativ reduce biodisponibilitateaorala la (0C. 2rin demetilare se produce norverapamil, care are si el semnificative proprietatiantiaritmice. ste legat in proportie de L0C de proteinele plasmatice, fiind in principalexcretat in urina dupa metaboli"are, iar (0C este excretat in urina.

=ifedipina


ste disponibila sub forma de capsule continand 4!10 mg compus, continutul poate fiadministrat sublingual, precum si sub forma de tablete continand 10!K0 mg, existand

17?

7/17/2019 Anestezie


posibilitatea de eliberare lenta. ebutul actiunii este dupa 14!(0 minute, dupa administrareaorala si 4!10 minute dupa cea sublinguala. Inghitirea continutului unei capsule poate reducesuplimentar timpul pana la debutul efectelor. ste utili"ata in profilaxia si tratamentul anginei,hipertensiunii si sindromului aJnaud.

3fecte

• )ardiovasculare > nifedipina reduce tonusul musculaturii netede vasculare de la nivel periferic si coronarian, sca"and re"istenta vasculara periferica. =ensiunea arteriala scade,fluxul sangvin coronarian creste, astfel frecventa cardiaca si contractilitatea cresc si ele,reflex. ebitul cardiac creste. Oca"ional, aceste modificari reflexe inrautatesc echilibrul dintreaportul si necesarul de oxigen.

inetica

ste bine absorbita dupa administrarea orala, desi prim!pasajul hepatic reduce biodisponibilitatea orala la aprox. K0C. ste legat in proportie de L4C de proteinele

plasmatice, avand un timp de injumatatire al eliminarii de 4 ore dupa administrarea orala. steexcretat predominant sub forma de metaboliti inactivi in urina #tabel 14.(.%.

Tabel 1*.". iverse proprietati farmacologice ale unor ))a(:

Absorbtie#C%

iodisp.orala #C%

@egare de prot. plasm.#C%

Metabolitiactivi

)learance t18( al elim.#ore%

Derapamil L4 (0 L0 da renal K!1(

9ifedipina L4 K0 L4 nu renal (!4iltia"em L4 40 74 da K0Chepatic?0C renal

5!K

=imodipina

ste un analog de nifedipina, mai liposolubil, astfel avand capacitatea de a penetra -.ste utili"at in tratamentul si profilaxia vasospasmului cerebral consectuvi hemoragieisubarahnoidiene, precum si in migrene.

2oate fi administrat oral sau i.v..

Actiunile sale ar putea fi legate de blocarea unei cascade celulare )a(:

!dependente, care ar produce le"iuni si distrugeri celulare.

Diltiazem


ste disponibil sub forma de tablete, K0!(00 mg, posibil si capsule cu eliberare lenta. stede asemenea disponibil in combinatie cu hidroclorotia"ida. ste utili"at in profilaxia sitratamentul anginei si hipertensiunii.

3fecte

174

7/17/2019 Anestezie


• )ardiovasculare > are actiune atat la nivel miocardic, cat si la nivelul circulatiei periferice.2relungeste timpul de conducere prin 9AD si reduce contractilitatea, dar intr!o masura maimica decat verapamilul. e asemenea, reduce re"istenta vasculara sistemica si tensiuneaarteriala scade, desi de obicei se observa o tahicardie reflexa. /luxul sangvin coronariancreste, prin intermediul vasodilatatiei coronariene.

inetica

ste absorbit aproape complet din tractul $I, dar prim!pasajul hepatic ii reduce biodisponibilitatea orala la 40C. Metabolismul hepatic produce un metabolit activ,desacetildiltia"em, excretat in urina. 2rin urina se elimina de asemenea ?0C din compusuladministrat, in forma nemodificata. Aprox. 74C este legat de proteinele plasmatice.

Tabel 1*.(. 2rincipalele efecte cardiovasculare ale unor ))a(:

=ensiunearteriala

/recventacardiaca

=impul deconducere

AD

)ontractilitatemiocardica

Dasodilat. periferica si

coronarianaDerapamil

9ifedipina U U U iltia"em

Diverse

idralazina


ste disponibila sub forma de tablete (4!40 mg, precum si sub forma de pudra continand(0 mg, care se diluea"a in apa, inainte de administrarea i.v. #dextro"a 4C ar trebui evitatadeoarece promovea"a degradarea rapida a medicamentului%. -idrala"ina este utili"ata inadministrarea orala in controlul hipertensiunii arteriale cronice si in insuficienta cardiacacronica severa, in conjunctie cu alti agenti. ste administrata i.v. in puseul acut de -=Aasociat cu pre!eclampsia. fectele au o latenta de instalare de pana la (0 minute si uneori suntnecesare do"e repetate.

Mecanism de actiune

Mecanismul exact de actiune este incert, dar implica activarea guanilat cicla"ei sicresterea $M2c. Aceasta duce la o scadere a disponibilului intracelular de )a(:, deci lavasodilatatie.

3fecte

• )ardiovasculare > principalul efect este cel de reducere a tonusului arteriolar si a re"istenteivasculare sistemice, in timp ce vasele de capacitanta sunt mai putin afectate. 2rin urmare,hipotensiunea posturala nu este de obicei o problema. =ahicardia reflexa si cresterea debitului

cardiac apar reflex, dar pot fi antagoni"ate prin !blocare.• S9) > fluxul arterial cerebral creste din cau"a vasodilatatiei la acest nivel.

17K

7/17/2019 Anestezie


• enale > in ciuda cresterii fluxului sangvin cerebral, retentia de fluide, edemele si o reducerea diure"ei sunt observate frecvent. Aceste inconveniente pot fi depasite prin administrareaconcomitenta de diuretice.

• igestive > greata si varsaturile apar frecvent.• iverse > neuropatie periferica si discra"ii sangvine. n sindrom lupoid este observat uneori

in utili"area prelungita, fiind mai frecvent la acetilatorii lenti la femei. 2oate necesita

corticoterapie pe termen lung.

inetica

ste bine absorbita din tractul $I, dar este susceptibila unui prim!pasaj variabil, biodisponibilitatea orala fiind prin urmare de (4!40C, in functie de tipul de acetilator careeste pacientul. =impul de injumatatire plasmatic este (!5 ore, dar poate fi ?4 de minute laacetilatorii rapi"i. ste legat in proportie de L0C de proteinele plasmatice. 2ana la 4C esteexcretat in urina, sub forma de metaboliti acetilati si hidroxilati, unii fiind conjugati cu acidglucuronic. =raversea"a placenta si poate provoca tahicardie fetala.

Mino%idil


ste disponibil sub forma de tablete (.4!10 mg, sub forma de solutie (C pentru u" i.v. sisub forma de lotiune 4C. Se utili"ea"a in hipertensiunea severa si alopecia areata.

Mecanismul de actiune si efectele sale principale sunt practic aceleasi cu cele alehidrala"inei. Mecanismul prin care stimulea"a cresterea foliculului pilos este incompletinteles. 2oate precipita hipertrico"a la nivelul fetei si mainilor, precum si sensibilitate la

nivelul sanilor. 9u cau"ea"a reactii de tip lupoid.

inetica

ste bine absorbit din tractul $I si are o biodisponibilitate orala de L0C. 9u este legat de proteinele plasmatice. =impul de injumatatire este de numai 5 ore, dar efectele hipotensoare pot dura pana la 5 "ile. Sufera glucuronidare hepatica extensiva si este ulterior excretat inurina.

Diazo%id

Acest vasodilatator este inrudit chimic cu diureticele tia"idice.


ste disponibil sub forma de tablete, 40 mg, precum si sub forma de solutie pentruadministrare i.v., 14 mg.ml >1. Se utili"ea"a i.v. in tratamentul urgentelor hipertensive, asociatecu boala renala, la 1!5 mg.g >1, do"a maxima fiind de 140 mg, repetabila dupa 14 minute. Afost de asemenea utili"at in tratamentul hipoglicemiei neresponsive la alte manevrefarmacologice, precum si in tumorile maligne de celule insulare.

Mecanism de actiune

177

7/17/2019 Anestezie


fectele sale hipotensoare sunt mediate prin modificarea nivelurilor de AM2c dinarteriole, producand vasodilatatie. 2ot fi cau"ate si de reducerea influxului de )a(:. Actiunilesale biochimice sunt cau"ate de inhibarea secretiei de insulina si cresterii secretiei decatecolamine.

3fecte

• )ardiovasculare > produce vasodilatatie arteriolara, cu efect redus pe vasele de capacitanta.2rin urmare, tensiunea arteriala scade si creste frecventa si debitul cardiac. -ipotensiuneaarteriala nu este o problema.

• Metabolice > creste nivelul gluco"ei, catecolaminelor, reninei si aldosteronului. e asemenea,cau"ea"a retentie hidrosalina #in ciuda structurii similare tia"idelor%, necesitand uneoritratament diuretic #diuretice de ansa%.

• iverse urmatoarele efecte pot aparea > greata, mai ales la inceputul tratamentului, reactiiextrapiramidale, inclusiv cri"e oculogirice, trombocitopenie si hiperuricemie.

inetica

ste bine absorbit din tractul $I, biodisponibilitatea orala fiind de aprox. 0C, iar legareaextensiva de proteinele plasmatice ajunge la un procentaj de L0C. fectele hiperglicemiantedurea"a aprox. ore, in timp ce efectele hipotensoare durea"a 4 ore. =impul de injumatatire

plasmatic, insa, poate fi de 5K ore. ste metaboli"at partial in ficat, fiind excretat in urina subforma de metaboliti inactivi sau nemodificat.

Cap. 1+. #ntiipertensivele

•

Medicamente care afecteaza sistemul renina-an!iotensina-aldosteron• &locarea neuronilor adrener!ici• &locante centrale• Gan!liople!ice• Diuretice• #nta!onisti ai receptorilor adrener!ici• &locante canale de Ca"H

7istemul renina-an!iotensina-aldosteron

Fiziolo!ie

Aparatul juxtaglomerular din rinichi este alcatuit din 5 tipuri celulare

• celulele juxtaglomerulare fac parte din arteriola aferenta care intra in glomerul, avand eferentesimpatice. Aceste celule contin prorenina, care este convertita in renina, de catre o protea"aacida, inainte de eliberarea sistemica.

• macula densa este o regiune celulara situata la originea tubului contort distal, situata inapropierea celulelor juxtaglomerulare ale aceluiasi nefron.

• celulele lacis agranulare, situate intre arteriola aferenta si cea eferenta, adiacenteglomerulului.

17

7/17/2019 Anestezie


aca este indeplinita una din urmatoarele conditii, aparatul juxtaglomerular va produceeliberarea de renina in circulatie

• scaderea perfu"iei renale

• scaderea concentratiei 9a: la nivelul maculei densa

• stimularea fibrelor simpatice renale via receptorilor 1

enina #timp injumatatire 0 minute% cupea"a decapeptidul angiotensina I din proteina

plasmatica circulanta angiotensinogen, sinteti"ata in ficat si pre"enta in fractiunea 6( aglobulinelor plasmatice. n"ima de conversie a angiotensinei #)A% converteste angiotensinaI in octapeptidul activ angiotensina II si de asemenea inactivea"a bradiinina. Angiotensina IIeste degradata la nivel hepatic si renal, formandu!se metaboliti inactivi si angiotensina III,care are si ea activitate partiala #/ig. 1K.1, pag. (4L%.

/ig. 1K.1, pag. (4L Sistemul renina!angiotensina!aldosteron

#n!iotensina II

Mecanism de actiune

xista doua subtipuri ale ale receptorului de angiotensina, A=1 si A=(. Angiotensina are oafinitate mai mare pentru receptorii A=1, cuplati cu proteine $.

3fecte

• Dasoconstrictor potent #de cinci ori mai puternic decat noradrenalina%. Are efect direct pearteriole si indirect, prin mecanisme centrale.

• locarea re!uptae!ului noradrenalinei #uptae 1% la nivelul neuronilor simpatici si activareasistemului nervos simpatic.

• fecte centrale > stimulea"a eliberarea de A- si A)=-.• Stimulea"a eliberarea de aldosteron din cortexul adrenal si inhiba eliberarea de renina din

celulele juxtaglomerulare.• Scade rata filtrarii glomerulare.

Inhibitorii )A #I)A% si blocantii receptorilor de angiotensina II #A= II% sunt folositi pe scara larga in tratamentul hipertensiunii. !blocantele #ve"i )ap. 15% reduc eliberareamediata simpatic a reninei, ceea ce contribuie la efectele lor antihipertensive.

Inibitori ai enzimei de conversie a an!iotensinei

I)A sunt folositi in toate gradele de insuficienta cardiaca si la pacientii cu infarctmiocardic care au disfunctie de ventricul stang, in toate aceste ca"uri imbunatatind

prognosticul. Sunt utili in hipertensiune mai ales la diabeticii insulino!dependenti cunefropatie. =otusi, hipertensiunea este relativ re"istenta la I)A la populatia de culoare, inacest ca" fiind necesara adaugarea in schema a unui diuretic. In timp ce majoritateamedicamentelor trebuie sa fie administrata in toata perioada perioperatorie, I)A si A= IItrebuie sa fie scoase din schema terapeutica in aceste conditii, din cau"a incidentei crescute ahipotensiunii perioperatorii.

in punct de vedere farmacocinetic, I)A se impart in trei grupe• $rupa 1. )aptopril > medicament activ, metaboli"at la metaboliti activi.

17L

7/17/2019 Anestezie


• $rupa (. nalopril, ramipril > prodroguri, care devin active in urma metaboli"arii hepatice, cuformarea unor entitati diacide.

• $rupa 5. @isinopril > compus activ care nu este metaboli"at si este excretat nemodificat inurina.

in alte puncte de vedere, efectele I)A sunt similare si sunt discutate impreuna la captopril.

Captopril


Se pre"inta sub forma de tablete de 1(.4!40 mg, care pot sa aiba in compo"itiehidroclorotia"ide. o"a initiala este de 1(.4 mg, desi K.(4 mg este o do"a mai prudenta la ceicu insuficienta cardiaca.

Mecanism de actiune

)aptoprilul este un inhibitor competitiv al en"imei de conversie a angiotensinei I,impiedicand astfel formarea angiotensinei II si prevenindu!i efectele. 2ostsarcina este redusaintr!o masura mai mare decat presarcina.

3fecte

•

)ardiovasculare > captoprilul reduce semnificativ re"istenta vasculara sistemica, re"ultand oscadere a tensiunii arteriale. Scaderea presarcinii poate creste debitul cardiac, mai ales la ceicu insuficienta cardiaca. /recventa cardiaca nu este de obicei afectata, dar poate creste.eflexele mediate prin baroreceptori de asemenea nu sunt afectate. -ipotensiunea tran"itorie

poate aparea la inceputul tratamentului, care trebuie deci initiat intraspitalicesc pentru pacientii cu boli mai grave decat o insuficienta cardiaca usoara.

• enale > functia normala a angiotensinei II de mentinere a presiunii in arteriola eferenta, prinvasoconstrictie, in pre"enta perfu"iei renale sca"ute, dispare. eci, perfu"ia renala scade si se

poate instala insuficienta renala. 2rin urmare, steno"a bilaterala de artera renala sau steno"arenala unilaterala pe rinichi unic functional contraindica administrarea. aca perfu"ia renalaeste pastrata, vasodilatatia renala poate aparea, producandu!se natriure"a.

• Metabolice > reducerea eliberarii de aldosteron, care poate provoca hiperpotasemie,contraindica utili"area alaturi de diuretice care pastrea"a potasiul in organism. A fost deasemenea asociat cu hipoglicemie neexplicata la diabeticii de tip I sau II. Aceste efecte scadde obicei la continuarea tratamentului. AI9S reduc efectul antihipertensiv al captoprilului si

pot precipita insuficienta renala.• =use > o tuse persistenta poate aparea ca urmare a cresterii nivelurilor circulante de

bradiinina, care este in mod normal degradata de )A. AI9S pot ameliora aceasta tuse,de"avantajul fiind insa reducerea efectelor antihipertensive.

• iverse > efecte secundare rare, dar importante, pot complica utili"area compusului. Acesteainclud angioedemul #0.(C, mai frecvent la pacientii de culoare%, agranulocito"a si

trombocitopenia. Alte efecte mai putin pregnante pot aparea cu frecventa mai mica, iar aiciincludem ageu"ia, rash!ul cutanat, pruritul, febra si ulceratiile aftoase. Acestea sunt maifrecvente la do"ele mai mari si la pacientii cu disfunctie renala.

10

7/17/2019 Anestezie


inetica

)aptoprilul este bine absorbit la nivel digestiv si are o biodisponibilitate orala de K4C.ste legat in proportie de (4C de proteinele plasmatice. Aprox. 40C din compus este oxidatin ficat, cu formarea unor dimeri, precum si a unor sulfuri mixte* toti acesti compusi sunt

excretati ulterior in urina. Are un timp de injumatatire al eliminarii de ? ore, care poate ficrescut in disfunctia renala.

2nalopril

inetica

ste un prodrog, hidroli"at in ficat si rinichi la compusul activ enaloprilat. 2oate fiadministrat oral #sub forma de enalopril% sau i.v. #sub forma de enaloprilat%. =impul deinjumatatire este de ?! ore, dar poate creste la 11 ore in terapia cronica. urata de actiuneeste de aprox. (0 ore.

#nta!onisti ai receptorilor de an!iotensina 0&'#T II3

osartan

ste un compus imida"olic substituit.


ste disponibil sub forma de tablete de (4!40mg, precum si in combinatie cuhidroclorotia"idele. ste utili"at in tratamentul hipertensiunii, cand tusea devine inacceptabila,ca urmare a terapiei cu I)A.

Mecanism de actiune

ste un antagonist specific al receptorului de angiotensina A=1, la toate nivelurile dinorganism. lochea"a feedbac!ul negativ asupra secretiei de renina, care deci va creste,crescand la nivelurile de angiotensina II. Acest aspect are un efect minim, datorita blocariicomplete a receptorilor A=1.

3fecte

Acestea sunt in mare parte similare celor ale I)A.• Metabolice > din cau"a faptului ca nu blochea"a actiunile )A, bradiinina poate fi degradata

prin calea metabolica obisnuita. 2rin urmare, nivelurile circulante ale bradiininei nu suntmodificate si tusea uscata observata la I)A nu ii complica utili"area.

inetica

@osartanul este bine absorbit din tubul digestiv dar sufera un prim!pasaj hepatic

semnificativ, cu formarea unui metabolit activ, de tip acid carboxilic #care actionea"a intr!omaniera necompetitiva%, precum si a altor compusi inactivi. Are o biodisponibilitate orala de50C si este legat in proportie de LLC de proteinele plasmatice. =impul de injumatatire al

11

7/17/2019 Anestezie


eliminarii pentru metabolitul activ este de 7 ore. Mai putin de 10C este excretat nemodificat,in forma activa, in urina. Metabolitii inactivi sunt excretati in bila si urina.

ontraindicatii

@a fel ca I)A, @osartanul este contraindicat in steno"a bilaterala de artera renala si

sarcina.

Comparatie intre &'#T II si I2C#

tili"area A= II poate creste ca frecventa din urmatoarele motive

1% locarea receptorilor A=1 este cel mai specific mod de a preveni efectele adverse aleangiotensinei II, observate in insuficienta cardiaca si hipertensiune, mai ales din cau"a caangiotensina II poate fi sinteti"ata si pe cai alternative, non!)A.

(% eceptorul A=( nu este blocat, ceea ce poate da efecte cardioprotectoare.5% xista o incidenta mult mai mica a tusei si angioedemului si deci o crestere a compliantei.

&locantii neuronilor adrener!ici

Acest grup de medicamente interfera cu eliberarea noradrenalinei din neuronii adrenergici.

Fiziolo!ie

9oradrenalina este sinteti"ata din tiro"ina #ve"i )ap. 1(%, la nivelul terminatiei nervoaseadrenergice. ste pastrata in ve"icule de stocare si eliberata ulterior in fanta sinaptica,actionand asupra receptorilor. Actiunile sale sunt terminate de

• ptae 1 noradrenalina este recaptata in terminatia nervoasa printr!un sistem transportor deinalta afinitate. Aceasta cale repre"inta principala ruta de terminare a efectelor. @a nivelneuronal, este reciclata si restocata in ve"icule. =otusi, o parte poate fi deaminata de MAO incitoplasma.

• ptae ( noradrenalina difu"ea"a din terminatia nervoasa in circulatie, unde este preluata detesuturile extraneuronale inclusiv ficatul si metaboli"ata de )OM=.

Guanetidina


ste disponibila sub forma de tablete si sub forma de solutie injectabila incolora, 10mg.ml >1. A fost utili"ata ca agent antihipertensiv, dar asta"i este utili"at doar pentru controluldurerii cronice mediate simpatic. o"a initiala antihipertensiva este de 10 mg8"i, crescuta apoila o do"a de intretinere de 50!40 mg8"i. O do"a de (0 mg este utili"ata atunci cand se operea"aun bloc i.v. regional pentru durerea cronica. locuri repetate sunt necesare de obicei.

Mecanism de actiune

$uanetidina capata acces in neuronul adrenergic prin intermediul uptae!ului 1. upaadministrarea i.v., exista un grad initial de hipotensiune prin vasodilatatie arteriolara directa.

lterior, de"locuieste noradrenalina de pe siturile ei de legare cau"and hipertensiunetran"itorie. In final, guanetidina reduce tensiunea arteriala prin impiedicarea eliberariicantitatii mici de noradrenalina ramasa in terminatia nervoasa. Administrarea orala nu

1(

7/17/2019 Anestezie


produce acelasi raspuns trifa"ic, din cau"a ca instalarea efectelor este mult mai lenta. 9umodifica secretia de catecolamine de la nivelul medulosuprarenalei.

3fecte

• )ardiovasculare > efectul hipotensor este principalul. -ipotensiunea posturala este frecventa,

prin blocarea raspunsului compensator al cresterii tonusului simpatic. etentia de fluide cuedeme poate de asemenea sa apara.

• igestive > diareea este frecventa.• iverse > incapacitatea de a ejacula.• Interactiuni medicamentoase > compusii care blochea"a uptae 1 #antidepresive triciclice,

cocaina% previn intrarea guanetidinei in terminatia nervoasa si modificarile consecutive. eci,aceste medicamente antagoni"ea"a guanetidina.

p!reglarea receptorilor adrenergici apare dupa utili"area pe termen lung a guanetidinei,astfel ca acesti pacienti devin foarte sensibili la simpatomimeticele directe.

inetica

upa administrarea orala, guanetidina este absorbita variabil si incomplet. 2rim!pasajulhepatic duce la o biodisponibilitate orala de 40C. 9u este legata de proteinele plasmatice sinu traversea"a -. Are un timp de injumatatire al eliminarii de cateva "ile. liminarea seface prin metaboli"are hepatica si excretia nemodificata in urina, precum si a metabolitilor.

'ezerpina

e"erpina nu mai este asta"i disponibila in egatul nit. ste un alcaloid intalnit innatura, utili"ata in trecut pe scara larga in tratamentul hipertensiunii, care a intrat insa indesuetudine odata cu aparitia diureticelor si !blocantelor.

Mecanism de actiune

e"erpina are efecte centrale si periferice, prin prevenirea inglobarii noradrenalinei inve"iculele de stocare din citoplasma neuronala, producandu!se ulterior o de"aminare rapida decatre MAO mitocondrial, re"ervele de noradrenalina din neuroni terminandu!se rapid. Se

produce de asemenea si depletia serotoninei.

3fecte

• )ardiovasculare > hipotensiunea este in principal datorata reducerii debitului cardiac siscaderii re"istentei vasculare sistemice. -ipotensiunea posturala nu repre"inta o problemamare, spre deosebire de congestia na"ala, care este importanta.

• S9) > cau"ea"a depresie, letargie si cosmaruri, din cau"a capacitatii de a traversa -. 2otaparea efecte extrapiramidale. Scade necesarul de aneste"ice generale.

• igestive > diareea si cresterea secretiei acide, care pot duce la dureri epigastrice.• iverse > disfunctie sexuala, hiperprolactinemie, ginecomastie si galactoree, observate insa

rareori.

• Interactiuni medicamentoase > pacientii in tratament cu re"erpina pot de"volta o crestere asensibilitatii la simpatomimeticele directe prin up!reglarea receptorilor adrenergici, dar si oscadere a sensibilitatii la simpatomimeticele indirecte #depletia depo"itelor de noradrenalina%.

15

7/17/2019 Anestezie


inetica

upa absorbtia digestiva, re"erpina este metaboli"ata lent in ficat. Anumiti produsi demetabolism sunt excretati in urina, in timp ce majoritatea par a fi excretati in bila. Are un timpde injumatatire de multe "ile. =raversea"a placenta si -, trecand si in laptele matern.

Metirozina

Metiro"ina este un inhibitor competitiv al tiro"in!hidroxila"ei, care poate astfel prevenisinte"a catecolaminelor. Are indicatie numai in hipertensiunea asociata cu feocromocitomul.2oate cau"a diaree severa, sedare, efecte extrapiramidale si reactii de hipersensibili"are.

&locante centrale

Metildopa


Metildopa este disponibila sub forma de comprimate filmate, continand 1(4!(40 mg, precum si sub forma de suspensie orala, 40 mg.ml >1. areori, se foloseste sub forma de preparat i.v., care este incolor, concentratia fiind de 40 mg.ml >1, continand metabisulfit desodiu in calitate de conservant. Se administrea"a (40 mg x 58"i, do"a maxima putand creste

pana la 5g8"i, pentru controlul hipertensiunii, in special celei asociate cu sarcina.

Mecanism de actiune

Metildopa traversea"a complet -, apoi este decarboxilata la 6!metil!noradrenalina,care este un agonist 6( puternic. Mentine proprietati 61 agoniste reduse #raportul 6(61 101%.Stimularea receptorilor 6( presinaptici din nucleul tractului solitar din bulb inchide o bucla defeedbac negativ pentru eliberarea ulterioara a noradrenalinei. Astfel, 6!metil!noradrenalinareduce tonusul simpatic mediat central, producand o scadere a tensiunii arteriale.

3fecte

• )ardiovasculare > principalul efecte este reducerea re"istentei vasculare sistemice, producando scadere a tensiunii arteriale. -ipotensiunea posturala poate uneori repre"enta o problema.ebitul cardiac este in mare parte nemodificat, in ciuda aparitiei unei bradicardii usoare.

-ipertensiunea de rebound poate aparea daca tratamentul este oprit brusc, dar acest efect estemai putin pregnant decat la clonidina.• S9) > sedarea apare frecvent, in timp ce ameteala, depresia, cosmarurile si greata apar mai

rar. MA)!ul aneste"icelor volatile scade.• -ematologice > la 10!(0C din pacientii in tratament cu metildopa apare o po"itivare a testului

)oombs. =rombocitopenia si leucocitopenia apar rar.• Alergice > poate precipita o anemie hemolitica autoimuna. o"inofilia asociata cu febra poate

de asemenea aparea uneori, in primele saptamani de terapie. Se poate petrece o reactie dehipersensibili"are, complicata printr!o miocardita.

• enale > urina poate deveni inchisa la culoare atunci cand este expusa la aer, din cau"adegradarii metildopei sau metabolitilor sai.

• -epatice > functia hepatica se poate deteriora in tratamentul pe termen lung* au fost raportateca"uri necro"a hepatica fatala.

1?

7/17/2019 Anestezie


• iverse > pre"inta fluorescenta la aceleasi lungimi de unda ca si catecolaminele, astfel catestele de masurare a nivelului acestora in urina pot fi fals crescute. =estele pentru DMA nusunt afectate. 2oate cau"a constipatie si ginecomastie #prin supresia eliberarii de prolactina%.

inetica

Metildopa este absorbit impredictibil din tractul digestiv si are o biodisponibilitate oralafoarte variabila. Instalarea efectelor este lenta. ste supusa prim!pasajului hepatic, fiindconvertita la metabolitul O!sulfatat. ste legata de proteinele plasmatice in proportie de sub(0C. Aprox. 40C este excretata nemodificat in urina.

Clonidina

)lonidina este un 6!agonist cu raportul afinitatilor 6(61 (001. nele studii iidemonstrea"a calitatea de agonist partial.


)lonidina este disponibila sub forma de tablete #(4!500 Xg% sau sub forma de solutieincolora, 140 Xg.ml >1. xista si posibilitatea aplicarii un patch transdermic, dar durea"a ? ore

pana cand sunt atinse nivelurile terapeutice. ste utili"ata in tratamentul hipertensiunii, dureriiacute sau cronic, supresia sevrajului dupa opioide, si cresterea sedarii in ventilatia pacientuluicritic.

Mecanism de actiune

fectele utile ale clondinei deriva din capacitatea acesteia de a stimula receptorii 6( innucelul reticular lateral, producandu!se o scadere a tonusului simpatic central, precum si lanivel medular, unde creste eliberarea de opioi"i endogeni si modulea"a caile descendentenoradrenergice, implicate in procesarea spinala a stimulilor nociceptivi. MA) pare a fi sca"ut

prin stimularea receptorilor 6( postsinaptici centrali.Semnali"area transmembranar a receptorilor 6( este legata de proteinele $i, producandu!se

deci o scadere a AM2c intracelular. Sunt activate de asemenea canalele de potasiu.

