MINISTERUL S ĂNĂTĂłII AL REPUBLICII MOLDOVA

IMSP INSTITUTUL DE CARDIOLOGIE Cu titlu de manuscris C.Z.U: 616.12-009.81-07-08

RĂDUCAN AURICA

SINCOPA NEUROCARDIOGENĂ: MECANISME

FIZIOPATOLOGICE DE

PRODUCERE, DIAGNOSTIC ŞI TRATAMENT

14.00.06 – CARDIOLOGIE ŞI REUMATOLOGIE (CARDIOLOGIE)

Teză de doctor în medicină

Conducător ştiin Ńific: Grosu Aurel doctor habilitat în medicină,

profesor universitar

Autorul: Răducan Aurica

CHI ŞINĂU, 2009

2

Răducan Aurica, 2009

3

ADNOTARE Răducan Aurica

,,Sincopa neurocardiogenă: mecanisme fiziopatologice de producere, diagnostic şi tratament”

Teza de doctor în medicină Chişinău, 2009.

Lucrarea este expusă pe 144 pagini tehnoredactate, este compartimentată clasic:

introducere, 4 capitole, concluzii, recomandări practice, bibliografie cu 176 autori, 9 anexe,

include 16 tabele şi 18 figuri. Rezultatele obŃinute sunt publicate în 13 lucrări ştiinŃifice.

Cuvinte cheie: sincopă, mecanism fiziopatologic, testul tilt, tratament.

Domeniul de s]tudiu: cardiologie.

Scopul cercetării: Elucidarea unor mecanisme fiziopatologice în sincopa

neurocardiogenă şi optimizarea metodelor de diagnosticare şi tratament.

Obiectivele cercetării: Studierea posibilităŃii de sporire a valorii diagnostice a testului cu

înclinare. Cercetarea implicării oxidului nitric şi a catecolaminelor în medierea vasodilatării la

pacienŃi cu sincope neurocardiogene sau sincope de geneză neidentificată. Analiza eficienŃei

tratamentului medicamentos cu propranolol şi fluoxetină la pacienŃi cu sincope neurocardiogene.

Cercetarea importanŃei concentraŃiei serice a adrenalinei în timpul sincopei/presincopei în

aprecierea eficienŃei tratamentului de durată cu propranolol.

Metodologia cercetării ştiin Ńifice. Au fost aplicate următoarele metode de cercetare:

anchetare, test-tilt, investigaŃii de laborator, statistică, monitorizare.

Noutatea şi originalitatea ştiin Ńifică. Este primul studiu clinic care a apreciat fluctuaŃia

serică a concentraŃiei oxidului nitric la pacienŃi cu sincope sugestive neurocardiogene şi sincope

de geneză neidentificată, recidivante, pe parcursul efectuării testului tilt. S-a studiat posibilitatea

sporirii valorii diagnostice a testului tilt prin efectuarea consecutivă a diferitor variante a acestei

metode de diagnostic.

SemnificaŃia teoretică şi valoarea aplicativă a lucrării. A fost confirmată implicarea

catecolaminelor şi oxidului nitric în declanşarea sincopei mediate neural. S-a stabilit

inoportunitatea utilizării testului tilt în evaluarea eficienŃei tratamentului medicamentos de

durată la pacienŃi cu sincope neurocardiogene. Prognozarea diagnosticului de sincopă

neurocardiogenă în baza unor criterii clinice facilitează evaluarea iniŃială a unui pacient cu

sincope.

Implementarea rezultatelor ştiin Ńifice. Principiile celor demonstrate de studiu au fost

implementate în activitatea curativă a Institutului de Cardiologie şi valorificate în procesul de

instruire la Catedra Cardiologie a USMF ,,Nicolae TestemiŃanu,,.

4

РЕЗЮМЕ

Рэдукан Аурика

,,Нейрокардиогенная синкопа: физиопатологические механизмы индукции,

диагностика и лечение”

Диссертация на степень доктора медицины, Кишинев, 2009

Работа изложена на 144 страницах печатного текста, состоит из введения, 4 глав,

выводов, практических рекомендаций, библиографии из 176 источников, 9 приложений и

включает 16 таблиц, 18 рисунка. Результаты исследования опубликованы в 13 научных

работах.

Ключевые слова: синкопа, физиопатология, диагностика, лечение.

Область исследования: кардиология.

Цель исследования: Исследование некоторых механизмов индукции

нейрокардиогенных синкоп, оптимизация методов диагностики и лечения.

Задачи исследования: Изучение возможности повышения диагностической роли

тилт-теста и значения оксида азота и катехоламинов в развитии нейрокардиогенных

синкоп. Анализ эффективности лечения больных нейрокардиогенными синкопами

пропранололом и флуоксетином. Определение взаимосвязи между концентрацией

адреналина в крови во время индуцированной синкопы и эффективности лечения

пропранололом.

Методология исследования: Использованы следующие методы исследования:

анкетирование, тилт-тест, лабораторный анализ, мониторирование, статистический.

Новизна и оригинальность исследования: Впервые был определен уровень

концентрации оксида азота в крови у больных с рецидивирующими синкопами

невыясненной этиологии и нейрокардиогенными синкопами во время тилт-теста.

Исследовалась возможность повышения диагностической роли тилт-теста посредством

последовательного проведения разных протоколов этого метода обследования.

Теоретическое и прикладное значение: Подтверждено значение оксида азота и

катехоламинов в развитии нейрокардиогенных синкоп. Доказанна нецелесообразность

использования тилт-теста в определении эффективности лечения больных с

нейрокардиогенными синкопами.

Результаты внедрения: Принципы продемонстрированные исследованием были

внедрены в текущую деятельность Института Кардиологии и Кафедры Кардиологии

Государственного Университета Медицины и Фармации им. ,,Николая Тестемицану,,.

5

SUMMARY

Răducan Aurica ,,Neurocardiogenic syncope: the physiopathologic mechanisms of its occurence,diagnosis and

treatment” PhD theses in medicine

Chişinău, 2009.

The theses consists of 144 pages, which begins with an introduction, followed by 4

chapters, conclusions, practical recommendations, bibliography from 176 sources, 9 annexe, 16

tables and 18 figures. The obtained results are published in the 13 scientific works.

Key words: sincope, pathophysiology, tilt table testing, treatment.

Domain of research: cardiology.

Goal of research: Elucidation of some physiopathologic mechanisms in neurocardiogenic

syncope and improvement of methods of diagnosis and treatment.

Objectives of research: To study the possibility of enhancing the diagnostic value of the

tilt table testing and the implication of both nitric oxide and catechilamines in the vasodilation

mediation in patients with either neurocardiogenic syncope or syncope with unidentified genesis.

To analyse the efficiency of the treatment based on such drugs as propranolol and fluoxetin,

administered to patients with neurocardiogenic syncope. To survey the importance of the serumal

concentration of the adrenaline during syncope in order to establish the efficiency of the treatment

with propranolol.

Methodology of research: Within the framework of the research the following methods

have been used: investigation, tilt table testing, laboratory analysis, statistical, monitoring.

Novelty and originality of research:It is the first clinical study which has appreciated the

serumal fluctuation of the nitric oxide concentration in patients with marked neurocardiogenic

syncope and syncope with unidentified genesis, reccuring during the tilt table testing. There has been

studied the possibility of increasing the diagnostic value of the test through a successive carrying on

of different variants of this diagnostic method.

Theoretical value and applied value: The involvement of catecholamines and nitric

oxide in the occurrence of neurally mediated syncope has been confirmed. It has been

established that it is unreasonable to use the tilt table testing in assessing the efficiency of the

drug-based prolonged treatment in patients with neurocardiogenic syncope.

Practical implementation: The result of the study were estimated as scientific work and

later implemented in current curative activity of the Institute of the Cardiology and chair of

cardiology of SMPhU ,,Nicolae TestemiŃanu,,.

6

LISTA ABREVIERILOR: AVC - accident vascular cerebral BAV - bloc atrioventricular BNS - boala nodului sinusal BP - Boala Parkinson BRD - bloc de ramură dreaptă BRS - bloc de ramură stîngă b/min - bătăi pe minut CI - cardiopatie ischemică CMPH - cardiomiopatie hipertrofică CF – clasa funcŃională DVC – dopplerografia vaselor cerebrale DTC - doppler transcranian ECG - electrocardiogarma ECS - electrocardiostimulator EcoCG - ecocardiografie transtoracică EEG - electroencefalograma ESC - European Society of Cardiology FA - fibrilaŃie atrială FCC - frecvenŃa contracŃiilor cardiace FE - fracŃia de ejecŃie FV - fibrilaŃie ventriculară HO - hipotensiune ortostatică HSC - hipersensibilitatea sinusului carotidian HTA - hipertensiune arterială i.v. - intravenos IC - insuficienŃă cardiacă ICD - defibrilator-cardioverter implantabil (implantable cardioverter-defibrillator) IMA - infarct miocardic acut ISRS – inhibitor selectiv al receptorilor serotoninei MSC - moarte subită cardiacă MC - masajul sinusului carotidian NO - oxid nitric NYHA - New York Heart Association PTC - pierdere tranzitorie de conştienŃă RMN - rezonanŃă magnetică nucleară RVP - rezistenŃa vasculară periferică RS - ritm sinusal SEC - Societatea Europeană de Cardiologie Sec. - secundă SEF - studiu electrofiziologic SNC - sincopa neurocardiogenă SNS – sistem nervos simpatic SSC - sindromul sinusului carotidian STOP - sindrom de tahicardie ortostatică posturală TA - tensiune arterială TAD - tensiune arterială diastolică TAS - tensiune arterială sistolică TC - tomografie computerizată

7

TSV - tahicardie supraventriculară TT - test tilt, test cu înclinare ortostatic TTD – test tilt dinamic TTS – test tilt static TTSN – test tilt sensibilizat cu nitroglicerină TTSI - test tilt sensibilizat cu isoproterenol TVS - tahicardie ventriculară susŃinută VS - ventricul stîng WPW - Wolff-Parkinson-White

8

CUPRINS Adnotare 3 Lista abrevierilor 6 Introducere 11 1. SINCOPA (REVISTA LITERATURII) 17 1.1. Sincopa - spectrul unui diagnostic frustrant 17 1.2. Terminologia şi clasificarea sincopelor 19 1.3. Epidemiologia pierderii tranzitorii de conştienŃă şi a sincopelor 22 1.4. Fiziopatologia sincopelor 24 1.5. Diagnosticarea sincopelor 28 1.6. Testul cu înclinare (testul tilt) în examinarea bolnavilor cu sincope 30 1.7. Sincopele neurocardiogene ( mediate neural) 33 1.8. Strategii terapeutice în sincopa mediată neural 35 1.9. Pronosticul în sincopa neurocardiogenă 39 2.0. Concluzii la capitolul 1 39 2. MATERIAL ŞI METODE 41 2.1. Caracteristica materialului clinic 41 2.2. Evaluarea iniŃială 41 2.3. Examinări pentru sincopa mediată neural 45 2.4. Designul studiului 47 2.5. Metode de prelucrare statistică 50 3. REZULTATELE STUDIULUI 52 3.1. Caracteristica generală a pacienŃilor inclu şi în studiu 52 3.2. Valoarea diagnostică a testului cu înclinare ortostatic 54

3.2.1. Modificările hemodinamice în dependenŃă de tipul răspunsului la testul tilt

59

9

3.2.2. Caracteristica clinică comparativă a pacienŃilor cu rezultat pozitiv şi negativ la testul cu înclinare ortostatic. Valoarea predictivă a anamnesticului în diagnosticarea sincopei mediate neural

62

3.3. Implicarea oxidului nitric şi a catecolaminelor (adrenalina, noradrenalina) în mecanismul de declanşare a sincopelor neurocardiogene

66

3.3.1 Caracteristica clinică a pacienŃilor la care s-a apreciat concentraŃia serică a oxidului nitric şi catecolaminelor (adrenalina, noradrenalina)

66

3.3.2. Structura răspunsului pozitiv la testul cu înclinare static 70 3.3.3. ConcentraŃia oxidului nitric în ser la pacienŃi cu stări sincopale şi presincopale recidivante în raport cu rezultatele testului cu înclinare static

73

3.3.4. ConcentraŃia catecolaminelor (adrenalina, noradrenalina) în ser la pacienŃi cu stări sincopale şi presincopale recidivante în raport cu rezultatele testului cu înclinare static

76

3.4. EficienŃa tratamentului medicamentos cu propranolol şi fluoxetină a

pacienŃilor cu sincope neurocardiogene pe parcursul supravegherii dinamice 80

3.5. ImportanŃa concentraŃiei serice a adrenalinei în timpul sincopei/presincopei în aprecierea eficienŃei tratamentului de durată cu propranolol

89

3.6. ImportanŃa testului cu înclinare ortostatic în evaluarea tratamentului pacienŃi cu sincope neurocardiogene

90

3.7. Consumul de servicii medicale la pacienŃi cu sincope mediate neural 91 3.8. Concluzii la capitolul 3 91 4. DISCUłII 93 4.1. Concluzii la capitolul 4 114 CONCLUZII 116 RECOMANDĂRI PRACTICE 117 BIBLIOGRAFIE 118 ANEXE 132 Anexa 1. RelaŃia dintre simptomatica clinică şi cauzele posibile a PTC după Linzer M. şi coaut. (1997)

132

Anexa 2. ConcentraŃia NO în serul pacienŃilor din grupul I 134

10

Anexa 3. Nivelul concentraŃiei NO în serul pacienŃilor din grupul II 135 Anexa 4. Nivelul concentraŃiei NO în serul pacienŃilor din grupul de control 136 Anexa 5. ConcentraŃia catecolaminelor în serul pacienŃilor din grupul I 137 Anexa 6. ConcentraŃia catecolaminelor în serul pacienŃilor din grupul II 138 Anexa 7. ConcentraŃia catecolaminelor în serul pacienŃilor din grupul III pe parcursul efectuării TTS

139

Anexa 8. ConcentraŃia catecolaminelor în serul pacienŃilor din grupul III pe parcursul efectuării TTSN

140

Anexa 9. Act despre implementarea realizărilor ştiin Ńifico-practice 141 DECLARA łIA PRIVIND ASUMAREA R ĂSPUNDERII 143 CURRICULUM VITAE 144

11

INTRODUCERE

Sincopa este un sindrom clinic frecvent întîlnit în spectrul larg al condiŃiilor clinice ce

cauzează pierderea tranzitorie de conştienŃă, variind de la episoade sincopale unice şi benigne –

la forme cronice, recurente cu risc vital. AtenŃia sporită oferită acestei importante probleme

medicale în ultimii ani derivă din mai multe considerente.

