CromoproteineleCromoproteinele

Proteine complexeProteine complexe constituite din: constituite din:

• Partea proteică

• Heterocicluri tetrapirolice neproteice (Hem) şi ioni ai metalelor

Reprezentanţii principali:Reprezentanţii principali:

• Hemoglobina (Hb),

• Mioglobina,

• Sistemul citocromic

• Catalaza

• Peroxidaza

Succinil CoA + Glicina

MITOCONDRIA

CITOPLASMA

Aminolevulinat dehidratazaEnzima conţine zinc

4 moleculecombinate

Uroporfirinogen III Coproporfirinogen III

-Aminolevulinat sintaza piridoxal fosfat dependentă

-Aminolevulinat

Porfobilinogen

Coproporfirinogen III

Protoporfirina IX

Ferrohelataza

HEM

Fe2+

-Aminolevulinat (două molecule)

Biosinteza Hemului

BiosBiosiintntezaeza Amino-levulinatuluiAmino-levulinatului ALS este o enzimă mitocondrială piridoxal fosfat şi Mg++

dependentă cu masa moleculară de 400000 D.

amino ß-ceto adipat

AAmino-lmino-leevulinat dvulinat deehhiidratadratazaza• este o enzimă citoplasmatică, constituită de opt subunităţi

identice a cîte 35000D ce are ca cofactor ionul de Zinc şi piridoxalfosfatul.

• Catalizează condensare a două molecule de -aminolevulinat cu formarea unui ciclu pirol, substituit de trei lanţuri laterale: metilamina, acetil şi propionil.

• Produsul este porfobilinogen. • Este inhibată alosteric de hem şi hemoproteine.• Activitatea sa este diminuată în saturnism (intoxicaţie cu

Plumb) şi în alcoolism (acut sau cronic).

Patru Patru molmoleecule de porcule de porfifirinogrinogeen n sese condense condenseazază că cu u

formformarare e de de urouroporporfifirinrinogen IIIogen III

• este prezentă în citoplasma hepatocitelor.

• este termolabilă (se denaturează la 60°C).

 

Decarboxilarea uroporfirinogenului IIIDecarboxilarea uroporfirinogenului III

• Uroporfirinogen decatboxilaza - este o enzimă citoplasmatică.

• ce transformă doi radicali propionil în vinil.

Oxidarea Coproporfirinogenului IIIOxidarea Coproporfirinogenului III

• Coproporfirinogen oxidaza - este o enzimă mitocondrială ce utilizează Oxigen pentru oxidarea Carbone ß a radicalului propionic.

Oxidarea protoporfirinogenuluiOxidarea protoporfirinogenului

• Protoporfirinogen oxidaza catalizează formarea legăturilor duble în inelul porfirin

Adiţionarea FeAdiţionarea Fe• Ferohelataza fixează la porfirină atomul de Fer cu

formare de hem. • Acţionează în prezenţa unui cofactor donator de Fer • Există mai multe izoenzime a ferohelatazei în

mitocondrii sau în citoplazmă care conduc la hemoglobină, citochromi sau alte enzimes heminice.

REGLAREA SINTEZEI DE HEM ŞI GLOBINĂ:

Hemul:

diminuează transportul -ALA sintazei din citoplasmă în mitochondrie după sinteza enzimei.

represia producţiei de -ALA sintază prin reglarea transcripţiei genei.

inhibă activitatea -ALA sintazei pre-existente

stimulează sinteza globinei.

PorfiriilePorfiriile

• Sunt boli metabolice produse de defectele enzimatice în procesul de biosinteză a hemului

• Sunt: 1. înnăscute

2. dobîndite

Se caracterizează prin supraproducţia, acumularea şi eliminarea precursorilor de hem

PORFIRIILEGLICINa + SuccinilCoA

-aminolevulinat(ALA)

Porfobilinogen(PBG)

hidroximetilbilan

uroporfirinogen III

coproporfirinogen III

Protoporfirinogen IX

protoporfrin IX

Hem

ALA sitaza

ALA dehidrataza

PBG dezaminaza

Uroporfirinogen IIIcosintaza

Uroporfirinogendecarboxilaza

Coproporfirinogenoxidaza

Protoporfirinogenoxidaza

Ferrohelataza

Porfiria deficienţei ALA-dehidratazei

Porfiria Acută intermittentă

Porfiria eritropoieticăcongenitală

Propyria cutanea tarda

coproporfiria erediatară

porfiriaVariegată

protoporfiriaeritropoietică

Mitochondria

9q34

11q23

10q26

1q34

9

1q14

18q21.3

3p21/Xp11.21

Agent Orange

Porfiriile sunt:Porfiriile sunt:

• Primare (dependente de defectul enzimelor).