3fecte

• )ardiovasculare > dupa administrarea i.v., tensiunea arteriala poate initial creste, prinstimularea 61 periferica, dar aceasta este urmata de un efect mult mai prelungit de scadere a

tensiunii arteriale. ebitul cardiac este mentinut, in ciuda bradicardiei. Intervalul 2 este prelungit, conducerea la nivelul 9AD scade, iar reflexul baroreceptor este sensibili"at declonidina, re"ultand un debit cardiac mai mic, raportat la o anumita crestere a tensiuniiarteriale. fectele sale pe circulatia coronariana sunt complicate, din moment ce oricevasoconstrictie directa poate fi contrabalansata de o reducere a tonusului simpatic si de oeliberare locala a oxidului nitric. Stabili"ea"a raspunsurile cardiovasculare la stimulii

perioperatori. -ipertensiunea de rebound este observata mai frecvent atunci cand o do"a de1.( g8"i este oprita abrupt. Acest efect este cau"at de vasoconstrictia periferica si cresteriinivelului plasmatic al catecolaminelor si poate fi exacerbat de !blocante #efectulvasoconstrictor nu are un element de contrabalans, receptorii ( fiind ocupati%. )restereado"elor are un efect de plafon si este limitata de cresterea stimularii la nivelul 61.

• S9) > produce sedare si o reducere de pana la 40C a MA) agentilor volatili. ste anxioliticla do"e mici si anxiogen la do"e mai mari.

14

7/17/2019 Anestezie


• Analge"ia > clonidina a fost utili"ata pe calea epidurala si subarahnoidiana. Ofera analge"ie prelungita, fara depresie respiratorie si pare sa actione"e sinergic cu opioidele administrateconcomitent. 9u produce bloc sen"itiv sau motor. )lonidina pare sa reduca de asemeneanecesarul postoperator de opioide, atunci cand este administrata i.v..

• enale > o serie de mecanisme, din care amintim inhibarea eliberarii de A-, au fostconsiderate ca fiind responsabile de efectul diuretic observat in timpul utili"arii.

• espiratorii > prin contrast cu opioidele, nu produce depresie respiratorie semnificativa.• ndocrine > raspunsul de stress la stimulul chirurgical este inhibat. liberarea de insulina este

inhibata, dar acest efect nu produce decat rar cresteri ale glicemiei.• -ematologice > in ciuda pre"entei receptorilor 6( pe plachete, do"ele terapeutice de clonidina

nu promovea"a agregarea plachetara si efectele sale simpatolitice blochea"a agregarea plachetara indusa de adrenalina.

inetica

)lonidina este absorbita rapid si complet dupa administrarea orala, biodisponibilitatea

orala fiind de aproape 100C. ste legata in proportie de (0C de proteinele plasmatice si areun volum de distributie de aprox. (.1 l.g >1. =impul de injumatatire este cuprins intre L si 1ore, aproximativ 40C din compus fiind metaboli"at in ficat la produsi inactivi, in timp cerestul este excretat nemodificat in urina. o"a trebuie redusa in pre"enta disfunctiei renale.

De%medetomidina

Medetomidina este un agonist 6(, care a fost utili"at pe scara larga in medicina veterinara,datorita proprietatilor sale sedative si analge"ice.


Medetomidina este un amestec racemic, dar numai stereoi"omerul este activ, astfel afost de"voltata dexmedetomidina.

Mecanism de actiune

ste similar celui al clonidinei, desi este mai potenta decat aceasta, iar afinitatea pentrureceptorul 6( este mai mare #raport 6(61 1K001%. ste un agonist complet.

3fecte

Sunt in mare parte similare celor ale clonidinei.

inetica

Absorbtia orala este impredictibila, dar evita hipertensiunea initiala produsa prinadministrare parenterala. =impul de injumatatire este de ( ore.

#tipamezol

ste un antagonist selectiv al receptorilor 6(, care traversea"a -, la acest nivelinversand ulterior efectele sedative si analge"ice ale clonidinei si dexmedetomidinei. @a ( ore,timpul de injumatatire al eliminarii este similar cu cel al dexmedetomidinei, cu beneficiuclinic evident.

1K

7/17/2019 Anestezie


Gan!liople!ice

Medicamentele din aceasta clasa antagoni"ea"a competitiv receptorii nicotinici de lanivelul ganglionilor vegetativi simpatici si parasimpatici, precum si de la nivelul cortexuluiadrenal. $anglioplegicele nu inhiba receptorii nicotinici de la nivelul 9M+, desi unele

curari"ante pot demonstra efecte ganglioplegice.

Trimetafan

ste un compus cuaternar de amoniu.


ste disponibil sub forma unei solutii clare de culoare galbena, pentru u" i.v., concentratiafiind de 40 mg.ml >1. A fost utili"at in trecut pe cale orala, pentru tratamentul hipertensiuniiesentiale, dar a fost surclasat de medicamente cu un profil al efectelor adverse mai bun.

Singura utili"are in mod curent este de a induce aneste"ie hipotensiva, la 1!? mg.min >1.

Mecanism de actiune

=rimetafanul este un antagonist competitiv la nivelul tuturor receptorilor nicotiniciganglionari, inclusiv cei din cortexul adrenal si are efect vasodilatator direct pe vasele

periferice. Se eliberea"a de asemenea histamina, dar aceasta nu pare a avea un rolsemnificativ in producerea hipotensiunii.

3fecte

• )ardiovasculare > instalarea hipotensiunii este rapida, atunci cand medicamentul esteadministrat in perfu"ie i.v.. 2re! si postsarcina scad, existand posibilitatea unei crestericompensatorii a frecventei cardiace, pentru mentinerea debitului cardiac.

• S9) > fluxul sangvin cerebral nu este redus, atata vreme cat presarcina este mentinuta prinfluide i.v. si atata timp cat tensiunea arteriala medie este de peste 40 mm-g. ata metabolicacerebrala nu este modificata, din cau"a ca trimetafanul nu traversea"a deloc -.

• espiratorii > eliberarea de histamina poate induce bronhospasm.• 2arasimpatice > din cau"a ganglioplegiei la nivel parasimpatic, se pot observa urmatoarele

efecte adverse constipatie, retentie de urina, xerostomie, midria"a, cresterea presiuniiintraoculare si tahicardie in grade variabile. Acestea pot complica recuperarea dupa aneste"ie.

• iverse ! inhiba colin!estera"a plasmatica si prelungeste efectele 9M si ale M, desiacest efect este variabil.

inetica

Informatiile sunt limitate, dar pare a se excreta in mare parte nemodificat in urina. xistasi hidroli"a plasmatica intr!o anumita masura. =raversea"a placenta si a fost asociat cu ileusulmeconial la nou!nascuti.

e%ametoniu 0C+3

Acest compus cuaternar de amoniu are efecte similare trimetafanului. 9u mai este asta"iutili"at in egatul nit.

17

7/17/2019 Anestezie


Diuretice 0vezi cap. "13

#nta!onisti ai receptorilor adrener!ici 0vezi Cap. 1(3

&locante de canale de calciu 0vezi Cap. 1* si 1+3

Sectiunea ID. #lte medicamente importante

Cap. 1,. 7istemul nervos central

• ipnotice si an%iolitice

• #ntidepresive

• #nticonvulsivante

ipnotice si an%iolitice

Acidul <!aminobutiric #$AA% este principaul neurotransmitator inhibitor din S9) siactionea"a via doua subtipuri principale, $AAA si $AA.

• $AAA > acest receptor este un canal ionic de )l > , ligand!dependent. ste alcatuitdin 4 subunitati #doua 6, una si una < > fiecare avand mai multe variante%, aranjate astfelincat sa forme"e central un canal ionic. $AA se cuplea"a si activea"a receptorul $AA A,crescand frecventei de deschidere a canalului de clor, crescand deci conductanta clorului siastfel hiperpolari"and membrana celulara neuronala. )onductanta clorului este de asemenea

potentat prin cuplarea _ de subunitatea 6 a complexului receptor activat. eceptorii$AAA sunt practic #dar nu exclusiv% postsinaptici si sunt distribuiti ubicuitar la nivelul S9).

• $AA > acest receptor este metabotropic #actionea"a via proteinele $ simesagerii secun"i sinteti"ati de acestea%, iar cand este stimulat, creste conductanta 3 :, astfel

producand hiperpolari"are membranara. eceptorii $AA sunt locali"ati atat presinaptic catsi postsinaptic, in multe regiuni din creier, precum si in coarnele dorsale ale maduvei spinarii.aclofen actionea"a exclusiv la nivelul acestora, reducand spasticitatea.

_ modulea"a efectele $AA la nivelul receptorilor $AAA. =ipul specific alsubunitatii 6 determina farmacologia _ > anxiolitic sau sedativ. Au fost identificate douasubtipuri specifice de receptori pentru _ _ 1, intalnit in special in maduva si cerebel,responsabil de anxioli"a* _(, intalnit preponderent in maduva, hipocamp si cortex cerebral > responsabil de activitatea anticonvulsivanta si sedativa.

/ig. 17.1, pag. (71 Structurile mida"olamului.

&enzodiazepine

2tilizari

_ sunt utili"ate frecvent in aneste"ie, in fa"a de premedicatie, precum si pentru sedarea pacientilor in timpul procedurilor minore. Sunt utili"ate de asemenea pe scara larga caanxiolitice, hipnotice si anticonvulsivante.

Structura

1

7/17/2019 Anestezie


@a origine, toate _ au o structura biciclica. 2rimul inel este unul ben"enic* cel de!aldoilea contine 7 atomi, 4 de carbon si ( de a"ot, fiind denumit inel dia"epinic. =otusi, pentrudefinitivarea proprietatilor farmacologice, _ pre"inta si o grupare carbonill in po"itia ( ainelulul dia"epinic, inca un inel ban"enic si un atom de halogen la nivelul primului inel

ben"enic.

Midazolam


Se pre"inta sub forma unei solutii clare, p- 5.4. ste unic printre _ din cau"a faptuluica structura sa este dependenta de p-!ul mediului. @a p- 5.4, inelul dia"epinic are structuradeschisa, formandu!se o molecula ioni"ata, deci hidrosolubila. =otusi, atunci cand p-!ulcreste peste ?, structura ciclica dia"epinica se inchide, molecula devenind liposolubila #fig.17.1, pag. (71%. p3 a!ul sau, de K.4, face ca la p- fi"iologic LC sa fie pre"ent in formaneioni"ata, capabila sa traverse"e membranele lipidice.

/iind hidrosolubil, nu cau"ea"a durere la locul injectarii.

2tilizari

ste utili"at i.v. pentru sedarea pacientilor in procedurile minore, avand puternice proprietati amne"ice. ste de asemenea util in sedarea pacientilor ventilati in =erapieIntensiva.

inetica

2oate fi administrat oral #biodisponibilitatea aprox. ?0C%, intrana"al sau i.m., in cadrul premedicatiei. Are o durata de actiune scurta, din cau"a distributiei. ste metaboli"at prinhidroxilare, la compusul activ 1!6 hidroximida"olam, care este apoi conjugat cu acidglucuronic, inainte de excretia renala. Mai putin de 4C este metaboli"at la oxa"epam. stelegat de proteinele plasmatice in grad inalt #aprox. L4C% si are un timp de injumatatire aleliminarii de 1!? ore. @a K!10 ml.g >1.min >1, clearance!ul este mai mare decat cel aldia"epamului si lora"epamului, astfel ca efectele sale se estompea"a mai rapid dupa perfu"ie.

Alfentanil este metaboli"at de aceeasi i"oen"ima hepatica #cJt 2?40, 5A58?%, deci incoadministrare efectele ambelor vor fi prelungite.

Tabel 1,.1. )inetica unor _ia"epam Mida"olam @ora"epam

@egare de prot. #C% L4 L4 L4t18( elim. (0!?4 1!? 10!(0Dd #l.g >1% 1.0!1.4 1.0!1.4 0.74!1.50Metaboliti activi da da nu)l #ml.g >1.min >1% 0.(!0.4 K!10 1.0!1.4

Diazepam

ste foarte liposolubil, ceea ce ii facilitea"a absorbtia orala si efectele centrale rapide. stelegat in proportie mare de proteinele plasmatice #L4C%, in special de albumina, si estemetaboli"at in ficat prin oxidare la desmetildia"epam, oxa"epam si tema"epam, toti fiindactivi. 9u produce inductie en"imatica. erivatii glucuronidati sunt excretati in urina. Are cel

mai mic clearance dintre _ discutate in acest capitol si timpul de injumatatire este crescutfoarte mult daca este utili"at in perfu"ie continua #ve"i cap. de farmacocinetica%.

1L

7/17/2019 Anestezie


2oate cau"a un anumit grad de depresie cardiorespiratorie. Insuficienta hepatica sicimetidina ii vor prelungi actiunea prin reducerea metaboli"arii. )and este administrat odatacu opioidele sau alcoolul, depresia respiratorie poate fi mai pronuntata. @a fel ca alte _,reduce MA) aneste"icelor impreuna cu care este administrat.

orazepam

2re"inta efecte si farmacocinetica similare altor _, desi metabolitii sai sunt inactivi.ste utili"at in premedicatie, ca anxiolitic si amne"ic. 2oate fi de asemenea utili"at in statusepilepticus #40!100 Xg.g >1 i.v., s.l sau intrarectal, de la 1 la 1( ani, do"a maxima fiind de ?mg* daca se administrea"a peste 1( ani, do"a va fi de ? mg%.

ste bine absorbit dupa administrarea orala sau i.m., legat in grad inalt de proteinele plasmatice #L4C% si conjugat cu acidul glucuronic, re"ultand metaboliti inactivi, excretati inurina #fig. 17.(, pag. (75%.

/ig. 17.(, pag. (75 Metabolismul dia"epamului. Mai putin de 4C din tema"epam estemetaboli"at la oxa"epam.

Temazepam

=ema"epam este folosit ca sedativ in timpul noptii, precum si ca anxiolitic, in timpul premedicatiei. 9u pre"inta caracteristici unice in familia _. ste bine absorbit din tractul$I, 74C este legat de proteine si are un volum de distributie de 0. l.g >1. 0C este excretatnemodificat in urina, in timp ce glucuronidarea se produce in ficat. oar o mica fractiune estemetaboli"are prin demetilare la oxa"epam. Are un timp de injumatatire de aprox. ore si

poate da anumite efecte re"iduale #&mahmureala'%.

Flumazenil

/luma"enilul este o imidoben"odia"epina.

2tilizari

/luma"enilul este folosit pentru inversarea efectelor _, cum ar fi sedarea excesiva dupa proceduri minore, sau in ca"ul suprado"ei de _. =otusi, utili"area sa trebuie facuta cuatentie in suprado"ele mixte, deoarece poate precipita cri"e. ste administrat prin injectie i.v.in do"e incrementale, pornind de la 100 Xg * efectele se instalea"a in ( minute. =impul deinjumatatire relativ scurt #aprox. o ora%, comparativ cu alte _, inseamna ca va fi probabil

nevoie de do"e suplimentare sau de o perfu"ie continua. Mecanism de actiune

/luma"enilul este un antagonist _ competitiv. =otusi, pre"inta o anumita activitateagonista de asemenea, iar capacitatea de a provoca convulsii la anumiti pacienti poate fire"ultatul activitatii agoniste inverse.

3fecte

Aceste includ greata si varsaturile. 2oate provoca anxietate, agitatie si convulsii, mai ales

la pacientii epileptici.

inetica

1L0

7/17/2019 Anestezie


/luma"enil este legat in proportie de 40C de proteinele plasmatice si sufera metaboli"arehepatica semnificativa, formandu!se compusi inactivi care sunt excretati in urina.

ipnotice non-&DK 0medicamentele K3

_opiclona, "aleplon si "olpidem sunt hipnotice care actionea"a via receptorii ben"odia"epinici, dar nu pot fi considerate din punct de vedere structural ca fiind _. Aufost de"voltati cu scopul de a depasi o serie de efecte adverse ale _, cum ar fi dependentasau sedarea de a doua "i de dupa administrare.

_opiclona are cel mai lung timp de injumatatire, de aprox. 4 ore, in timp ce "aleplon si"olpidem au timpii de injumatatire de 1, respectiv ( ore.

9u au avut un impact major in "ona hipnoticelor pe termen scurt, din cau"a ca pre"intaaceleasi efecte adverse ca _. oar atunci cand exista o intoleranta specific la un anumit_ se recomanda trecerea la un medicament _. aca intoleranta la intreaga clasa a _este manifesta, este foarte probabil ca aceasta sa fie incrucisata si pentru medicamentele _.

#ntidepresive

2atru grupuri de compusi sunt utili"ate in tratamentul depresiei • Triciclice

• Inibitori selectivi ai re-upta6e-ului serotoninei

• Inibitori de M#:

• #!enti atipici

#ntidepresive triciclice 0#TC38 amitriptilina$ nortriptilina$ impipramina$ dotiepin

upa cum le sugerea"a si numele, structura acestei clase a fost ba"ata initial pe un ineltriciclic, desi compusii de a doua generatie pot contine un numar diferit de inele.2tilizari

A=) sunt folosite in tratamentul depresiei, enure"isului nocturn, precum si ca adjuvanti intratamentul durerii cronice.

Mecanism de actiune

i blochea"a competitiv uptae!ul 1 al noradrenalinei si serotoninei #4!-=%. 2rin acestefect, cresc concentratia de transmitator sinaptic. =otusi, efectul lor antidepresiv se instalea"a

cu o latenta de aprox. ( saptamani. lochea"a de asemenea receptorii muscarinici,histaminergici si receptorii adrenergici de tip 6, si au efecte sedative nespecifice #=abel 17.(,

pag. (74%.

=abel 17.(. fectele diverse antidepresive

fecteanticolinergice

Sedare -ipotensiune posturala

A=)Amitriptilina :::: :::: ::Imipramina :: :: :::

9ortriptilina :: :: :esipramina : : :

1L1

7/17/2019 Anestezie


SSI/luoxetina : inexistent :

3fecte

• S9) > sedare si oca"ional convulsii la pacientii epileptici• fecte anticolinergice > xerostomie, constipatie, retentie urinara, incetosarea

vederii• )ardiovasculare > hipotensiune posturala, mai ales la varstnici

inetica

A=) sunt bine absorbite din tractul $I, acest fenomen reflectand buna lor liposolubilitate.Sunt legate in grad inalt de proteinele plasmatice si au un volum de distributie mare.Metabolismul, care este foarte variat de la individ la individ, se petrece in ficat si produceadesea metaboliti activi #ex. imipramina trece in desipramina si nortriptilina%.

7upradoza de #TC

Apare frecvent la pacientii cu depresie. Suprado"a cu A=) pre"inta un amestec de efecte • )ardiovasculare > tahicardia sinusala este frecventa si exista o prelungire a

intervalului =, precum si o largire a complexului S, ambele dependente de do"a.Aritmiile ventriculare sunt mai probabile atunci cand complexul S depaseste 0.1K secunde.Mai putem observa bloc complet de ramura dreapta. =ensiunea arteriala poate fi crescuta sausca"uta, dar in suprado"a severa hipotensiunea poate fi severa si neresponsiva la manevrelefarmacologice, putand culmina in final cu activitatea electrica fara puls.

• S9) > stari de excitatie, convulsii #corelate cu o durata a complexului S de

peste 0.1 secunde%, urmate de deprimarea functiilor. Midria"a este caracteristica, la fel sihipertermia.

• Anticolinergice.

/ratament

Include lavajul gastric, urmat de carbune activat. =ratamentul suportiv poate fi suplimentatcu tratamente specifice. )onvulsiile pot fi tratate prin _ sau fenitoina, iar aritmiileventriculare prin fenitoina sau lidocaina. Inotropele trebuie pe cat posibil evitate, deoarece aucapacitatea de precipita aritmii. xpandarea volumului intravascular este de obicei suficienta

pentru a corecta hipotensiunea. fectele anticolinergice pot fi inversate de anticolinestera"e,dar acestea nu au o indicatie ferma, deoarece la randul lor pot precipita convulsii, bradicardiesi insuficienta cardiaca.

Inibitori selectivi ai re-upta6e-ului serotoninei 077'I38 fluo%etina$ paro%etina$

sertralina$ venlafa%ina

upa cum le sugerea"a si numele, SSI inhiba selectiv re!uptae!ul neuronal al 4!-=.Sunt mai eficiente decat antidepresivele standard, fara a avea acelasi profil al efectelor secundare. SSI au un efect sedativ mai sca"ut, au mai putine efecte anticolinergice si par a fimai putin cardiotoxice in suprado"a, desi pre"inta in schimb efecte adverse $I #greata si

constipatie%.In ciuda profilului mai favorabil al efectelor adverse, atunci cand sunt utili"ate incombinatie cu medicamente serotoninergice, poate aparea un sindrom serotoninergic potential

1L(

7/17/2019 Anestezie


fatal, caracteri"at prin hiperreflexie, agitatie, clonus si hipertermie. )ea mai frecventacombinatie este cea dintre IMAO si SSI > chiar si opioidele fenilpiperidinice #in special

petidina% au proprietati slabe de inhibitor al re!uptae!ului serotoninei, existand posibilitateade a precipita acelasi sindrom.

Fluo%etina este un antidepresiv eficient, care produce sedare minima. ste un amestecegal de doi i"omeri cu aceeasi activitate. ste bine absorbit si metaboli"at hepatic de en"ime

ale cJt. 2?40. In plus, exista en"ime nesaturabile care previn cresterea necontrolata a nivelului plasmatic. fectele secundare includ greata si varsaturile, cefaleea, insomnia, scaderealibidoului si mania sau hipomanie, la 1C din pacienti.

5enlafa%ina pare a bloca atat re!uptae!ul noradrenalinei, cat si pe cel al serotoninei #intr!o masura mai mica si cel al dopaminei%, avand in schimb un efect minor pe receptoriimuscarinici, histaminergici si adrenergici de tip 6.

Inibitori de monoamin-o%idaza 4 IM#:

Aceasta clasa de medicamente se administrea"a oral, in tratamentul depresiei re"istente laalte medicamente, tulburarile obsesiv!compulsive, sindroamele algice cronice si migrene.

MAO se pre"inta sub forma unei varietati de i"oen"ime la nivelul neuronilor presinapticisi este responsabila de de"aminarea neurotransmitatorilor cu structura aminica. Aceste en"imeau fost impartite in doua grupe, A si . upa inhibitie, exista o crestere a niveluluineurotransmitatorilor aminici, acesta fiind considerat principalul lor efect central. MAO!Adeaminea"a preferential 4!-= si catecolaminele, in timp ce MAO! pre"inte afinitate maimare pentru tiramina si feniletamina.

xista acum doua generatii de IMAO. 2rima generatie inhiba MAO ireversibil sineselectiv, in timp ce medicamentele din a doua generatie pre"inta inhibitie selectiva sireversibila pentru MAO!A #IMA%. 9iciun medicament din aceste doua subclase nu estefolosit ca terapie de prima linie, din cau"a hepatotoxicitatii si efectelor adverse semnificative.

IM#: neselective 0fenelzina$ izocarbo%azid$ tranilcipromina3

/enel"ina si i"ocarboxa"idul sunt hidra"ine, in timp ce tranilcipromina este un compusnon!hidra"inic. =ranilcipromina este poate cel mai periculos, deoarece poseda activitatestimulanta.

3fecte

In plus fata de controlul depresiei, produc sedare, incetosarea vederii, hipotensiuneortostatica si cri"a hipertensive, dupa ingestia alimentelor bogate in tiramina #bran"a, hering

marinat, ficat de pui, ovril sau ciocolata%, precum si dupa administrarea simpatomimeticelor indirecte. n"imele hepatice sunt inhibate, astfel compusii hidra"inici pot cau"ahepatotoxicitate. Interactiunea cu petidina poate precipita iritatii la nivel cerebral, hiperpirexiesi instabilitate cardiovasculara. e asemenea, au fost raportate si interactiuni cu fentanJlul.

IM#: selective si reversibile 4 'IM# 0moclobemid3

Moclobemidul cau"ea"a o potentiere mai sca"uta a tiraminei, fata de IMAO de generatiemai veche, in general pacientii avand o dieta mai laxa la administrarea acestuia. =otusi, unii

pacienti au un nivel crescut de sensibilitate la tiramina, astfel ca toti pacientii trebuie sfatuiti

sa evite mancarurile bogate in tiramina si aminele simpatomimetice indirecte.ste absorbit complet din tractul $I, dar sufera prim!pasaj semnificativ, biodisponibilitatea orala fiind de K0!0C. ste metaboli"at hepatic de catre cJt. 2?40* (C din

1L5

7/17/2019 Anestezie


cauca"ieni si 14C din populatia asiatica sunt considerati metaboli"atori lenti. Metabolitii suntexcretati in urina.

inezolid este un antibiotic de generatie noua, indicat pentru stafilococul auriu meticilino!re"istent, precum si pentru enterococii vancomicin!re"istenti. ste si un IMAO, avand astfeltabloul clasic de precautii si contraindicatii.

IM#: si anestezia !enerala

2acientii in tratament cu IMAO, care se pre"inta pentru chirurgie de urgenta, nu ar trebuisa primeasca petidina sau amine simpatomimetice indirecte #ex. efedrina%. aca se indicasuportul cardiovascular, agentii cu actiune directa sunt indicati, dar cu foarte mare atentie,deoarece pot precipita pusee incontrolabile de hipertensiune. )a"urile de electie pre"inta deasemenea dificultati. aca terapia cu IMAO este intrerupta pentru intervalul de 1?!(1 "ile dedinainte de interventia chirurgicala, pacientul poate suferi o recadere a bolii depresive, cu

potentialul unor consecinte de"astruoase. =otusi, agentii mai noi pot controla depresia mai

eficient, sca"and sansa unei interactiuni medicamentoase perioperatorii de gravitate mai mare.Simpatomimeticele indirecte depind intr!o masura mare de MAO pentru metaboli"are si

astfel pot produce hipertensiune exagerata si aritmii, atunci cand sunt administrate cu unIMAO. Simpatomimeticele directe ar trebui de asemenea utili"ate cu atentie, desi ele pre"intasi )OM= ca posibila cale de metaboli"are, raspunsul in ca"ul lor nefiind atat de pregnant.

IMAO ar trebui oprit cu ( saptamani inainte de inceperea unei terapii alternativeantidepresive* trebuie de asemenea sa treaca ( saptamani de la sfarsitul terapiei cuantidepresive triciclice pana la debutul terapiei cu IMAO.

#!enti atipici

Mianserina

Mianserina este un compus tetraciclic utili"at in depresia, mai ales acolo unde este nevoiesi de sedare. 9u blochea"a re!uptae!ul neuronal al transmitatorilor, spre deosebire de A=).lochea"a totusi receptorii 6( presinaptici, ceea ce le reduce efectul lor de feedbac negativ,re"ultand cresterea concentratiilor sinaptice de neurotransmitatori.

Are o capacitate limitata de a bloca receptorii muscarinici si receptorii 6 periferici, astfelcau"ea"a putine efecte antimuscarinice si un grad redus de hipotensiune posturala.

fectele sale secundare importante sunt agranulocito"a si anemia aplastica, mai frecventela batrani.

Carbonatul de litiu

@itiul este utili"at in tratamentul depresiei bipolare, maniei si tulburarilor afectiverecurente. Are un index terapeutic ingust si nivelurile plasmatice ar trebui mentinute la 0.4!1.4mmol.l >1. In celulele ce pre"inta excitabilitate intrinseca, litiul imita 9a: si scade eliberarea deneurotransmitatori.

2oate creste tonusul muscular si scadea pragul convulsivant la pacientii epileptici. Multi pacienti de"volta poliurie si polidipsie din cau"a antagoni"arii hormonului antidiuretic. 2oatecreste nivelul seric al 9a:, Mg(: si )a(:. @itiul prelungeste blocul neuromuscular si poatescadea necesarul de aneste"ice, blocand eliberarea din trunchiul cerebral a noradrenalinei si

dopaminei.

1L?

7/17/2019 Anestezie


$landa tiroida poate creste in dimensiuni si hipoactiva, iar pacientul poate creste ingreutate. neori apare tremorul. 2este nivelul terapeutic, pot aparea varsaturile, durerileabdominale, ataxia, convulsiile, aritmiile si moartea.

#nticonvulsivantele

Acolo unde este posibil, in tratamentul epilepsiei vom folosi monoterapia, evitand astfel potentialul interactiunilor medicamentoase. In plus, pacientii vor avea rareori o imbunatatirecu un al doilea agent.

Fenitoina

2tilizari

/enitoina a fost utili"ata pe scara larga pentru multi ani in tratamentul starii de grand mal,cri"elor partiale, nevralgiilor de trigemen, precum si in controlul aritmiilor ventriculareaparute dupa suprado"ele de A=). 2oate fi administrat oral sau i.v., dar do"a trebuie ajustata

in functie de pacient, existand variatii importante de la un pacient la altul #pana la LC din populatie pot fi acetilatori lenti%* probele de sange sunt foarte utile in evaluarea acestor variatii. /enitoina este incompatibila cu dextro"a 4C* di"olvata in aceasta, solutia capata unaspect gelatinos. 9ivelul terapeutic normal este 10!(0 Xg.min >1.

Mecanism de actiune

Actiunea fenitoinei este probabil dependenta de abilitatea de a se cupla si de a stabili"acanalele de 9a: inactivate. Aceasta impiedica generarea ulterioara de potentiale de actiune,care sunt fundamentale in propagarea stimulilor convulsivanti. educe de asemenea intrarea)a(: in neuroni, blocand eliberarea transmitatorilor si potentand efectele $AA.