Aproximativ 3-5% din adresările la camera de gardă şi 1-6% din internările în staŃionar

revin acestei entităŃi diagnostice [1]. ProporŃia vizitelor la medicul de familie pentru sincopă

anual reprezintă 0,2-0,9%, dintre aceştea 10% fiind ulterior îndreptaŃi pentru investigaŃii la

specialişti [2]. În cadrul studiului Framingham, s-a raportat că 10,5% dintre persoanele

supravegheate pe o perioadă de 28 ani au avut cel puŃin un episod sincopal [3]. Într-un alt

studiu extensiv realizat la nivel de comunitate cu includerea persoanelor cu vîrsta peste 45 ani s-a

menŃionat că circa 19% au suportat unul sau mai multe episoade sincopale pe parcursul vieŃii

[4].

Sincopa poate reprezenta un semn premonitor al unei patologii cardiace, inclusiv al

morŃii subite. În acelaşi studiu Framingham, persoanele cu stări sincopale indiferent de geneză,

comparativ cu cei fără sincope, au manifestat o creştere de 1,31 a riscului de deces: 1,27 prin

infarct miocardic non-fatal sau patologie cardiacă coronariană şi 1,06 prin accident vascular

cerebral fatal sau non-fatal, demonstrînd o dată în plus, că cauzele cu risc vital se vor suspecta

întotdeauna, în special la cei vîrstnici [3].

Chiar şi sincopa neurocardiogenă, cea mai frecventă şi benignă formă a acestei entităŃi

diagnostice, are un impact important asupra calităŃii vieŃii, modificînd dramatic stilul de viaŃă.

Peste 76% din pacienŃi cu sincope menŃionează necesitatea modificării unor activităŃi zilnice,

64% au restricŃii de conducere a automobilului, 39% sînt obligaŃi să-şi schimbe serviciul, iar

73% sunt dispensarizaŃi cu diferite grade de depresie [5]. Sincopa predispune la traumatisme.

Leziuni corporale traumatice cauzate de sincopă sînt atestate la 17-35% din pacienŃi. În circa

30% din cazuri sincopa rezultă în traumatisme minore, la 5-7% se constată fracturi, iar 1-5% sunt

implicaŃi în accidente de trafic [6].

Diagnosticarea şi îngrijirea bolnavilor cu sincope au un impact economic impunător.

Cheltuielile pentru spitalizarea pacienŃilor cu stări sincopale în SUA au fost reevaluate în 2005,

estimîndu-se la 2,4 miliarde de dolari, costul mediu pentru o spitalizare fiind de 5400 dolari

SUA. Pentru îngrijirea şi tratamentul consecinŃelor căderii SUA alocă anual 7 bilioane dolari

SUA [7].

12

Deşi sincopa reprezintă o problemă clinică destul de frecventă, diagnosticarea şi

managementul ei rămîn dificile pentru medicina practică [1,2]. Fiind cauzată de numeroase

condiŃii, inclusiv benigne cu autolimitare şi avînd o evoluŃie cronică, recurentă şi cu risc

potenŃial fatal, diferenŃierea acesteia este deseori complicată. Chiar şi atunci cînd sindroamele

şi condiŃiile cauzatoare de sincope sunt bine cunoscute, abordarea individuală a fiecărui

pacient impune o integrare minuŃioasă a datelor anamnestice şi examinărilor fizice, susŃinute

de judecată clinică, experienŃă şi bun simŃ. Medicii practicieni întîmpină dificultăŃi

considerabile în diagnosticarea cauzei sincopei din motivul multitudinii şi heterogenităŃii

mecanismelor patogenice de producere, care nu sînt definite pînă în prezent. Astfel, pacienŃii

adesori sînt supuşi unui şir de investigaŃii costisitoare şi inutile, la mulŃi dintre ei diagnosticul

rămînînd nestabilit [6]. Punîndu-se accentul pe explorările cauzelor cardiace şi circulaŃiei

cerebro-vasculare, adeseori sunt ignorate testele ce relevă tulburările reglării autonome a

tensiunii arteriale drept cauză a sincopei.

În pofida eforturilor substanŃiale depuse în ultima decadă pentru elucidarea mecanismelor

de apariŃie a sincopei reflexe, ca de exemplu relevarea tulburărilor în producŃia şi reglarea

serotoninică centrală prin inhibarea sistemului neuroadrenergic, a vasodilatării „active”ca

răspuns la eliberarea unor substanŃe vasodilatatoare, înŃelegerea mecanismului hipotensiunii ce

cauzează sincopa neurocardiogenă rămîne incompletă [8,9]. Pînă în prezent nu există un protocol

unanim acceptat al testului tilt în diagnosticarea pacienŃilor cu stări sincopale [10,11].

Nu mai puŃine incertitudini prezintă tratamentul sincopei mediate neural, tratament care

în mare parte este empiric, bazat pe mecanismele considerate a fi corecte la moment. În ciuda

varietăŃii largi de agenŃi farmacologici testaŃi, nici unul nu a întrunit cerinŃele ce ar corespunde

clasei I, II de recomandări pentru tratament medicamentos, iar cercetările clinice, ce au comparat

eficienŃa diverşilor agenŃi farmacologici la pacienŃi cu stări sincopale, au prezentat rezultate

contradictorii [12,13,14]. Rămîne incertă eficienŃă şi utilitatea beta-blocantelor în sincopele

vasovagale. Inhibitorii recaptării serotoninei par a fi promiŃători în tratamentul sincopelor,

demonstrînd o ameliorare simptomatică semnificativă şi o reducere a recurenŃei sincopale [14].

Astfel, dificultăŃile existente momentan aît în diagnosticare, cît şi în tratamentul sincopei,

motivate de o largă neomogenitate a mecanismelor fiziopatologice de producere, indefinite pînă

în prezent, impun necesitatea continuării cercetărilor în acest domeniu.

13

Scopul lucrării:

Elucidarea unor mecanisme fiziopatologice în sincopa neurocardiogenă şi optimizarea

metodelor de diagnosticare şi tratament.

Obiectivele studiului:

1. Studierea posibilităŃii de sporire a valorii diagnostice a testului cu înclinare prin

efectuarea consecutivă a diferitor variante a acestei metode şi compararea

sensibilităŃii finale.

2. Studierea implicării oxidului nitric prin aprecierea concentraŃiei serice în medierea

vasodilatării la pacienŃi cu sincope neurocardiogene sau sincope de geneză

neidentificată recidivante supuşi testului cu înclinare ortostatic versus lotul martor.

3. Examinarea activităŃii simpatico-adrenergice în timpul testului cu înclinare ortostatic

prin măsurarea nivelului plasmatic de catecolamine (adrenalină, noradrenalină) în

sînge la pacienŃi cu sincope neurocardiogene sau sincope de geneză neidentificată,

recidivante versus lotul martor.

4. Analiza eficienŃei tratamentului medicamentos cu beta-blocantul neselectiv -

propranolol şi inhibitorul selectiv al recaptării serotoninei-fluoxetina în prevenirea

recurenŃelor sincopale şi presincopale la pacienŃi cu sincope neurocardiogene.

5. Cercetarea importanŃei concentraŃiei serice a adrenalinei în timpul

sincopei/presincopei în aprecierea eficienŃei tratamentului de durată cu propranolol.

Noutatea şi originalitatea ştiin Ńifică a rezultatelor obŃinute:

€ Este primul studiu clinic care a apreciat fluctuaŃia serică a concentraŃiei NO la

pacienŃi cu sincope sugestive neurocardiogene şi sincope de geneză neidentificată

recidivante, pe parcursul efectuării testului cu înclinare ortostatic, fiind posibilă

compararea dinamicii de creştere a NO la pacienŃi cu rezultat pozitiv şi respectiv

negativ la test.

€ S-a efectuat analiza dinamicii de creştere a NO în dependenŃă de tipul răspunsului

la testul cu înclinare ortostatic, recurenŃa sincopală, modificarea FCC.

€ S-a analizat concentraŃia serică a NO şi catecolaminelor la testul tilt fals-pozitiv.

€ S-a studiat posibilitatea sporirii valorii diagnostice a testului cu înclunare

ortostatic prin efectuarea consecutivă a diferitor variante a acestei metode de

diagnostic.

14

€ S-a reuşit elaborarea unei metode de prognozare a diagnosticului de sincopă

neurocardiogenă în baza unor criterii clinice uşor de apreciat.

€ S-a studiat prezenŃa corelării dintre concentraŃia serică a catecolaminelor în

timpul sincopei/presincopei şi eficienŃa tratamentului medicamentos de durată cu

propranolol la pacienŃi cu sincope neurocardiogene.

SemnificaŃia teoretică a lucrării:

€ Studiul dat a confirmat importanŃa fluctuaŃiei serice a nivelului catecolaminelor şi

NO în declanşarea sincopei mediate neural, cît şi dependenŃa concentraŃiei lor

serice de tipul răspunsului pozitiv la test, relevînd mecanismul diferit de

declanşare a sincopelor neurocardiogene.

Valoarea aplicativă a lucrării:

€ A fost atestată lipsa corelării dintre tipul răspunsului la testul tilt şi varianta de test

efectuată, certificînd posibilitatea utilizării diferitor protocoale a acestei metode

de diagnostic.

€ Elaborarea unei metode de prognozare a diagnosticului de sincopă

neurocardiogenă în baza unor criterii clinice uşor de apreciat, facilitează evaluarea

diagnostică iniŃială a unui pacient cu stări sincopale.

€ A fost stabilită inoportunitatea utilizării testului cu înclinare ortostatic în

evaluarea eficienŃei tratamentului medicamentos de durată la pacienŃi cu sincope

mediate neural.

€ A fost testată eficienŃa tratamentului medicamentos cu propranolol şi fluoxetină în

sincopa mediată neural.

Aprobarea rezultatelor ştiin Ńifice:

Materialele lucrării au fost prezentate şi discutate la conferinŃa ştiinŃifico-practică a

tinerilor cercetătări în cadrul ExpoziŃiei InternaŃionale Specializate MoldMedizin şi MoldDent

(Chişinău 2008), la Congresul al 5-lea al SocietăŃii Cardiologilor din Republica Moldova cu

participare internaŃională (Chişinău 2008). Lucrarea a fost aprobată la şedinŃa laboratorului

,,Tulburări de ritm şi urgenŃe cardiace” (proces verbal nr. 4 din 11.09.09) şi a Comisiei

Republicane ŞtiinŃifico-Metodice de Profil, specialitatea cardiologie şi reumatologie, din cadrul

IMSP Institutul de Cardiologie (proces verbal nr. 7 din 24.09.09).

15

Sumarul compartimentelor tezei:

Teza este scrisă în limba romînă şi este expusă pe 144 pagini machetate computerizat. Ea

este compartimentată clasic: introducere; 4 capitole ( revista literaturii; material şi metode;

rezultate obŃinute; discuŃii); concluzii; recomandări practice şi indice bibliografic, care citează

176 autori. Materialul ilustrativ include 16 tabele, 18 figuri şi 9 anexe.