• Secundare survin în alte boli şi în intoxicaţii

• Cele primare după localizare pot fi:

- eritropoetice

- hepatice

Porfiriile eritropoeticePorfiriile eritropoeticeÎn care metabolismul porfirinic este perturbat

preponderent la nivelul eritroblaştilor din măduva osoasă sunt:

- Porfiria eritropoetică congenitală (Gunther)

- Coproporfiria eritropoetică

- Protoporfiria

Porfiria eritropoetică congenitală Porfiria eritropoetică congenitală (Gunther)(Gunther)

--• - afecţiune rară

• - autosomal recesivă

• - se instalează un dezechilibru între activitatea uroporfirinogen III sintetazei şi uroporfirinogen III cosintetazei

• - se supraproduce uroporfirinogenIul

Coproporfiria erotropoeticăCoproporfiria erotropoetică

• Se supraproduce coproporfirina III eritrocitară

Porfiriile hepaticePorfiriile hepatice

Înnăscute:

Porfiria cutanea tarda

Dobîndite: hepatite şi ciroze.

Tipul Enzima defectă Simptomul major

Testul de laborator

Porfiria acută intermitentă

Uroporfirinogensintaza

Dereglări abdominale

Neuropsihitrice

porfobilinogen urinar

Prfiriacongenitală

eritropoietică

UroporfirinogenCosintaza

Fotosensibilitate uroporfirina urinară

porfobilinogen

Porfiria cutanea tarda Decarboxilaza FFotosensibilitate

uroporfirina urinară

porfobilinogen

PorfiriaVariegată

Oxidaza FtosensibililiteDereglări

abdominale şineuropsihiatrice

uroporphyrin urinary coproporfirina fecală

protoporfirina fecală

Protoporpiriaeritropoietică

Ferohelataza Fotosensibilitate protoporfirina fecală

protoporfirina eritrocitelor

Eritrocit

Ficat

Bilirubin diglucuronat(solubil în apă)

2 UDP-glucuronat

Cu bila spre intestin

Stercobilin excreted in feces

Urobilinogen formed by bacteria

RINICHI

Excreţia cu urina Urobilin

CO

Biliverdina IX

Heme oxygenase

O2

Bilirubina (insolubilă în apă)

NADP+

NADPH

Biliverdinreductaza

HemeGlobin

Hemoglobina

Reabsorbţia in sînge

Bilirubin (insolubilă în apă)

Prin sînge spre ficat

INTESTIN

Catabolismul hemoglobinei

La scindarea hemului se formează bilirubina liberăLa scindarea hemului se formează bilirubina liberă

BBilirubinilirubinaa lib libeerrăă

• este un catabolit circulant • este constituit ca şi porfirinele din patru inele pirol, dar are între ele

doar trei legături. • Degradarea de hem are loc în sistemul reticuloendotelial şi asigură

85 % din producţia de bilirubină libră. Restul provine de la degradarea altor cromoprote citocromi, catalaza)

• Bilirubina liberă est insolublăîn apă. Ca consecinţă, ea este legată la o lizină din serumalbumină pentru transportul său prin plasmă.

• Nivelul bilirubinei libere  este de la 5 la 17 µmol/L (3 - 10 mg/L). • Bbilirubina este captată de hepatocite unde este conjugată în

prezenţa UDP-glucuronil transferază şi excretată cu bila.

CConjugonjugarea Barea Bilirubinilirubineiei

BBilirubinilirubinaa conjugatăconjugată

SINDROMUL ICTERICSINDROMUL ICTERIC

• noţiunea de icter are două înţelesuri: icterul-simptom, reprezentat de culoarea galbena a tesuturilor, şi icterul-afecţiune, cuprinzând totalitatea tulburărilor care condiţionează diferite stări icterice. Icterele sunt caracterizate clinic prin colorarea în galben a tegumentelor şi a mucoaselor, iar umoral, prin creşterea bilirubinei în sânge.