3fecte

• Idiosincra"ice > acnee, inasprirea aspectului facial, hirsutism, hiperpla"ia gingiilor,anemie megaloblastica folat!dependenta, anemie aplastica, diverse eruptii cutanate sineuropatie periferica.

• ependente de do"a > ataxie, nistagmus, pareste"ie, vertigo, modificari de vorbire.Administrarea i.v. rapida, nediluata, este asociata cu bloc cardiac si hipotensiune.

• =eratogene"a > cau"ea"a malformatii craniofaciale, retard de crestere, defecte demembre si cardiace, retard mental.

• Interactiuni medicamentoase > din cau"a ca fenitoina induce oxida"ele hepatice cufunctie mixta, creste metaboli"area Barfarinei, _ si pilulelor contraceptive orale.Metaboli"area poate fi inhibat de metronida"ol, cloramfenicol si i"onia"id, re"ultand niveluri

plasmatice posibil toxice. e asemenea, carbama"epina si alcoolul cresc metaboli"areafenitoinei, sca"and nivelurile plasmatice.

inetica

iodisponibilitatea orala este de aprox. L0C, fiind legata in grad inalt de proteinele plasmatice #L0C%. Sufera hidroxilare hepatica, proces saturabil, conducand la cinetica deordin 0, la un nivel putin mai mare decat cel terapeutic. Isi poate induce propria metaboli"are,

precum si pe cea a altor medicamente. Metabolitul sau principal este excretat in urina.

Carbamazepina

1L4

7/17/2019 Anestezie


ste de asemenea utili"ata in tratamentul nevralgiei de trigemen. Modalitatea sa de aciuneeste similara cu cea a fenitoinei. 2oate fi administrat oral sau rectal.

3fecte

• S9) > efecte neurotoxice usoare, inclusiv cefalee, diplopie, ataxie, varsaturi,somnolenta, sunt frecvente si ii limitea"a adesea utili"area.

• Metabolice > poate provoca efecte antidiuretice, producand retentie hidrosalina.• iverse > hepatita medicamentoasa, eruptii la 4!10C din pacienti si rareori

agranulocito"a.• =eratogene"a > cau"ea"a malformatii ale fetei, retardarea cresterii intrauterine,

microcefalie, retard mental. Incidenta creste cu do"a. Incidenta totala este de 1 la 500!(000nasteri viabile.

• Interactiuni medicamentoase > datorita procesului de inductie en"imatica, produsde carbama"epina, se observa multe din interactiunile citate la fenitoina. 9ivelurile de

fenitoina administrata concomitent pot creste sau scadea. ritromicina poate creste nivelulseric al carbama"epinei.

inetica

ste bine absorbita din tractul $I, avand o o biodisponibilitate orala inalta. ste legata de proteinele plasmatice in proportie de 74C si sufera metaboli"are hepatica extensiva,transformandu!se in carbama"epin 10,11 > epoxid. Acesta pre"inta o activitate de 50C in ceeace priveste proprietatile anticonvulsivante ale compusului original. Are un puternic efectinductor en"imatic si isi induce propria metaboli"are. xcretia este majoritar urinara, subforma de metaboliti neglucuronidati.

5alproat de sodiu

2tilizari

Dalproatul de sodiu este utili"at in tratamentul diverselor forme de epilepsie, inclusiv petitmal, precum si in tratamentul nevralgiei de trigemen.

Mecanism de actiune

2are sa stabili"e"e canalele de 9a: inactive si de asemenea sa stimule"e caile centrale

inhibitorii $AA!ergice. ste in general bine tolerat.

3fecte

• Abdominale > cau"ea"a greata si iritatie gastrica. Au fost de asemenea raportate pancreatita si hepatotoxicitatea, potential fatale.

• -ematologice > trombocitopenia si scaderea agregarii plachetare.• iverse > pierdere tran"itorie a parului.• =eratogene"a > malformatii la tubului neural.

inetica

1LK

7/17/2019 Anestezie


ste bine absorbit pe cale orala, inalt legat de proteinele plasmatice #L0C% si suferametaboli"are hepatica cu formare de metaboliti, unii activi, excretati apoi in urina.

Fenobarbitona este un anticonvulsivant eficient, dar utili"area sa este asociata cu sedaresemnificativa, care ii limitea"a utili"area. ste un barbituric cu durata lunga de actiune careare efect inductor en"imatic si care interactionea"a cu alti compusi #Barfarina, contraceptive

orale, alte anticonvulsivante%.&DK #ve"i mai sus% sunt utili"ate frecvent in tratamentul de urgenta al statusului epilepticsi actionea"a prin potentarea functiei $AA.

#lti a!enti

5i!abatrina$ !abapentina$ lamotri!ina si pre!abalina sunt agenti mai noi utili"ati incontrolul pe termen lung al cri"elor partiale.

5i!abatrina inhiba ireversibila $AA!transamina"a, en"ima responsabila de degradarea$AA* durata sa de actiune de aprox. (? ore, iar timpul de injumatatire este de numai K ore.

ste excretata nemodificat in urina. Interactionea"a cu fenitoina, sca"andu!i concentratia cu(4C, prin mecanisme necunoscute. 2oate cau"a sedare, fatigabilitate, cefalee, agitatie sidepresie.

amotri!ina actionea"a la nivelul membranei presinaptice neuronale si stabili"ea"acanalul inactiv de sodiu, producand o reducere a eliberarii de neurotransmitator excitator.Sufera metaboli"are hepatica, formandu!se un conjugat inactiv. Dite"a de metaboli"are creste

prin efect inductor en"imatic, produs de alte medicamente #carbama"epina, fenitoina%, inacelasi timp vite"a de metaboli"are scade daca in schema terapeutica exista valproat de sodiu.2oate produce cefalee, greata, diplopie, ataxie, tremor. Aprox. 1C din adulti de"volta sindromStevens!+ohnson sau @Jell. Incidenta este mai mare la copii.

Gabapentina actionea"a printr!un mecanism necunoscut, dar este posibil sa se cuple"e lacanalele de )a(: de la nivel cerebral. 9u este legata de proteinele plasmatice si are un timp deinjumatatire al eliminarii de 4!7 ore. ste excretata nemodificat in urina si nu interfera cu alteanticonvulsivante, neafectand sistemul en"imatic hepatic. ste bine tolerata. $abapentina

joaca de asemenea un rol in controlul durerii cronicePre!abalina ste un ligand potent al subunitatii alfa!(!delta a canalului de calciu voltaj!

dependent, de la nivelul S9). Odata legat, exista o reducere a influxului de calciu, deci oscadere a eliberarii de neurotransmitator excitator. ste un analog structural al $AA #desi nu

pre"inta analogie farmacologica cu $AA% si este preparat sub forma de enantiomer S. Are ocinetica predictibla, iar biodisponibilitatea orala este de NL0C. =raversea"a cu usurinta -.=impul de injumatatire al eliminarii terminale este de K ore. Intr!o maniera similara cu cea a

gabapentinei, nu este metaboli"at astfel ca nu interactionea"a cu alte anticonvulsivante. steexcretat nemodificat in urina.

Cap. 1. #ntiemetice si medicamente inrudite

$reata si varsaturile pot fi cau"ate de multe medicamente, rau de miscare, anxietate,

sarcina, boala vestibulara, migrene. In deceniile trecute, aneste"ia era aproape sinonima cuvarsatura, dar progresul facut in acest sens, alaturi de tratamentul mult mai agresiv, a facut ca

1L7

7/17/2019 Anestezie


incidenta acestui efect advers suparator sa scada simtitor. =otusi, chiar si cei mai noi agenti nuau reusit sa eradiche"e varsaturile in perioada perioperatorie.

Fiziolo!ie

)entrul vomei #D)% coordonea"a reflexul de varsatura. 9u are un sit anatomic clar definit,

fiind considerat o colectie de neuroni efectori situati la nivelul bulbului. Aceasta colectietrimite fibre la nivelul nervilor vagi si frenici si la nivelul neuronilor motori spinali careinervea"a musculatura abdominala, toate aceste structuri coordonand ulterior reflexul propriu!"is.

D) primeste aferente importante de la nivelul "onei chemoreceptoare trigger #)=_%, careeste situata in aria postrema de la nivelul podelei ventriculului ID, dar care este situatafunctional la exteriorul -. )=_ este bogata in receptori dopaminergici ( si receptoriserotoninergici. A)h este importanta in transmiterea impulsurilor de la nivelul aparatuluivestibular. Alte aferente sunt sinteti"ate in fig. 1.1, pag. (5.

=ratamentul varsaturilor si gretii incearca sa reduca impulsurile aferente care ajung lanivelul D). esi administrarea antiemeticelor este un element central in cadrul acestui

tratament, trebuie acordata atentie si minimali"arii administrarii de opioide, prin utili"area preferentiala a AI9S, precum si prin evitarea administrarii inutile de anticolinestera"ice.Atunci cand se utili"ea"a propofol pentru mentinerea aneste"iei in chirurgia minora, acolounde utili"area opioidelor este limitata, incidenta varsaturilor si a gretii postoperatorii esteredusa #2O9D%.

Agenti antiemetici utili sunt• anta!onistii dopaminer!ici

• anticoliner!icele

• antiistaminicele

• anta!onistii receptorilor *-T(

• diversi alti compusi

/ig. 1.1, pag. (5 iverse aferente neuronale care produce reflexul de varsatura > sumar

#nta!onisti dopaminer!ici

Fenotiazine

/enotia"inele sunt principala clasa de medicamente antipsihotice #neuroleptice% si au un

rol limitat in tratamentul varsaturilor. le sunt impartite in 5 clase, pe ba"a structurii lor, carele confera diverse proprietati farmacologice #ve"i tabel 1.1, mai departe%.

Tabel 1.1. /enotia"ine

2ropilamine )lorproma"ina2iperidine =iorida"ina2ipera"ine 2roclorpera"ina, 2erfena"ina

Clorpromazina

ste comerciali"ata sub numele de &@argactil', o referinta la efectele variate ale acestuicompus.

1L

7/17/2019 Anestezie


2tilizari

)lorproma"ina este utili"ata in schi"ofrenie, datorita proprietatilor sale sedative, precum si pentru corectarea ideatiilor anormale. fectele sale pe caile nervos centrale sunt complicate,dar se considera ca i"olea"a sistemul reticulat activator de conexiunile sale aferente. Acest

efect duce la sedare, ignorarea stimulilor externi si reducerea activitatii motorii #neurolepsie%.ste uneori utili"ata in controlul varsaturilor si durerii, la pacientii terminali la care alte tipuride terapie s!au dovedit fara succes. A demonstrat de asemenea efecte po"itive in ca"ul 2O9D,

precum si in ca"ul sughitului.

Mecanism de actiune

)lorproma"ina antagoni"ea"a urmatoarele tipuri de receptori dopaminergici #(%,muscarinici, noradrenergici #61 si 6(%, histaminergici #-1% si serotoninergici #4>-=%. 2re"intade asemenea proprietati stabili"atoare de membrana si previne uptae!ul 1 al noradrenalinei.

3fecte

• S9) > efectele extrapiramidale sunt cau"ate de antagoni"area centrala areceptorilor dopaminergici. Sindromul neuroleptic malign apare rareori. Are efecte variate pefunctia hipotalamica, scaderea secretiei de hormon de crestere si cresterea concomitenta aeliberarii de prolactina #dopamina functionea"a ca un inhibitor al eliberarii prolactinei%.eglarea temperaturii poate fi modificata si poate aparea hipotermia.

• )ardiovasculare > antagoni"ea"a receptorii 6!adrenergici, cu hipotensiune,vasodilatatie periferica si cresterea pierderilor de caldura.

• Anticolinergice > are efecte anticolinergice moderate.•

igestive > apetitul creste iar pacientii au tendinta de a lua in greutate, efectexacerbat de lipsa activitatii fi"ice. esi s!a demonstrat ca este un antiemetic eficient, celelalteefecte i!au limitat mult acest rol.

• iverse > Sensibili"are cutanata. )ontactul direct cu pacientul trebuie evitat, mai putin in momentele cand chiar se administrea"a clorproma"ina. Mai pot aparea icter colestatic, agranulocito"a, leucopenie, leucocito"a si anemie hemolitica.

inetica

Absorbtia din tractul $I este buna, dar din cau"a unui prim!pasaj extensiv#biodisponibilitate orala 50C%, este adesea administrat parenteral. 9umarul mare de metabolitihepatici este excretat in urina sau bila, in timp ce o fractiune redusa dar variabila esteexcretata nemodificat in urina.

Tioridazina

=iorida"ina nu este utili"ata in tratamentul gretii si varsaturilor. ste utili"ata inschi"ofrenie si alte tipuri de psiho"a, acolo unde este indicata mai ales la batrani, din cau"aefectelor sedative de nivel moderat, de asemenea fiind asociata doar rareori cu efecteextrapiramidale #tabel 1.(%.

Tabel 1.". fectele unor antagonisti dopaminergici

1LL

7/17/2019 Anestezie


)lorproma"ina =iorida"ina 2roclorpera"inaSedare ::: :: :fecteanticolinergice

:: ::: :

fecteextrapiramidale

:: : :::

Proclorperazina

2tilizari

ste eficienta in preventia si tratamentul 2O9D si al vertijului, precum si in ca"ulschi"ofreniei si altor psiho"e.

3fecte

• S9) > efectele extrapiramidale sunt observate mai frecvent la aceasta clasa defenotia"ine. istoniile acute si aati"ia sunt cele mai frecvent intalnite efecte. )opiii si adultiitineri sunt cei mai afectati. Atunci cand este utili"ata perioperator, produce sedare minora si

poate prelungi timpul de recuperare, dar efectele nu sunt marcate.• fecte specifice de grup > la fel ca alte fenotia"ine, proclorpera"ina poate provoca

icter colestatic, anormalitati hematologice, sensibili"area pielii, hiperprolactinemie si rareorisindrom neuroleptic malign.

inetica

Absorbtia pe calea orala este foarte variabila, iar biodisponibilitatea orala este foarte

sca"uta, din cau"a unui prim!pasaj hepatic extensiv. 2oate fi administrata intrarectal, subforma de supo"itoare, i.v. sau i.m..Perfenazina are indicatii si cinetica similare cu proclorpera"ina, si eficienta ei in

tratamentul si profilaxia 2O9D a fost demonstrata. ste asociata cu o incidenta crescuta aefectelor extrapiramidale si cu un efect sedativ postoperator mai marcat decat in ca"ul

proclorpera"inei.

&utirofenone

Droperidol

roperidolul este singura butirofenona folosita in practica aneste"ica. =otusi, acestcompus nu mai este disponibil in egatul nit.

2tilizari

roperidolul a demonstrat efecte po"itive in tratamentul si preventia 2O9D, la do"evariind de la 0.(4 la 4 mg, desi incidenta efectelor secundare creste cu do"a. ste de asemeneautili"at in analge"ia neuroleptica, precum si in controlul atacurilor de manie.

Mecanism de actiune

Antagoni"ea"a receptorii dopaminergici ( de la nivelul )=_.

(00

7/17/2019 Anestezie


3fecte

Acestea sunt similare celor observate in ca"ul fenotia"inelor.

• S9) > sedarea este mai pronuntata decat in ca"ul fenotia"inelor. Incidenta reala aefectelor extrapiramidale este necunoscuta, dar creste cu do"a. Acestea pot aparea la peste 1(

ore dupa administrare, iar pana la (4C pot suferi de anxietate, efect care poate aparea si la ?ore dupa administrare. In do"e suficienta, produce neurolepsis.

• Metabolice > poate cau"a hiperprolactinemie.• )ardiovasculare > hipotensiunea produsa prin blocarea receptorilor 6 periferici

poate aparea.

inetica

roperidolul este administrat de obicei i.v., desi este usor absorbit dupa injectarea i.m.ste legat in proportie de L0C de proteinele plasmatice si metaboli"at extensiv la nivelhepatic, iar produsii formati sunt excretati in urina #1C se excreta nemodificat tot prin aceastacale%.

Domperidona

Acest antagonist ( este mai putin susceptibil sa cau"e"e efecte extrapiramidale, deoarecenu traversea"a -. tili"area la copii este limitata la greata si varsaturile care urmea"achemo! sau radioterapiei. )reste de asemenea nivelul prolactinei si poate cau"a galactoree si

ginecomastie. 2reparatul i.v. a fost retras, in urma aparitiei unor aritmii grave, care ausuccedat administrarea unor do"e mari. ste disponibil acum numai sub forma de tablete sausupo"itoare.

&enzamide

Metoclopramid

2tilizari

Metoclopramidul este utili"at ca antiemetic si proinetic. Aproape jumatate din studiileclinice au demonstrat ca placebo este la fel de eficient ca metoclopramidul, din punct devedere al efectului antiemetic. =otusi, medicamentul pare a fi cel mai eficient atunci cand seadministrea"a (0 mg, la sfarsitul aneste"iei, mai degraba decat la inductie.

Mecanism de actiune

Metoclopramidul isi exercita efectele antiemetice in special prin intermediul antagoni"ariireceptorilor ( de la nivelul )=_, desi are efecte proinetice si la nivelul stomacului #ve"i)ap. 1L%. lochea"a de asemenea receptorii 4>-=5, ceea ce poate explica o serie de

proprietati antiemetice.

3fecte

(01

7/17/2019 Anestezie


• S9) > metoclopramidul traversea"a - si poate precipita efecte extrapiramidale pana la 7( ore postadministrare. Aceste efecte sunt mai frecvente la femeile tinere #1 la 4000%.areori, poate precipita sindromul neuroleptic malign. Sedarea este observata mai frecvent intimpul administrarii pe termen lung. Oca"ional, putem intalni agitatie, dupa premedicatia i.m.cu 10!(0 mg.

• )ardiovasculare > hipotensiune, tahi!8bradicardie, toate au fost raportate dupa

injectarea i.v. rapida.

inetica

Metoclopramidul este bine absorbit din tractul $I, desi prim!pasajul hepatic varia"asemnificativ, producand niveluri diferite de biodisponibilitate orala #50!L0C%. 2oate fiadministrat i.v.. ste conjugat in ficat si excretat in urina, alaturi de compusul nemodificat.

#nticoliner!icele

esi asa!numitii agenti colinergici sunt antagonisti eficienti ai receptorilor muscarinici, eiau activitate redusa la nivelul receptorilor nicotinici, astfel ca pot fi considerati practic agentiselectivi la do"ele normale.

Aminele tertiare intalnite in natura, atropina si hioscina, sunt esteri formati din cuplareaunui acid tropic cu o ba"a organica #tropina sau scopina%, fiind capabile sa traverse"e -.fectele lor centrale includ sedarea, amne"ia, efectul antiemetic si sindromul centralanticolinergic. $licopirolatul este o amina cuaternara sintetica #incarcata electric% fara efectecentrale, incapabila sa traverse"e -.

Tabel 1.(. fectele unor anticolinergice

-ioscina Atropina $licopirolatfect antiemetic :: : 0Sedare8Amne"ie ::: : 0Anti!sialagog ::: : ::Midria"a ::: : 0=ransfer placentar :: :: 0ronhodilatatie : :: ::/recventa cardiaca : ::: ::

ioscina

ste un amestec racemic, doar @!hioscina fiind activa.

2tilizari

-ioscina a fost in mod traditional administrata concomitent cu un opioid i.m., ca premedicatie, in acest context demonstrand capacitatea de a reduce 2O9D. A fost deasemenea utili"ata ca agent sedativ si amne"ic.

3fecte

esi principalele utili"ari ale hioscinei deriva din efectele sale antimuscarinice centrale, pre"inta de asemenea si efecte antimuscarinice periferice, dupa cum putem observa in tabelul1.5.

(0(

7/17/2019 Anestezie


Alte efecte centrale > poate precipita un sindrom anticolinergic central, care estecaracteri"at prin ataxie, agitatie, halucinatii, modificari de comportament si somnolenta.

inetica

Absorbtia este variabila, iar biodisponibilitatea orala este intre 10 si 40C. Administrarea

transdermica este eficienta in reducerea 2O9D si raul de miscare, in ciuda nivelurilor plasmatice foarte sca"ute. ste metaboli"ata extensiv de catre estera"ele hepatice si doar ofractiune minora este excretata nemodificata in urina. urata de actiune este mai scurta decatin ca"ul atropinei.

#tropina

ste un amestec racemic, dar numai @!atropina este activa.

2tilizari

ste utili"ata in tratamentul bradicardiei, precum si ca antisialagog. ste de asemenea utilain contracararea efectelor muscarinice ale anticolinestera"icelor. 9u este utila in tratamentul2O9D, din cau"a efectelor cardiovasculare.

3fecte

• S9) > este mai putin susceptibila sa cau"e"e o cri"a colinergica centrala fata dehioscina. fectele sedative sunt de asemenea mai reduse.

• )ardiovasculare > poate cau"a initial bradicardie dupa o do"a i.v. mica. Acest efect poate fi cau"at de actiunile centrale asupra nucleului vagului sau de un efect partial agonistic

la nivelul receptorilor muscarinici.• Sistemul respirator > bronhodilatatia este mai marcata decat in ca"ul hioscinei,spatiul mort anatomic crescand. Secretiile bronsice sunt reduse.

• igestive > este un antisialagog mai putin eficient decat hioscina. =onusulesofagian inferior scade si exista de asemenea o scadere mica a secretiei gastrice acide.

• iverse > secretia sudorala este inhibata, ceea ce poate provoca pirexie la pacientii pediatrici. aca este administrata topic, poate creste presiunea intraoculara, ceea ce poate fide"astruos pentru pacientii cu glaucom.

inetica

Absorbtia intestinala este rapida dar impredictibila. ste legata in proportie de 40C de proteinele plasmatice si metaboli"ata extensiv de estera"ele hepatice. ste excretata in urina, ofractiune mica fiind excretata chiar nemodificat.

Glicopirolat

ste indicat in premedicatia sialagoga, tratamentul bradicardiilor si in protectia impotrivaefectelor nedorite ale anticolinestera"elor. Structura sa cuaternara ii confera un set decaracteristici diferite fata de cele ale aminelor tertiare. Absorbtia intestinala este neglijabila,iar biodisponibilitatea orala este sub 4C. 9u traversea"a - si deci nu va avea efectecentrale. ste metaboli"at putin, 0C este excretat nemodificat in urina.

(05

7/17/2019 Anestezie


#ntiistaminice

Ciclizina

ste un derivat pipera"inic. 2reparatul parenteral contine acid lactic, iar p-!ul este 5.(. In

consecinta, injectarea i.v. sau i.m. este foarte dureroasa.

2tilizari

ste utili"at ca antiemetic in raul de miscare, radioterapie, 2O9D si eme"a indusa deopioi"i. ste de asemenea utila in controlul simptomelor induse de boala Mknire.

Mecanism de actiune

ste un antagonist histaminic #la nivelul -1%, dar are si proprietati anticolinergice carecontribuie semnificativ la efectele sale antiemetice.

3fecte

• igestive > creste tonusul sfincterului esofagian inferior.• Anticolinergice > sunt reduse, desi pot cau"a o crestere a frecventei cardiace, dupa

administrarea i.v.• fectele extrapiramidale si sedarea nu ii complica utili"area.

inetica

)icli"ina este bine absorbita oral si are o biodisponibilitate de aprox. 74C. /oarte putinesunt cunoscute despre cinetica acestui compus.

Prometazina

A fost traditional utili"ata in combinatie cu petidina in premedicatia i.m.. =otusi, poate fide asemenea utili"ata in premedicatia orala, la copii. Are proprietati anticolinergicesemnificative, precum si efecte sedative. ste bine absorbita din tractul $I, dar estesusceptibila unui prim!pasaj semnificativ. iodisponibilitatea orala este de (4C. Are o duratade actiune de 5!K ore si metabolitii sai sunt eliminati in intregime in urina.

#nta!onistii *4T(

:ndansetron

ste un compus carba"olic.


ste disponibil sub forma de tablete #?! mg%, sub forma de preparat liofili"at cu gust de

capsuni #?! mg%, care se di"olva pe limba, sub forma de supo"itor #1K mg%, precum si subforma de solutie clara continand ( mg.ml >1, administrata in injectie i.v. lenta.

(0?

7/17/2019 Anestezie


2tilizari

Ondansetron este indicat in terapia gretii si varsaturilor asociate cu chemo! sauradioterapia, precum si in perioada perioperatorie. ste ineficient in varsaturile induse de raulde miscare sau de agonisti dopaminergici. Are indicatii si la copiii mai mari de ( ani.

Mecanism de actiune

Activarea receptorilor 4>-=5 la nivel periferic si central pare a induce varsatura. )hemo!si radioterapia poate cau"a eliberarea de 4>-= din celulele enterocromafine. eceptorii 4> -=5 periferici din tractul $I sunt apoi activati si stimulea"a aferentele vagale care fac sinapsala nivelul D), tot prin intermediul receptorilor 4>-=5. Astfel, ondansetronul poate antagoni"areceptorii 4>-=5 atat periferic, cat si central.

3fecte

ste bine tolerat, celelalte efecte fiind limitate la cefalee, flush, constipatie si bradicardie,

aparute mai ales dupa administrarea i.v.

inetica

ste bine absorbit la nivel digestiv, iar biodisponibilitatea orala este de aprox. K0C. stelegat in proportie de 74C de proteinele plasmatice si sufera metaboli"are hepaticasemnificativa prin hidroxilare si ulterior glucuronidare, formandu!se metaboliti inactivi.=impul de injumatatire este de 5 ore. o"a trebuie redusa la cei cu disfunctie hepatica.

esi ondansteronul are cu siguranta locul lui in tratamentul gretii si varsaturilor, nu ademonstrat ca este superior do"elor mici de droperidol sau unei fenotia"ine. Aceste aspecte,alaturi de pretul sau de cost ridicat, il indica exclusiv cand terapia conventionala este deasteptat sa nu aiba efect, sau cand terapia conventionala instituita da gres.

Diverse

7teroizi

olul dexameta"onei ca antiemetic a fost in mod traditional restrans la greata si varsaturainduse de chemoterapie. =otusi, in perioadele mai recente, a fost utili"ata in do"a de (.4!10mg in preventia simptomelor postoperatorii. Modul de actiune in aceasta patologie nu estecunoscut.

#cupunctura

)ateva studii au demonstrat eficienta acupuncturii in terapia 2O9D. 2unctul deacupunctura este situat intre tendonul flexorului radial al carpului si cel al palmarului lung, laaprox. ? cm de incretiturile pielii de la nivelul articulatiei pumnului. 9u are efecte secundaresi nu necesita aneste"ie.

Canabinoizii

9abilona actionea"a la nivelul D) si a fost utili"at ca antiemetic post chemoterapie.

&enzodiazepinele

(04

7/17/2019 Anestezie


@ora"epamul este folosit ca antiemetic in timpul chemoterapiei. Are proprietati amne"icesi sedative. Modalitatea de actiune in aceasta arie este necunoscuta, dar el poate modificaanumite conexiuni catre D) si preveni greata anticipationala care apare la do"ele repetate dechemoterapie.

Cap. 1/. Medicamente care actioneaza la nivelul tractului GI

• #ntiacide

• Medicamente care influenteaza secretia !astrica

• Medicamente care influenteaza motilitatea !astrica

• Protectoare ale mucoasei• #nalo!i de prosta!landine

#ntiacide

Antiacidele neutrali"ea"a aciditatea gastrica. le sunt utili"ate in ameliorarea simptomelor dispepsiei si refluxului gastroesofagian. 2romovea"a vindecarea ulcerelor, dar sunt mai putineficiente decat alte terapii.

#ntiacide care contin aluminiu si ma!neziu

9iciunul dintre acestea nu este absorbit semnificativ la nivelul tractului $I, iar datoritahidrosolubilitatii relativ sca"ute actionea"a pe termen mai lung, astfel ca raman in stomac.Antiaci"ii care contin aluminiu au o actiune mai lenta si produc constipatie, in timp ce aceia

(0K

7/17/2019 Anestezie


care contin magne"iu produc diaree. Ionii de aluminiu formea"a complexe cu anumitemedicamente #ex. tetraciclinele% si le reduc acestora absorbtia.

&icarbonatul si citratul de sodiu

Aceste antiacide sunt hidrosolubile, iar debutul actiunii lor este mai rapid decat al

antiacidelor precedente. Sunt absorbite in circulatia sistemica si pot cau"a alcalo"a metabolicadaca sunt administrate in exces. icarbonatul de sodiu eliberea"a dioxid de carbon, carereactionea"a cu acidul gastric si da meteorism. 50 de ml de citrat de sodiu 0.5 M sunt frecventutili"ati alaturi de ranitidina, pentru a reduce aciditatea gastrica inainte de operatia dece"ariana. =rebuie administrat cu mai putin de 10 minute inainte de inceperea interventiei, dincau"a duratei limitate de actiune.

Medicamente care influenteaza secretia !astrica

Fiziologie

$astrina si A)h stimulea"a celulele parietale, prin intermediul receptorilor gastrinici simuscarinici, care vor selecta in raspuns -: in lumenul gastric. A)h este eliberata din fibrele

parasimpatice postganglionare, in timp ce gastrina este eliberata din celulele $ din mucoasaantrala. =otusi, principalul stimul pentru celulele parietale este cel dat de stimulareareceptorului de histamina. $astrina si A)h stimulea"a si celulele paracrine adiacente care vor

produce si elibera histamina, care actionea"a la nivelul celulelor parietale, crescand AM2c sideci si secretia acida.