În introducere este descrisă situaŃia în domeniul de studiu, argumentîndu-se actualitatea

cercetării ştiinŃifice. Sînt redate reperele conceptuale ale lucrării, dezvăluindu-se problemele

existente la moment în diagnosticarea şi tratamentul sincopelor. Sînt formulate scopul şi

obiectivele cercetării. Descrierea şi expunerea inovaŃiei ştiinŃifice a rezultatelor obŃinute

confirmă atît aspectul ştiinŃific al studiului efectuat, cît şi semnificaŃia sa pentru medicina

practică.

Capitolul 1 reprezintă o sinteză a publicaŃiilor de ultimă oră referitor la fiziopatologia şi

managementul stării sincopale şi a celei mai frecvente forme a acestei entităŃi diagnostice-

sincopa neurocardiogenă. Sînt relevate recomandările recente a SEC privitor la neclarităŃile

existente în abordarea terminologiei, clasificării sincopei, definindu-se substratul său de bază–

prezenŃa hipoperfuziei cerebrale tranzitorii. Au fost reliefaŃi factorii ,,trigger,, în declanşarea

sincopei, s-au descris mecanismele fiziopatologice presupuse a fi implicate în medierea

vasodilatării în SNC. Un subcapitol aparte este dedicat testului tilt – standardul ,,de aur,, la

moment în evaluarea sincopei mediate neural. S-a oglindit conceptul referitor la promovarea

metodelor de diagnosticare cost–eficienŃe, strategiile terapeutice de ultimă oră în SNC.

Capitolul 2 redă caracteristicile clinico-statutare ale lotului de studiu. Sînt expuse

programele şi metodele de examinare realizate în procesul cercetării, designul studiului, criteriile

de eligibilitate. S-au descris metodele de utilizare şi apreciere a datelor obŃinute prin instrumente

de evaluare a pacienŃilor.

În Capitolul 3 sînt prezentate şi analizate rezultatele acumulate în cadrul cercetării

efectuate. A fost apreciată sensibilitatea diferitor variante ale testului tilt, relaŃia dintre tipul

răspunsului şi protocolul testului efectuat. Caracteristica comparativă clinică a pacienŃilor cu

rezultat pozitiv şi negativ la testul tilt a permis evaluarea valorii predictive a anamnesticului în

diagnosticarea SNC. Este atestată implicarea oxidului nitric şi a catecolaminelor în medierea

vasodilatării la pacienŃi cu sincope mediate neural. S-a apreciat eficienŃa tratamentului

medicamentos cu propranolol şi fluoxetină pe parcursul a 6 luni de evidenŃă, obŃinîndu-se o

reducere statistic semnificativă a recurenŃei sincopale şi presincopale la ambii agenŃi

medicamentoşi, cu o tendinŃă de eficienŃă mai sporită la tratament cu fluoxetină. A fost

determinată lipsa relaŃiei dintre eficienŃa tratamentului de durată cu propranolol şi concentraŃia

16

serică a adrenalinei în timpul inducerii stării sincopale. SemnificaŃia testului tilt în evaluarea

tratamentului de durată la pacienŃi cu SNC a fost relevată prin efectuarea repetată a testului la

finalul perioadei de evidenŃă dinamică.

Capitolul 4 confruntă rezultatele obŃinute în această cercetare cu alte studii recente,

prezentînd viziuni diferite la acest subiect. Comparînd sensibilitatea diferitor protocoale a

testului tilt s-a reuşit aprecierea rolului fiecărei variante de test în evaluarea diagnostică a unui

pacient cu sincope. S-a analizat influenŃa vîrstei şi componenŃei gender asupra rezultatului

testului tilt, pacienŃii de vîrstă tînără în studiul prezent atestînd o rată mai mare a răspunsului

pozitiv la TTS şi TTD. S-au confruntat criteriile clinice cu valoare predictivă în stabilirea

diagnosticului de SNC din studiul prezent şi alte cercetări de ultimă oră. ObŃinerea unui nivel

iniŃial mai ridicat al concentraŃiei serice a NO la pacienŃi cu clinică sincopală, concomitent cu

concluziile recente din literatura de specialitate despre dependenŃa intoleranŃei ortostatice de

polimorfismul genei răspunzătoare de sinteza acestui vasodilatator, permit autorului să conchidă

că pacienŃii cu SNC ar putea avea un defect genetic în eliberarea NO. Creşterea statistic

semnificativă a concentraŃiei catecolaminelor serice în momentul inducerii sincopei la pacienŃii

acestui studiu, atestă prezenŃa unei activări simpatoadrenale înainte de declanşarea excitaŃiei

parasimpatice. Analiza eficienŃei tratamentului medicamentos cu propranolol şi fluoxetină s-a

efectuat prin prisma rezultatelor contradictorii obŃinute în mai multe studii recente la acest

capitol.

17

1. SINCOPA (REVISTA LITERATURII)

1.1. Sincopa - spectrul unui diagnostic frustrant

Sincopa este un sindrom clinic întîlnit frecvent în practica medicală. Studiile

populaŃionale denotă că aproximativ 30% din populaŃia matură suportă cel puŃin o stare

sincopală pe parcursul vieŃii [6]. Singur faptul apariŃiei unei pierderi tranzitorii de conştienŃă

provoacă nelinişte şi îngrijorare atît pacientului, cît şi rudelor, personalului medical. Clinicienii

se confruntă cu dificultăŃi considerabile în procesul de evaluare şi abordare terapeutică a

pacientului cu sincopă, la identificarea cauzei, stabilirea pronosticului şi conduitei terapeutice.

Analiza publicaŃiilor din ultimii ani denotă un interes major al specialiştilor din diverse

domenii pentru problema sincopelor, confirmînd astfel caracterul multidisciplinar şi totalizator al

acestei condiŃii [6,12,15]. Totuşi, cercetările din ultimele două decenii reliefează faptul că

aspectele cardiologice ale sincopelor sunt de o importanŃă deosebită în evaluarea, abordarea

conduitei terapeutice şi aprecierea pronosticului pacientului cu pierdere tranzitorie de conştienŃă

[3,6].

Pînă în anul 1980 literatura de specialitate oferea informaŃii clinice ample despre sincope

şi cauzele acestora, inclusiv specificînd reacŃiile vasovagale, hipotensiunea ortostatică şi

valvulopatiile. Erau prezentate mecanismele fiziopatologice ale unor variante de sincope, cum ar

fi cea vasovagală (sincopa mediată neural). Deşi nefiind focalizate pe evaluare, aceste publicaŃii

au servit drept temelie foarte importantă pentru dezvoltarea ulterioară a metodelor de

diagnosticare a sincopelor.

La începutul anilor ' 80 analiza experienŃei multor centre medicale arăta că, deşi

clinicienii utilizau multiple teste de diagnosticare, nu exista încă o abordare Ńintit-schematizată în

evaluarea sincopelor [12]. PacienŃii spitalizaŃi se aflau în staŃionar în medie 9 zile, perioadă

considerată necesară pentru monitorizare şi aplicare a diverselor teste de examinare. În definitiv,

identificarea cauzei sincopelor reuşea doar la circa 45% din pacienŃii examinaŃi prin testele

disponibile la timpul respectiv [16]. În multe publicaŃii se relata că rata mortalităŃii şi moartea

subită la un an de supraveghere a bolnavilor cu sincope cardiogene era considerabil mai înaltă

decît printre persoanele cu sincope de geneză neidentificată [6].

Sincopa poate avea un impact major asupra calităŃii vieŃii. Modul de percepere a sincopei

de către pacienŃi este foarte diferit. Pentru unii sincopa este un episod nesemnificativ, dat rapid

uitării, în cazul altor pacienŃi devine un motiv pentru îngrijorare, nelinişte şi anxietate, dificil de

depăşit, care limitează nivelul anterior de activitate, aducîndu-l uneori la invaliditate [5].

18

PacienŃii pot avea fobii pentru recurenŃe şi o temere excesivă de moarte. Pot apărea constrîngeri

şi limit ări în exercitarea atribuŃiilor de seviciu, în conducerea automobilului etc. RestricŃiile pot fi

generate de pacient sau de familie, recomandate de medic sau pot fi constrîngeri de ordin legal.

Peste 76% din pacienŃi modifică unele activităŃi din viaŃa cotidiană, 64% vor introduce limitări

pentru conducerea automobilului şi 39% vor schimba serviciul [5]. Circa 73% dintre pacienŃii cu

sincope devin anxioşi şi depresivi, în special dacă cauza nu este stabilită şi tratată [8].

Sincopa poate fi cauza diferitor traumatisme. Leziuni corporale traumatice legate de

sincope sunt înregistrate la 17-35% din pacienŃi, inclusiv traume minore au 10-29%, fracturi 5-

7% (mai severe la vîrstnici) şi accidente rutire 1-5% [12].

Se estimează că în SUA sunt examinaŃi anual peste un milion de pacienŃi pentru sincope,

înclusiv fiind atestate 500 000 de cazuri noi. Aproximativ 3-5% din adresările la camera de gardă

şi 1-6% din spitalizările de urgenŃă sunt determinate de căderi [1]. Cheltuielele anuale se cifrează

la peste 750 mln dolari SUA. Costul mediu al unui caz examinat în condiŃii de staŃionar

constituie circa 5500 dolari SUA, deşi spitalizarea este eficientă în identificarea cauzei doar la

10% din pacienŃii admişi pentru sincope inexplicabile. În acelaşi timp se remarcă faptul că pentru

stabilirea diagnosticului pacienŃilor internaŃi în anul 1982 costurile se ridicau la 23 000 $, iar

durata medie de aflare în staŃionar constituia 9,1 zile. Pînă la elaborarea metodelor de identificare

a sincopelor vasodepresorii costurile pentru evaluarea diagnostică erau enorme. Numărul de

vizite anuale la medic pentru sincope era de circa 10, iar pentru consultaŃii la alŃi specialişti se

suplimentau cu încă 3,2 vizite [7]. Apoximativ 10% dintre pacienŃii cu sincope sunt vîrstnicii

predispuşi, într-o măsură mai avansată, la traume şi fracturi [17]. Costurile pentru îngrijiri şi

tratamentul consecinŃelor căderii atinge 7 bilioane dolari SUA [7]. IncidenŃa dezabilităŃilor este

foarte frecventă.

În ultimii ani au fost propuse numeroase metode de stratificare a riscului la pacienŃii cu

sincope. De exemplu, în baza datelor anamesticului şi a celor electrocardiografice la pacienŃii

care prezentau sincope, a fost elaborat modelul de prezicere a riscului de mortalitate aritmică sau

cardiacă, care ar putea surveni la un an [17]. O altă abordare a stratificării riscului se bazează pe

categorizarea sincopelor. Rata mortalităŃii s-a dovedit a fi mult mai înaltă printre pacienŃii cu boli

structurale cardiace subiacente, aritmiile ventriculare fiind cauza cea mai frecventă [18,20].

Astfel, a devenit clar că pacienŃii cu sincope, în prezenŃa bolii structurale cardiace şi

modificărilor electrocardiografice, au risc major pentru un pronostic nefavorabil.

19

1.2. Terminologia şi clasificarea sincopelor

Sincopa (din greceşte „syncope” - întrerupt) reprezintă o pierdere bruscă, tranzitorie, a

conştienŃei, asociată cu absenŃa tonusului postural, urmată de revenire rapidă, de obicei

completă, fără necesitatea intervenŃiilor. Presincopa (lipotimia) este un sindrom prodromal ce

reprezintă o ischemie cerebrală într-un grad mai redus pentru a afecta conştienŃa, caracterizîndu-

se prin stare de rău, slăbiciune, iminenŃă de sincopă. Simptomele asociate presincopei sunt

relativ nespecifice şi tind să se suprapună cu cele ce Ńin de alte condiŃii (de ex., ameŃeala şi

vertijul).

Există neclarităŃi şi abordări diferite ale termenului de „sincopa”. Încorporarea în această

categorie a tuturor condiŃiilor clinice asociate cu pierderea tranzitorie de conştienŃă duce la o

percepere confuză a pacientului cu sincopă, la aplicarea unor metode diagnostice costisitoare şi

puŃin informative (electroencefalografia, examinările imagistice cerebrale).

NoŃiunea de PTC se conŃine în etimologia cuvîntului „syncope”. Prin urmare, este

rezonabilă recunoaşterea faptului că PTC trebuie să fie un element esenŃial al sincopei „reale”.

Stabilirea faptului de pierdere tranzitorie de conştienŃă în anumite situaŃii clinice nu este simplă,

urmînd a fi confirmată printr-o analiză minuŃioasă şi detaliată a anamnesticului, datelor

examenului fizic şi relatărilor martorilor. În absenŃa PTC, diagnosticul de sincopă trebuie exclus.