Bone marrowBone marrow

PorphogensPorphogens

RBCsRBCs

RETICULOENDOTHELIALRETICULOENDOTHELIALSYSTEM (RES)SYSTEM (RES) SHUNT PATHWAYSHUNT PATHWAY

Heme precursorsHeme precursorsMyoglobulinMyoglobulinNonNon--hgb heme proteinshgb heme proteins

KidneyKidney

UrineUrineurobilinogenurobilinogen

BilirubinBilirubin--Albumin ComplexAlbumin Complex

LiverLiver

SmoothSmoothendoplasmicendoplasmicreticulumreticulum

ConjugatedConjugatedbilirubinbilirubin

CytoplasmicCytoplasmicproteinproteinbindingbinding

uptake ENTEROHEPATIC CIRCENTEROHEPATIC CIRC

excretionexcretion

HydrolysisHydrolysisBilirubinBilirubin

UrobilinogenUrobilinogen

IntestineIntestine

StercobilinStercobilin

HgbHgb

GlobinGlobin++

HemeHeme

FeFe++

BiliverdinBiliverdin

HgbHgb

BilirubinBilirubin

BiliverdinBiliverdinreductasereductase

hemehemeoxygenaseoxygenase

FeFe

GlobinGlobin

A. hemolitic

Exces dehemoliză

bilirubina neconjugată (în sînge) bilirubina conjugată (se elimonă cu bila)

B. Hepatic

bilirubina neconjugată (în sînge) bilirubina conjugată (în sînge)

C. Obstructiv

bilirubina neconjugată (în sînge) bilirubina conjugată (în sînge)

Tipuri de ictere

Icterul hemoliticIcterul hemolitic• creşterea hemolizei (mari distrugeri de eritrocite) are doua consecinţe

principale: - cantitatea crescută de bilirubină - anemia. Bilirubina mult crescută va depăşi capacitatea celulelor hepatice de a o

excreta, iar excesul de pigment biliar ramâne în sange, constituind icterul. În acest icter, celula hepatica este normala, iar caile biliare sunt libere.

Anemia importanta va avea drept consecinta hipoxia hepatocitelor, si dacă dureaza mai mult timp, le va afecta.

Astfel, icterul - care la început a fost pur hemolitic -incepe sa capete o patogenie

mixta, adaugandu-se factorul hepatocelular. Pe de alta parte, excesul de pigment biliar excretat duce, cu timpul, la formarea unor trombi biliari si a unor calculi de bilirubina in caile biliare. in acest mod, la patogenia icterului se mai adauga un factor mecanic. in icterul hemolitic este crescuta numai bilirubina indirecta, iar bilirubina directa va creste abia mai tarziu, datorita unor factori etiopatogenici supraadaugati: factorul obstructiei si factorul hepatocelular. O alta consecinţă a excreţiei crescute de bilirubină constă în creşterea urobilinei şi a urobilinogenului în urină.

Icterul hepatocelularIcterul hepatocelular• Cauzele:virale hepatice (virus A,B,Cş.a) cu viruşi nehepatici bacteriene , toxine, nutriţionale dismetabolice.

Celula hepatică lezată nu mai poate conjuga bilirubina din sange; pe de altă parte, o cantitate din bilirubina directă (conjugata de hepatocitele încă sănatoase) va trece din capilarele biliare în sânge.

Astfel va creşte atât bilirubina directă, cat şi cea indirectă.Acelaşi mecanism explică şi creşterea sarurilor biliare în

sange.

Defecte Genetice ale Metabolismului Bilirubinei

Sindromul Defect Bilirubina Clinic

Crigler-Najjar

defect sever al UDP-glucuroniltransferazei

Neconjugată

Icter profund

Gilberts reducerea activităţii de UDP-glucuroniltransferază

Neconjugatedă

Icter moderat în timp de agravări

Dubin-Johnson

Dereglare de transport al bilirubinei conjugate inspre sistema biliară

Conjugată

Icter moderat

Icterul obstructiv Icterul obstructiv sau sau mecanicmecanic • este provocat de un obstacol situat pe căile

biliare, care impiedică scurgerea bilei, provocând stază şi hipertensiune până la canaliculele acinilor hepatici. Canaliculele biliare supuse mult timp unei presiuni crescute se rup şi se crează comunicări cu capilarele sanguine şi cu spaţiile limfatice. Astfel, elementele componente ale bilei pătrund în sânge, unde le vom găsi în cantităti crescute: hiperbilirubinemie directa, hipercolalemie (crestere a sarurilor biliare), hipercolesterolemie. Urobilina şi urobilinogenul vor fi normale sau scazute.

• Cauzele: calculoza coledociană, cancerul capului de pancreas,

Icterele cu patogenie mixtaIcterele cu patogenie mixta

• în afară de faptul că un icter mecanic poate duce la leziuni hepatocelulare, ca un icter prin hepatita poate determina trombi biliari sau ca un icter hemolitic poate avea si cauze inflamatorii hepatice si elemente obstructive, exista unele ictere care de la bun inceput au o patogenie mixta. Asa este cazul in toxiinfectiile grave (septicemia cu B. perfringens, spirochetoza icterohemoragica, pneumonia grava etc), in care icterul este hepatic si totodata hemolitic.