#nta!onisti ai receptorilor "

Cimetidina

ste singurul antagonist histaminergic -( cu structura imida"olica.

2tilizari

ste utili"ata in ulcerul peptic, esofagita de reflux, sindromul _ollinger!llison si preoperator la cei cu risc de aspiratie. 9u a demonstrat beneficii in hemateme"a activa, desiare un rol profilactic la pacientii critici.

Mecanism de actiune

ste un antagonist competitiv si selectiv la nivelul receptorilor - ( de la nivelul celulei parietale.

3fecte

• igestive > p- gastric creste, iar volumul secretiei scade, timpul de golire gastricsi tonusul sfincterului esofagian inferior nemodificandu!se.

• )ardiovasculare > bradicardia si hipotensiunea apar in urma administrarii i.v.rapide.

• S9) > confu"ii, halucinatii si convulsii, observate de obicei doar la cei cu functierenala alterata, care sa provoace cresterea nivelurilor plasmatice.

• espiratorii > aspiratia unei cantitati mici de suc gastric, care nu mai repre"intamediul acid, antimicrobian* acest fenomen are ca urmare cresterea frecventei infectiilor

pulmonare nosocomiale la pacientii critici, prote"ati ventilator.

(07

7/17/2019 Anestezie


• ndocrine > ginecomastie, impotenta si oligospermie, observate la barbati dincau"a efectelor antiandrogene.

• Metabolice > inhibca cJt. 2?40 hepatic si incetineste metabolismul urmatoarelor medicamente lidocaina, propranolol, dia"epam, fenitoina, antidepresive triciclice, Barfarinasi aminofilina.

inetica

ste bine absorbita la nivelul intestinului subtire #biodisponibilitatea orala aprox. K0C%,legata in proportie mica de proteinele plasmatice, metaboli"ata partial #pana la K0C daca esteadministrata oral% in ficat prin cJt. 2?40 si excretata in proportie de 40C nemodificat in urina.

'anitidina

ste mai potenta decat cimetidina.

2tilizari

Are utili"ari similare cimetidinei. =otusi, din cau"a faptului ca nu inhiba cJt. 2?40 hepatic,este preferata de cele mai multe ori cimetidinei. ste utili"ata in combinatie cu antibiotice ineradicarea .6 pylori. ste de asemenea utili"ata pe scara larga in travaliu, neavand se pareniciun efect negativ asupra fatului sau progresului travaliului.

Mecanism de actiune

ste similar celui al cimetidinei.

3fecte

• igestive > similare cu cele ale cimetidinei.• )ardiovasculare > produce aritmii cardiace in administrarea i.v. rapida.• Metabolice > trebuie evitata in porfirie, desi studiile care leaga aceste doua

elemente nu sunt concludente. 9u are efecte antiandrogenice.• iverse > poate cau"a rareori trombocitopenie, leucopenie, disfunctie hepatica

reversibila, sau anafilaxie.

inetica

anitidina este bine absorbita din tubul digestiv, legata in proportie de 14C de proteinele plasmatice si metaboli"ata in ficat. Sufera un grad mai mare de prim!pasaj hepatic, fata decimetidina #biodisponibilitatea orala 40C%, iar 40C din do"a administrata se excretanemodificat in urina.

=izatidina si famotidina sunt antagonisti anti -( de generatie mai noua, cu potentacrescuta. @a fel ca ranitidina, nu inhiba cJt. 2?40 hepatic.

Inibitori de pompa de protoni

:meprazol

(0

7/17/2019 Anestezie


ste utili"at pentru indicatii similare cu cele ale ranitidinei, dar si in ca"uri cand blocarea-( nu este suficienta. 2oate fi administrat oral sau i.v..

Mecanism de actiune

)alea finala comuna a secretiei acide gastrice este repre"entata de o pompa de protoni#3 : 8 -: A=2!a"a% din membrana celulei parietale. Omepra"olul blochea"a selectiv pompa de protoni si astfel reali"ea"a aclorhidria completa.

3fecte

• igestive > volumul si aciditatea secretiei scad, fara modificari insa pe tonusulsfincterului esofagian inferior sau pe golirea gastrica.

• Metabolice > inhibitia cJt. 2?40 hepatic. Aceasta este limitata si desi monitori"areaatenta in ca"ul administrarii concomitente de Barfarina sau fenitoina este recomandata,efectele lor sunt rareori potentiate. fectele dia"epamului pot creste printr!un mecanismsimilar.

• iverse > tulburarile gastrointestinale si eruptiile cutanate sunt rare.

inetica

Omepra"olul este degradat in acidul gastric, asa ca este administrat in capsulegastrore"istente, pentru ca absorbita sa se produca in intestinul subtire. Omepra"olul este un

prodrog, care devine activ in celula parietala. Sufera metaboli"are hepatica completa lanivelul cJt. 2?40 hepatic, formandu!se metaboliti inactivi, care sunt excretati urinar #0C% siin bila #(0C%.

ansoprazolul poate fi considerat o alternativa la omepra"ol.

#ntimuscarinice

Pirenzipina este un antimuscarinic selectiv care a fost utili"at in tratamentul ulceruluigastric. ste relativ selectiv pe segmentul digestiv si creste secretia acida, dar mai putineficient decat categoriile anterioare de antisecretorii. tili"area sa a fost intrerupta.

Compusi care influenteaza motilitatea !astrica

Metoclopramid

ste un antagonist dopaminergic cu similaritati structurale cu procainamida, desi nu are proprietati aneste"ice locale.

2tilizari

ste utili"ar ca proinetic si antiemetic #cap. 1%.

Mecanism de actiune

fectele sale proinetice sunt mediate de antagoni"area receptorilor dopaminergici periferici, (, si stimularii receptorilor muscarinici gastrici #care pot fi blocati de atropina%.

(0L

7/17/2019 Anestezie


3fecte

• S9) > efectele extrapiramidale, cum ar fi aine"ia sau cri"ele oculogire, suntobservate numai daca metoclopramidul este administrat in do"e mare, in disfunctia renala, la

batrani sau la tineri. Agentul anticolinergic ben"tropina este eficace in tratamentul lor. easemenea, medicamentul poate provoca sedare si poate potenta actiunea antidepresivelor.Sindromul neuroleptic malign poate fi de asemenea un efect advers al medicamentului.fectele centrale de la nivelul )=_ sunt discutate pe larg in )ap. 1.

• igestive > actiunile sale periferice duc la o crestere a tonusului sfincteruluiesofagian inferior si asupra relaxarii pilorului. 9u are efecte pe aciditatea gastrica.

• )ardiovasculare > perturbari acute ale conducerii apar dupa administrarea i.v.rapida, iar in feocromocitom, apre hipertensiunea acuta.

• Metabolice > poate precipita hiperprolactinemia si galactoreea si ar trebui evitatain porfirie. Inhiba activitatea colinestera"elor plasmatice in vitro si poate deci prelungi

efectele medicamentelor metaboli"ate de aceste en"ime.inetica

Metoclopramidul este bine absorbit din tractul $I, desi prim!pasajul hepatic varia"asemnificativ, astfel ca biodisponibilitatea orala poate fi de 50!L0C. 2oate fi administrata i.v.ste conjugat in ficat si excretat alaturi de medicamentul nemodificat in urina.

Domperidona

Acest antagonist dopaminergic este mult mai putin susceptibil sa cau"e"e efecte

extrapiramidale, deoarece nu traversea"a -. tili"area la copii este limitata la greata sivarsaturile cau"ate de chemo! si radioterapie. )reste de asemenea nivelul prolactinei, cau"andginecomastie si galactoree. 2reparatul i.v. a fost retras, in urma aparitiei unor aritmii gravedupa administrarea unor do"e mari. ste disponibil deci numai sub forma de tablete sausupo"itoare.

Protectoare ale mucoasei

7ucralfatul

xercita un efect citoprotector generali"at, formand o bariera peste lumenul digestiv.2rotejea"a regiunile ulcerate in mod specific. 9u modifica p-!ul gastric, motilitatea sausfincterul esofagian inferior, dar exista dove"i care ii atesta efectele bacteriostatice.

fectele sale sunt datorate actiunii locale, practic nefiind absorbit de la nivel digestiv. Inconsecinta, nu are efecte asupra S9) sau aparatului cardiorespirator.

3fecte

• igestive > tulburari gastrice minore. Absorbtia crescuta a aluminiului la pacientiicu disfunctie renala sau pe diali"a. 2oate reduce absorbtia anumitor medicamente#ciprofloxacin, Barfarina, fenitoina, antagonisti de receptori -(% prin chelare directa.

(10

7/17/2019 Anestezie


#nalo!i de prosta!landine

Misoprostil

ste un analog sintetic al prostaglandinei 1.

2tilizari

ste utili"at in preventia si tratamentul ulcerelor induse de AI9S.

Mecanism de actiune

Inhiba secretia gastrica acida si creste secretia de mucus, protejand astfel mucoasa.

3fecte

• ndocrine > creste tonusul uterin si poate precipita avortul spontan. Menoragia sisangerarile vaginale au fost de asemenea raportate.

• igestive > diaree severa si alte tulburari intestinale.• )ardiovasculare > la do"ele obisnuite hipotensiunea apare rar, dar utili"area

trebuie facuta cu atentie la pacientii la care hipotensiunea ar putea provoca complicatii severe#ex. boala cerebrovasculara sau cardiovasculara%.

inetica

Misoprostilul este absorbit rapid din tractul $I. Metaboli"area se face prin sistemele acid

gras!oxida"ice intalnite ubicuitar* in disfunctia renala sau hepatica, nu este nevoie de niciunfel de modificare a do"elor.

Cap. "@. Fluide intravenoase

Compartimentele fluide ale corpului

Apa totala repre"inta aprox. K0C din greutatea totala a organismului. (85 din ea esteintracelulara, restul fiind impartita intre compartimentul intravascular #plasma, (0C% sicompartimentul interstitial #0C%* numeric, este vorba de 5l intravascular, 1(l interstitial si

(4l intracelular.

Compartimentul intracelular

)ompo"itia volumului intracelular este mentinuta prin intermediul unor membranemetabolic active. Are o concentratie sca"uta de 9a: #10 mmol.l >1% si o concentratie mare de

potasiu #140 mmol.l >1%.

Compartimentul interstitial

Dolumul interstitial este partea din volumul extracelular care nu este pre"enta in plasma >

repre"inta fluidul in care &stau' celulele. In timpul bolii sau traumatismelor, membrana devinemai laxa, permitand accesul mediatorilor imunologici si astfel apare edemul. Are o compo"itieelectrolitica similara cu cea a plasmei, cu o concentratie crescuta de sodiu #1?0 mmol.l >1% si o

(11

7/17/2019 Anestezie


concentratie sca"uta de potasiu #? mmol.l >1%. )ontine mai putine proteine decat plasma, astfelca presiunea oncotica este mai sca"uta.

Compartimentul intravascular

)ompartimentul intravascular are o compo"itie similara celei a compartimentului

interstitial. aca adaugam volumul celulelor sangvine, obtinem volumul sangvin total./unctia principala a celulelor rosii este evident transportul oxigenului de la plamani latesuturi. 2lasma are si ea o serie de functii, cum ar fi conferirea unui mediu &de sustinere'hematiilor aflate in miscare, coagularea, precum si functia imunologica.

Inlocuirea fluidelor

2entru a alege modul corect de inlocuire a fluidelor pierdute, este esential sa cunoastem procesele de distributie care se petrec intre cele trei compartimente. Aceste princii pot fi apoiaplicate, alegand tipul corect de fluid necesar tintelor dorite.

Procesele de distributie

xista practic trei componente ale fluidelor intravenoase apa, electroliti #in principalsodiu%, si macromolecule #gelatine, amidon, albumina%. ste evident ca fiecare categorie secomporta diferit, ele fiind foarte diferite din punct de vedere structural.

Apa nu are incarcare electrica, dar poate deveni polara* ea se distribuie rapid in toatecompartimentele organismului, cu o crestere minimala a volumului plasmatic. Sodiul pre"intaincarcare electrica si este distribuit rapid in spatiul extracelular, in timp ce potasiul estetransportat intracelular. eci, solutiile cu un continut crescut de sodiu sunt distribuite lanivelul compartimentului extracelular, re"ultand deci o crestere mai importanta a volumului

plasmatic, comparativ cu dextro"a 4C. Aceasta crestere nu este insa nici ea una semnificativa.2rin contrast, lichidele cu un continut mare de macromolecule raman in principal la nivel

plasmatic, deci contributia lor la volumul plasmatic devine semnificativa.=otusi, exista o serie de alti factori care guvernea"a migratia fluidelor intre

compartimente, acesti factori fiind integrati in ecuatia lui Starling. Acestia sunt

• /orma si dimensiunea moleculelor • $radientul de presiune hidrostatica #presiunea efectiva dintr!un anumit

compartiment anatomic%• $radientul de presiune oncotica #presiunea generata de componentele dintr!un

anumit compartiment anatomic%• Intervalul de timp de administrare a unui fluid• ariera endoteliala

2cuatia 7tarlin!

Migrarea fluidelor E 89(4 c : ; i ) % (4 i : ; p )<

unde E constanta de filtrare a membranei capilare 2c E presiunea hidrostatica din capilar 2i E presiunea hidrostatica din interstitiu i E presiunea oncotica din interstitiu p E presiunea oncotica din plasma

(1(

7/17/2019 Anestezie


Astfel, administrarea fluidelor i.v. depinde de tinta specifica fiecarei situatii. Spreexemplu, daca un pacient este infometat preoperator o perioada lunga, se va administra lichidde intretinere, alcatuit in principal din apa si electroliti. =otusi, daca pacientul este pregatit

pentru operatie #spalaturi gastrice, etc.%, nivelul necesar de apa si electroliti va creste, pentruca parametrii normali sa fie mentinuti. Steno"a pilorica este un exemplu foarte bun pentru ademonstra ca inlocuirea hidroelectrolitica coerenta este vitala preoperator.

=abloul poate fi complicat suplimentar, daca permeabilitatea vasculara creste, cum esteca"ul traumelor, arsurilor, sepsisului, interventiei chirugicale* in acest ca", mediatorilor imunologici le este permis accesul in exteriorul spatiului intravascular.

2araseste apoi acest spatiu si albumina, producandu!se o reducere a presiunii oncotice, cuformarea ulterioara a edemului.

Cristaloizi

/luidele de intretinere trebuie sa inlocuiasca doar ceea ce se pierde in mod normal #adica70 mmol sodiu si ( litri de apa%. )antitati mai mici de potasiu si alti electroliti sunt deasemenea necesari.

Atunci cand cristaloi"ii sunt utili"ati pentru expansiune volemica, solutia salina 0.LCramane alegerea cea mai frecventa. =otusi, continutul in ioni de clor este semnificativ maimare decat cel intalnit in plasma, fenomen care va promova o acido"a hipercloremica, care larandul ei poate perturba hemosta"a si diure"a.

Solutiile inger au fost create pornind de la mediile utili"ate pentru culturile celulare.-artmann a adaugat lactat, ceea ce a permis scaderea concentratiei de clor, prevenind astfelformarea in vivo a acido"ei hipercloremice. =otusi, adaugarea de acetat in locul lactatului ar

putea fi avantajoasa, deoarece aceasta molecula este metaboli"ata nu numai in ficat si rinichi,ci in toate tesuturile* in acest fel, capacitatea de tamponare este mentinuta in soculhipovolemic. Atat lactatul, cat si acetatul sunt metaboli"ati la bicarbonat.

Coloizi

Gelatinele

$elatinele sunt proteine cu masa moleculara mare, folosite frecvent in solutii similarecelor saline. Scopul lor este de inlocuire a volumului plasmatic pierdut, initial crescand

presiunea oncotica. =otusi, aceste efecte nu sunt de durata foarte mare, astfel gelatinele nusunt considerata expandere de volum viabile.


$elatinele utili"ate initial aveau o masa moleculara foarte mare #100000 a%, aspect care permitea un efect oncotic mare, urmat de o crestere a volumului plasmatic* in schimb, latemperaturi sca"ute luau forma de gel. 2rin urmare, s!au de"voltat compusi cu masamoleculara mai mica. Acestia cresc volumul plasmatic doar cu volumul perfu"at* ei nu atragapa din spatiul extracelular.

$elatinele in u" asta"i sunt produse din gelatina bovina* aceasta este incal"ita, permitanddenaturarea proteica, apoi racita, permitand formarea unor noi legaturi intre lanturi. Acestelegaturi sunt cross!linate, la nivelul radicalilor succinil sau la nivelul ureei din compo"itia

proteica, in functie de parametrii chimici din timpul racirii. 2rodusul care re"ulta are diversemase moleculare, fenomen care poate fi explicitat prin doua valori, media de greutate si media

de numar 6 Media de numar reflecta cel mai bine greutatea particulelor osmotic active dintr!uncoloid, impartita la numarul total al tuturor moleculelor. Media de greutate este formulata

(15

7/17/2019 Anestezie


printr!un calcul mai complicat, de obicei fiind mai mare* de cele mai multe ori, producatorulafisea"a aceasta valoare.

inetica

2este L4C din gelatina administrata este excretata nemodificat in urina. Spre deosebire de

solutiile cu amidon hidroxietil #%, gelatinele nu sunt stocate in sistemul reticuloendotelial.Dolumul lor de distributie varia"a considerabil #1(0 ml.g >1%, in functie de natura alterarilor capilare din sepsis.

3fecte secundare

Singurul lor efect secundar este repre"entat de reactiile anafilactice si anafilactoide, careapar cu o frecventa de 1 la 10000.

ove"ile implicarii in tulburarile de coagulare sunt neconcludente.

#midonurile idro%ietilate

Amidonul hidroxietilatQ #-S% este un derivat de amilopectina, fiind un compus glucidicfoarte ramificat. Atunci cand resturile de gluco"a anhidra#% sunt inlocuite prin gruparihidroxietil, se petrec doua modificari importante* in primul rand, creste solubilitatea, iar in aldoilea rand, scade metaboli"area, crescand timpul de injumatatire.


xista mai multe preparate de tip -S decat gelatine. =ipurile de preparate se diferentia"ain functie de concentratie, masa moleculara, gradul de substitutie descris anterior, precum si infunctie de raportul )()K, care reflecta po"itiile in care s!a produs substitutia.

inetica

Solutiile de tip -S cu masa moleculara mare confera cel mai indelungat efect de plasmaexpander, dar in acelasi timp sunt asociate cu reactii nedorite. Solutiile de tip -S cu masamoleculara mica au o durata limitat de actiune* cel mai echilibrat efect este cel conferit desolutiile -S cu masa moleculara medie. In orice ca", asta"i sunt disponibile solutii -S cumasa moleculara mare care au o compo"itie electrolitica echilibrata, fenomen care le reduceefectele secundare.

3fecte secundare

• Coa!ulare 4 efectele pe coagulare sunt variabile si depinde de masa moleculara side gradul de substitutie al -S. Solutiile -S cu masa moleculara mare, precum si cele cu ungrad inalt de substitutie, pot cau"a un sindrom von illebrand de tipul I si hemoragii

postoperatorii. 2reparatele cu o compo"itie electrolitica echilibrata pot elimina aceste efectesecundare.

• 'enale 4 -S poate fi implicat in turgescenta tubulara renala #%, din cau"areabsorbtiei macromoleculelor, fenomen care poate produce obstructie tubulara, ischemie si infinal insuficienta renala. Insuficienta renala acuta hiperoncotice este in mod special posibila la

pacientii sever deshidratati, care primesc volume mari de coloid.

Q in original, hidroxJethJl starch

(1?

7/17/2019 Anestezie


• #cumulare 4 sistemul reticuloendotelial preia -S si il stochea"a. $radul desubstitutie si do"a totala administrata sunt factorii determinanti. A fost raportat faptul ca laadministrarea ulterioara de -S in do"e mari, pacientii de"volta prurit care poate devenimanifest peste cateva saptamani.

• #nafila%ie 4 incidenta are valori de 1 la (0000 de ca"uri.

-S repre"inta in mod clar un grup foarte eterogen. nele din produsele mai vechi au fostasociate cu probleme semnificative, dar exista speranta ca produsii mai noi, cu masamoleculara medie, in preparate echilibrate electrolitic, pot suprima o parte din aceste efecte.

Tabelul "@.1. )ompo"itia unor fluide intravenoase

9a: )l > 3 : )a:

:Mg::

iverse Osmolalitate

p-

Salina 0.LC 14? 14? 50 4Salina cudextro"a

51 51 $luco"a?0 g

(? ?.4

4C extro"a $luco"a40 g

(7 ?

-artmann 151 111 4 ( @actat (L (1 K.4icarbonat.?C

1000 -)O5 >

1000

$elofu"in 14? 1(4 0.? 0.? 0.? $elatina?0 g

(7? 7.?

-aemaccel5.4C

1?4 1?4 4.1 K.(4

$elatina54 g

501 7.5

-espan KC 14? 14? Amidon

K0 g

510 4.4

Albuminaumanasolutie ?.4C

100 !1K0

100 !1K0

W( Albumina?4gcitrat W 14

(70 > 500 K.L:8> 0.4

Albuminaumanasolutie (0C

40 ! 1(0 W?0 W10

Albumina(00g

154 ! 15 K.L:8> 0.4

#lbumina

Albumina repre"inta aprox. 40C din cele 4 tipuri de proteine din plasma, restul de 40C

fiind format din globulinele 61, 6(, si <.ste formata din 44 aminoaci"i, are o masa moleculara de KL000 daltoni si este

impaturita sub forma unor 6!helixuri, formandu!se astfel 5 domenii, fiecare cu un nucleuhidrofobic si polar la exterior.

-ipoalbuminemia la pacientii critici se corectea"a in mod clasci cu perfu"ii cu albumina.=otusi, utili"area sa si!a redus raspandirea in urma studiilor care nu au demonstrat beneficiisuplimentare fata de alti coloi"i. Mai este nevoie de trialuri de cercetare pentru clarificareasituatiei.

Functii

Albumina exercita un efect oncotic mai mare decat ne!am astepta, raportat la greutatea eimoleculara, datorita incarcarii electronegative masive.

(14

7/17/2019 Anestezie


Albumina se cuplea"a cu diversi compusi endogeni si exogeni, transportandu!i in plasma.)ompusii aci"i #Barfarina, aspirina, furosemid, amiodarona% au tendinta sa se cuple"e cualbumina, in timp ce compusii ba"ici se cuplea"a la 6 1 > glicoproteina acida. educereaconcentratiei albuminei poate creste efectele unor medicamente de genul Barfarinei, princresterea fractiei libere. Albumina transporta bilirubina, aci"ii grasi, calciul si magne"iul. Inciuda unei afinitati de legare sca"ute, o cantitate semnificativa de steroi"i este transportata de

albumina, efect datorat abundentei acestor molecule in plasma.

inetica

Albumina este sinteti"ata in ficat si are un timp de injumatatire de (0 "ile. ste in proportie intravasculara in proportie de aproape 40C, restul fiind cantonata in piele si muschi,cantitati mai mici in tractul digestiv, ficat si tesutul subcutanat. @a individul sanatos,metaboli"area si sinte"a albuminei sunt in echilibru. In ca"ul in care metaboli"area sau

pierderile #renale si gastrointestinale% cresc semnificativ, sinte"a nu mai tine pasul si aparehipoalbuminemia.

&icarbonatul

icarbonatul indeplineste diverse functii fi"iologice, cum ar fi functia!tampon sautransportarea dioxidului de carbon.

ste utili"at in principal in corectarea hiperpotasemiei si in tratamentul anumitor tipuri deacido"a metabolica.

Cap. "1. Diuretice

inichiul este un organ complex, implicat in mentinerea echilibrului fluidelor,electrolitilor si al celui acido!ba"ic. Are de asemenea functie endocrina, prin secretia de reninasi eritropoietina. iureticele sunt medicamente care actionea"a la nivel renal, crescand

productia de urina. i pot fi impartiti in urmatoarele clase

• Tiazide

• Diuretice de ansa

• Diuretice care economisesc potasiul

• #nta!onisti de aldosteron

• Diuretice osmotice

• Inibitori de anidraza carbonica

Tiazide 0bendroflumetazida$ clorotiazida$ metolazona3

=ia"idele #inrudite chimic cu sulfonamidele% sunt utili"ate pe scara larga in tratamentulinsuficientei cardiace usoare sau al hipertensiunii, singure sau in combinatie cu altemedicamente. Au fost de asemenea utili"ate in diabetul insipid, acolo unde pot crestesensibilitatea ductelor colectoare la A- re"idual sau pot cau"a depletia de 9a: si deciscaderea absorbtiei de apa in tubul proximal. In plus, au fost folosite in acido"a tubulararenala. 2rincipalele diferente dintre membrii clasei sunt rata de absorbtie din intestin, care estein functie de liposolubilitate, precum si vite"a de instalare si durata efectelor, care sunt in

functie de interactiunile de la nivelul tubilor renali. Mecanism de actiune

(1K

7/17/2019 Anestezie


=ia"idele au o potenta medie si actionea"a in principal in segmentul proximal al tubuluidistal, prin inhibarea reabsorbtiei de 9a: si )l > . Aceasta duce la cresterea excretiei acestor compusi, care sunt urmati i"oosmotic de apa. )antitatea crescuta de ioni de sodiu care ajungela nivelul tubului distal antrenea"a ulterior un schimb cu 3 : si -:, astfel ca tia"idele autendinta de a precipita o alcalo"a hipopotasemica si hipocloremica. =ia"idele reduc de

asemenea activitatea anhidra"ei carbonice, crescand astfel excretia de bicarbonat* acest efecteste totusi minor si de o importanta clinica limitata.Metola"ona are efecte sinergistice foarte puternice atunci cand este combinata cu un

diuretic de ansa, fiind utila in insuficienta renala.

/ig. (1.1, pag. 50K carte 2rincipalele situri de actiune ale diureticelor

3fecte=

• )ardiovasculare > tia"idele par a!si exercita efectul antihipertensiv prin reducereavolumului plasmatic si a re"istentei vasculare sistemice, efecte atinse maxim la do"e mici.

• enale > reduc fluxul renal si pot cau"a o scadere a ratei de filtrare glomerulare.• iochimice > efectele lor la nivel renal produc diverse perturbari biochimice.

-ipopotasemia poate provoca aritmii periculoase la pacientii in tratament concomitent cudigoxin, desi suplimentele orale cu potasiu mentin de obicei nivelurile plasmatice in limitenormale. )ombinarea cu un diuretic care economiseste potasiul poate ajuta la echilibrareaconcentratiei plasmatice a 3 :. -ipercalcemia poate re"ulta din reducerea excretiei renale acalciului. =ia"idele pot de asemenea precipita o alcalo"a hipocloremica, hiponatriemie sihipomagne"emia. =ia"idele si acidul uric sunt secretate prin intermediul aceluiasi mecanismla nivelul tubulilor renali. Aceasta competitie duce la scaderea excretiei acidului uric si la ocrestere a nivelului plasmatic al acestuia, efect care poate precipita guta.

•

Metabolice > reducerea glicogenogene"ei si a secretiei de insulina, cuplate cucresterea glicogenoli"ei, tind sa creasca nivelurile plasmatice ale gluco"ei. Aceste efecte suntmai importante la pacientii diabetici. =ia"idele cresc colesterolemia si nivelurile detrigliceride.

• -ematologice > diverse discra"ii sangvine au fost raportate, dintre acestea amintimanemia hemolitica, leucopenia, agranulocito"a si trombocitopenia.

• iverse > impotenta, rash!ul cutanat si fotosensibilitatea sunt observate uneori.endroflua"ida poate precipita atacurile de pancreatita.

• Interactiuni > hipopotasemia produsa de tia"ide poate prelungi durata de actiune a 9M. AI9S antagoni"ea"a efectele tia"idelor.

inetica

endroflumeta"ida este bine absorbita din tractul $I, spre deosebire de clorotia"ida, careeste absorbita variabil si incomplet. Ambele isi exercita efectele in L0 de minute de laadministrarea orala, dar bendroflumeta"ida are o durata de actiune dubla, de 1!(? ore.@iposolubilitatea mai sca"uta a clorotia"idei inseamna ca eliminarea se face exclusiv pe calerenala, nemodificata. 2e de alta parte, bendroflua"ida este metaboli"ata in proportie de 70C lanivel hepatic, re"ultand metaboliti activi, restul fiind eliminata nemodificata in urina.

Diuretice de ansa 0furosemid$ bumetanid3

(17

7/17/2019 Anestezie


iureticele de ansa #derivati de aci"i carboxilici% sunt utili"ati in insuficienta cardiacasevera, pentru a reduce edemul periferic si in tratamentul edemului pulmonar. Sunt deasemenea utili"ate in insuficienta renala acuta si cronica.

Mecanism de actiune

iureticele de ansa inhiba reabsorbtia sodiului si clorului la nivelul ramului ascendentgros al ansei -enle si, intr!o masura mai mica, in regiunea proximala a tubului contort distal.Acest efect perturba mecanismul contracurent si reduce hiperosmolaritatea medulara renala,ceea ce scade reabsorbtia apei din sistemul colector. amul ascendent gros al ansei -enle

pre"inta o capacitate crescuta de reabsorbtie a 9a)l, astfel ca efectele diureticelor de ansasunt marcate.