Oricum, noŃiunea de PTC este mult mai generală decît sincopa, încorporînd numeroase condiŃii

ce cauzează o pierdere tranzitorie de conştienŃă, însă nu totdeauna cauzate de hipoperfuzia

cerebrală (cum ar fi epilepsia, comoŃia, intoxicaŃia). Astfel, trebuie considerată sincopă o formă a

pierderii tranzitorii de conştienŃă, aceste două noŃiuni nefiind identice [12]. Sincopa rezultă dintr-

o afectare bruscă a metabolismului cerebral, de obicei produsă prin hipotensiune cu reducerea

fluxului sanguin cerebral.

Actualmente, majoritatea clinicienilor au acceptat că termenul sincopă se referă la

situaŃiile în care pierderea de conştienŃă este cauzată de hipoperfuzia cerebrală tranzitorie

[18].

Analizînd numeroasele cauze potenŃiale ale sincopelor ce necesită diferenŃiere, mulŃi

clinicieni le împart în trei categorii mari: cardiovasculare, noncardiovasculare şi inexplicabile

[6]. Din toŃi pacienŃii internaŃi în staŃionare sau înregistraŃi la camera de gardă pentru sincope,

aproximativ 30% au cauze cardiovasculare, la circa 50% din aceştia sunt identificate aritmii, deşi

acestea nu totdeauna s-au dovedit a fi cauza sincopei [19]. Pentru aceşti pacienŃi este

caracteristică rata înaltă a cazurilor de moarte subită şi mortalitate. Pe parcursul a 5 ani de

20

urmărire a pacienŃilor cu boli cardiovasculare, stabilite drept cauză a sincopei, mortalitatea a fost

de aproximativ 50%, cu o incidenŃă de 30% pe parcursul primului an [19].

Circa 23% din pacienŃi au cauze noncardiovasculare ale sincopelor: sincopă

vasodepresorie, hipotensiune ortostatică, cauze neurologice. În pofida faptului că mortalitatea în

această grupă este mult mai redusă (sub 10% anual şi 30% într-o perioadă de 5 ani), totuşi

sincopa reprezintă un risc substanŃial pentru bunăstarea pacienŃilor [19]. La circa jumătate din

pacienŃi, cauza sincopei este doar presupusă, nu şi diagnosticată. Sincopa de geneză

neidentificată în general comportă o evoluŃie benignă, cu risc scăzut de deces (sub 10% la 3 ani

şi 24% la 5 ani), deşi nu toŃi susŃin prognosticul benign al acestor sincope [6].

O astfel de divizare a pacienŃilor cu sincope face posibilă evaluarea clinică a

prognosticului. Clasificarea pacienŃilor în funcŃie de vîrstă de asemenea poate fi utilă. Vîrstnicii

comportă un risc de mortalitate mult mai înalt, acesta cifrîndu-se la 27% la 2 ani în comparaŃie

cu 8% printre tineri, deşi prezenŃa sincopei nu este considerată univoc un predictor independent

al mortalităŃii la persoanele cu vîrsta înaintată [20].

Identificarea cauzei probabile a sincopei este o sarcină dificil ă, care poate fi facilitată

printr-o manieră sistematizată de aplicare a metodelor diagnostice. În acest sens, Ghidul

SocietăŃii Europene de Cardiologie (Task Force on Syncope, European Society of Cardiology,

2004) recomandă folosirea următoarei clasificări ale sincopelor [18].

Clasificarea sincopei

I. Sincopa mediată neural: 1. Sincopa vasovagală

2. Sindromul sinusului carotidian

3. Sincopa situaŃională

II. Hipotensiunea ortostatică: 1. InsuficienŃa autonomă

2. Sincopa indusă medicamentos

3. Sincopa prin depleŃie de volum

III. Aritmii cardiace

IV. Maladii cardiopulmonare

VI. Sincopa cerebrovasculară: 1. Boala Steal

Sincopa mediată neural include mai multe entităŃi, dintre care cea mai frecventă şi mai

bine studiată este sincopa vasovagală. Ultima poate surveni atît la o persoană sănătoasă, cît şi la

una cu probleme de sănătate, nefiind o manifestare a unei maladii a sistemului nervos, deci nu

presupune o evaluare neurologică ulterioară. PacienŃii pot acuza greaŃă, transpiraŃie înainte de

pierderea conştienŃei, avînd tegumentele pale, umede. După eveniment, manifestă o stare de

21

oboseală ce poate dura ore, zile. Sincopa vasovagală clasică este provocată de stresul ortostatic

sau emoŃional şi poate fi diagnosticată analizînd istoricul bolii. Sincopa sinusului carotidian

este definită drept sincopă declanşată printr-o manipulare mecanică accidentală a sinusului

carotidian, care poate fi reprodusă prin masajul acestei zone. Sincopa situaŃională include

variantele de sincopă mediate-neural şi asociate cu anumite situaŃii (de ex., micŃiune, defecaŃie,

tuse, înghiŃire, strănut, etc.). Deseori sincopele reflexe (mediate-neural) sunt netipice, fiind

diagnosticate în baza criteriilor clinice minore, prin excluderea altor cauzalităŃi (absenŃa maladiei

structurale a cordului) şi a răspunsului pozitiv la testul ortostatic sau la masajul sinusului

carotidian.

Hipotensiunea ortostatică (HO), determinată de trecerea din poziŃie culcată sau şezîndă

în ortostatism, este la fel de frecventă, uneori depăşind incidenŃa sincopei vasovagale. Chiar şi

persoanele practic sănătoase pot manifesta simptome minore (întunecarea vederii, midriază) la

trecerea rapidă în poziŃie verticală. Sincopa se dezvoltă în cazul în care presiunea arterială nu

răspunde prompt la stresul ortostatic şi nu este menŃinută pe parcurs. HO nu indică obligatoriu

prezenŃa unei maladii severe. Mai susceptibile sunt persoanele în etate sau deshidratate (ingestie

scăzută de lichide, climat cald). Formele mai severe pot fi cauzate de medicaŃia prescrisă

frecvent celor vîrstnici [12]. Într-o proporŃie mai redusă de cazuri HO este o manifestare

importantă a bolilor ce afectează sistemul nervos autonom în unele maladii sistemice

(amiloidoză, diabetul zaharat) sau neurologice (boala Parkinson)[21].

Aritmiile cardiace sunt frecvent cauza sincopelor, atunci cînd frecvenŃa cardiacă este

excesiv de înaltă sau prea joasă. Bradicardia severă poate determina o creştere compensatorie

inadecvată a volumului bătaie şi consecutiv sincopă. Tahicardiile uşoare sau moderate sporesc

debitul cardiac, în timp ce frecvenŃele rapide determină scăderea umplerii diastolice şi a debitului

cardiac, soldîndu-se cu hipotensiune şi sincopă. În ambele cazuri pierderea de conştienŃă survine

la începutul sau după oprirea bruscă a disritmiei cardiace, urmate de o pauză pînă la reluarea

ritmului cardiac normal. Persoanele cu boală organică a cordului comportă un risc avansat de

deces [22].

Maladiile structurale cardiopulmonare reprezintă o cauză rară a sincopei, mult mai

frecvent fiind asociate unui eveniment ischemic sau infarctului miocardic acut. Mecanismul

primar se datorează unei reacŃii anormale a sistemului nervos central, similar sincopei de reflex.

Diagnosticarea sincopelor cauzate de maladiile structurale cardiopulmonare sau vasculare posedă

o importanŃă primordială, ultimele fiind un predictor independent al letalităŃii şi morŃii subite la

aceşti pacienŃi.

22

AfecŃiunile cerebrovasculare sunt relativ rar asociate sincopei. Sindromul Steal (de furt

subclavicular) reprezintă un exemplu demonstrativ, rar observat, din această subgrupă.

Accidentele ischemice tranzitorii, vertebro-bazilare, pot provoca pierderea de conştienŃă, fiind

însă însoŃite de deficitul evident al nervilor cranieni (diplopia, deficienŃe de glutiŃie, disartria),

pareză sau ataxie.

1.3. Epidemiologia pierderii tranzitorii de conştienŃă şi a sincopelor

Majoritatea studiilor au ignorat dependenŃa sincopelor de vîrstă, limitîndu-se doar la

examinările longitudinale ale unor grupuri specifice de populaŃie sau la evocarea cumulativă a

episoadelor sincopale în studii longitudinale.

În primul studiu Framingham, pe parcursul a 26 de ani, au fost monitorizaŃi 5029

persoane mature, cu vîrsta cuprinsă între 30-62 de ani. Numai 3,2% dintre ele au avut pe durata

supravegherii cel puŃin o sincopă, iar 4% au reclamat pierderi de conştienŃă doar în perioada

copilăriei. În al doilea raport Framingham referitor la sincope se menŃionează că 10% din cei

7814 subiecŃi au suportat cel puŃin o stare sincopală pe o perioadă de 17 ani de urmărire.

Estimarea incidenŃei primului episod a fost de 0,6% anual [3].

Chen L. şi colab. au realizat în anul 2006 un studiu extensiv la nivel de comunitate cu

includerea persoanelor adulte cu vîrsta de peste 45 ani, dintre care 19% au menŃionat că au avut

cel puŃin o stare sincopală pe parcursul vieŃii. Aceste date par a fi mai veridice şi credibile decît

estimările anterioare [4].

Recent, două centre din Calgary şi Amsterdam au făcut publice rezultate foarte

similare referitoare la estimarea incidenŃei cumulative a sincopelor în comunitate.

Ganzeboom K. şi coaut. (2003), studiind gradul de informare în populaŃia semicaptivată

(studenŃi medici), au stabilit că 39% au avut „căderi” cel puŃin odată pînă la vîrsta de 25 de ani.

Femeile predominau aproape de două ori faŃă de bărbaŃi (47% vs 24%) [23]. Grupul din Calgary

a recunoscut avantajul acestei populaŃii şi a repetat studiul, incluzînd în el şi rudele de gradul

întîi ale persoanelor examinate anterior. Cel mai în vîrstă subiect avea 70 de ani. Folosind analiza

actuarială de estimare a incidenŃei cumulative în funcŃie de vîrstă, autorii au stabilit că

probabilitatea de a avea cel puŃin o sincopă a fost de 37% către vîrsta de 60 de ani, la majoritatea

pacienŃilor episodul sincopal survenind pînă la 40 de ani [24]. În studiul Calgary nu a fost

demostrată probabilitatea unui alt val pentru prima sincopă după 60 de ani. Analizate complex,

aceste studii denotă că 40% din populaŃie „cade” cel puŃin o dată în viaŃă.

23

Alte studii realizate în medii specifice furnizează informaŃii importante despre frecvenŃa

relativă a sincopelor în anumite grupuri de populaŃie. Unele dintre acestea sunt prezentate după

cum urmează (citat după Brignole M.):

• 15% din copiii cu vîrsta de pînă la 18 ani

• 25% din militarii cu vîrsta între 17-26 de ani

• 20% din angajaŃii forŃelor aeriene cu vîrsta între 17 şi 46 de ani

• 39% dintre studenŃii medici (cu vîrsta medie 21 de ani), prevalenŃa fiind de două ori mai

înaltă la femei.

• 16% pe parcursul a 10 ani la bărbaŃii cu vîrsta între 40 şi 59 de ani

• 19% pe parcursul a 10 ani la femeile de vîrsta între 40 şi 49 de ani

• 23% pe durata de 10 ani la populaŃia vîrstnică (peste > 70 de ani)

Epidemiologia clinică a sincopelor este mai bine cunoscută în cadrul departamentelor de

urgenŃă. ProporŃia adresărilor la camera de gardă pentru sincope este de circa 1%, datele fiind

comune pentru Italia, FranŃa şi SUA. Ammirati F. şi couat.(2000) au analizat 195 de pacienŃi

cu sincope spitalizaŃi de urgenŃă în nouă spitale comunitare din suburbiile Romei [25]. Vîrsta

medie a bolnavilor a fost de 63 ani, dintre care 44% erau bărbaŃi. Circa 34% au avut sincope

vasovagale şi 2% sindromul sinusului carotidian (SSC). Sincope cardiogene, majoritatea

datorate aritmiilor, au fost stabilite la 21% şi hipotensiune ortostatică în 6% cazuri.

Aproximativ 14% din bolnavi aveau epilepsie sau boală cerebrovasculară (nu un sindrom

sincopal adevărat), 6% au avut pseudosincope şi 18% - sincope de geneză neidentificată. În

consecinŃă, spre deosebire de populaŃia generală, în acest studiu pacienŃii cu sincope au fost

mai avansaŃi în vîrstă, mai frecvent acuzau boli cardiovasculare şi aritmii cardiace, erau mai

susceptibili pentru HO.

Blanc J. şi coaut. (2002) au studiat 454 bolnavi cu sincope, vîrsta medie de 57 de ani,

dintre care 43% erau bărbaŃi [26]. Cauza sincopelor a fost stabilită în cazul a 76% din pacienŃi.

Cel mai frecvent diagnostic a fost sincopa vasovagală (44%), aproximativ 1-2% au avut sincopă

tusigenă, de sinus carotidian şi sincopă de strănut. Aritmii cardiace au fost depistate la 8%, iar la

12% din pacienŃi s-a stabilit sindromul nonsincopal, cum ar fi hipoglicemia. Şi în acest studiu

pacienŃii au fost mai în vîrstă, înregistrînd mai des aritmii cardiace decît cei examinaŃi la nivel de

populaŃie.

Shen W. şi coaut. (2004) au folosit unităŃile pentru bolnavii cu PTC pentru a depista

epidemiologia sincopelor într-o regiune din vestul SUA [27]. Au fost analizaŃi 52 de pacienŃi cu

vîrsta medie de 64 de ani, dintre care 49% erau bărbaŃi. Dintre aceştia 52% aveau sincope

24

vasovagale, 18% au rămas fără diagnostic cert, la 12% s-a constatat SSC, 6% aveau sincope

cardiogene şi 10% sincope ortostatice sau efecte adverse ale medicamentelor. Astfel, rezultatele

acestor studii sunt aproape similare. Majoritatea bolnavilor cu PTC admişi în departamentele de

urgenŃă, sunt vîrstnici şi au, de obicei, cîteva cauze potenŃiale pentru pierderi tranzitorii de

conştienŃă.

1.4. Fiziopatologia sincopelor

Mai multe mecanisme posibile pot conduce, în diferită măsură, la dezvoltarea unei stări

sincopale (tabelul 1.1). În poziŃie verticală circulaŃia cerebrală este deosebit de susceptibilă la

hipotensiunea arterială datorată efectului gravităŃii. De exemplu, presiunea de perfuzie cerebrală

în poziŃie verticală este cu 20 mm Hg mai joasă decît în artera brahială. Efectul gravităŃii

cauzează o depozitare suplimentară a sîngelui în patul venos inferior şi conduce la pierderea unui

volum plasmatic prin escaladarea din capilare în Ńesuturi. În pofida stresului ortostatic, de obicei

presiunea arterială medie se modifică nesemnificativ, în special datorită reflexului presor, care

determină constricŃia vaselor de rezistenŃă şi capacitanŃă şi tahicardie. Oricum, acest mecanism

compensator are anumite limite, deoarece, atingînd nivelul critic, devine inadecvat pentru

menŃinerea continuă a tensiunii arteriale (TA). Prăbuşirea TA se poate produce treptat, atunci

cînd mecanismele de compensare devin insuficiente sau poate fi bruscă, cînd întreŃinerea

presiunii normale nu este posibilă datorită unei vasodilataŃii şi bradicardii subite.

La trecerea individului în poziŃie orizontală, circa 500-1000 ml. de sînge se

redirecŃionează dinspre torace spre vasele distensibile de capacitanŃă din zona subdiafragmală.

Peste 50% din acest volum se deplasează în primele 10 secunde. Majoritatea sîngelui se

depozitează în venele largi de capacitanŃă ale extremităŃilor declive [28]. Depozitarea, inclusiv în

aria splanchnică, pare a fi mai importantă decît se considera anterior. Acest lucru a fost confirmat

în baza studiilor care au simulat ortostaza prin aplicarea presiunii negative a părŃii inferioare a

corpului [29,30].

Succesiunea reacŃiilor de compensare ortostatică poate fi divizată în 3 faze: răspunsul

iniŃial (primele 30 de sec), faza precoce de stabilizare (1-2 min de ortostază) şi ortostaza

prelungită (>5min ortostază). Prima fază (iniŃială) corespunde acuzelor iniŃiale presincopale sau

sincopale ce apar brusc după ridicarea din poziŃia îndelungată culcată sau aşezată pe vine. În faza

II (precoce), de obicei, în oficiu sau la patul bolnavului, se reuşeşte măsurarea TA pentru

aprecierea HO. În funcŃie de situaŃia clinică, HO va fi detectată pe parcursul a 3 minute după

ridicarea în poziŃie verticală la 50-100% din pacienŃii cu disfuncŃie autonomă. Fază III

25

corespunde cu HO „întîrziată”, de exemplu în sindromul de tahicardie ortostatică posturală

(STOP) şi la persoanele susceptibile pentru sincopa vasovagală [31].

Tabelul 1.1. Mecanismele fiziopatologice ale sincopei

Micşorarea tensiunii arteriale

Debit cardiac scăzut

Reîntoarcere venoasă inadecvată – prin depozitare venoasă periferică sau hipovolemie

Cauze cardiace – tahiaritmii, bradiaritmii, valvulopatii, bradicardie

Scăderea rezistenŃei vasculare periferice

Criză vasovagală

VasodilataŃie cutanată de amploare în stresul termic

Cauze reflexogene – criza vasovagală, sindromul sinusului carotidian, reflexele de durere

viscerală (poate cauza vasodilataŃie sau vasoconstricŃie), descreşterea stimulaŃiei receptorilor

de întindere viscerali (de ex. vezică goală dilatată)

Medicamente cu acŃiune vasodilatatoare

Neuropatie autonomă

Creşterea rezistenŃei vaselor cerebrale

VasoconstricŃie cerebrală

Scăderea concentraŃiei de CO2 datorată hiperventilaŃiei

Vasospasm cerebral (?)

Boală vasculară cerebrală- ale arterelor extracraniene sau intracraniene

Alte cauze de disfuncŃii cerebrale

Epilepsia – poate fi confundată cu o simplă sincopă

Tulburări metabolice şi endocrine - hipoglicemia, boala Addison, hipopituitrismul

Tulburări electrolitice – se pot asocia hipovolemiei sau precipita apariŃia aritmiilor cardiace

CirculaŃia cerebrală este de circa 50-60 ml/min la 100 g de Ńesut cerebral. Fluxul sanguin

în creier este menŃinut la cote aproape constante prin autoreglarea locală, care este eficientă într-

un anumit interval al presiunii arteriale. Limita inferioară a presiunii arteriale medii, la care

autoreglarea este eficientă, la nivelul circulaŃiei cerebrale este de 50-55 mmHg. Sub această

presiune fluxul prin artere se diminuează progresiv concomitent cu scăderea gradientului

presional de-a lungul vasului. Autoreglarea încetează a mai funcŃiona atunci cînd nivelul

presiunii arteriale scade sub 60 mmHg [32]. Totodată, fluxul cerebral mai este influenŃat şi de

26

modificările chimice din sînge, în particular, de scăderea concentraŃiei parŃiale a CO2. O

hiperventilaŃie suficientă pentru scăderea PaCO2 sub 30 mmHg poate diminua la jumătate fluxul

cerebral, nivel la limita celui considerat critic pentru asigurarea unei funcŃii cerebrale normale.

CirculaŃia cerebrală are o inervaŃie slabă, iar controlul nervos pare a fi relativ irelevant, deşi

există opinii, potrivit cărora sincopa poate fi precedată de un spasm paradoxal al vaselor

cerebrale [33]. Oricum, pînă în prezent, existenŃa acestui răspuns „paradoxal” este pusă în

discuŃie, considerîndu-se că acesta este totalmente rezultatul hipotensiunii şi hipocapniei în

atingerea valorilor critice ale presiunii arteriale cerebrale [34].

Presiunea arterială este direct dependentă de rezistenŃa vasculară periferică (RVP). Este

bine cunoscut faptul că sincopa vasovagală se asociază cu o reducere bruscă a tonusului

arteriolar[35]. Se acreditează ideea că acest proces este mai pronunŃat în circulaŃia musculară.

Totuşi vasodilataŃia, cel puŃin în cazul experimentelor efectuate pe animale, a confirmat faptul că

nu se limitează doar la Ńesuturile musculare, fiind observată şi în alte zone ale patului

vascular[36,37]. Mecanismul prin care se produce această vasodilataŃie rapidă şi intensă rămîne

deocamdată un subiect de dispute academice. Creşterea fluxului sanguin peste nivelul de repaus

după denervarea vasului a constituit mult timp un argument forte al existenŃei unor nervi activi

vasodilatatori, consideraŃi a fi colinergici [38,39].

Succesiunea evenimentelor ce favorizează apariŃia sincopei vasovagale

Răspunsul cardiovascular în cazul stresului ortostatic, ce culminează cu o stare sincopală,

se pare că traversează cîteva etape [40,41]. În faza iniŃială de compensare presiunea diastolică

creşte paralel cu majorarea semnificativă a rezistenŃei vasculare periferice. Concomitent

descreşte rata variabilităŃii ritmului (influenŃată de activitatea vagală) şi sensibilitatea cardiacă la

reflexul presor. În faza ulterioară, sporeşte progresiv frecvenŃa contracŃiilor cardiace (FCC) fără

modificarea evidentă a RVP. Faza de instabilitate, caracterizată prin oscilaŃii (uneori

considerabile) ale ritmului cardiac şi TA, durează în medie 10,6 sec. Tonusul vagal şi

sensibilitatea baroreflexului rămîn la cote scăzute. Dezvoltarea presincopei se asociază cu

scăderea bruscă a FCC şi TA. În majoritatea cazurilor iniŃial coboară TA, bradicardia fiind

observată mai rar.

Care sînt factorii declanşatori (trigger) pentru sincopă? Este subiectul cel mai mult

discutat în fiziopatologia sincopei. Dificil de explicat, de ce la descreşterea întoarcerii venoase,

răspunsul normal aşteptat de tahicardie şi vasoconstricŃie se modifică brusc în direcŃie diametral

opusă. Pînă în prezent se acredita ideea că acest mecanism este declanşat de reflexul Bezold-

Jarisch, prin stimularea paradoxală a receptorilor ventriculari, mecanism pus la îndoială tot mai

27

frecvent în ultimul timp, invocîndu-se următoarele argumente: doar cîteva aferenŃe ventriculare

sunt excitate de contracŃia viguroasă a ventriculului gol [42]; reflexul Bezold-Jarisch a fost

demonstrat numai la stimuli chimici exogeni, nu şi la cei mecanici [42]; componentul

vasodilatator al sincopei se manifestă şi la pacienŃi cu transplant de cord, adică cord denervat [8];

studiile ecocardiografice au indicat lipsa obligatorie a “ventricolului gol” cu contracŃie viguroasă

[6].

Se iau în consideraŃie şi alte mecanisme alternative, care însă par a fi mai mult de natură

speculativă [43]. Nu se exclude influenŃa centrelor cerebrale superioare, în particular a

hipotalamusului, care ar putea induce sincopa fără stres cardiovascular special. În mecanismul

răspunsului sincopal poate fi implicată influenŃa hormonală asupra creierului prin receptorii

opioizi (probabil „tip 8”), răspuns care în cazul animalelor a putut fi prevenit de naloxon.

Rezultatele, în cazul oamenilor sunt însă puŃin concludente.

O altă influenŃă hormonală asociată sincopei ar putea fi vasopresina, care creşte brusc şi

esenŃial înainte de debutul sincopei [44,45].

Într-un şir de studii s-a constatat, că serotonina (5- OH-triptamina) joacă un rol esenŃial în

reglarea TA şi FCC. Se consideră că pacienŃii cu stări sincopale ar putea avea tulburări în

producŃia şi reglarea serotoninică centrală prin inhibarea sistemului neuroadrenergic. Aplicarea

directă cerebrală a acestui aminoacid biologic, a rezultat în inhibarea activităŃii simpatice

aferente, iar administrarea lui în ,,nucleus tractus solitarium” a cauzat o stimulare parasimpatică

certă [46,47]. Serotonina s-a demonstrat a fi un important modulator în răspunsul dictat de o

hemoragie acută. Administrarea inhibitorului receptorilor serotoninergici (IRS) - methysergide în

timpul hipotensiunii cauzate de hemoragie acută a produs un marcat efect vasopresor [48]. Date

ce confirmă rolul activităŃii serotoninergice în sincopa neurocardiogenă (SNC) sînt prezentate de

Theodorakis şi colaboratorii săi [49]. Bazîndu-se pe faptul că modificarea activităŃii

serotoninergice centrale influenŃează eliberarea de prolactină şi cortizol, ei au măsurat

concentraŃia serică a acestor hormoni la 28 pacienŃi cu sincope recidivante pe parcursul efectuării

testului cu înclinare ortostatic (TT). Nivelul prolactinei şi cortizolului a crescut statistic

semnificativ doar la pacienŃii ce au manifestat un răspuns pozitiv la test. S-au descris pînă în

prezent 14 tipuri de receptori serotoninergici, cu funcŃii specifice proprii cardiovasculare. Matzen

şi al. au evaluat rolul diverşilor blocanŃi serotoninergici pe parcursul efectuării testului cu

înclinare ortostatic. Astfel, methysergida (5-HT1 inhibitor de receptor serotoninergic) şi

ondasetrona (5-HT3 inhibitor de receptor serotoninergic) au atenuat răspunsul simpatic în timpul

efectuării TT, reieşind din scăderea nivelului plasmatic al catecolaminelor [50]. Şi în sfîrşit, în

28

spriginul acestor afirmaŃii vin datele clinice din căteva studii, care au demonstrat că inhibitorii

selectivi ai recaptării serotoninei au manifestat efect pozitiv în tratamentul stărilor sincopale

[51,52,53].