3fecte

• )ardiovasculare > la fel ca tia"idele, diureticele de ansa produc vasodilatatie,sca"and re"istenta vasculara sistemica. 2resarcina este de asemenea redusa, inainte de alte

modificari atribuibile diure"ei care sa produca acest efect8• enale > spre deosebire de tia"ide, diureticele de ansa cresc fluxul sangvin renal,

sangele fiind redirectionat din regiunea juxtaglomerulara la nivelul cortexului extern.• iochimice > modificarile sunt similare cu cele produse de tia"ide* ele includ

hiponatriemie, hipopotasemie, hipomagne"emie si alcalo"a hipocloremica. Spre deosebireinsa de tia"ide, diureticele pot precipita hipocalcemia prin cresterea excretiei de )a(:.-iperuricemia este observata uneori, acest efect fiind responsabil de precipitarea gutei laanumiti pacienti.

• Metabolice > hiperglicemia este mai putin frecventa decat la tia"ide. iureticele deansa cresc colesterolemia si nivelul trigliceridelor, acestea revenind insa la normal in

tratamentul pe termen lung.• iverse > sur"enia poate aparea oca"ional in urma administrarii rapide a unor do"e

mari* acest efect este mai frecvent la pacientii cu insuficienta renala si la cei care sunt interapie concomitenta cu aminoglico"ide. umetanidul este mai putin ototoxic decatfurosemidul, dar poate cau"a mialgie.

• Interactiuni > nivelul plasmatic al litiului poate creste cand se administrea"adiuretice de ansa.

inetica

Atat furosemidul, cat si bumetanidul sunt bine absorbite din tractul $I, dar biodisponibilitatea lor orala este diferita #K4C, respectiv L4C%. Ambii compusi sunt legati in proportie mare de proteinele plasmatice #NL4C% si sunt excretati nemodificat in urina.

2conomisitoare de potasiu 0amilorid3

Amiloridul este un diuretic slab, utili"at frecvent in combinatie cu diureticele de ansa, pentru prevenirea hipopotasemiei.

Mecanism de actiune

(1

7/17/2019 Anestezie


@a nivelul tubului contort distal, blochea"a schimbul 9a:83 :, crescand diure"a si sca"andexcretia de 3 :.

3fecte

• Metabolice > hiperpotasemia poate aparea uneori in urma utili"arii. Alcalo"ametabolica hipocloremica si hipopotasemica observata la clasele anterioare nu apare la acesticompusi.

inetica

Amiloridul este absorbit in proportie mica din tractul $I, este legat intr!o masura mica de proteinele plasmatice si nu este metaboli"at.

#nta!onisti de aldosteron 0spironolactona3

Spironolactona este disponibila exclusiv sub forma orala. )anrenoatul de potasiu estedisponibil sub forma parenterala si este metaboli"at la canrenona, acest compus fiind deasemenea un metabolit al spironolactonei.

in cau"a modalitatii de actiune, efectele se instalea"a in cateva "ile. ste utili"ata intratamentul ascitei, sindromului nefrotic si hiperaldosteronismului primar #Sindromul )onn%.

Mecanism de actiune

Spironolactona este un antagonist competitiv al aldosteronului. In mod normal, acestastimulea"a reabsorbtia 9a: din tubul contort distal, la schimb cu 3 :, care este astfel excretat.Atunci cand se produce antagoni"area efectelor aldosteronului, excretia 3 : este redusasemnificativ, in timp ce cresterea excretiei 9a: creste diure"a. Aceasta insa este limitata, dincau"a faptului ca numai (C din reabsorbtia 9a: se produce sub actiunea aldosteronului.

3fecte

• iochimice > hiperpotasemia apare cel mai frecvent la pacientii cu disfunctierenala. I)A predispun si ei la hiperpotasemie, prin reducerea secretiei de aldosteron.Spironolactona poate cau"a de asemenea hiponatriemie.

• -ormonale > ginecomastia la barbati si neregularitatea ciclului la femei suntobservate de asemenea, din cau"a efectelor antiandrogenice ale spironolactonei. ste

contraindicata in maladia Addison.

inetica

Spironolactona este absorbita incomplet din tractul $I si legata in grad mare de proteine.ste metaboli"ata rapid si excretata in ruina.

Diuretice osmotice 0manitol3

Manitolul, un derivat de carbohidrati, este un polialcool. Manitolul este utili"at inreducerea presiunii intracraniene #I)2% in pre"enta edemului cerebral, precum si in timpul

(1L

7/17/2019 Anestezie


interventiilor neurochirurgicale. ste de asemenea utili"at in mentinerea perioperatorie afunctiei renale, la pacientii cu icter si la pacientii care sufera interventii chirurgicalecardiovasculare importante. Se pre"inta sub forma unei solutii apoase, de concentratie 10Csau (0C. In tratamentul hiperpresiunii intracraniene, do"a initiala este de 1 g.g >1, redusa apoila 0.1>0.( g.g >1. =otusi, daca osmolalitatea plasmei creste peste 5(0 mOsm.g >1,administrarea manitolului trebuie sa fie oprita, din cau"a riscului de insuficienta renala.

Mecanism de actiune

Manitolul este filtrat liber la nivel glomerular, dar nu este reabsorbit la nivel tubular.)reste osmolalitatea filtratului, astfel volumul diure"ei creste printr!un efect osmotic. 9u

poate traversa - intacta. 2rin intermediul cresterii osmolalitatii plasmatice, atrage apaextracelulara de la nivel cerebral in plasma. In ca"ul unui traumatism cranian insa, - poatefi afectata, in aceasta situatie manitolul traversand - si tragand dupa el apa. Acest efect

poate potenta edemul cerebral.

3fecte

• )ardiovasculare > initial, volumul circulant cresterea, crescand astfel presarcina sidebitul cardiac. @a pacientii susceptibili, acest efect poate precipita insuficienta cardiaca.

• enale > produce diure"a osmotica si creste fluxul sangvin renal, ceea ce poatereduce volumul intravascular.

• S9) > produce o scadere acuta a presiunii intracraniene, care nu se mentine insa inadministrarea prelungita. 2oate reduce de asemenea vite"a de formare a @).

• Alergice > aceste raspunsuri se petrec rareori.

inetica

Manitolul este absorbit minimal din tractul $I. upa administrarea iv, manitolul sedistribuie in spatiul extracelular. ste filtrat liber la nivel glomerular si nu este reabsorbit,astfel ca timpul de injumatatire al eliminarii este de 100 minute. 9u este metaboli"at.

Inibitorii de anidraza carbonica 0#cetazolamida3

Aceta"olamida este un diuretic slab, folosita mai frecvent ca agent profilactic in raul demunte. tili"at sub forma de picaturi pentru ochi, inhiba productia de umoare apoasa, fiindutil in tratamentul glaucomului.

Mecanism de actiune

Aceta"olamida inhiba necompetitiv anhidra"a carbonica, en"ima care catali"ea"a formareade -: si -)O5

> din )O( si -(O, prin intermediul -()O5, la nivelul tubului proximal. 2rinurmare, mai putini ioni -: sunt disponibili pentru excretie. e"ulta deci o acido"a metabolica,care contracarea"a alcalo"a respiratorie asociata cu raul de munte.

3fecte

• iochimice > excretia de -: este inhibata, iar -)O5 > nu este reabsorbit, re"ultand

o urina alcalina. xcretia de 9a: si apa cresc putin, excretia de 3 : fiind usor potentata. eci, produce o urina alcalina, in pre"enta unei acido"e hipercloremice.

((0

7/17/2019 Anestezie


inetica

Aceta"olamida are o biodisponibilitate orala de peste L4C, este legata in proportie marede proteinele plasmatice si este excretata nemodificat in urina.

Cap. "". #ntimicrobienele

Agentii antimicrobieni sunt utili"ati in distrugerea sau supresia microorganismelor.=ermenul de antibiotic se refera specific la o substanta chimica produsa de un microorganism,capabila sa distruga sau sa inhibe cresterea unui alt microorganism.

Antimicrobienele sunt utili"ate pe scara larga in =erapia Intensiva, acolo unde selectiamicrobiana si re"istenta la antibiotice repre"inta probleme constante. Stafilococul auriumeticilino!re"istent #MSA% si enterococul vancomicino!re"istent #D% au provocatepidemii in tarile de"voltate, epidemii care au provocat daune de milioane. =erapiaantimicrobiana ar trebui sa fie ghidata de dove"ile microbiologice oriunde este posibil,tratamentul empiric ar trebui rationali"at, tintind un spectru cat mai ingust* de asemenea, esteindicat ca tratamentul sa fie oprit la prima oportunitate care apare. Alegerea agentului trebuiesa tina cont de protocoalele existente la nivelul unitatii sanitare, protocoale care sa reflecte

prevalenta locala a germenilor si pattern!ul lor de sensibilitate.Acest capitol nu poate deci decat sa trate"e in linii generale spectrul de activitate al

fiecarui agent, autorul fiind retinut in a sugera diverse scheme terapeutice. rmatoarelecategorii sunt utili"ate atunci cand discutam despre agentii antimicrobieni

• Medicamente antibacteriene

• Medicamente antifun!ice

• Medicamente antivirale

Medicamente antibacteriene

-lactamice

!lactamicele pot fi impartite in

• peniciline• cefalosporine• carbapenemi• monobactami

Peniciline

Aceasta clasa de agenti antimicrobieni se ba"ea"a pe nucleul penicilinic, care contine uninel !lactamic si unul tia"olidinic sudate impreuna.

2enicilinele pot fi impartite in

((1

7/17/2019 Anestezie


• peniciline cu spectru ingust #ben"ilpeniciline%• peniciline cu spectru ingust re"istente la !lactama"a stafilococica #flucloxacilina%• peniciline cu spectru extins #ampicilina%• peniciline anti!pseudomonice #piperacilina%

Mecanism de actiune

2enicilinele sunt antibiotice bactericide care inhiba sinte"a peretelui celular. Inelul !lactamic intact se cuplea"a cu diverse proteine, cele mai importante fiind transpeptida"a sicarboxipeptida"a. Odata ce aceasta legatura se formea"a, cross!linarea peptidoglicanilor estestopata, astfel ca peretele celular devine mai slab. )onsecintele acestor efecte depind despecia bacteriana care este atacata.

)ocii gram!po"itivi pre"inta un perete celular peptidoglicanic gros. Atunci cand suntexpusi la !lactamice, ei continua sa creasca cu o vite"a normala #cross!linarea insa scade%,astfel ca la un moment dat peretele celular devine prea slab si li"a este inevitabila. Acestfenomen este potentat si de eliberarea devreme #% a unei componente bacteriene > acidul

lipoteichoic #un alcool!fosfat glucidic%. Acest compus este capabil in mod intrinsec saaccelere"e degradarea peptidoglicanilor si moartea celulara. In ciuda acestui fenomen,utili"area !lactamicelor impotriva cocilor gram!po"itivi sensibili duce rareori la distrugerea

bacteriilor pana aproape de extinctie. n numar semnificativ de celule sensibile la !lactamice#% vor ramane in stare dormanda pana la disparitia antibioticului. xctinctia bacteriana poatefi insa atinsa prin adaugarea unui antibiotic sinergic, cum ar fi un aminoglico"id, a carui

potenta este imbunatatita prin le"iunile peretelui celular, induse de penicilina, care permitgentamicinei sa penetre"e mai bine la nivel intracelular.

acilii gram!negativi pre"inta un perete peptidoglicanic mai subtire, inconjurat de oanvelopa lipopoli"aharido!lipoproteica. @e"iunile minime de la acest nivel slabesc peretelecelular, iar din cau"a presiunii hidrostatice interne, bacteriile devin sferice #formea"a

sferoplaste%. Sferoplastele vor fi li"ate daca sunt plasate intr!un mediu hipoosmolar* totusi, bacili precum .aemophilus influenzae (.6 influenzae) pre"inta o osmolalitate interna atat desca"uta, incat doar rareori agresiunea osmotica le poate aduce in pragul mortii celulare. Atuncicand antibioticul este eliminat de la locul de actiune, integritatea peptidoglicanului esterestabilita* bacilii isi reiau activitatea normala si continua sa se divida.

2enicilina este de asemenea neutrali"ata de !lactama"a, en"ima care hidroli"ea"a inelul!lactamic. iverse subtipuri ale acestei en"ime exista* !lactama"a bacteriilor gram!po"itiveeste fundamental diferita de cea a bacteriilor gram!negative. !lactama"a gram!negativa estecodata de plasmidele si cromo"omii bacterieni, care pot disemina, acest fenomen repre"entandfundamentul re"istentei dobandite.

inetica

Absorbtia intestinala este variabila si anumite peniciline sunt disponibile numai sub formade preparate parenterale. =impii de injumatatire plasmatici sunt scurti #ben"ilpenicilina, 50minute* ampicilina, ( ore%, iar legarea de proteinele plasmatice varia"a considerabil#ampicilina (0C, flucloxacilina, L5C%. 2enetratia tisulara este in general buna, desi inflamatiaeste necesara pentru ca penicilinele sa treaca in os sau sa traverse"e -. 2enicilinele suntexcretate la nivel renal, in forma nemodificata #K0!L0C%, preponderent prin secretietubulara renala, dar pot fi excretate si prin bila #10C%. 2ana la (0C din compusul administrat

poate fi metaboli"at.Probenecidul blochea"a secretia tubulara renala, astfel ca atunci cand este administrat in

combinatie cu penicilina, concentratia plasmatica a acesteia se dublea"a. In plus, probenecidulinhiba eliminarea activa a penicilinei din @) prin plexul coroid, astfel ca riscul de toxicitatenervos centrala creste.

(((

7/17/2019 Anestezie


2tilizarea in timpul hemodiafiltrarii venovenoase continue (''.,F)

Ajustarea do"elor de peniciline nu este necesara la pacientii cu )DD-/, cu exceptia ben"ilpenicilinei, la care do"a se reduce cu 50C. 2enicilinele combinate cu acid clavulanic##u!mentin L , Timentin L % sau cu ta"obactam #Tazocin L % nu necesita ajustari de do"a in

)DD-/. =otusi, daca un pacient anuric ramane fara filtrare pentru o perioada indelungata,reducerea frecventei do"elor trebuie luata in considerare.

3fecte secundare

• -ipersensibili"are > alergia la penicilina apare la pana la 10C din populatie,anafilaxia la 0.01C. eactiile incrucisate apar intre peniciline, cefalosporine si carbapenemi,intr!un procentaj de pana la 10C. 2acientii cu istoric de reactii imediate #urticarie, anafilaxiesau nefrita interstitiala% ar trebui deci sa evite !lactamicele.

• ncefalopatie > ben"ilpenicilina este cel compusul cu cele mai mari efecte proconvulsivante din aceasta clasa. 9ivelurile toxice din @) pot fi atinse prin injectieintratecala #do"a maxima de ben"ilpenicilina este de 1( mg%, prin utili"area unor do"e mari la

pacientii meningitici cu disfunctie renala sau prin administrarea concomitenta de probenecid.• igestive > diareea apare frecvent in terapia orala. Ampicilina se asocia"a de

asemenea cu un risc sca"ut de colita pseudomembranoasa #0.5 > 0.7C%.• iverse > ampicilina produce un rash maculopapular la 10C din toti pacientii si la

L4C din pacientii cu mononucleo"a infectioasa. Supresia maduvei osoase hematogene a fostde asemenea raportata in cadrul tratamentului.

Clase de peniciline

4eniciline cu spectru ingust

&enzilpenicilina #penicilina $% este inactivata de acidul gastric si trebuie sa fieadministrata parenteral. ste activa impotriva unui spectru larg de patogeni gram!po"itivi,coci gram!negativi si anumitor bacili gram!negativi. Streptococii si neisseriile sunt foartesensibili, in timp ce 2roteus mirabilis #2. mirabilis%, Salmonella si nterococcus faecalis#.faecalis% sunt moderat sensibile. -. influen"ae, stafilococii si 2seudomonas sunt cu totiire"istenti. nii coci gram!po"itiv anaerobi sunt sensibili, dar acteroides fragilis #. fragilis%este re"istent.

4eniciline cu spectru ingust rezistente la >lactamaza stafilococica

Stafilococii sunt in general re"istenti la ben"ilpenicilina, datorita productiei de !lactama"a. =otusi, penicilina semisintetica denumita fluclo%acilina este moderat re"istenta laactiunea en"imei si repre"inta o terapie eficienta in aceste conditii. ste bine absorbita dintractul $I, dar in infectiile severe trebuie administrata i.v.. ste mai putin activa impotrivacocilor gram!po"itivi decat ben"ilpenicilina, dar este eficienta impotriva stafilococilor caresinteti"ea"a !lactama"a. 2oate cau"a icter colestatic dupa cateva saptamani de la oprireatratamentului.

4enicilinele cu spectru larg

((5

7/17/2019 Anestezie


#mpicilina este eficienta impotriva aceleiasi plaje de organisme ca ben"ilpenicilina, desimai putin activa. ste de asemenea eficienta impotriva unor tulpini de -.influen"ae,Salmonella, . coli si . faecalis. #mo%icilina are un spectru identic cu ampicilina, dar are

biodisponibilitate superioara si de asemenea este bactericida la do"e mai mici. Ambele suntinactivate de !lactama"a. #cidul clavulanic inhiba ireversibil o serie de !lactama"e, iar atunci cand este combinat cu amoxicilina, sub forma de )o!Amoxiclav reduce concentratia

inhibitorie minima eficienta impotriva -. influen"ae, ranhamella catarrhlis #. catarrhlis%, .coli, . fragilis, 3lebsiella pneumoniae si S. aureus de !?K de ori. Acidul clavulanic estechiar el antimicrobian, dar poate fi responsabil de aparitia icterului colestatic la catevasaptamani dupa oprirea tratamentului.

4eniciline antipseudomonice

)arboxipenicilina ticarcilina si ureidopenicilinele azlocilina si piperacilina au un spectrularg #desi sunt mai putin active decat ben"ilpencilina% si sunt indicate mai ales in combatereaspeciilor de 2seudomonas, )itrobacter si Serratia. Sunt sensibile la !lactama"a,astfel ca ticarcilina se pre"inta in combinatie cu acid clavulanic, iar piperacilina in combinatie

cu ta"obactam #un inhibitor de !lactama"a fara activitate antimicrobiala inerenta%.Aminoglico"idele au un efect sinergic impotriva 2seudomonas, atunci cand se administrea"aconcomitent cu aceasta clasa. =icarcilina in do"e mari a fost dovedita ca avand un efect de

prelungire a timpului de sangerare, prin alterarea functiei plachetare. tili"area la pacientii curisc de hemoragie se face cu precautie.

Cefalosporine

#ve"i fig. de la pag. 514 pentru structura%

)efalosporinele pre"inta o structura ciclica similara cu cea a penicilinelor, dar inelultia"olidinic este inlocuit de un inel hidrotia"inic, cu K atomi in componenta sa.)efalosporinele sunt antibiotice cu spectru larg, impartite in mai multe generatii. )u fiecaregeneratie, spectrul gram!po"itiv se pastrea"a, iar cel gram!negativ se imbunatateste treptat.nele din cefalosporinele de generatia a III!a au demonstrat eficienta si impotriva2seudomonas.

Mecanism de actiune

)efalosporinele sunt bactericide, perturband integritatea peretelui celular peptidoglicanic,la fel ca toate celelalte antibiotice !lactamice. Inelul !lactamic din cefalosporine este mai

stabil decat in ca"ul penicilinelor si este mai putin susceptibil la activitatea !lactama"ei, dar odata ce este clivat, devine foarte instabil si se descompune in fragmente mai mici.

Farmacocinetica

)efalosporinele se distribuie in tot organismul, traversand cu usurinta placenta simembranele inflamate. )ele de generatia a treia penetrea"a in @) foarte bine, mai ales dacameningele sunt inflamate #10C penetratie%. )ele de generatie mai veche penetrea"a mult maigreu, iar procentajul se apropie de 0 daca membranele sunt integre. @egarea de proteine estevariabila #cefuroxima 50C* cefta"idima (0C%, iar timpul de injumatatire plasmatic este ingeneral sca"ut #1!1.4 ore%. Spre deosebire de acestea insa, ceftriaxona este legata in proportie

de L4C de proteine si are un timp de injumatatire prelungit #4.4!11 ore%. )efadrina,cefuroxima si cefta"idima nu sunt metaboli"ate si sunt excretate nemodificat in urina.)efotaxima este metaboli"ata hepatic #activitatea metabolitilor este aprox. 10C%, doar

((?

7/17/2019 Anestezie


jumatate din cantitatea administrata excretandu!se nemodificat in urina. xcretia renalaimplica atat filtrare, cat si secretie tubulara* probenecidul creste concentratiile de varf sitimpul de injumatatire plasmatic, dar acest efect este mai putin pronuntat decat in ca"ul

penicilinei.

2tilizarea in timpul ''.,F

esi do"a administrata ramane teoretic neschimbata, intervalul dintre administrari trebuieajustat la acesti pacienti. )efuroxima trebuie administrata la ore, cefotaxima la 1(, iar cefta"idima la 1(!(? ore. 9u sunt necesare ajustari in ca"ul ceftriaxonei.

3fecte secundare

• -ipersensibilitatea > reactivitatea incrucisata cu alte !lactamice #ve"i mai sus%.• -ematologice > po"itivarea testului )oombs a fost raportata la cefuroxima, fara

consecinte clinice insa. Anormalitati plachetare sunt mult mai rare decat in ca"ul ticarcilinei,iar administrarea cefta"idimei a produs rareori eo"inofilie tran"itorie.

• /unctie hepatica > cefta"idima a alterat uneori functia hepatica.

4rima generatie

Cefradina este activa impotriva stafilococilor care sinteti"ea"a !lactama"a,streptococilor si cocilor gram!po"itivi anaerobi. Are o activitate mai putin pregnantaimpotriva neisseriilor, iar -. influen"ae este re"istent. ste utili"ata frecvent in tratamentul

profilactic al infectiilor perioperatorii cu gram!po"itivi. @ipsa de activitate pe gram!negativiface cefradina nepotrivita in tratamentul din interventiile chirurgicale pe tractul $I.

doua generatie

Aceasta generatie este mai re"istenta la !lactama"a si are o activitate imbunatatita asupra-. influen"ae si 9eisseria gonorrhoea #9. gonorrhoea%. Cefuro%ima este activa impotrivaSalmonella, 2roteus, . coli, 3lebsiella, )itrobacter si nterobacter. . faecalis,Acinetobacter, Serratia si 2seudomonas sunt re"istente. )efuroxima este folosita frecvent in

profilaxia chirurgiei tractului $I, dar nu are suficienta acoperire pe anaerobi ca sa fieeficienta.

treia generatie

Aceste medicamente au o activitate gram!negativa imbunatatita, dar activitatea pe gram! po"itivi #stafilococul auriu% este mai slaba decat la agentii de generatia a II!a. Cefota%ima areacelasi spectru gram!negativ ca cefuroxima, dar acesta va include si 2seudomonas, Serratia siAcinetobacter. Ceftazidima este foarte activa pe 2seudomonas, inclusiv pe tulpini re"istentela aminoglico"ide, dar este mult mai putin activa pe stafilococ. Ceftria%ona are o duratalunga de actiune, datorita timpului lung de injumatatire, si se administrea"a o singura data pe"i. Acesti agenti au toti un spectru foarte larg si pot incuraja selectia unor &supergermeni'

bacterieni sau fungici. /olosirea lor necorespun"atoare a fost implicata in de"voltarea MSA.

Carbapeneme

((4

7/17/2019 Anestezie


)arbapenemele au cel mai larg spectru de actiune al tuturor antimicrobienelor, fiindeficiente impotriva organismelor gram!po"itive, gram!negative, aerobe si anaerobe. 9u sunteficiente impotriva MSA sau . faecalis si daca sunt utili"ate in monoterapie au tendinta dea genera re"istenta la 2seudomonas* totusi, isi demonstrea"a utilitatea in febra neutropenicasau in sepsisul gram!negativ multire"istent, cu potential letal.

Imipenem

Acest carbapenem bactericid are un spectru de activitate foarte larg, compus dinorganisme aerobe si anaerobe, in special @egionella, Streptococcus faecium, Persinia si toatespeciile de 2seudomonas #mai putin maltophilia%. ste re"istent la degradarea !lactama"ei, dar eficienta impotriva )lostridia perfringens este modesta. In ciuda spectruluifoarte larg, anumite tulpini de )itrobacter, nterobacter si Serratia sunt re"istente, nu insa prinintermediul caii !lactama"ice. Imipenemul induce de asemenea expresia acestei en"ime la2seudomonas, fenomen care desi nu afectea"a sensibilitatea la imipenem, confera protectieextensiva impotriva altor !lactamice.

inetica

Imipenem este partial metaboli"at de catre dehidropeptida"a!I renala* se pre"inta incombinatie cu cilastatin #acesta nu are in sine activitate antimicrobiana%, care ii impiedicametaboli"area. 2rin urmare, concentratiile plasmatice si urinare cresc. ste excretat

preponderent in urina nemodificat* se va acumula, deci, in insuficienta renala. tili"at la pacientii in )DD-/ do"a trebuie injumatatita, iar intervalul dintre do"e trebuie sa fie dublat#1( ore%.

3fecte secundare

Imipenem este in general bine tolerat dar poate cau"a varsaturi si diaree #inclusiv colita pseudomembranoasa%, po"itivarea testului )oombs, reactii alergice, convulsii. Imipenemulare un potential convulsivant similar ben"ilpenicilinei, dar administrarea lui este problematicanumai la pacientii cu probleme S9) preexistente, sau in ca" de suprado"a relativa#insuficienta renala sau coadministrare de probenecid%.

Meropenem

ste similar imipenemului, dar nu este metaboli"at de catre dehidropeptida"a!I renala si

nu necesita deci combinatia cu cilastatin. Are o re"istenta ridicata in fata !lactama"elor, desis!au raportat specii de 2seudomonas care produc en"ime protectoare. Meropenem este mai putin activ decat imipenem pe organismele gram!po"itive, dar mai activ pe cele gram!negative care sunt moderat re"istente la imipenem. Semnificatia clinica a acestor parametrieste insa neglijabila.

Monobactami

#ztreonam

ste un monobactam sintetic, extrem de potent impotriva bacteriilor gram!negative

exclusiv. Atat nterobacter cat si 2seudomonas sunt sensibile, desi este adesea utili"at incombinatie cu gentamicina, in tratamentul infectiilor grave cu 2seudomonas. 2oate fi utili"at

((K

7/17/2019 Anestezie


la pacientii alergici la penicilina, fiind utili"at in siguranta la pacientii cu Igantiben"ilpenicilina demonstrati.

Farmacocinetica

A"treonam este un preparat parenteral, cu un timp de injumatatire plasmatic de 1!( ore.

2enetrea"a moderat la nivelul @), iar la nivelul sputei, acest procentaj este si mai redus#0.04C%. 2enetrarea la nivelul seroaselor este mai buna, iar cea de la nivelul sinovialei siosului este corespun"atoare. Sufera un nivel minim de metaboli"are si este excretata

preponderent nemodificata in urina. 2oate fi folosit la pacientii aflati in )DD-/, dar do"atrebuie sa scada cu 40!70C #intervalul ramane acelasi%.

3fecte secundare

A"treonamul este bine tolerat, dar poate provoca o crestere a timpului de sangerare #I9%,iar A2== trebuie monitori"at in timpul utili"arii. Supresia reversibila a maduvei a fost

raportata, la fel ca si cresterea valorilor en"imelor hepatice.

Macrolide

Macrolidele au un spectru foarte larg de activitate, similar penicilinei, repre"entand oalternativa in ca"ul alergiei la penicilina. Spectrul lor acopera majoritatea organismelor gram!

po"itive, 9eisseria si -aemophilus, precum si anaerobii gram!po"itivi si negativi. =otusi, ele pre"inta de asemenea activitate si impotriva mJcoplasmelor si @egionellei, pentru care au siindicatie. 2ritromicina repre"inta prototipul acestei clase, dar exista asta"i si compusi maimoderni. Claritromicina cau"ea"a tulburari $I mai reduse si are o activitate imbunatatitaimpotriva streptococilor, @isteriei si @egionellei. #zitromicina are o activitate mai buna inceea ce priveste bacteriile gram!negative #concentratia minima inhibitorie pentru ranhamellacatarrhlis, 9eisseria si -. influen"ae este de ori mai mica%, biodisponibilitate crescuta si untimp de injumatatire mai lung.

Mecanism de actiune

Macrolidele sunt bactericide sau bacteriostatice in functie de concentratia plasmatica.Opresc sinte"a proteica bacteriana prin legarea de subunitatea ribo"omala 40S, dupa formareacomplexului initial. Odata legat, inhibitia translocarii se petrece din fa"a initiala.

inetica

Macrolidele se administrea"a oral sau parenteral. ritromicina are efect iritant la nivelulmucoasei gastrice si este de asemenea rapid degradata in mediul acid al stomacului. 2enetratiala nivelul @) este sub nivelul terapeutic chiar si cand meningele este inflamat, dar acestaspect este imbunatatit in ca"ul sputei si plamanilor. @egarea de proteine este foarte variabila,70!L0C in ca"ul eritromicinei si 1(C in ca"ul a"itromicinei. Macrolidele au tendinta de a fimetaboli"ate si excretate preponderent via ficat* totusi, ?0C din claritromicina si 14C dineritromicina este excretat nemodificat in urina. o"ele de eritromicina si claritromicinatrebuie injumatatite la pacientii pe )DD-/ #legarea de proteine este saturabila si nu sunteliminate prin diali"a%, ajustarea do"elor pentru a"itromicina nefiind necesara. ritromicina

inhiba cJt. 2?405A, responsabil de metaboli"area alfentanilului si mida"olamului*administrarea lor concomitenta impune ajustarea do"elor.