În prezent există probe insuficiente şi destul de controversate asupra rolului oxidului

nitric (NO) în patogenia SNC. De rând cu vasodilataŃia „pasivă”, care apare ca rezultat al

inhibării tonusului simpatic vasoconstrictor în timpul sincopei, în ultimii ani se discută conceptul

unei vasodilatări „active”, mediate nervos, ca răspuns la eliberarea unor substanŃe vasodilatatoare

de către terminaŃiunile nervoase ale muşchilor scheletali, pielii şi ai endoteliului. O asemenea

substanŃă se presupune a fi NO, unul din cei mai puternici vasodilatatori endogeni, eliberarea

continuă a căruia de către endoteliu sub influenŃa acetylcholinei se implică în reglarea RVP. Pe

de altă parte, formarea NO şi de către neuronii sistemului nervos central, ca rezultat al activării

receptorilor L-glutaminici în prezenŃa nivelului crescut de serotonină, presupune implicarea sa în

medierea reflexelor autonome centrale şi deci a reglării sistemului cardiovascular. Pe parcursul

ultimilor ani s-au efectuat un şir de studii, care au analizat rolul NO în vasodilatarea „activă”,

mediată nervos, precum şi în reglarea centrală a tonusului simpatic cu obŃinerea unor rezultate

contradictorii [54,55,56].

O altă cauză a reacŃiei sincopale ar putea fi atribuită reducerii perfuziei cerebrale. Deşi

apariŃia vasospasmului cerebral este incertă, a fost confirmată existenŃa reducerii perfuziei

cerebrale înainte de apariŃia sincopei, care de obicei reprezintă mai puŃin de jumate din valoarea

restantă. O comunicare recentă demonstrează că reacŃia vasovagală a fost precedată de o

activitate lentă a undelor EEG din emisfera cerebrală stîngă [57], fapt ce nu a fost demonstrat la

subiecŃii care nu au manifestat sincopă vasovagală, inclusiv la cei cu disfuncŃie autonomă a căror

presiune arterială a căzut progresiv fără clinică vasovagală.

Astfel, înŃelegerea mecanismelor hipotensiunii cauzatoare de sincopă rămîne incompletă.

Totuşi, cercetările recente au elucidat unele mecanisme fiziopatologice ale sincopelor atestate

mai frecvent. ImportanŃa acestor mecanisme este incomensurabilă în tratamentul SNC şi

ortostatice de reflex, de asemenea şi în perceperea modificărilor hemodinamice, ca răspuns la

aritmiile cardiace observate în practica clinică.

1.5. Diagnosticarea sincopelor

Deşi sincopa reprezintă o problemă clinică destul de frecventă, diagnosticarea şi

managementul ei rămîn dificile pentru medicina practică din cauza multitudinii şi heterogenităŃii

mecanismelor patogenice de producere [58,59,60].

29

Societatea Europeană de Cardiologie, prin publicarea Ghidului de management al stărilor

sincopale (2004), şi-a propus identificarea unei soluŃii prin definirea terminologiei şi prin

promovarea metodelor de diagnosticare cost-eficienŃe în examinarea pacienŃilor cu sincope [18].

Conceptul propus de acest ghid este fundamentat de un studiu recent, care denotă scăderea

numărului de internări în staŃionar, diminuarea numărului de teste de laborator şi rata mai înaltă

în diagnosticarea pacienŃilor care au fost evaluaŃi conform strategiei acestui ghid [61,62].

Cu excepŃia cazurilor cînd pacienŃii cu stări sincopale necesită ajutor medical de urgenŃă,

evaluarea iniŃială va demara cu colectarea anamnesticului amănunŃit, examenul fizic, ce va

include aprecierea TA în cinostatism şi ortostatism, înregistrarea ECG şi frecvent cu examenul

ecocardiografic pentru excluderea unei patologii structurale cardiace [18,60,62].

Un studiu recent indică faptul că patologia organică cardiacă este un predictor

independent al cauzei sincopale cardiace cu o sensibilitate de 95% şi specificitate de 45%, iar

absenŃa maladiei cardiace exclude sincopa cardiogenă în 97% cazuri [63]. Rezultatele a şapte

studii populaŃionale recente denotă că anamnesticul şi examenul fizic au facilitat stabilirea

diagnosticului la 726 (45%) dintre 1007 pacienŃi cu sincope depistate primar. Autorii consideră

că dacă anamneza nu va descoperi „cheia spre diagnostic”, este mai probabil că acest lucru nu va

fi obŃinut nici de o „baterie” de investigaŃii costisitoare [18].

Zaidi A şi coaut. (2000) au examinat 78 de pacienŃi care aveau sincope asociate cu

convulsii mioclonice, dar care denotau rezistenŃă sporită la tratamentul pentru epilepsie. Prin

aplicarea unui şir de investigaŃii cardiovasculare, autorii au stabilit un diagnostic de alternativă în

42%. Astfel, s-a demonstrat că aceşti pacienŃi necesită o examinare mai aprofundată pentru

excluderea altor cauze ale sincopei convulsive [64].

O evaluare detaliată a istoricului şi datelor obiective va conduce spre un diagnostic sigur

al maladiei sau, cel mai frecvent, spre unul presupus, ce necesită confirmarea ulterioară prin teste

specifice: ECG, ecocardiografie, masajul sinusului carotidian, testul tilt ortostatic, monitorizarea

ECG tip Holter, monitorizare ECG pe bandă invazivă şi neinvazivă, teste electrofiziologice şi

evaluarea neurologică şi psihiatrică a pacienŃilor [18]. Indicarea testelor diagnostice se bazează

atît pe informaŃiile obŃinute în urma evaluării istoricului şi examenului fizic, cît şi în baza datelor

cu privire la sensibilitatea şi specificitatea fiecărui test în depistarea cauzei sincopale. Chiar şi la

aplicarea metodelor sofisticate de diagnostic, 17,5%-26% din cazuri, conform unor studii

recente, rămîn nediagnosticate, urmînd a fi reevaluate [25].

Ghidul SocietăŃii Europene de Cardiologie din 2004 a propus un algoritm model de

evaluare diagnostică a bolnavului cu PTC [18]. Varietatea testelor existente la moment pentru

30

evaluarea pacienŃilor cu stări sincopale nu vor conduce spre un diagnostic corect, dacă iniŃierea

examinării nu va demara cu un istoric şi examen fizic detaliat. PacienŃii nu vor fi supuşi unui

şablon de teste diagnostice disponibile în instituŃia respectivă. Alegerea se va baza pe rezultatul

obŃinut la evaluarea iniŃială şi informaŃia despre sensibilitatea şi specificitatea fiecărui test în

parte de a identifica cauza sincopei. La rîndul său, interpretarea modificărilor obŃinute la aceste

teste diagnostice se va efectua numai prin prisma situaŃiei clinice.

În concluzie, majoritatea pacienŃilor cu un singur episod sincopal sau recurenŃă joasă, în

absenŃa patologiei organice cardiace, dispun de o probabilitate mai frecventă pentru o geneză

neurocardiogenă a sincopei [18]. O parte din aceştia manifestă HO, în special cei cărora le este

prescris un tratament diuretic sau vasodilatator. În unele cazuri PTC este cauzată de disfuncŃia

autonomă primară cu progresarea lentă a maladiei, pronosticul acestor pacienŃi fiind unul

rezervat. PacienŃii cu semne de insuficienŃă autonomă sau maladie neurologică vor fi supuşi

examenului neurologic complex [6].

1.6. Testul cu înclinare (testul tilt) în examinarea bolnavilor cu sincope

Testul tilt ortostatic (TT) actualmente este considerat „standardul de aur” în

diagnosticarea sincopelor mediate neural, avînd o sensibilitate între 67-83% şi o specificitate

medie de 90%.

Primul studiu analitic consacrat testului cu înclinare (testul tilt) a fost realizat de către

Kenny R. şi coaut. şi publicat în 1986 [65]. Folosind o tablă înclinată sub un unghi de 60 grade

timp de 60 minute, cercetătorii au supus unui stres ortostatic 15 pacienŃi cu sincope de geneză

neclară şi 10 indivizi sănătoşi. Au dezvoltat sincope în timpul testului 10 dintre pacienŃi cu

clinică sincopală şi unul din grupul de control. Anume din acea perioadă datează debutul „epocii

de aur” de utilizare a TT în examinarea pacienŃilor cu stări sincopale.

Suportul fiziologic al testului tilt. În ortostatism, sub efectul gravitaŃiei asupra

sistemului circulator, aproximativ 300-800 ml de sînge se deplasează spre regiunea abdominală

şi extremităŃile declive, determinînd o creştere bruscă a stazei venoase periferice, urmată de

scăderea bruscă a întoarcerii venoase. Se consideră că scăderea bruscă a volumului ventricular la

pacienŃii ce dezvoltă o stare sincopală determină o creştere importantă a forŃei de contracŃie

ventriculară, avînd drept consecinŃă activarea unui număr mare de mecanoreceptori (care, în mod

normal, răspund doar la întindere mecanică). Stimularea excesivă a căii aferente simulează la

nivelul centrului nervos condiŃiile care apar în mod normal în hipertensiune. Astfel se produce o

inhibiŃie „paradoxală” simpatică, care generează în consecinŃă hipotensiunea şi bradicardia.

31

TT mimează stresul ortostatic ce rezultă din creşterea stazei periferice venoase,

hipovolemie centrală şi provocarea sincopei neurocardiogene.

S-au propus diferite protocoale pentru diagnosticare, diferenŃele constînd în modificarea

unghiului de tiltare, durata testului, utilizarea diferitor agenŃi pentru provocare.

Fitzpatrick A. şi coaut. (1991) au fost pionerii comparării specificităŃii TT cu şi fără

suport pentru picioare, demonstrînd o specificitate joasă a testului în lipsa folosirii suportului, o

condiŃie unanim acceptată în prezent. Analizînd durata timpului necesară pentru obŃinerea unui

răspuns pozitiv în respectivul studiu, autorii au propus ca durata optimă a testului să fie de 45

min, demonstrînd totodată o rată diminuată a răspunsului pozitiv la utilizarea unui unghi sub 60

de grade. Aceast protocol este binecunoscut, fiind denumit „protocolul Westminster”. S-a

raportat o rată de 75% a răspunsului pozitiv (sensibilitate) la pacienŃii cu sincope de geneză

neidentificată şi o specificitate de 93% [66].

Sensibilitatea redusă a TT nu satisfăcea necesităŃile medicinii practice. La sfîrşitul anilor '

90 au fost publicate studii ample despre posibilitatea sporirii valorii diagnostice a acestei metode

prin asociere cu administrarea unor agenŃi farmacologici. În 1989 Almquist A. şi couat., au fost

primii care au utilizat isoproterenolul intravenos ca agent pentru sporirea reproducerii sincopei.

Metoda numită „protocolul Minneapolis” prevedea menŃinerea pasivă a pacientului timp de 10

min la un unghi de 80 grade, fără medicaŃie, după care pacientul era reîntors în poziŃia orizontală,

infuzîndu-se isoproterenolul în doză iniŃială de 1mcg/min. La creşterea stabilă a FCC, pacientul

era iarăşi supus testului ortostatic, manevra fiind repetată pînă la atingerea dozei maxime de 5

mcg/min. Acest protocol a demonstat o sensibilitate de 87% şi o specificitate de 85% [67].

Au urmat multiple cercetări care testau diverse unghiuri de înclinare, modalităŃi de

administrare a agenŃilor farmacologici. De exemplu Kapoor W. şi coaut.(1992), utilizînd TT la

un unghi de 80 grade şi o administrare progresivă a isoproterenolului de la 1-5 mcg/min, fără

reîntoarcere la poziŃia iniŃială înainte de creşterea dozei raportează o specificitate mai joasă (între

45%-65%) [68]. Astfel, s-a propus folosirea dozelor mai mici de isoproterenol. Acest protocol

presupune o testare iniŃiala timp de 15-20 min la un unghi de 60-70 grade, crescînd doza

isoproterenolului pînă la maxim 3 mcg/min, demonstrînd o specificitate de pînă la 93% [69].

Într-un alt studiu s-a încercat folosirea în mod intravenos a nitroglicerinei [70].

Examinînd un lot de 40 pacienŃii cu sincope de geneză neidentificată, s-a obŃinut răspuns pozitiv

la 53%, testul avînd o specificitate de 92%. Zece pacienŃi au manifestat o hipotensiune

progresivă fără bradicardie, răspunsul atribuindu-se efectului hipotensiv excesiv al drogului.

32

Ulterior a fost utilizată nitroglicerina în mod sublingval, fiind exclus efectul stresului la puncŃia

venoasă [71].

În baza multiplelor observaŃii şi analize clinice de utilizare a diverselor modalităŃi ale TT

s-a adoptat varianta numită „protocolul Italian” (an. 2000), care prevede testarea pasivă timp de

20 de minute la un unghi de 60 grade cu administrare ulterioară a 400 mg de nitroglicerină sub

formă de aerozol oral, urmat de 15 min de testare pasivă la acelaş unghi. Sensibilitatea şi

specificitatea acestui protocol au format 62% şi 92%, respectiv [72,73,74]. Alte droguri folosite

în scopul sporirii reproductibilităŃii pe parcursul TT au fost isosorbidul dinitrat, edrophonium,

adenozina, epinephrina.

Cîteva studii au comparat isoproterenolul cu nitroglicerina, fiind obŃinute rezultate

similare ale răspunsului pozitiv şi a specificităŃii, dar cu un procentaj mai mic al efectelor

adverse la folosirea nitroglicerinei [75,76,77]. A fost apreciată şi durata optimă a fazei

nemedicamentoase pînă la administrarea nitroglicerinei, comparînd rata răspunsului pozitiv la

durată de 45 min versus 5 min. Testul cu faza pasivă scurtă a fost asociat cu o reducere

semnificativă a ratei răspunsului pozitiv [78].

În anul 1996 Colegiul American de Cardiologie, analizînd bogata experienŃă acumulată în

utilizarea diverselor variante ale TT, accentuează rolul important al acestei metode în practica

clinică şi menŃionează necesitatea elaborării unui document de consensus în această problema,

care ar facilita evaluarea clinică a pacienŃilor cu sincope de geneză neidentificată [79].

AsociaŃia Americană de Cardiologie de comun cu FundaŃia Colegiului American de

Cardiologie (AHA/ACCF), în colaborare cu Societatea Tulburări de Ritm (The Heart Rhythm

Society), publică un document de consensus dedicat evaluării sincopelor, în care consemnează

existenŃa mai multor probleme referitor la specificitatea, sensibilitatea, reproductibilitatea

rezultatelor examinărilor prin aplicarea TT [80].

Ghidul SocităŃii Europene de Cardiologie dedicat diagnosticării şi managmentului stărilor

sincopale, publicat în 2001 şi completat în 2004, prezintă recomandări de consensus asupra

protocolului testului şi recomandări generale privitor la aplicarea acestei metode în examinarea

pacienŃilor cu sincope, precum şi nivelul de evidenŃă pe care se bazează aceste recomandări [18].

TT se consideră pozitiv în caz de reproducere a simptomaticii tipice sincopale sau

presincopale a pacientului, însoŃite de hipotensiune arterială şi/sau bradicardie. Modificări

hemodinamice izolate, fără manifestări clinice, nu sunt considerate diagnostice pentru o SNC.

ExperienŃa utilizării acestui test denotă prezenŃa simptomaticii presincopale la diminuarea TA

mai jos de 90 mmHg şi a celei sincopale sub 60 mmHg.

33

Nu există criterii unanim acceptate de întrerupere a testului. Unii autori propun să fie

supuse întreruperii la apariŃia certă a pierderii de conştienŃă, motivînd coroborarea tipului de

răspuns pozitiv cu momentul deciziei de întrerupere a testului [81,82]. AlŃii consideră însă că

întreruperea tardivă ar supraestima răspunsul cardioinhibitor, expunînd pacientul unei perioade

îndelungate a pierderii de conştienŃă. Majoritatea cercetătorilor consideră suficientă prezenŃa

simptomaticii tipice pacientului însoŃită de scăderea TA sau/şi a FCC cardiace cu ≥ 20%-25% de

la valoarea iniŃială pentru a aprecia rezultatul TT drept pozitiv.

Reproductibilitatea TT a fost studiată intens, fiind o caracteristică importantă în

diagnosticul şi tratamentul sincopelor de geneză neidentificată, suscitînd date contradictorii.

Sheldon R., şi coaut. (1992), studiind reproductibilitatea stărilor sincopale, au observat reducerea

riscului de recurenŃă a acestora, presupunînd că însuşi TT ar poseda un efect curativ, posibil prin

antrenare [83]. Acest fenomen a fost examinat la intervale diferite de timp, variind de la 1 zi la 4

ani, demonstrînd o reproductibilitate medie de 62%-85%, cu excepŃia unui raport ce a determinat

o rată extrem de joasă (35%), testul repetat efectuîndu-se la interval de o zi [84,85,86,87,88].

Rezultatul studiilor din ultimii ani denotă o rată a reproductibilităŃii ini Ńiale în răspunsul

negativ de 85%-94% la TT, fiind mai înaltă ca reproductibilitatea în răspunsul iniŃial pozitiv

(31%-92%). Mai mult decît atît, date din trialuri clinice randomizate indică faptul că aproximativ

50% din pacienŃi cu testul iniŃial pozitiv vor manifesta un rezultat negativ la următorul test

[89,90,91].

Atît lipsa unui protocol standard, cît şi metodologia variată folosită de diferite grupuri de

cercetare fac dificilă aprecierea acestor parametri, variind de la 26% la 80% pentru sensibilitate

şi aproximativ de la 60% la 90% pentru specificitate. PacienŃii cu clinică tipică vasovagală

manifestă o sensibilitate de 67%-83% şi, respectiv, o specificitate de 90%. AgenŃii

medicamentoşi de provocare amplifică sensibilitatea testului în detrimentul specificităŃii.

Aşadar, în pofida unor limitări, TT posedă o valoare incontestabilă în diagnosticarea

intoleranŃei ortostatice, folosindu-se pe scară largă din anii ' 80 ai secolului trecut şi pînă în

prezent, limitînd necesitatea aplicării multor metode diagnostice costisitoare şi neinformative.

1.7. Sincopele neurocardiogene ( mediate-neural )

Din punct de vedere terminologic, sincopa (reflexă) mediată-neural (denumită şi sincopa

neurocardiogenă sau vasovagală) este utilizată pentru a eticheta episoadele tranzitorii de

hipotensiune şi bradicardie mediate central, asociate cu pierderea conştienŃei. Variantele de

prezentare clinică sunt extrem de diverse în manifestare – de la un leşin obişnuit pînă la

34

pierderea brutală a conştienŃei, uneori fiind dificilă diferenŃierea cu atacul Adams-Stokes, şi chiar

cu moartea subită. În majoritatea cazurilor pacienŃii nu înregistrează boli structurale cardiace şi

nu atestă nici anomalii ale sistemului de conducere al inimii.

Actualmente este unanim recunoscut faptul că sincopa mediată neural survine, în mod

caracteristic, pe fundalul stărilor cu întoarcere venoasă diminuată, conducînd la un volum-bătaie

redus şi la o majorare reflexă a activităŃii simpatice. În cazul indivizilor cu sensibilitate avansată,

această creştere a activităŃii simpatice determină hipercontractilitatea cardiacă şi stimulează

excesiv mecanoreceptorii ventriculari (fibre vagale aferente tip C), care, respectiv, influenŃează

diminuarea statutului simpatic şi activează sistemul nervos parasimpatic printr-un reflex

vasomotor mediat central. Rezultatul global condiŃionează formarea unui cerc vicios de

vasodilataŃie periferică inadecvată şi bradicardie relativă, care provoacă hipotensiune progresivă

şi sincopă, remisă prin plasarea în poziŃie culcată şi ridicarea membrelor inferioare. În cazul

majorităŃii pacienŃilor cu acest sindrom, stresul ortostatic, indus de testul prelungit al mesei

înclinate la 60-80°, reprezintă o tehnică sensibilă pentru reproducerea sincopei.

Sincopa mediată neural poate cunoaşte o prezentare clinică foarte diversă. Se remarcă prezenŃa

unui vast spectru de factori declanşatori, care, în ultimă instanŃă, rezidă în dezvoltarea sincopei

prin hipotensiune şi bradicardie. PoziŃia verticală, perioada postprandială, efortul fizic intens

depus într-un mediu umed, restricŃiile de sodium sau utilizarea diureticelor, emoŃiile şi situaŃiile

de stres, consumul de alcool, reprezintă doar o infimă parte din factorii primordiali declanşatori

[6].

În debutul atacului sincopal, pacientul se află aproape întotdeauna în poziŃie verticală, fie

ortostatică, fie şezîndă. Pacientul este prevenit de lipotimia iminentă printr-o senzaŃie de „stare

proastă" de ameŃeală şi de mişcarea sau balansarea podelei sau a obiectelor din jur. El devine

confuz, poate căsca, apar pete vizuale, vederea se înceŃoşează şi în urechi îi apar Ńiuituri. GreaŃa,

şi uneori voma, însoŃesc simptomele respective. Se atestă şi o paloare evidentă sau o culoare gri-

cenuşie a feŃei, transpiraŃia generalizată se accentuează. În cazul unor pacienŃi, debutul cu

simptome presincopale se caracterizează prin prezenŃa unui timp necesar protecŃiei împotriva

unei injurii. În alte cazuri, apariŃia sincopei este bruscă şi nu este însoŃită de simptome

premonitorii. Profunzimea şi durata stării de inconştienŃă este variabilă, dar se atestă, de obicei, o

revenire imediată a stării de conştienŃă. În pofida acestui fapt, unii pacienŃi pot să nu realizeze

starea de slăbiciune fizică, scularea prea rapidă, în aceste condiŃii, putînd precipita o altă

lipotimie.

Necesită a fi investigate şi variantele atipice de prezentare. Unii pacienŃi (în particular

vîrstnicii) nu vor atesta semne prodromale, iar episoadele instalate instantaneu pot determina

35

leziuni corporale severe şi chiar traume [12]. Există persoane care, în consecinŃa căderii bruşte a

TA şi a bradicardiei mediate vagal, pot cauza o hipoperfuzie cerebrală cu simptome

caracteristice, hipoperfuzie însă insuficientă pentru producerea pierderii complete a conştienŃei.

Aceşti indivizi acuză frecvent ameŃeală severă, slăbiciuni şi pierderea echilibrului, fiindu-le

prescrise examinările otorinolaringologice. În cazul persoanelor în etate, hipotensiunea mediată

neural poate fi factorul declanşator al simptomelor neurologice de focar, similare unui atac

ischemic tranzitor [92]. În aceste cazuri sunt specifice: dezorientarea, dizartria şi chiar îngustarea

cîmpurilor de vedere. În Termenul “sincopa malignă” este aplicat în Europa pentru definirea

episoadelor sincopale vasovagale survenite fără prodrome, care se asociază cu traume [93]. În

America de Nord, această noŃiune este aplicată în cazul episoadelor sincopale asociate cu

perioade lungi de asistolie [94,95]. Deşi SNC recidivante se consideră benigne pe parcursul

anilor, acestea pot influenŃa dezvoltarea unor tulburări neuropsihiatrice, în special depresia

majoră, tulburările somatice şi atacurile de panică [96].

1.8. Strategii terapeutice în sincopa mediată neural

Tratamentul sincopei a reprezentat, de fiecare dată, o sarcină dificil ă pentru medicina

practică. Perceperea parŃială şi, în consecinŃă, incompletă a mecanismului fiziopatologic de

producere a sincopelor, explică lipsa unor recomandări valoroase la capitolul respectiv.

Asocierea mai multor factori cauzali, în cazul unuia şi aceluiaşi pacient, multiplele comorbidităŃi

la vîrstnici, coroborate cu complexitatea mecanismelor de producere fac această sarcină şi mai

anevoioasă. Se resimte acuta lipsă a unor studii sui-generis, randomizate în evaluarea

tratamentului medicamentos, majoritatea nedispunînd de prezenŃa unor grupuri de control. Nu

sunt elaborate nici metodele, criteriile de apreciere ale eficacităŃii măsurilor terapeutice în timpul

monitorizării de durată. Cercetările clinice ce au comparat eficienŃa diverşilor agenŃi

farmacologici asupra pacienŃilor cu stări sincopale au denotat rezultate contradictorii. Deşi au

fost testate multiple mijloace terapeutice, nici unul nu a acumulat exigenŃele corespunzătoare

clasei I, II de recomandări pentru tratamentul medicamentos [12,18].

Necesitatea intervenŃiei terapeutice va depinde, în mare parte, de frecvenŃa recurenŃei

stărilor presincopale şi sincopale, prezenŃa traumatismelor şi activitatea profesională prestată. Un

pacient ce a suportat un singur episod sincopal, generat de factorii „trigger” (ortostatismul

prelungit, venopuncŃie, aflarea într-un loc aglomerat, hipertermia) nu va necesita o evaluare

diagnostică, fiindu-i prescrisă evitarea factorilor declanşatori, în paralel cu explicitarea naturii

36

benigne a sindromului clinic. În scopul aplicării unei strategii mai „agresive” a tratamentului, va

fi majorat consumul de lichide, sare, băuturi cu conŃinut cofeinizat mai mare [21,61].