((7

7/17/2019 Anestezie


3fecte secundare

• igestive > greata, varsatura, diaree, mai ales dupa injectarea i.v., din cau"aefectului proinetic. Au fost raportate diverse disfunctii hepatice, care sunt insa de obiceireversibile.

• )ardiovasculare > prelungirea intervalului = este asociata cu eritromicina si

claritromicina si poate precipita tahicardia ventriculara sau torsada varfurilor, mai ales cand seadministrea"a si terfenadina.

• Interactiuni > efectele teofilinei, Barfarinei si digoxinului pot fi toate potentate inadministrarea concomitenta a macrolidelor. ritromicina se evita in porfirii.

#mino!licozide

Aminoglico"idele repre"inta o clasa de compusi pre"enti in natura sau sintetici, careinclude !entamicina, netilmicina, tobramicina. Sunt active pe o gama larga deenterobacterii gram!negative, iar spectrul lor gram!po"itiv include stafilococii si, intr!omasura mai mica, streptococii. Aminoglico"idele nu au efecte pe anaerobi, dar au efectesinergice cu !lactamicele si vancomicina. Sunt molecule mari, polare, care au nevoie detransport activ pentru a patrunde in interiorul celulei bacteriene. Acest transport este inhibatde cationii bivalenti #calciu si magne"iu%, acido"a sau tensiuni sca"ute al oxigenului.Activitatea antimicrobiana creste marcat daca urina este alcalini"ata. Streptomicina este activa

pe MJcobacterium tuberculosis, fiind utili"ata exclusiv pentru aceasta indicatie. 9eomicinaeste prea toxica pentru administrarea sistemica si poate fi utili"ata oral, pentru sterili"area

preoperatorie #nu este absorbita%.

Mecanism de actiune

Aminoglico"idele sunt antimicrobiene bactericide care blochea"a sinte"a proteica princuplarea subunitatii A9 50S ribo"omale bacteriene. Aceste subunitati sunt mai mici decatechivalentul din celulele mamiferelor, iar aceasta diferenta este exploatata de o serie deantimicrobiene care interfera cu sinte"a proteica. Odata legat de A9 ribo"omal,aminoglico"idele blochea"a atasarea A9!t, iar A9!m este ori citit gresit, ori nici macar transcris #in functie de concentratia aminoglico"idului%. e"istenta enterococilor in egatulnit este mica, fiind cel mai probabil cau"ata de deactivarea mediata de en"ime.2ermeabilitatea celulara modificata, precum si modificarea legarii de ribo"omi au fost deasemenea descrise in ca"ul tulpinilor re"istente.

inetica

in cau"a liposolubilitatii lor sca"ute, aminoglico"idele nu sunt absorbite din tractul $I sitrebuie administrate parenteral* concentratia aminoglico"idelor este direct proportionala cuvite"a de distrugere a bacteriilor. @egarea de proteine este sca"uta #(0!50C%, se distribuie

predominant la nivelul compartimentului extracelular si penetrea"a putin la nivel celular, insputa si @). 9u sunt metaboli"ate si sunt excretate nemodificat in urina, prin filtrare. incau"a indicelui terapeutic sca"ut, trebuie testat nivelul sangvin la o ora dupa si cu o ora inaintede administrare, pentru a determina do"a potrivita si eficienta clearance!ului.

3fecte adverse

((

7/17/2019 Anestezie


• Ototoxicitatea #vestibulara, rareori disfunctie auditiva% apare cand o cantitatesemnificativa se acumulea"a in perilimfa urechii interne si este de obicei permanenta.2enetrarea la nivelul perilimfei este legata de concentratia de varf a aminoglico"idelor, iar scaderea eliminarii este datorata nivelurilor remanente mari. iscul creste in insuficientarenala si la administrarea concomitenta de furosemid.

• 9efrotoxicitatea este observata la pana la 57C din pacientii din =erapie Intensiva,

tratati cu aminoglico"ide* are tendinta de a fi reversibila dupa oprirea tratamentului.Acumularea medicamentului in cortexul renal duce la necro"a tubulara acuta, care semanifesta din prima saptamana de tratament. =oxicitatea sinergica este observata in asociereacu anumite cefalosporine, dar un factor de risc cert si independent este varsta. 9etilmicinaeste cel mai putin toxic din acest punct de vederer.

• Slabiciune musculara > aminoglico"idele scad eliberarea prejonctionala deacetilcolina, reduc sensibilitatea postjonctionala la acetilcolina si deci cresc 9M. esi )a(:

administrat i.v. reversea"a acest efect, utili"area aminoglico"idelor la bolnavii cu miasteniagravis se face cu atentie.

Cinolone

#cidul nalidi%ic este o ?!chinolona sintetica utili"ata in tratamentul infectiilor de tracturinar. 9u are niciun efect pe bacteriile gram!po"itive si pe cele anaerobe, desi spectrul gram!negativ este foarte larg. 2seudomonas este re"istent. /luorochinolonele repre"inta o categoriemult mai importanta, din punct de vedere antimicrobian. )omparate cu ?!chinolonele, acestgrup are efecte pe gram!po"itive, precum si @egionella, MJcoplasma, icettsia si)hlamJdia. 2seudomonas aeruginosa are tendinta sa fie mai sensibil la acestea, dar re"istentaapare rapid daca sunt folosite in monoterapie. Ciproflo%acinul este cel mai frecvent utili"atmedicament al acestei clase, fiind activ impotriva unui spectru larg de bacterii gram!negative,

precum si o serie de organisme gram!po"itive #streptococul si enterococul au sensibilitate

moderata%. =orflo%acin este disponibil numai sub forma orala, pentru tratamentul infectiilor urinare necomplicate, iar evoflo%acinul are un spectru pneumococic mai larg, ceea ce permite utili"area sa in infectiile de tract respirator inferior. :flo%acinul este mai potent atatimpotriva bacteriilor gram!po"itive, cat si a celor gram!negative, iar re"istenta este mult mairar intalnita. ste indicat in infectiile de tract respirator inferior si in sepsisul urinar.

)iprofloxacinul este de asemenea utili"at ca tratament de prima linie in antrax si trebuie inaceasta situatie administrat alaturi de clindamicina si rifampicina. 2enicilinele sicefalosporinele nu au indicatie, daca exista potentialul de manipulare biologica pentru speciarespectiva. )iuma pneumonica are de asemenea potential de bioterorism, iar ciprofloxacinuleste de asemenea recomandat ca terapie de prima!linie. xista vaccinuri pentru ambele infectiidescrise anterior.

Mecanism de actiune

)hinolonele sunt antimicrobiene bactericide care inhiba subunitatea 6 a en"imei A9!gira"a. Aceasta en"ima este responsabila de supercoilingul negativ al A9!ului bacterian,celula murind la scurt timp dupa inhibarea ei.

inetica

)hinolonele sunt bine absorbite din tractul $I* acest fenomen este redus in pre"enta,magne"iului, sarurilor de calciu sau fier, precum si sucralfat. istributia lor este extensiva,avand penetrare tisulara si in @) excelenta. @egarea de proteine este intre 14C si ?0C.

((L

7/17/2019 Anestezie


Sufera metabolism limitat, formandu!se compusi activi* excretia, in urina si fecale, se face subforma nemodificata #K0!0C din ofloxacin este excretat sub forma nemodificata%. educereado"elor este necesara doar in disfunctia renala severa* ajustarile do"ei de ciprofloxacin nu estenecesara atunci cand pacientii sunt pe )DD-/.

3fecte secundare

• S9) > trebuie administrate cu atentie la pacientii epileptici* pot provoca agitatie,confu"ie si convulsii.

• igestive > greata, varsaturi, durere abdominala.• -ematologice > reactii hemolitice pot aparea la pacientii cu deficit de gluco"o!K!

fosfat dehidrogena"a.• Interactiuni > timpul de injumatatire al teofilinei administrate concomitent creste.

ste de dorit ca atunci cand se administrea"a acest medicament concomitent, nivelul teofilineisa fie monitori"at.

• Au fost raportate reactii alergice si alterarea tran"itorie a functiei hepatice.

Glicopeptide

$licopeptidele sunt agenti intalniti in natura, importanti din punct de vedere terapeuticmai ales din cau"a activitatii lor gram!po"itive. Acest spectru acopera majoritatea gram!

po"itivelor, inclusiv S. aureus #mai ales MSA%, stafilococii coagula"o!negativi, precum sianaerobii gram!po"itivi de felul clostridiilor. Au o actiune limitata pe gram!negativi, din cau"afaptului ca acesti compusi sunt prea mari ca sa penetre"e prin stratul lipidic exterior al acestuitip de microorganisme. 9u sunt utili"ate ca agenti de prima linie din cau"a toxicitatii lor

potentiale, dar sunt utili"ati profilactic la pacientii cu risc inalt de endocardita, alergici la

penicilina. 5ancomicina si teicoplanina sunt singurii agenti din aceasta clasa disponibili inegatul nit. Au un spectru similar si difera mai ales in ceea ce priveste farmacocinetica si

profilul efectelor secundare.

Mecanism de actiune

Acesti agenti sunt bacterici"i, care functionea"a prin inhibarea glicopeptid!sinteta"ei,impiedicand astfel formarea peptidoglicanilor din peretele celular bacterian.

5ancomicina

Dancomicina este un glicopeptid complex, care contine vancosamina si o serie de entitati

aminoacidice. 2reparatele initiale erau asociate cu un profil important de nefro! siototoxicitate, dar incidenta acestora a sca"ut, pe masura ce metodele de pre"entare disponibilecomercial s!au imbunatatit. )resterea administrarii de vancomicina a dus la aparitia de ca"uride S.aureus vancomicino!re"istent in egatul nit, iar aparitia de enterococi vancomicin!re"istenti a cau"at epidemii importante in alte tari.

inetica

Dancomicina nu este absorbita din intestinul indemn, dar este utili"ata pe cale orala incolita pseudomembranoasa, boala provocata de ). difficile. upa administrarea i.v., exista ovariabilitate interindividuala importanta din punct de vedere al cineticii, timpul deinjumatatire fiind de 5!15 ore. @egarea de proteinele plasmatice este intre 10C si 0C,aceasta variatie fiind legata probabil si de diferentele de metodologie. ste bine distribuit inseroase, dar penetrarea in @) este foarte slaba, chiar si in pre"enta meningitei. 2enetrarea la

(50

7/17/2019 Anestezie


nivel osos este de asemenea slaba, la 40C dintre pacienti in tratament pentru meningitaneobservandu!se niveluri detectabile. ste eliminata nemodificat in urina, in proportie deL0C.

Administrarea i.v. trebuie sa fie monitori"ata, prin teste de sange, pentru a evaluaclearance!ul medicamentului * trebuie sa avem minte faptul ca nivelul de varf depinde in

principal de do"a, iar nivelul minim depinde de do"a si de intervalul dintre administrari.

Mentinerea nivelului minim intre 10 si 14 mg.ml >1

va asigura eficienta terapeutica,minimali"and in acelasi timp sansele de nefrotoxicitate. aca se administrea"a do"e potrivite,care sa mentina acest nivel minim, atunci nivelul maxim nu va depasi limita de toxicitate laadulti, astfel ca aceste nivele nu sunt monitori"ate in mod obisnuit.

3fecte secundare

• enale > nefrotoxicitatea este rara, dar se intalneste la administrarea concomitentade aminoglico"ide, sau in ca"ul disfunctiei preexistente renale. Aceste efecte secundare dispar de obicei dupa intreruperea administrarii.

• Ototoxicitate > este foarte rara si asociata de obicei cu disfunctie preexistenta lanivel auditiv, disfunctie renala preexistenta, sau tratament concomitent cu un alt medicamentototoxic. ste rara daca nivelul de varf nu depaseste 40 mg.l >1 si extrem de rara daca acesta nudepaseste 50 mg.ml >1.

• /lebita > preparatul i.v. trebuie sa fie diluat, inainte de administrarea la nivel periferic.

• liberarea de histamina > daca este administrata prea rapid, eliberarea dehistamina poate cau"a hipotensiune, tahicardie, rash extins #&sindromul omului rosu'%. Dite"ade administrare nu trebuie sa depaseasca 10 mg.min >1.

• -ematologice > neutropenia si trombocitopenia sunt rare si reversibile.

Teicoplanina

ste un antibiotic similar vancomicinei, dar cu o durata de actiune mai lunga, cu o potentade (!? ori mai mare, permitand administrarea unei singure do"e "ilnice. 2reparatul continedoua componente, A1 #un fosfoglicolipid%, si A( #un complex de 4 glicopeptide%. e"istenta lateicoplanina este mai frecventa, pana la (4C din S. epidermidis pre"entand re"istentaintermediara.

inetica

=eicoplanina nu este absorbita in administrarea orala, dar poate fi administrata i.m.. stelegata L0C de proteinele plasmatice si are o distributie superioara vancomicinei. 2enetrarea lanivel osos si in @) sunt mai de incredere decat in ca"ul vancomicinei, dar penetrarea la nivelurinar este mai sca"uta. ste administrata de doua ori pe "i, doua "ile, pentru a facilitaincarcarea, apoi o data pe "i #timp de injumatatire al eliminarii prelungit%. @a pacientii in)DD-/ intervalul de intretinere trebuie crescut la ? ore.

3fecte secundare

=eicoplanina este mai bine tolerata decat vancomicina, dar efectele secundare includ rash,eo"inofilie, trombocitopenie si febra. A fost utili"ata in siguranta la pacientii care au de"voltat&sindromul omului rosu' dupa administrarea de vancomicina.

(51

7/17/2019 Anestezie


incosamide

Clindamicina

)lindamicin fosfatul administrat parenteral este un derivat semisintetic, foarte activimpotriva aerobilor gram!po"itivi, dar care demonstrea"a activitate slaba impotriva

organismelor aerobe gram!negative. Organismele anaerobe sunt foarte susceptibile la actiuneaei. ste in mod special activa impotriva unei mari proportii de MSA si actionea"a pe=oxoplasma si 2lasmodium falciparum #dar nu 2lasmodium vivax%.

Mecanism de actiune

)lindamicina este bacteriostatica, inhiband sinte"a proteica prin perturbarea functionariisubunitatii ribo"omale 40S. e"istenta este inductibila la organismele gram!po"itive, caresunt in mod normal sensibile. e"istenta la lincosamide implica adesea re"istenta lamacrolide. S!a demonstrat de asemenea faptul ca actiunea gentamicinei pe nterobacter si S.aureus este inhibata de clindamicina.

inetica

)lindamicina este larg distribuita dupa administrare* este legata de proteinele plasmaticein proportie de L?C. ste hidroli"ata in patru forme #clindamicina ba"ica, clindamico"a,derivati sulfoxidati si demetilati%* derivatul sulfoxidat este cel mai putin activ. 2enetrarea lanivel @) este slaba, astfel clindamicina nu este indicata in infectiile S9). 2enetrarea lanivel osos si articular, pe de alta parte, este foarte buna, medicamentul fiind utili"at des intratamentul osteomielitei stafilococice. Metabolismul nu este inca pe deplin elucidat, dar mai

putin de 10C este eliminat prin urina. esi nivelul plasmatic creste in insuficienta renala, pacientii cu )DD-/ nu necesita modificari ale do"ei.

3fecte secundare

)lindamicina este in general bine tolerata, desi pana la 50C din pacienti pot suferi dediaree. )olita pseudomembranoasa a fost asociata cu administrarea de clindamicina, dar incidenta este de sub (C. /ebra, rash!ul si eo"inofilia sunt ceva mai frecventa #10C%,descriindu!se de asemenea scaderi tran"itorii ale valorilor neutrofilelor si plachetelor.

'ifamicine

'ifampicina

ifampicina este un antimicrobian semisintetic, cu activitate foarte puternica pe bacteriilegram!po"itive. emonstrea"a activitate marcata impotriva stafilococilor si streptococilor, dar . faecalis este mai re"istent. @egionella sp., 9eisseria si -. influen"ae sunt susceptibile dar alte organisme gram!negative sunt re"istente. Majoritatea micobacteriilor este sensibila larifampicina #inclusiv M. tuberculosis%* M. avium are tendinta sa fie re"istenta.

Mecanism de actiune

ifampicina este bactericida* ea se leaga de subunitatea a A9!polimera"ei A9!

dependente. Acest eveniment previne transcrierea A9 bacterian in A9 si previne decisinte"a proteica. e"istenta este usor inductibila in ca"ul rifampicinei, acest antibiotic nefiind

(5(

7/17/2019 Anestezie


indicat in monoterapie. =erapia combinata trebuie gandita cu atentie, deoarece uneleantimicrobiene #ciprofloxacin% sunt antagoni"ate de rifampicina.

inetica

ifampicina este inalt liposolubila si distribuita larg. 2enetrea"a @), abcesele si valvele

cardiace* este legata de proteine in proportie de 0C. ste metaboli"ata de fractiuneamicro"omiala hepatica si excretata in bila. =ransportul activ al compusului in bila estesaturabil, iar fractiunea ramasa va fi excretata nemodificat in urina #aici observandu!secoloratia rosie caracteristica%. ifampicina induce de asemenea en"imele hepaticemicro"omiale si metabolismul altor medicamente #anticonvulsivante, Barfarina, steroi"i%.

9ivelurile plasmatice nu sunt afectate de insuficienta renala, iar modificare do"elor la pacientii pe )DD-/ nu este necesara.

3fecte secundare

ste bine tolerata* poate provoca tulburari $I tran"itorii, precum si o coloratie rosie a

fluidelor organismului. /unctia hepatica este arareori modificata #mai frecvent la utili"areaintermitenta%, dar trebuie monitori"ata in timpul terapiei. =rebuie administrata cu atentie, dacafunctia hepatica este cunoscuta ca fiind deficitara. e asemenea, au fost raportate ca"uri deinsuficienta renala acuta si anemie hemolitica.

Fuzidani

#cid fuzidic

ste un antibiotic bactericid care apare in mod natural* activitatea sa are loc impotriva bacteriilor gram po"itive si a unor organisme gram!negative #bacilii sunt extrem de re"istenti%.Are o activitate considerabila impotriva S. aureus, MSA si S. epidermidis, dar streptococii si

pneumococii sunt re"istenti.

Mecanism de actiune

9u se cuplea"a la ribo"omul bacterian, ci formea"a un complex cu factorul de elongare si$=2. Acest complex este implicat in translocarea proteinelor si va permite incorporarea unui

re"iduu aminoacidic inainte de a bloca elongarea superioara a lantului. eci, este inhibatasinte"a proteica si apare moartea celulara. e"istenta ramane rara, in special daca acidulfu"idic se administrea"a concomitent cu o penicilina antistafilococica. in acest motiv,monoterapia nu este recomandata.

inetica

Acidul fu"idic este bine distribuit si legat in proportie mare de proteinele plasmatice#L4C%. esi penetrea"a bine la nivelul abceselor cerebrale, nu este activ in @). 2enetrarea lanivel osos este buna, acidul fu"idic fiind adesea folosit pentru tratamentul sepsisului cu punctde plecare osos sau articular. Medicamentul se concentrea"a si se elimina nemodificat in bila,

dar putin compus activ apare in fecale. In mod similar, activitate aproape inexistenta estedescoperita la nivel urinar* insuficienta renala are efecte minime pe nivelul plasmatic.Modificarea do"elor in )DD-/ nu este necesara.

(55

7/17/2019 Anestezie


3fecte secundare

Acidul fu"idic este bine tolerat in general* exista raportari oca"ionale ale unor simptome$I sau rash. Administrarea i.v. rapida a cau"at uneori hipocalcemie tran"itorie #efect tampon%,iar administrarea parenterala a fost asociata cu modificari ale functiei hepatice, inclusiv icter.

=rombocitopenia este rara, dar se poate intalni in cadrul terapiei.

Tabel "".1. 2rincipii de profilaxie antibacteriana

Scopul preventiei

=ipulinterventiei

=ipulaneste"iei

etalii pacient

Optiuni profilaxieQ

ndocardita

infectioasa• le"iuni

valva• valva protetica

• defectsept

• ductarterial

entara

@ocala8 faraaneste"ie

/ara penicilinarecent

Amoxicilina 5 g p.o.,la o ora preoperator

Alergic la penicilina sau penicilinarecent

)lindamicina K00 mg p.o., la o ora preop.

ndocarditain antecedente

Amoxicilina 1 g i.v. sigentamicina 1(0 mgi.v., apoi amoxicilina400 mg p.o. la K ore

$enerala

Fara riscuri

speciale

!Amoxicilina 1 g i.v. lainductie, apoiamoxicilina 400 mg

p.o. dupa K ore!Amoxicilina 5 g p.o.la ? ore preop., apoiamoxicilina 5 g p.o.imediat postop

'iscuri

speciale

Amoxicilina 1 g i.v. sigentamicina 1(0 mgi.v. la inductie, apoiamoxicilina 400 mg

p.o. K ore mai tar"iu

Alergic la penicilina sau penicilinarecent

!Dancomicina 1 g i.v. preop. si gentamicina1(0 mg i.v. la inductie!=eicoplanina ?00 mgi.v. si gentamicina 1(0mg i.v. la inductie

=ract resp.sup.

Oricare )a la entar

$enitourinar Oricare )a la entar > Aneste"ie $enerala > iscuri speciale.

Atentie, daca urinaeste infectata,asigurati!va ca

(5?

7/17/2019 Anestezie


antibioticul acoperaorganismul cau"al.

Obstetrica,ginecologie,

proceduri $I

Oricare )a la $enitourinar.

Meningita

meningococica

98A 98A !ifampicina K00 mg

p.o., de doua ori pe "i,( "ile!)iprofloxacin 400 mg

p.o. monodo"a!)eftriaxona (40 mgi.m. monodo"a

Infectie pneumococica#in asplenie sauanemiefalciforma%

98A Oricare 2enicilina D 400 mgx(8"i

Infectiile dinchirurgiaabdominala

Interventie $Isup.

Oricare $entamicina 1(0 mgi.v. la inductie)efuroxima 1.4 g i.v. (ore preoperator

Interventie $Iinf.

Oricare $entamicina siMetronida"ol)efuroxima siMetronida"ol

-isterectomie Oricare Metronida"ol lainductie

Q do"e la adultisc specialEvalva protetica sau endocardita in antecedente2enicilina recentEin ultima luna

=itroimidazoli

Metronidazol

Metronida"olul este un puternic inhibitor al microorganismelor strict anaerobe, precum sial proto"oarelor #ex. trichomonas, entamoeba%. )lostridiile, ateroides, =. pallidum si

)ampJlobacter sunt sensibile, in timp ce streptococii anaerobi si lactobacilii sunt totire"istenti. In ciuda utili"arii acestui antimicrobian pe scara larga la nivel mondial, re"istenta seintalneste rar, in unele ca"uri ea nefiind deloc raportata.

Mecanism de actiune

Mecanismul exact de actiune este in continuare neclar, dar metronida"olul poseda ogrupare nitro! care se reduce, devenind incarcata electric, in conditii anaerobe. Aceste conditiise intalnesc in mediul intracelular al organismelor anaerobe* acolo, gruparea nitro! redusadevina captiva, datorita incarcarii sale. A9!ul bacterian este apoi rupt la nivelul lanturilor #mecanism neclar% si apoi urmea"a moartea celulara.

inetica

(54

7/17/2019 Anestezie


Metronida"olul nu se leaga de proteinele plasmatice, dar este metaboli"at la compusiactivi. O treime din cantitatea administrata este metaboli"ata la un compus hidroxi!, care esteapoi lent eliminat din plasma. Medicamentul se distribuie extensiv la nivelul @), abceselor cerebrale, prostatei si lichidului pleural. 74C este excretat in urina #majoritar in formanemodificata%, acest medicament fiind epurat prin diali"a. 9u este necesara ajustarea do"elor in ca"ul )DD-/.

3fecte secundare

ste bine tolerat* cele mai frecvente reactii adverse sunt greata si gustul metalic din gura.Alte efecte mai rare includ rash, pancreatita, neuropatie periferica. 9u trebuie combinat cualcoolul, deoarece poate aparea o reactie disulfiram!lie severa, cu flush si hipotensiune.

Sinte"a medicamentelor antibacteriene este facuta in tabelul ((.5, pag. 551 carte.• Susceptibil, in general

o e"istent oca"ional Agent potential de prima linie

In continuare, redam un tabel care sa re"ume efectele antibacteriene ale celor maiimportanti compusi studiati pana acum.

Medicament Indicatii =ote

en"ilpenicilina Infectii streptococice,clostridiene sau cuneisseria. ste utili"ata inantrax, leptospiro"a, @Jme,tetanus si fasciitanecro"anta.

e"istenta certificata laanumite infectii pneumococice, gonococicesi meningococice. 9u maieste folosit ca prima alegerein meningitameningococica.

/lucloxacilina Infectii stafilococice#articulatii, tesut conjunctiv,endocardita, sindromul desoc toxic%

2oate cau"a icter colestatic.

Amoxicilina Infectii enterococice sitratament de prima linie inlisterio"a. Agent util insepsisul urologic care

pre"inta sensibilitate.

L0C din stafilococi, 40Cdin . coli si 14C din -.influen"ae sunt re"istenti#mai putin la co!amoxiclav%. 2oate provocaicter colestatic.

2iperacilina Infectia cu 2seudomonas.Spectru larg, specific unit.de =I #=a"ocin%.

Sinergie cuaminoglico"idele, utili"atrareori singur in infectiile cu2seudomonas.

)efradina #cefalosporinagen. I%

2rofilaxie chirurgicala, dacaspectrul de acoperit este

predominant gram!po"itiv#ortopedie%

. faecalis si -. influen"aere"istenti.

(5K

7/17/2019 Anestezie


)efuroxim #cefalosporinagen. II%

2rofilaxie in chirurgia gen., peritonita, pneumonie,sepsis urinar, infectiiarticulare.

e"istent la !lactama"a.Spectru imbunatatit,acopera 2roteus, -.influen"ae, 9. gonorrhoea si3lebsiella.

)efotaxim#cefalosporina

gen. III%

Meningita, infectii

nosocomiale, infectii biliare, sepsis cu punct de plecare plagi, sepsis urinar

Spectrul gram!po"itiv mai

restrans decat alcefuroximului. 2enetrareexcelenta in @). .faecalis si listeria suntre"istenti. Spectruimbunatatit, acopera2seudomonas, Serratia,Acinetobacter si)itrobacter.

Imipenem Spectru foarte larg. ol intratamentul in orb al

sepsisului sever din unit. =I./olosit si in sepsisulneutropenic.

2enetrare slaba in S9).=ulpini de MSA

re"istente. Sinergic cuaminoglico"idele pe2seudomonas. )ombinat cucilastatin.

A"treonam Agent de linia a III!a,re"ervat pentru germeniimultire"istenti.

Spectru gram!negativexclusiv. -epatotoxic,cau"ea"a rareori necroli"atoxica epidermica.

=etraciclina tili"ata pentru )hlamJdia, brucelo"a, icettsia,mJcoplasme, boala @Jme.

)helarea intestinala de catre)a(: si Mg(: reduceabsorbtia. 2oate decoloradintii la copii.

ritromicina Infectii gram!po"itive, la pacientii alergici la penicilina. =ratament de prima linie in legionelo"a siinfectiile cu MJcoplasma.

Iritant pentru venele periferice. 2osibileinteractiuni marcate#prelungeste intervalul =%.

$entamicina Sepsis gram!negativ sever #mai ales urinar%.ndocardita si profilaxia eichirurgicala.

=este de sange necesare.Oto! si nefrotoxicitate.Streptococii si anaerobiisunt re"istenti.

)iprofloxacin Sepsis gram!negativ, febraenterica, sepsis biliar, urinar si articular. )reste utili"areain legionelo"a.

2enetrare tisulara excelenta.=ratament de prima linie inantrax, ciuma pneumonica.e"istenta devine o

problema din cau"autili"arii nejudicioase.

Dancomicina MSA, alte infectiistafilococice sistreptococice, endocardite,colita pseudomembranoasa.

2otential toxic > teste sangenecesare. 2enetrare tisularaslaba. Se asocia"a&sindromul omului rosu' sineutropenie.

)lindamicina Stafilococi, streptococi, .faecalis si infectii anaerobe#articulatii, peritonita, tesut

2enetrare buna la nivelosos. tila la cei alergici la

penicilina. Are un aport in

(57

7/17/2019 Anestezie


conjunctiv%. fasciita necro"anta.Medicament #continuare% Indicatii =ote

ifampicina MJcobacterii, stafilococi,streptococi, infectii nu

9eisseria.

ol important in tratamentul=). tili"area esterestransa. ste necesaramonitori"area functiei

hepatice.Acid fu"idic Infectii stafilococice

#osteomielita, endocardita,infectii de tesut conjunctiv%.

Adjuvant in sepsisul sever.Acopera . faecalis, $iardiasi 2. falciparum.-epatotoxic.

Metronida"ol Spectru exclusiv anaerob si para"itar #ntamoeba,$iardia, =richomonas%.

Se evita administrareaconcomitenta de etanol.

Medicamente antifun!ice

Poliene

Majoritatea agentilor din aceasta clasa larga nu are aplicabilitate clinica, deoarece ele sunt

toxice atat pentru celulele fungice, cat si pentru cele eucariote ale mamiferelor. =otusi, ofractiune limitata este importanta in terapia sistemica sau topica, cel mai important agent fiindamfotericina .

#mfotericina &

ste un antifungic de spectru larg, util in tratamentul infectiilor sistemice severe. Spectrulsau include Aspergillus, )andida si )rJptococcus. ste frecvent utili"at in combinatie cuflucito"ina, criptococo"a, precum si in candido"ele sistemice. @a fel ca majoritatea agentilor antifungici, re"istenta apare rareori in timpul tratamentului. Anumite tulpini de )andida

#inclusiv )andida rusei% au pre"entat re"istenta dupa tratament prelungit, mai ales invegetatiile valvulare* astfel, endocardita fungica necesita in mod normal interventiechirurgicala.

Mecanism de actiune

Amfotericina reactionea"a cu ergosterolul din membrana celulara a fungilor, creand pori prin care se pierde continut celular. eactionea"a intr!o masura mai mica cu colesterolul,nefiind atat de toxica pentru celula umana. 2e masura ce do"a creste, dimensiunile porilor creati cresc si el, iar le"iunile celulare se petrec cu o vite"a mai mare.

inetica

(5

7/17/2019 Anestezie


Amfotericina este administrata exclusiv parenteral, fiind legata intr!o proportie mare de proteinele plasmatice. 2enetrarea tisulara este slaba, nivelul detectat in @) sau urina fiindnesemnificativ. 2are a fi metaboli"ata hepatic* nivelul plasmatic nu creste in insuficientarenala. =otusi, din cau"a potentialului sau nefrotoxic, la pacientii cu disfunctie renala trebuiesa luam in considerare reducerea do"ei. 2reparatele lipo"omale sunt disponibile, ele permitanddo"e crescute sa fie administrate, cu toxicitate renala mai mica > in acelasi timp insa, sunt

mult mai scumpe.

3fecte secundare

• enale > disfunctia renala este reversibila numai daca tratamentul este intreruptrapid. =oxicitatea renala poate fi limitata, daca do"ele sunt crescute gradual in primele ? ore.

• iverse > poate cau"a tulburari $I, discra"ii sangvine, reactii febrile, mialgii, perturbari vi"uale si auditive, convulsii, anafilaxie, modificarea testelor hepatice. nele dinaceste efecte pot fi ameliorate prin reducerea intervalului dintre administrari sau prinadministrarea concomitenta de steroi"i sau antihistaminice.

#zoli

Aceasta categorie poate fi la randul ei subimpartita in tria"oli #flucona"ol si itracona"ol% siimida"oli #etocona"ol si micona"ol%. Sunt activi impotriva unei plaje extinse de fungi sidrojdii, inclusiv )andida, )occidioides, )rJptococcus si -istoplasma. Itracona"ol simicona"ol sunt eficiente de asemenea impotriva Aspergillus. e"istenta repre"inta doar rareori o problema, dar se cunosc tulpini care sunt polire"istente.

Mecanism de actiune

Acesti agenti functionea"a prin perturbarea sinte"ei de ergosterol. locarea 1?!6demetilarii din timpul sinte"ei de ergosterol produce o alterare a functiei de membrana.)oncentratii crescute de a"oli produc degradari directe ale ergosterolului, producand pierdereaintegritatii membranare, pierderi de material celular si moarte celulara.

inetica

Acesti compusi sunt toti absorbiti bine via calea orala, cu exceptia micona"olului,disponibil sub forma parenterala #preparat sub forma de cremophor @%.

/lucona"olul este legat in proportie mica de proteine #1(C% si penetrea"a bine in @). 9ueste metaboli"at in organismul uman si este excretat nemodificat in urina. Itracona"ol,

etocona"ol si micona"ol sunt legati in proportie mare de proteinele plasmatice #LLC% si nu penetrea"a in @). 9u sunt activi terapeutic in urina, dar nivelurile tisulare sunt foarteridicate. 3etocona"olul si micona"olul sunt metaboli"ate de ficat si metabolitii inactivi suntexcretati in bila. Itracona"olul este degradat inainte ca metabolitii inactivi sa fie excretati in

bila. 9u sunt necesare ajustari ale do"elor in insuficienta renala sau in )DD-/.

3fecte secundare

Interactiuni medicamentoase

• Metaboli"area cisapridei este inhibata, iar concentratiile plasmatice ridicate

cresc riscul de sindrom = prelungit, care poate duce in final la aritimii fatale.• fectul Barfarinei este potentat.

(5L

7/17/2019 Anestezie


3etocona"ol

• Simptome $I #(0C%, rash si prurit• -epatita #rar%• Inhibarea sinte"ei steroi"ilor #deficienta adrenocorticala subclinica%

Micona"ol

• =romboflebita• Aritmii cardiace in administrarea i.v. rapida

Medicamente antivirale

Dirusurile utili"ea"a in evolutia lor elementele biochimice ale celulei!ga"da si astfel estegreu de oprit replicarea virala fara a provoca le"iuni celulelor!ga"da.

#cEclovir

ste utili"at in tratamentul infectiilor cu -erpes simplex #tipul I si tipul II%, precum siDaricella "oster.

Mecanism de actiune

Inhiba sinte"a aci"ilor nucleici. )elulele infectate cu -. simplex sau D. "oster contin otimidin!ina"a codificata viral, care converteste acJclovirul la acJclovir!monofosfat. Acestaeste ulterior convertit la un compus trifosfat activ, care inhiba A9!polimera"a si opresteelongarea lantului. =imidin!ina"a pre"enta in celulele sanatoase are o afinitate minora pentru

acJclovir, astfel ca doar cantitati limitate de acJclovir!trifosfat vor fi produse. Aceastaafinitate variabila repre"inta ba"a selectivitatii medicamentului.

esi este util impotriva -. simplex si D. "oster, acJclovirul nu asigura eradicarea, fiindeficient numai daca este administrat la debutul infectiei.

inetica

Absorbtia intestinala este foarte variabila, iar biodisponibilitatea orala are valori minimede (4C. AcJclovirul este distribuit ubicuitar, 14C fiind legat de proteinele plasmatice. ste

metaboli"at la compusi inactivi, dar majoritar sufera excretie tubulara activa, fiind eliminatnemodificat in urina. Acest fenomen poate fi blocat de probenecid. educerea do"elor ininsuficienta renala este necesara* la pacientii in )DD-/, o do"a de 5.4 mg.g >1."i >1 a fostsugerata ca fiind potrivita.

3fecte secundare

• enale > administrarea i.v. rapida poate precipita insuficienta renala.• =romboflebita > este foarte iritant pentru peretii venosi si poate provoca ulceratii

cand se extrava"ea"a.•

S9) > tremor, confu"ie, convulsii, coma, in timpul administrarii i.v. rapide.

Kidovudina

(?0

7/17/2019 Anestezie


ste utili"ata in tratamentul -ID, in combinatie cu alte antivirale.

Mecanism de actiune

ste un inhibitor de nucleo"id revers transcripta"a #analog nucleo"idic%, convertit de catre

diverse en"ime ina"ice la "idovudin trifosfat, compusul activ. Acesta se leaga de reverstranscripta"a virala si este apoi incorporat in lantul A9 viral, stopand elongarea. Afinitatea pentru revers transcripta"a virala este de 100 de ori mai mare decat cea pentru A9 polimera"a celulei ga"da.

inetica

ste administrata oral sau i.v. si se distribuie extensiv. ste transportata in plexul coroid side aici in @), unde nivelul poate atinge 40C din nivelul plasmatic. ste conjugata in ficat si

pana la 0C din cantitatea administrata se excreta urinar sub forma de derivat glucuronidat.Acumularea apare in insuficienta renala, in acest ca" fiind necesara o ajustare a do"elor.

2acientii in )DD-/ trebuie sa primeasca do"e mai sca"ute.

3fecte secundare

• -ematologice > anemie si neutropenie.• igestive > tulburari $I, modificarea functiei hepatice, steatoree si acido"a lactica.• iverse > cefalee, mialgie, pareste"ii, pigmentarea patului unghial si a mucoasei

orale.

Cap. "(. Medicamente care afecteaza coa!ularea

• #ntiplacetare

• eparina si protamina

• #nticoa!ulante orale

• Medicamente care afecteaza sistemul fibrinolitic

Fiziolo!ie

-emosta"a este un mecanism complicat. xista doua modele care incearca in mod curentasa il explice.

Modelul clasic

ste alcatuit din trei elemente plachete, cascada coagularii si fibrinoli"a. 2rimele douasunt implicate in prevenirea hemoragiei prin formarea de trombi, in timp ce fibrinoli"a este unmecanism limitant esential homeosta"iei.

/ormarea trombului este dependenta initial de ade"iunea plachetara, care este declansatade expunerea la tesutul conjunctiv subendotelial. /actorul von illebrand, care repre"inta ocomponenta a fractiei principale a factorului DIII, este esential in cadrul acestui proces.Agregarea plachetara consecutiva si vasoconstrictia sunt potentate de eliberarea de tromboxan

A( #=HA(% din plachete. ndoteliul vascular adiacent, indemn, produce prostaciclina #2$I(%,care inhiba agregarea si ajuta la restrangerea formarii trombului strict in "ona agresionata.

(?1

7/17/2019 Anestezie


opul plachetar primar, locali"at, este apoi acoperit de o plasa de fibrina, fiind convertit intr!un tromb hemostatic stabil.

)ascada coagularii este alcatuita dintr!o cale extrinseca si una intrinseca, care converg,activand factorul H si ulterior calea finala comuna #fig. (5.1, pag. 554 carte%. )alea intrinsecaeste declansata de expunerea la colagen, care activea"a factorul HII, in timp ce caleaextrinseca este declansata de intrarea in contact cu elemente din circulatie a unor factori

tisulari, activandu!se factorul DII.=rombul venos este format preponderent dintr!o plasa de fibrina, intesata de plachete sihematii. =rombul arterial se ba"ea"a mai mult pe plachete si mai putin pe plasa de fibrina.

O componenta cruciala a acestui proces este limitarea la locul initial al le"iunii. Inhibitoriicirculanti, dintre care cel mai potent este antitrombina III, reali"ea"a aceasta actiune. In plus,un sistem fibrinolitic este activat de le"iunea tisulara, convertind plasminogenul la plasmina,care converteste fibrina in produsi de degradare solubili.

Modelul celular

Acest model a fost de"voltat mai recent, ca raspuns la intrebarile pe care modelul clasic nu

reuseste sa le re"olve, mai ales esecul sau in a explica mecanismele hemostatice in vivo. Spreexemplu, deficienta de factor HII nu duce la o crestere a tendintei de sangerare, in ciudatestelor anormale in vitro* tendinta de sangerare asociata cu deficientele de factor HI nu estelegata strans de testele in vitro.

Modelul celular pune un accent mai mare pe interactiunile dintre diversele suprafetecelulare si factorii de coagulare. Se presupune in cadrul acestui model ca hemosta"a are loc defapt la suprafata celulelor, tipurile specifice de celule, impreuna cu pleiada lor de receptori,

permitand indeplinirea unor functii individuali"ate in cadrul procesului unitar.Modelul celular postulea"a ca intreagul ansamblu al coagularii este suma a trei procese

care se desfasoara concomitent la nivelul diverselor suprafete celulare si nu in cascada. )eletrei procese sunt initierea, amplificarea si propa!area. upa o le"iune vasculara, celulelecare poseda factor tisular sunt expuse torentului circulator, amorsand deci intregul proces.)antitatea limitata de trombina care se generea"a este cruciala, deoarece amplifica semnalul

procoagulant si determina plachetele sa se acopere cu co!factori activati. Intregul proces este propagat prin activarea factorilor de coagulare de pe suprafata celulelor purtatoare de factor tisular, precum si de pe plachete. 2rin urmare, se formea"a cantitati mari de trombina, cuactivarea ulterioara a fibrinei, din fibrinogen* aceasta molecula consolidea"a dopul plachetar si formea"a un coagul stabil. Aceasta fa"a a propagarii este deficienta in hemofilie, in ciudaunei initieri in parametri normali, si in ciuda unei fa"e de amplificare coerente* afectarea estedatorata producerii insuficiente de trombina la nivelul suprafetei plachetare.

Medicamente antiplacetare

Inibitori de cicloo%i!enaza I

#spirina

2tilizari

Aspirina reduce riscul de angina instabila, care progresea"a catre infarct miocardic, sireduce mortalitatea postinfarct. iscul de accident vascular cerebral scade, mai ales la

pacientii cu accidente ischemice tran"itorii.

Mecanism de actiune

(?(

7/17/2019 Anestezie


Aspirina actionea"a prin inhibitia ireversibila a ciclooxigena"ei #prin acetilare% de la nivel plachetar, sca"and productia de =HA(. Acest efect este obtinut cu o do"a 74 mg "ilnic.fectele si cinetica sunt discutate mai pe larg in cap. L.

Inibitori de fosfodiesteraza placetari

Dipiridamol

2tilizari

ipiridamolul a fost utili"at cu re"ultate limitate in combinatie cu Barfarina pentru a preveni formarea trombilor pe valvele protetice. xista o serie de dove"i care atesta ca atuncicand este combinat cu aspirina, dipiridamolul reduce suplimentar riscul de accident vascular cerebral, prin comparatie cu aspirina.

Mecanism de actiune

ipiridamolul inhiba ade"iunea plachetara de peretii vasculari le"ati #prin inhibareauptae!ului de adeno"ina%, potentea"a efectele prostaciclinei, iar in do"e mari inhibaactivitatea fosfodiestera"ei plachetare, astfel crescand nivelul de AM2c si sca"and nivelulintraplachetar de calciu. 2rin comparatie cu aspirina, inhiba ade"iunea plachetara la vaseleagresate, mai degraba decat agregarea plachetara.

ste un vasodilatator coronarian potent si poate fi utili"at complementar cu taliu!(01 intimpul imagisticii cardiace.

Inibarea le!arii #DP-ului

Ticlodipina si clopido!rel

@a fel ca ticlodipina, clopidogrelul este un derivat de tienopiridine. )a urmare atratamentului cu ticlodipina, poate aparea neutropenie #(.?C%, iar in ca"ul clopidogrelului,0.0(C. =rombocitopenia poate de asemenea sa le insoteasca utili"area.

2tilizari

• )lopidogrel > utili"at la pacientii cu boala vasculara periferica, reduce riscul deaccident vascular cerebral ischemic si infarct miocardic, mai mult decat aspirina. ste de

asemenea utili"at dupa montarea unui stent coronarian, complementar cu aspirina, pentru a preveni trombo"a stentului. ste asociat cu un nivel mai sca"ut al sangerarilor gastrointestinale fata de aspirina, dar rash!ul apare cu o frecventa mai mare.

• =iclodipina > din cau"a efectelor sale secundare, ticlodipina are indicatie doar dacaterapia cu aspirina a dat gres. 2oate fi utili"ata in prevenirea AD) si in timpul stentarilor coronariene.

Mecanism de actiune

)lopidogrelul si ticlodipina impiedica ireversibil legarea A2 de receptorul sau de pesuprafata plachetelor, astfel prevenind transformarea receptorului glicoproteic IIb8IIIa in

forma sa activa.

inetica

(?5

7/17/2019 Anestezie


fectele clopidogrelului se manifesta dupa doua ore de la administrarea unei do"e orale sidevin maxime dupa 5!7 "ile de tratament. =erapia trebuie intrerupta cu cel putin 7 "ile inaintede o interventie chirurgicala, pentru a preveni hemoragia excesiva.

#nta!onisti de receptor !licoproteic IIb<IIIa

#bci%imab este un anticorp monoclonal cu o afinitate mare pentru acest receptor. Are untimp de injumatatire plasmatic de (0 de minute, dar ramane sub forma legata in plasma pentru

pana la 14 "ile, cu ceva activitate re"iduala.2ptifibatida este un heptapeptid cu afinitate mai sca"uta, timpul de injumatatire plasmatic

fiind de (00 minute. ste epurat in proportie de 40C la nivel renal.Tirofiban are o afinitate intermediara pentru receptor si este eliminat la nivel renal #K4C%

si prin fecale #(4C%.

2tilizari

Sunt utili"ate in perioada evenimentelor coronariene acute. Sunt administrate i.v., pentrudurate scurte de timp, concomitent cu heparina nefractionata, A2== si A)= fiind atentmonitori"ate. fectul lor advers major, care apare insa cu frecventa mica, estetrombocitopenia marcata.

Mecanism de actiune

Actionea"a prin inhibarea receptorului glicoproteic IIb8IIIa, blocand deci calea finalacomuna a agregarii plachetare. =otusi, nu blochea"a ade"iunea plachetara, secretia de produsi

plachetari, efectele inflamatorii sau activarea trombinei.

Diverse

De%tran )@ si de%tran ,@

Sunt poli"aharide care contin lanturi de gluco"a. Sunt produse prin fermentarea sucro"ei,de catre bacteria @euconostoc mesenteroides.

2tilizari

Sunt utili"ate in scop profilactic, in trombo"a venoasa perioperatorie, precum si ca plasmaexpanderi.

Mecanism de actiune

Activitatea lor anticoagulanta pare a depinde de reducerea ade"iunii plachetare, precum side efectul inhibitor specific asupra factorului von illebrand. educ de asemenea agregareacelulara si confera un strat protector deasupra endoteliului vascular si eritrocitelor. iluarea

factorilor de coagulare si expansiunea volemica imbunatatesc de asemenea fluxul circulator.

lte efecte

(??

7/17/2019 Anestezie


Acestea includ supraincarcarea volemica, reactiile alergice si anafilaxia. extran 70 poatealtera testele de grup sangvin prin formarea de fisicuri hematice. Insuficienta renala este ocomplicatie rara.

2poprostenol

ste o prostaglandina naturala.

2tilizari

ste folosit pentru facilitarea hemofiltrarii prin perfu"ie continua in circuitulextracorporeal.

Mecanism de actiune

)au"ea"a inhibitia ade"iunii plachetare si agregarii. Acest efect este datorat stimularii

adenilat cicla"ei. )resterea consecutiva a AM2c reduce )a(: intracelular. 2oate de asemeneaavea un efect fibrinolitic. o"ele recomandate sunt (!1( ng.g >1.min >1.

3fecte secundare

Sunt legate in principal de proprietatile vasodilatatoare #hipotensiune, tahicardie, flush,cefalee%.

eparinele si protamina

eparina nefractionata

-eparina este un acid mucopoli"aharidic anionic, care contine multe re"iduuri sulfatate.Se intalneste la nivel hepatic si in celulele mastocitare si are o greutate moleculara variabila#4!(4 a%.

2tilizari

-eparina nefractionata este utili"ata in perfu"ie continua, in tratamentul trombo"ei

venoase profunde #=D2%, trombembolismului pulmonar #=2%, anginei instabile si in oclu"iaarteriala periferica critica. Administrarea subcutanata previne trombo"a venoasa perioperator si la pacientii critici. ste de asemenea utili"ata in pregatirea pentru interventie a circuitelor extracorporeale. A fost utili"ata cu indicatie limitata in coagularea intravasculara diseminata#)I%.

Mecanism de actiune

Atunci cand antitrombina III se leaga de trombina, se formea"a un complex inactiv&trombina > antitrombina', asa cum putem observa in fig. (5.(, pag. 5?0 carte. Aceasta reactieeste accelerata de o mie de ori de heparina. @a concentratii mici, este inhibat factorul Ha, in

(?4

7/17/2019 Anestezie


timp ce factorii IHa, HIa si HIIa sunt inhibati progresiv pe masura ce concentratia heparineicreste. Agregarea plachetara este inhibata la concentratii mari, iar nivelurile trigliceridelor

plasmatice scad, prin eliberarea unei lipoprotein!lipa"e tisulare, care reduce turbiditatea plasmatica.

3fecte secundare

• -emoragie > este cel mai frecvent efect secundar si este datorat unei suprado"arirelative.

• =rombocitopenie > o trombocitopenie de cau"a non!imuna apare in ? "ile dupautili"area unor do"e anticoagulante de heparina. Aceasta are rareori semnificatie clinica, iar volumul plachetar revine la normal fara oprirea heparinoterapiei.

Acest fenomen este in contrast cu trombocitopenia de tip II, mediata imun, care are loc la?!1? "ile dupa inceputul terapiei i.v. sau subcutane. -eparina se complexea"a cu factorul

plachetar ?, care se leaga la randul lui de Ig$ provocand agregare plachetara si trombo"a.+umatate din acesti pacienti de"volta o trombo"a importanta, dupa ce volumul plachetar incepe sa scada* mortalitatea in aceasta situatie este mare, in principal din cau"a embolilor

pulmonari. In plus, (0C sufera trombo"e arteriale, cu AD) si ischemii de membre.

)ardiovasculare > hipotensiunea poate aparea in urma administrarii rapide i.v. a unei do"e mari.iverse > osteoporo"a, prin complexarea substantelor minerale din os, precum si alopecie.

-eparina, inclusiv cea cu masa moleculara mica, poate provoca hiperpotasemie, care poate fidatorata inhibarii secretiei aldosteronului. 2acientii cu diabet "aharat si insuficienta renalacronica sunt in mod special susceptibili, iar riscul creste cu durata terapiei.

inetica

eoarece potenta preparatelor comerciale varia"a, heparina nefractionata se pre"inta subforma de unitati.ml >1 in loc de mg.ml >1. 9u este eficienta in administrarea orala si poate fiadministrata doar subcutan sau i.v.. Are liposolubilitate sca"uta si nu traversea"a - sau

placenta. in cau"a incarcaturii negative, este legat in proportie mare de antitrombina III plasmatica, de protea"e si de fibrinogen. ste metaboli"ata de catre heparina"a hepatica, iar produsii sunt excretati in urina. In timpul hipotermiei #cum se intampla in bJpass!ulcardiopulmonar%, clearance!ul scade. fectele sale sunt reversate de catre protamina.

eparine cu masa moleculara mica 0Ms93

2no%aparina$ dalteparina$ tinzaparina

Aceste molecule deriva din depolimeri"area heparinei, prin degradare chimica sauen"imatica. $reutatea lor moleculara este cuprinsa intre ( si a.

2tilizari

@M-s au demonstrat beneficii suplimentare heparinei nefractionate, in reducerea =2fatal, dupa o interventie ortopedica majora.

Aceste avantaje includ

• Administrare intr!o singura do"a pe "i, din cau"a timpului de injumatatire mailung.Q in original, loB molecular Beight heparins

(?K

7/17/2019 Anestezie


• Afinitate redusa pentru factorul von illebrand.• fect mai redus pe plachete.• isc mai mic de trombocitopenie indusa de heparinoterapie.• educerea nevoii de monitori"are.

Mecanism de actiune

2rin comparatie cu heparina nefractionata, @M-s sunt mai eficiente in ceea ce privesteinhibarea factorului Ha si mai putin eficiente in ceea ce priveste formarea complexului inactiv&trombina!antitrombina'.

2rotamina nu are eficienta 100C in reversarea efectelor @M-s.

Monitorizarea in heparinoterapie

A2== evaluea"a activitatea factorilor sistemului intrinsec #DIII, IH, HI si HII%, in plusfata de cea a caii comune. In sangele tratat cu citrat se adauga fosfolipide, un activator de

suprafata #ex. caolin% si )a(:

. =impul de coagulare varia"a intre laboratoare, dar este in jur de(!54 secunde.Monitori"area @M-s este dificila, deoarece ele inhiba mai ales Ha, astfel ca A2== nu

este modificat.

Protamina

2rotamina este o proteina ba"ica, preparata de lichidul seminal al pestilor. Sarcina sa po"itiva ii permite sa neutrali"e"e efectul anticoagulant al heparinei, prin formarea unuicomplex inactiv, care este apoi preluat si degradata de sistemul reticuloendotelial. ste deasemenea utili"ata in diverse preparate de insulina.

Administrata i.v., 1 mg neutrali"ea"a 100 i.u. heparina.

3fecte secundare

• )ardiovasculare > hipotensiune #prin eliberarea de histamina%, hipertensiune pulmonara #activarea complementului si eliberare de tromboxan%, dispnee, bradicardie siflush, dupa administrarea i.v. rapida.

• eactii alergice > pacientii carora li s!a administrat un preparat de insulina carecontine protamina, precum si pacientii alergici la peste pot avea un risc crescut de reactiialergice.

• Anticoagulare > administrata in exces, protamina pre"inta anumite proprietatianticoagulante.

#nticoa!ulante orale

arfarina

2tilizari

arfarina este un derivat cumarinic, utili"ata in profilaxia trombembolismului sistemic la

pacientii cu fibrilatie atriala, boala valvulara reumatica sau valva protetica. ste de asemeneautili"ata in profilaxia si tratamentul =D2 si al =2.

(?7

7/17/2019 Anestezie


Mecanism de actiune

arfarina inhiba sinte"a factorilor de coagulare vit. 3!dependenti II #protrombina%, DII,IH si H. 2recursorii acestor factori sunt produsi in ficat si sunt activati prin <!carboxilare a re"iduurilor de acid glutamic. Acest proces este legat de oxidarea vit. 3 reduse.arfarina actionea"a prin impiedicarea revenirii vit. 3 in forma ei redusa #fig. (5.5, pag. 5?5,

`Mecanismul de actiune al Barfarinei%./actorii circulanti nu sunt afectati de actiunea Barfarinei, care are nevoie de 7( ore pentrua!si manifesta efectele.

3fecte secundare

• -emoragie• =eratogene"a > este mai frecventa si mai serioasa in primul trimestru. In timpul

celui de!al treilea trimestru, traversea"a placenta si poate provoca hemoragii fetale.• Interactiuni medicamentoase > medicamentele care afectea"a alte segmente ale

coagularii #AI9S, heparina% vor potenta efectele Barfarinei. )ompetitia pentru siturile delegare #AI9S% si inhibarea metabolismului #cimetidina, alcool, allopurinol, eritromicina,ciprofloxacin, metronida"ol, antidepresive triciclice% duc de asemenea la potentarea efectelor Barfarinei. arbituricele, rifampicina si carbama"epina induc en"imele hepatice si scadefectele Barfarinei. )olestiramina interfera cu absorbtia vitaminelor liposolubile si astfel

potentea"a efectele Barfarinei. fectele sale sunt reversate rapid de plasma proaspatcongelata. Ditamina 3 #1 mg% va reversa de asemenea efectele, cu vite"a mai mica insa, intimp ce 10 mg vit. 3 vor preveni anticoagularea pentru cateva "ile. Aneste"ia epidurala sispinala sunt contraindicate la pacientii in tratament cu Barfarina.

inetica

arfarina este complet absorbita din tractul $I si legat in proportie mare de proteinele plasmatice #NL4C%. Sufera metaboli"are hepatica completa, prin oxidare si reducere la produsi care vor fi ulterior conjugati si excretati urinar.

Monitorizarea terapiei cu ?arfarina

=impul de protrombina este o evaluare a factorilor sistemului extrinsec si a factorilor comuni. =romboplastina tisulara #un extract de tesut cerebral% si )a(: sunt adaugati in plasmacitratata. )oagularea se petrece in mod normal in 10!1? secunde. I9 este un raport dintre =2al pacientului si 2= standard international. =ratamentul cu Barfarina are ca scop prelungirea

2= astfel incat I9 atinge valori de (.0!?.4, in functie de contextul clinic.

;imela!atran

ste un inhibitor oral direct al trombinei. ste un prodrog, convertit la forma activa,melagatran, in ficat. Melagatranul este un inhibitor competitiv puternic al 6!trombinei, extremde selectiv pentru trombina si nu si pentru alte protea"e serice.

ste administrat de doua ori pe "i, iar testele de sange nu sunt necesare pentrumonitori"area efectelor. =otusi, spre deosebire de Barfarina, nu exista un antidot, daca acestadevine necesar. Suprado"a poate fi tratata prin concentrat de complexe de protrombina,

plasma proaspat congelata sau factor DIIa recombinat. Himelagatran poate fi pe viitor utili"at

in locul Barfarinei, in acest context clinic el dovedindu!se eficienta #fibrilatie atriala sitrombembolism venos%. 9u necesita precautii suplimentare fata de @M-s, atunci cand esteutili"at pentru blocul plexal.

(?

7/17/2019 Anestezie


inetica

iodisponibilitatea orala a meligatranului dupa administrarea de ximelagatran subcutaneste de (0C. Are un volum de distributie de ( l8g, iar timpul de injumatatire al eliminarii estede 5!4 ore, si nefiind metaboli"at suplimentar este excretat aproape exclusiv pe cale renala.

9u pre"inta interactiuni cu alte medicamente metaboli"ate de cJt. 2?40 hepatic.

Medicamente care afecteaza sistemul fibrinolitic

Fibrinoliticele

7trepto6inaza

ste o en"ima produsa de streptococul !hemolitic de grup ).

2tilizari

Streptoina"a este utili"ata pentru a di"olva coagulii arteriali #IMA, oclu"ie arteriala periferica, trombembolism% si venosi #=D2%.

Mecanism de actiune

Streptoina"a activea"a sistemul fibrinolitic prin formarea unui complex cu plasminogenul, care facilitea"a apoi conversia plasminogenului in plasmina. lterior, cheagulva fi li"at.

3fecte secundare

• -emoragii > streptoina"a este contraindicata la pacientii la care riscul desangerare este mai mare decat orice beneficiu al terapiei #ex. hemoragie interna, AD) recent,hipertensiune severa%.

• )ardiovasculare > poate precipita aritmii de reperfu"ie si hipotensiune, intratamentul IMA.

• eactii alergice pot aparea, molecula fiind extrem de antigenica. aca intalnim untitru mare al anticorpilor #de la 4 "ile pana la 1( luni dupa expunerea initiala la streptoina"a%,trebuie sa cautam o terapie alternativa.

inetica

Streptoina"a este administrata i.v. ca do"a de incarcare initial, prin intermediul perfu"iei.o"a de incarcare este suficienta pentru a neutrali"a orice anticorpi care sunt pre"enti frecventin urma expunerilor anterioare la infectii streptococice. )omplexul streptoina"a!anticorp esteeliminat rapid din circulatie, iar complexul streptoina"a!plasminogen este degradat incursul activarii intr!o serie de fragmente mai mici.

#lteplaza #rt!2A, activator de tip tisular al plasminogenului% este o glicoproteina care seactivea"a numai prin legarea la fibrina, inducand conversia plasminogenului in plasmina. incau"a modalitatii de activare, fibrinoli"a sistemica se petrece cu o magnitudine mai mica fata

de cea produsa de streptoina"a.Aro6inaza a fost extrasa initial din urina adultului de sex masculin, dar asta"i este

produsa prin utili"area de culturi celulare renale. =ehnologia A9 recombinanta este utili"ata

(?L

7/17/2019 Anestezie


asta"i pentru producerea de prouroina"a. 9u este antigenica si este utili"ata in li"acheagurilor din shunturile arteriovenoase si din hifeme #hemoragii ale camerei anterioare cutrombi refractari%.

#ntifibrinolitice

#protinina

ste un polipeptid din 4 aminoaci"i, cu masa moleculara de K41( a. ste un inhibitor en"imatic proteolitic intalnit natural* actionea"a asupra tripsinei, plasminei si alicreineitisulare. Inhiba activitatea fibrinolitica a complexului plasmina!streptoina"a. In plus, s!asugerat faptul ca pastrea"a functia plachetara si scade activarea cascadei coagularii.

A fost utili"ata in tratamentul hemoragiilor cau"ate de hiperplasminemie, la do"e de400000!1000000 unitati, urmate de (00000 unitati pe ora, pana cand hemoragia se opreste.

A fost de asemenea utili"ata la pacientii cu risc major de sangerare in timpul si dupa bJpass!ul cardiopulmonar. o"a aici este de (000000 unitati inainte de sternotomie, urmatede 400000 unitati pe ora. In plus, (000000 unitati sunt adaugate in aparatul de bJpass

cardiopulmonar.

3fecte secundare

• -ipersensibili"area include chiar si anafilaxia.• )oagularea > prelungeste timpul activat de coagulare al sangelui heparini"at, astfel

ca protocoalele de heparina8protamina necesita modificari in timpul tratamentului cuaprotinina.

inetica

Aprotinina este metaboli"ata si eliminata renal.

#cidul trane%amic inhiba competitiv conversia plasminogenului in plasmina activa. steutili"at in controlul sangerarilor cau"ate de fibrinoli"a excesiva, care poate fi locala#prostatectomie sau proceduri chirurgicale la bolnavi de hemofilie% sau sistemica #dupa )Isau terapie fibrinolitica i.v.%. ste excretata practic numai urinar #L4C%.

Cap. "). Medicamente in diabet

• Insulina

• Derivati de sulfoniluree

• &i!uanide

• #lte antidiabetice

(40

7/17/2019 Anestezie


Insulina

Fiziolo!ie

Insulina umana este un polipeptide de 41 aminoaci"i, formata prin clivarea peptidului ),

de 5? aminoaci"i, din proinsulina. 2re"inta un lant A si un lant , care sunt conectate prindoua punti bisulfidice. O a treia punte bisulfidica leaga doua regiuni disparate ale lantului A.$luco"a repre"inta cel mai puternic stimul pentru eliberarea insulinei. a patrunde in

celulele din insulele @angerhans din pancreas, producand o crestere a A=2, care inchidecanalele de 3 :. Aceasta cau"ea"a la randul ei depolari"are si influx de )a (: prin canalelespecifice, voltaj!dependente, ceea ce duce la eliberarea de insulina. 2rin feedbac negativ,canalele de potasiu se redeschid. @a omul sanatos, exista o secretie ba"ala continua deinsulina, care este suplimentata masiv cand nivelul plasmatic al gluco"ei creste. upaeliberare, insulina este transportata in circulatia portala catre ficat #principalul organ!tinta%,acolo unde jumatate este preluata si degradata, iar gluco"a este transformata in glicogen.

Insulina se cuplea"a la subunitatea 6 a receptorului, care este format din doua subunitati 6

si doua , transmembranare. Odata legat, intregul complex este internali"at. Mecanismul princare acest complex isi exercita efectele este neclar, dar activitatea tiro"in!ina"ica asubunitatii pare a avea o importanta majora.

Insulina influentea"a metabolismul intermediar glucidic, lipidic si proteic. 2romovea"auptae!ul gluco"ei la nivel hepatic si extrahepatic si ulterior facilitea"a actiunea en"imelor necesare convertirii gluco"ei in glicogen. $licogenoli"a este inhibata. epunerile de grasimecresc de asemenea prin promovarea la nivel hepatic a sinte"ei aci"ilor grasi si stocarea lor subforma de trigliceride. @ipoli"a este inhibata. Anabolismul proteic este promovat, iar catabolismul inhibat.

Preparate

Insulina era in trecut extras din pancreasul porcin si bovin, dar asta"i este produsa aproapeexclusiv prin tehnologia A9 recombinanta, folosind . coli. 2reparatele sunt impartite in

preparate cu actiune scurta, medie sau lunga. In egatul nit, concentratia standard ainsulinei este de 100 unitati.ml >1.

• Insulina cu actiune scurta > o solutie simpla de insulina care poate fi administrata pentru efectele ei rapide. upa injectarea subcutanata, durata de actiune poate fi extinsa la ore.

• Insulinele cu actiune medie si lunga > insulina este complexata cu _n sau protamina sau produsa sub forma de cristale mai degraba decat forma ei amorfa* solubilitatea

scade iar absorbtia se prelungeste ca durata. Aceste aspecte prelungesc durata de actiune panala 1K!54 ore.

3fecte secundare

aca aportul caloric este insuficient, insulina va provoca hipoglicemie. aca nu estetratata, aceasta produce in final coma si moarte. =oate insulinele sunt imunogenice, dar inciuda acestui aspect, re"istenta imunologica este rara. Insulina bovina are trei aminoaci"idiferiti fata de cea umana, in timp ce insulina porcina are doar unul* ultima este deci mai putinimunogenica. @ipodistrofia locali"ata apare de asemenea rar.

/ig. (?.1, pag. 5? carte )onversia proinsulinei la insulina si peptidul ) #....Epuntedisulfidica%

(41

7/17/2019 Anestezie


Derivati de sulfoniluree

xista doua generatii disponibile, cu o serie de caracteristici diferite• 2rima generatie clorpropamida, tolbutamida, acetohexamida• A doua generatie glibenclamida, glicla"ida, glipi"ida.

2tilizari

Aceste medicamente sunt utili"ate in controlul diabetului de tip II non!insulinodependent, dar ele nu trebuie sa inlocuiasca controlul dietei.

Mecanism de actiune

In general, acesti compusi functionea"a la nivel pancreatic prin de"locuirea insulinei dincelulele . in acest motiv, ei sunt ineficienti in diabetul insulinodependent, in cadrul caruianu exista celule functionale. 2ot induce de asemenea hiperpla"ia acestor celule, reducandconcomitent secretia de glucagon si activitatea insulina"ei hepatice. In administrarea petermen lung, scad de asemenea re"istenta periferica la insulina.

inetica

Sunt bine absorbiti la nivel digestiv si au biodisponibilitatea orala de peste 0C. Albuminaleaga acesti compusi extensiv la nivel plasmatic. )lorpropamida sufera metaboli"are hepatica,dar intr!o masura mai mica decat ceilalti membri ai acestei clase. O fractiune importanta esteexcretata nemodificat in urina, iar in pre"enta insuficientei renale, timpul de injumatatire este

prelungit. Alte medicamente din aceasta clasa sunt metaboli"ate extensiv la nivel hepatic,re"ultand metaboliti inactivi #cu exceptia glibenclamidei, care produce metaboliti activi, dar

importanta clinica a acestui fenomen este putin importanta clinic%, care sunt ulterior excretatiurinar. )imetidina inhiba metaboli"area si deci le va potenta efectele. Medicamentele care autendinta de a creste glicemia #tia"ide, corticosteroi"i, fenotia"ine% antagoni"ea"a efectelederivatilor de sulfoniluree si ingreunea"a controlul diabetului.

$eneratia a doua contine medicamente care se cuplea"a la albumina prin forte non!ionice, spre deosebire de clorpropamida sau tolbutamida. Astfel, medicamentele anionice defelul fenilbuta"onei, Barfarinei sau salicilatilor nu de"locuiesc compusii sulfonilureici degeneratia a doua intr!o masura foarte mare si pot fi considerati mai siguri in timpul terapiei.

lte efecte

fectele secundare sunt in general blande, dar uneori pot aparea tulburari $I si rashcutanat.)lorpropamida > timpul sau lung de injumatatire si eliminarea sa cel putin partial renala cresc

riscul hipoglicemiei, mai ales la varstnici. 2oate de asemenea cau"a flush si varsaturi dupaconsumul de alcool si rareori poate creste secretia de A-, cu hiponatriemie secundara. 2oatede asemenea sa apara fotosensibilitatea.

=olbutamida > acest medicament a fost asociat cu icter colestatic, perturbarea functiei hepatice sidiscra"ii sanguine.

&i!uanide

Metformin

ste singura biguanida disponibila in pre"ent in egatul nit.

(4(

7/17/2019 Anestezie


Mecanism de actiune

Se crede ca acest mecanism include intar"ierea uptae!ului gluco"ei din tractul $I,cresterea sensibilitatii periferice la insulina #deci cresterea utili"arii periferice a gluco"ei% siinhibarea gluconeogene"ei hepatice si renale.

lte efecte

=ulburarile $I, din care amintim diareea, pot aparea uneori dar sunt in general blande.Mai importanta este capacitatea de a precipita acido"a lactica severa, mai ales dacametforminul este administrat alcoolicilor cronici, precum si in pre"enta insuficientei renale.e asemenea, scade colesterolemia, trigliceridele plasmatice si @@.

inetica

Metforminul este lent absorbit din tractul $I, biodisponibilitatea fiind de K0C. 9u este

legat de proteinele plasmatice si este excretat nemodificat in urina. isfunctia renala ii prelungeste semnificativ durata de actiune.

#lte antidiabetice

#carboza

ste un inhibitor competitiv al 6!gluco"ida"ei intestinae, cu actiune specifica pe sucra"a.2oli"aharidele nu vor mai fi deci metaboli"ate la forma lor mono"aharidica absorbabila.Aceasta prelungeste absorbtia intestinala a gluco"ei si reduce hiperglicemia postprandiala,observata in mod obisnuit la diabetici.

9u este absorbita semnificativ si are putine efecte sistemice. 2oate provoca borgorism,flatulenta si diaree prin cresterea cantitatii de glucide care intra in contact cu flora bacterianacolonica. =ransamina"ele hepatice pot creste tran"itor.

Tiazolidindione

'osi!litazona si pio!litazona

=ia"olidindionele sunt antidiabetice orale cu inalta biodisponibilitate. fectele lor se

instalea"a complet in saptamani, din cau"a mecanismului lor de actiune. =roglita"ona a fostscoasa de pe piata din cau"a hepatitei care poate aparea* din acest motiv, pacientii cu acest tipde tratament au nevoie de monitori"are a functiei hepatice.

Mecanism de actiune

Aceste medicamente activea"a receptorul < peroxi"omal activat prin proliferare, 22A <,situat la nivel nuclear, si reglea"a astfel o serie de gene implicate in metabolismul glucidic silipidic. 2rin urmare, cresc sensibilitatea la insulina.

lte efecte

2ot cau"a retentie hidrosalina si nu trebuie administrati la cei cu insuficienta cardiacasevera.

(45

7/17/2019 Anestezie


inetica

Ambele sunt metaboli"ate extensiv de catre cJt. 2?40 hepatic. osiglita"ona estemetaboli"ata la compusi care sunt practic inactivi si excretati preponderent in urina. niidintre metabolitii pioglita"onei sunt activi si sunt excretati in fecale si urina. 9iciunul nu pare

a pre"enta interactiuni cu alte medicamente care folosesc sistemul cJt. 2?40.

Me!litinide

'epa!linida si meti!linida

Metiglinidele sunt antidiabetice orale care sunt utile in special la cei cu obiceiurialimentare de"ordonate, deoarece au durata scurta de actiune. Sunt administrate imediatinainte de masa.

Mecanism de actiune

lochea"a canalele de potasiu din celulele beta pancreatice, inchi"and canalele de potasiuA=2!dependente si deschi"and canalele de calciu celulare. Influxul de calciu provoacaeliberarea de insulina.

inetica

epaglinida are o biodisponibilitate orala de 40C, este legata in proportie de LC de proteinele plasmatice si este metaboli"ata hepatic de catre )P25A?, fiind astfel susceptibila lainteractiuni medicamentoasa. =impul de injumatatire este de o ora.

In!rijirea perioperatorie a pacientului diabetic

O interventie regionala este de obicei mai de dorit, in acest mod pacientul avand posibilitatea de a se hrani si de a reveni la regimul alimentar intr!o perioada mai scurta detimp.

aca se indica un aneste"ic general, scopul nostru este sa minimali"am perturbarilemetabolice, prin administrarea unor do"e echilibrate de insulina, gluco"a, electroliti si fluide.

9u exista o modalitate perfecta de a obtine aceste efecte, iar abordarea va reflecta tipul dediabet, medicatia si interventia necesara.

iabet =ip IIMedicatie =ablete cu actiune prelungitaInterventie chirurgicala MinoraModalitatea de actiune Se face tran"itia la tablete cu actiune scurta

cu o saptamana inainte de operatie. 9u seadministrea"a in dimineata interventiei.2rima de pe lista. Se tratea"a ca un non!diabetic daca glicemia W 7 mmol.l >1.egimul este resetat odata cu prima masa.

iabet =ip IIMedicatie =ablete cu actiune prelungita

Interventie chirurgicala MajoraModalitate de actiune Se tratea"a ca diabetic tip I. Odata ce

alimentarea orala reincepe, se face tran"itia

(4?

7/17/2019 Anestezie


la insulina solubila inainte de masa* atuncicand necesarul de insulina scade la W(0u.i.8"i, se revine la tabletele orale.

iabet =ip IMedicatie InsulinaInterventie chirurgicala Majora sau minora

Actiune egim Alberti sau insulin sliding scale

#egimul lberti

2erfu"ie de dextro"a 10C 400 ml cu 10 u.i. actrapid si 10 mmol 3)l, cu o vite"a initialade 100 ml8ora. $licemia si potasemia sunt masurate la fiecare doua ore, iar la nevoie, do"elese ajustea"a.

$nsulin sliding scale

O perfu"ie de dextro"a 10C, cu vite"a de 100 ml8ora este administrata, alaturi de o perfu"ie de insulina solubila. Dite"a initiala pe ora este calculata impartind do"ele totale pe "ila (?. $licemia este masurata in fiecare ora, iar vite"a de administrare este modificata inconsecinta.

Cap. "*. Corticosteroizi si alte preparate ormonale

• Glucocorticoizi

• Medicamente utilizate in bolile tiroidei

• Contraceptive orale• Terapie de inlocuire ormonala

Glucocorticoizi

)ortexul adrenal eliberea"a doua clase de hormoni steroi"i in circulatie• $lucocorticoi"i #din "ona reticulata si cea fasciculata%• Mineralocorticoi"i #din "ona glomerulara%

2rincipalul glucocorticoid endogen este hidrocorti"onul. $lucocorticoi"ii mai includ

prednisolonul, metilprednisolonul, betameta"ona, dexameta"ona si triamcinolona. Acestia auefecte metabolice, antiinflamatorii si imunosupresoare.

3fecte metabolice

/acilitea"a gluconeogene"a #sinte"a gluco"ei din surse necarbohidrate, de exemplu proteinele%. epunerea de glicogen si eliberarea de gluco"a din ficat sunt stimulate, dar uptae!ul periferic al gluco"ei este inhibat. )atabolismul proteic este stimulat in timp cesinte"a este inhibata.

Atunci cand glucocorticoi"ii exogeni sunt administrati in do"e mari sau pentru perioademari de timp, modificarile metabolismului produc efecte nedorite. )resterea catabolismului

proteic duce la pierderea si slabirea masei musculare. 2ielea devine subtiata, aparandvergeturile. Mucoasa gastrica devine susceptibila pentru aparitia ulceratiilor. 2roteinele dindieta nu reversea"a aceste efecte. Alterarea metabolismului carbohidratilor duce la

(44

7/17/2019 Anestezie


hiperglicemie si glico"urie. 2oate aparea diabetul. =esutul adipos este redistribuit de laextremitati catre trunchi, gat si fata. )atabolismul osos duce la osteoporo"a.

3fecte antiinflamatorii

$lucocorticoi"ii reduc productia de transudat tisular si edem celular in inflamatiile acute.

2M9!urile si macrofagele circulante sunt impiedicate sa ajunga in tesuturile inflamate.2roductia de mediatori ai inflamatiei #prostaglandine, leucotriene, factorul activator plachetar%este suprimata, prin stimularea lipocortinei, care inhiba fosfolipa"a A(. In mod normal, aceastafacilitea"a degradarea fosfolipidelor membranare cu formarea de acid arahidonic, precursorulmediatorilor inflamatiei, in special prostaglandine.

Aceste efecte pot reduce re"istenta la infectie a pacientului #tuberculo"a latenta se poatereactiva%, iar caracteristicile clinice pre"ente in mod obisnuit se vor manifesta mai tar"iu incadrul evolutiei infectiei.

3fectele imunosupresoare

$lucocorticoi"ii deprima functia macrofagelor si reduc numarul limfocitelor = circulante.=ransportul limfocitelor si productia de anticorpi sunt de asemenea reduse. 2roductia deinterleuina 1 si ( este inhibata, sca"and astfel proliferarea limfocitara.

lte efecte

• Supresia adrenala > in terapia corticosteroidiana pe termen lung, exista supresie aglandei prin feedbac negativ asupra )- si A)=- #fig. (4.1, pag. 54? carte%.)orticosuprarenala devine atrofica si ramane astfel mai multe luni dupa ce tratamentul a fostoprit. 2rin urmare, cortexul adrenal nu va mai putea produce o cantitate suficienta de hormoni,atunci cand do"ele exogene sunt intrerupte abrupt sau in ca"ul perioadelor de stress, cum ar fiinfectia sau interventia chirurgicala. aca nu se administrea"a hidrocorti"on suplimentar

perioperator, acesti pacienti au risc de hipotensiune si posibil colaps cardiovascular #ve"i mai jos%.

• etentie hidrosalina > glucocorticoi"ii au activitate mineralocorticoida minora.=otusi, unii actionea"a la nivelul tubului contort distal, producand retentia de 9a: si excretiade 3 :. In do"e foarte mari, retentia de apa poate produce edem, hipertensiune si insuficientacardiaca. Activitatea mineralocorticoida este cea mai importanta in ca"ul hidrocorti"onului sicorti"onului, mai putin in ca"ul prednisolonului si cel mai putin la metilprednisolon si

dexameta"ona.• eactivitate vasculara > glucocorticoi"ii au un &efect permisiv' asupra musculaturii

netede vasculare, permitandu!i acesteia sa raspunda mai eficient la catecolaminele circulante.eci, deficitul de glucocorticoi"i induce un raspuns ineficient al musculaturii netede vascularela stimulul adrenergic. In sepsis, poate exista o reducere patologica a productiei de corti"ol,astfel ca va exista un necesar mai inalt de suport inotrop. Acest efect poate fi contracarat deadministrarea de hidrocorti"on i.v..Alte efecte permisive sunt ale glucocorticoi"ilor sunt efectul calorigen al glucagonului sicatecolaminelor, precum si efectul lipolitic si bronhodilatator al catecolaminelor.

Suplimentarea perioperatorie a aportului de steroizi

Magnitudinea stimulului chirurgical si do"a preoperatorie trebuie sa fie evaluate pentru adecide cel mai potrivt regim perioperator de suplimentare a nevoilor hormonale. 2acientii care

(4K

7/17/2019 Anestezie


iau W10 mg prednisolon #sau echivalentul% au o axa hipotalamo!hipofi"ara normala si nu aunevoie de suplimentare perioperatorie. )ei care iau N10 mg prednisolon au nevoie desuplimentarea aportului hormonal, in plus fata de cantitatea administrata in mod obisnuit.2entru o interventie minora, (4 mg hidrocorti"on trebuie sa fie administrati in primele (? ore

postoperator, interval de timp care se prelungeste la 7( ore in ca"ul interventiilor majore. Axahipotalamo!hipofi"ara va trebui considerata ca fiind suprimata pentru pana la 5 luni si poate

mai mult, dupa oprirea tratamentului cu steroi"i.Tabel "*.1. 2otentialul antiinflamator al diversilor steroi"i

Medicament 2otenta antiinflamatorierelativa

o"a antiinflamatorieechivalenta #mg%

-idrocorti"on 1 1002rednisolon ? (4Metilprednisolon 4 (0=riamcinolona 4 (0exameta"ona (4 ?

Medicamente utilizate in bolile tiroidei

Terapia de substitutie tiroidiana

Tiro%ina 0T)3

=iroida sinteti"ea"a triiodotironina #=5% si tiroxina #=?%, prin cuplarea I > la resturiletiro"inice din tireoglobulina. liberarea de =5 si =? este controlata de =- si tireotropina#=S-%, care sunt inhibate de =5 si =? circulante #fig. (4.(, pag. 54K carte%.

2tilizari

-ormoni de substitutie sunt necesari in tratamentul hipotiroidismului, care poate fi decau"a tiroidiana, hipotalamica sau hipofi"ara. =? sintetic este principalul repre"entant alterapiei de substitutie orala, dar @!triiodotironina #=5% poate fi administrata i.v. #4!10 Xg infunctie de raspuns% in coma hipotiroidiana, avand o instalare mai rapida a efectelor. =5 poate fide asemenea administrata pe cale orala.

Mecanism de actiune

=? liber intra in celula printr!un mecanism transportor, la acest nivel fiind convertit inmare parte in =5 activ. 2rincipalele lui tinte celulare sunt receptorii mitocondriali si nucleari,de care se leaga inducand modificari conformationale.

3fecte

• )ardiovasculare > hormonii tiroidieni au efect inotrop si cronotrop po"itiv. ebitulcardiac creste, in timp ce reducerea re"istentei vasculare periferice duce adesea la ramanereaneschimbata a tensiunii arteriale. )resterea necesarului de oxigen miocardic poate provocaischemie, la cei cu boala cardiaca ischemica.

• espiratorii > minut volumul creste, datorita cresterii ratei metabolismului.• S9) > actionea"a ca stimulanti centrali, pot deci provoca tremor. e asemenea

inhiba =S- si =- prin feedbac negativ.

(47

7/17/2019 Anestezie


• Metabolice > =5 afectea"a cresterea, de"voltarea, metabolismul lipidic, absorbtiaintestinala de carbohidrati si creste disociatia oxigenului de pe hemoglobina prin cresterea(,5!difosfoglicerolul de la nivelul hematiilor #(,5!2$%.

inetica

Administrate pe cale orala, =5 si =? sunt bine absorbite din tractul $I. Odata ce ajung in plasma, sunt legate in proportie de peste LLC de albumina si de thJroxine!binding globulin. O parte din =? este convertit in ficat si rinichi la =5, sau la compus inactiv revers!=5.Metaboli"area are loc in ficat, iar produsii de conjugarre sunt excretati in bila. 2ana la ?0C

poate fi excretat nemodificat in urina.

Medicamente utilizate in tratamentul ipertiroidismului

Carbimazol

)arbima"olul este un prodrog, convertit rapid la metima"ol in vivo.

Mecanism de actiune

)arbima"olul previne sinte"a unor noi molecule de =5 si =? prin inhibarea oxidarii ioduluisi prin inhibarea tiroxid peroxida"ei, care este responsabila de sinte"a iodotiro"inei si cuplareaiodotiro"inelor. =5 si =? deja stocate nu sunt afectate de acest medicament, astfel catratamentul are nevoie de cateva saptamani pana sa aduca pacientul in stare de eutiroidie.

3fecte secundare

Acestea includ rash, artralgie, prurit. Agranulocito"a apare rareori si este anuntata deangina la nivel faringian. =raversea"a placenta si poate cau"a hipotiroidism fetal* totusi, nueste contraindicata in timpul alaptarii, deoarece cantitati minore trec in laptele matern.

inetica

)arbima"olul este bine absorbtia din tractul $I si complet convertita la metima"ol intimpul prim!pasajului hepatic. )reste vasculari"area si este metaboli"ata la nivel tiroidian.ste legata minimal de proteinele plasmatice.

Propiltiouracil

Acest preparat oral blochea"a iodarea tiro"inei si blochea"a partial conversia periferica alui =? la =5. 9u exista preparate parenterale si este re"ervat la pacientii care sunt intoleranti lacarbima"ol. 2re"inta o incidenta usor mai mare a agranulocito"ei.

Propranolol

2ropranololul este un !blocant cu activitate cronotrop si inotrop negativa. Ajuta lacontrolul componentei simpatice care se manifesta in timpul cri"ei tireotoxice. =otusi,

blochea"a de asemenea conversia lui =? la =5 si blochea"a reactiile de hipersensibili"are la

actiunea catecolaminelor. Are contraindicatie relativa la pacientii cu insuficienta cardiaca saulimitare reversibila a fluxului aerian. $uanetidina poate fi in acest ca" considerata oalternativa.

(4

7/17/2019 Anestezie


Ioduri

Iodul a fost administrat sub forma de iodura de potasiu oral, iodura de sodiu i.v. sisubstante de contrast care contin iod. ste ulterior concentrat in celulele foliculare, acolo unde

peroxida"ele il oxidea"a, combinand apoi ionii cu resturile de tiro"ina.

Iodul este necesar functiei normale a tiroidei, iar atunci cand nivelul plasmatic este preamic sau prea mare, functia tiroidiana devine anormala. o"ele mari cau"ea"a inhibarea legariiiodului si astfel scaderea productiei hormonale. Acest efect este maxim atunci candtransportul iodului este crescut, cum ar fi in tireotoxico"a. Iodul reduce de asemenea efectul=S- asupra tiroideisi inhiba proteoli"a tireoglobulinei. Dasculari"atia tiroidei scade, ceea ce

poate fi util preoperator, dar iodul nu este utili"at pentru perioade prelungite, deoareceactiunea sa are tendinta de a diminua cu timpul.

@itiul poate fi o optiune la cei cu sensibilitate la iod.

Contraceptive orale

2ilulele contraceptivele orale#O)2% au doua forme un preparat combinatestrogen8progesteron, precum si un preparat exclusiv progesteronic. 2rimul este administrat(1 "ile, apoi pau"a 7 "ile, in timp ce al doilea este administrat continuu.

Mecanism de actiune

2reparatul combinat inhiba ovulatia prin supresia $- si prin inhibarea secretiei degonadotrofinei. 2reparatul exclusiv progesteronic previne ovulatia la numai (4C dintre femeisi pare a functiona prin producerea unui endometru nefavorabil implantatiei.

3fecte secundare

• Majore > icter colestatic si cresterea incidentei bolii tromboembolice. rmatoarelesunt considerate contraindicatii pentru O)2 istoric de trombembolism, obe"itate, fumat,hipertensiune, diabet "aharat.

• Minore > acestea includ sangerari, crestere in greutate, sensibilitate la nivelulsanilor, cefalee, greata. -irsutismul si depresia pot aparea in ca"ul O)2 combinate. fectelesecundare sunt mai atenuate in ca"ul pilulei exclusiv progesteronice.

Terapia de substitutie ormonala

=erapia de substitutie hormonala #estrogeni sau combinatii estrogen8progesteron% esteutili"ata in terapia postmenopau"a, pentru scaderea osteoporo"ei si reducerea riscului de boalacardiovasculara.

3fecte secundare

• )ancer endometrial > terapia cu estrogeni exclusiv poate duce la crestereaincidentei de cancer endometrial si este re"ervata deci femeilor care au suferit histerectomie./emeile cu uter pre"ent necesita terapie combinata estrogen8progesteron.

• )ancer de san > exista dove"i ca incidenta cancerului mamar ar creste in terapia desubstitutie hormonala combinata, comparativ cu cea estrogenica exclusiv.

• =rombo"a venoasa profunda > riscul de =D2 poate creste, dar in valoare absolutaacesta este mic. Mecanismul este neclar, dar se pare ca aceasta terapie poate provoca

(4L

7/17/2019 Anestezie


modificari in raport cu sistemul hemostatic, varsta din ce in ce mai avansata si demascareaunui statut protrombotic silentiis.

Terapia de substitutie ormonala in perioada perioperatorie

9u exista dove"i care sa indice stoparea terapiei de substitutie hormonala in timpul

perioadei perioperatorii, daca profilaxia trombo"elor venoase este riguros respectata.

Anestezie

Documents

Transcript of Anestezie