Incertitudinea ce planează asupra tratamentului medicamentos a condus la aplicarea pe o

scară tot mai largă a metodelor nefarmacologice de tratament. PacienŃilor li se va prescrie

dormitul cu capul ridicat (la circa 15-30 cm) şi utilizarea ciorapilor elastici cu o contrapresiune la

nivelul gleznelor de cel puŃin 30-40 mmHg. Pentru bolnavi selectivi, cu recurenŃe de simptome

vasovagale, sunt utile exerciŃiile prin menŃinerea ortostatismului – corpul sprijinit de perete

pentru 10-30 de min. în fiecare zi. Metoda respectivă contribuie la desensibilizarea pacienŃilor cu

stres ortostatic, contribuind la reducerea recurenŃelelor (aşa-zisul „tilt-training”) [97,98].

Două studii recente au demonstrat că manevrele de contrapresiune (cu cel puŃin 30-40

mmHg la nivelul gleznelor) sau strîngerea mînilor şi încordarea braŃelor induc o creştere

esenŃială a TA în timpul fazei de iminenŃă a sincopei vasovagale. În consecinŃă, pacientul, în

multe cazuri, are posibilitatea reală de a evita sau tergiversa pierderea totală a conştienŃei

[99,100]. Efectul scontat este condiŃionat, în mare măsură, de activarea simpatică şi creşterea

rezistenŃei vasculare indusă prin aceste manevre, dar şi de compresia mecanică a patului venos al

membrelor inferioare şi al abdomenului.

În cazul adolescenŃilor cu sincope vasovagale, reducerea recurenŃelor sincopale a fost

obŃinută inclusiv prin sporirea ingestiei de lichide (aproximativ 2 litri dimineaŃa sau prin

administrarea suplimentului zilnic de sare (aproximativ 7 gr/zi) timp de 8 săptămîni, fapt ce a

determinat creşterea TA şi a volumului plasmatic comparativ cu placebo [6].

În mare parte, tratamentul medicamentos este empiric, bazat pe mecanismele

fiziopatologice considerate a fi corecte la momentul respectiv. Mai multe medicamente au fost

testate pe parcursul identificării tratamentului sincopelor vasovagale (beta-blocanŃii,

disopyramida, scopolamina, clonidina, theophillina, fludrocortisona, ephedrina, etilefrina,

midodrina, inhibitorii selectivi ai recaptării serotoninei etc.). Dacă în unele studii au fost sesizate

rezultate pozitive [101], cu unele mici excepŃii, atunci în studiile prospective mai vaste, placebo-

controlate, substanŃele active nu au indicat un beneficiu evident faŃă de placebo [102].

În sincopa vasovagală, beta-blocanŃii, graŃie efectului inotrop negativ, ar putea avea un

impact reductor asupra gradului de activare a mecanoreceptorilor, asociat reducerii abrupte a

reîntoarcerii venoase, determinînd blocarea efectului catecolaminelor, care au un nivel circulant

crescut. Această ipoteză nu totdeauna este confirmată prin observaŃii clinice [103].

Nu este confirmată nici utilitatea beta-blocanŃilor în alte forme de sincope mediate-

neural, acestea fiind chiar nocive în unele sindroame de disfuncŃie autonomă. Beta- blocantele

37

pot exacerba bradicardia în sindromul sinusului carotidian, dar şi în toate variantele de sincope

mediate-neurogen cu componentă de cardioinhibiŃie, rezultînd aşa- numitul fenomen de "pro-

syncope" [104]. În prezent nu există suficiente probe care ar demonstra expres eficienŃa beta-

blocanŃilor. Totuşi, acestea pot fi testate, în cazuri particulare, asupra pacienŃilor cu sincope

vasovagale. Prioritare, în acest context, vor fi beta-blocantele neselective pe receptorii beta-2

vasculari, cu efect de creştere a rezistenŃei vasculare periferice: metoprolol 50-200 mg/zi;

atenolol 25-200 mg/zi; propranolol 40-160 mg/zi.

Luînd în consideraŃie faptul că deficienŃa vasoconstricŃiei periferice adecvate este comună

pentru toate sincopele vasovagale, au fost întreprinse acŃiuni de utilizare a substanŃelor cu efect

vasoconstrictor. Acestea şi-au demonstrat eficienŃa în cazul HO marcate de disfuncŃii autonome,

dar şi în unele SMN. Efectele etilefrinei au fost testate în cadrul unui studiu randomizat,

controlat dublu-orb VASIS, pe un lot de 126 de pacienŃi, care au suportat, în mediu, 4 episoade

sincopale pe parcursul a 2 ani şi testul tilt pozitiv [105]. Monitorizarea de durată a pacienŃilor

trataŃi cu etilefrină în doza de 25 mg în două prize sau placebo a reliefat că sincopele au recidivat

la 24% în lotul tratat activ şi 25% în lotul de control, iar durata recurenŃei primului episod

sincopal a fost similară (106 zile pentru etilefrină versus 112 zile pentru placebo). Aceste

rezultate negative au fost confirmate şi de alte trialuri radomizate deschise [106]. În cazul

pacienŃilor cu simptome hipotensive frecvente (>1 episod pe lună) midodrina şi-a demonstrat

eficienŃa în ceea ce vizează reducerea simptomelor şi ameliorarea calităŃii vieŃii pe termen scurt,

fapt reliefat de rezultatele celor două trialuri scurte, deschise randomizate. În pofida faptului că

sincopele erau considerate de natură neurocardiogenă, studiile respective au imprimat pacienŃilor

o caracterizare clinică diferită faŃă de sincopele vasovagale ale bolnavilor din studiul VASIS,

explicaŃia regăsindu-se probabil prin prezenŃa formelor de HO. Remediile vasoconstrictoare sunt

potenŃial mai eficiente în HO decît în cazul sincopelore mediate neural[107]. Pentru sincopele

vasovagale utilizarea midodrinei este mai puŃin concludentă.

În timpul disfuncŃiilor autonome tinerii cu sincope neurocardiogene pot administra

fludrocortizona , care dispune de proprietatea de a majora TA nu doar prin retenŃie hidrosalină,

ci şi printr-un efect indirect vasoconstrictor, mediat de sensibilizarea receptorilor de tip alfa

[108].

Mai multe studii importante au reliefat faptul că serotonina exercită un rol esenŃial în

reglarea tensiunii arteriale şi frecvenŃei cardiace. Există premisa de a se considera că pacienŃii

care acuză stări sincopale se pot confrunta cu tulburări în producŃia şi reglarea serotoninică

centrală [12]. În sprijinul acestei afirmaŃii converg datele clinice din unele studii, care denotă că

38

inhibitorii selectivi ai recaptării serotoninei manifestă efect pozitiv în tratamentul stărilor

sincopale [53,54,109]. Fluoxetina hydrochloride şi sertralina hydrochloride şi-au demonstrat

eficienŃa în 50% dintre pacienŃii care au fost refractari sau acuzau intoleranŃă la administrarea

altor medicamente [53,54]. Într-un studiu dublu orb, placebo controlat, au fost evaluate efectele

paroxitinei asupra a 68 de pacienŃi cu sincope vasovagale induse la TT. Peste o lună TT a

devenit negativ în 62% dintre pacienŃii ce administrau paroxitină, faŃă de 38% din lotul martor.

Pe parcursul următoarelor 25 de luni, 82% dintre pacienŃii trataŃi cu paroxitină nu au suportat

crize sincopale, iar în 53% din lotul de control sincopele au recidivat. În pofida faptului că unele

efecte adverse (tremurul, insomnia, cefaleea, greaŃa, diareea) au limitat continuarea tratamentului

în detrimentul unei părŃi a pacienŃilor, paroxitina rămîne şi în continuare a fi unicul agent

farmacologic care a demonstrat o ameliorare semnificativă şi o reducere de 35% a recurenŃei

sincopale în cazul pacienŃilor cu simptomatică severă [53]. Astfel, inhibitorii selectivi ai

recaptării serotoninei dispun de tot potenŃialul necesar pentru a-şi demonstra eficienŃa în

tratamentul SNC, necesitînd iniŃierea altor trialuri clinice vaste, randomizate.

Pentru acest grup de afecŃiuni menirea stimulării cardiace artificiale rămîne controversată.

Asocierea cardioinhibiŃiei şi vasodepresiei în timpul derulării testului tilt complică adoptarea

unei decizii univoce referitoare la necesitatea aplicării cardiostimulatorului. Primele studii mici

au relevat scăderea recurenŃelor sincopale, atestînd menŃinerea doar a simptomaticii presincopale

[110]. În era studiilor randomizate (Vasovagal Pacemaker Study- VPS), asupra pacienŃilor cu

clinică neurocardiogenă severă a fost aprobată şi confirmată reducerea semnificativă a

recurenŃelor sincopale [111]. Nu este certificată cu precizie nici scăderea incidenŃei recurenŃei

sincopale la pacienŃii din grupul cu stimulare cardiacă, în comparaŃie cu cei din lotul de control,

care au beneficiat de implantarea cardiostimulatorului neactivat [111].

Evaluarea pacienŃilor cu implant de cardiostimulator şi recurenŃe sincopale a demonstrat

producerea sincopei sau presincopei doar în 0,7% din pacienŃii care atestau pauze sistolice cu

durata 3-6 sec. şi 43% cu pauze > 6 sec. [110].

În prezent cardiostimularea este eficientă doar pentru un grup limitat de pacienŃi cu reflex

dominant de cardioinhibiŃie, fără a asigura însă combaterea hipotensiunii, care devine deseori

cauza primordială a sincopelor mediate neural. Este deocamdată destul de ambiguă modalitatea

de stratificare a acestor pacienŃi.

39

1.9. Pronosticul în sincopa neurocardiogenă

Nu există date concludente cu privire la supravegherea de durată a pacienŃilor cu sincope

vasovagale. Totuşi, unele tendinŃe pot fi prefigurate. În ultimul timp se atestă o particularitate,

conform căreia adolescenŃii care dezvoltă sincope recurente “depăşeşc această perioadă”, care de

obicei se cifra la vîrsta de peste 20 de ani. Din aceste raŃiuni, aplicarea măsurilor terapeutice va fi

orientată spre depăşirea “anilor anevoioşi”, cu o ulterioară suspendare a tratamentului. În aceste

condiŃii, orice intervenŃie, inclusiv stimularea permanentă, trebuie bine analizată şi justificată,

fiind prescrise doar personelor cu risc sporit. Aproximativ 80% dintre adolescenŃii trataŃi timp de

1-2 ani rămîn ulterior complet fără sincope şi nu mai necesită tratamentul corespunzător. În alte

20% din cazuri, sincopele recidivează, necesitînd reluarea tratamentului pentru încă 1-2 ani.

PacienŃii vîrstnici atestă o evoluŃie atipică a SNC, tratamentul fiind deseori continuat pe o durată

indefinită, întreruperea acestuia asociindu-se unor recurenŃe frecvente. Unele condiŃii

concomitente pot influienŃa favorabil sau, dimpotrivă, exacerba evoluŃia sincopelor vasovagale

(d.ex. sarcina şi perioada postpartum).

Astfel, SNC reprezintă cea mai frecventă cauză a „pierderilor tranzitorii de conştienŃă”.

În pofida tuturor progreselor investigaŃionale, mecanismele fiziopatologice ale acestora rămîn

încă necunoscute, iar tratamentul lor este, în mare parte, empiric. În cazul fiecărui pacient se va

lua în consideraŃie posibilitatea prezenŃei mai multor factori cauzatori ai stărilor sincopale. Nici

un agent farmacologic nu corespunde claselor I, II de recomandări şi, bineînŃeles, prescrierea

tratamentului se va efectua în funcŃie de frecvenŃa şi severitatea episoadelor sincopale survenite.

Tratamentul de lungă durată, de obicei, se va institui doar în cazul pacienŃilor cu

simptomatologie frecventă agravantă.

2.0. Concluzii la capitolul 1

1. Sincopa neurocardiogenă este cea mai frecventă şi benignă formă a sincopei. Ea are un

impact economic important, modificînd dramatic stilul şi calitatea vieŃii pacienŃilor.

2. Actualmente majoritatea clinicienilor au acceptat că termenul sincopă se referă la

situaŃiile în care pierderea de conştienŃă este cauzată de hipoperfuzia cerebrală tranzitorie.

3. Pentru sincopa neurocardiogenă este caracteristic debutul în vîrsta tînără.

4. ÎnŃelegerea mecanismelor hipotensiunii cauzatoare de sincopă rămîne incompletă.

5. Varietatea testelor existente la moment pentru evaluarea pacienŃilor cu stări sincopale nu

vor conduce spre un diagnostic corect, dacă iniŃierea examinării nu va demara cu un

istoric şi examen fizic detaliat. PacienŃii nu vor fi supuşi unui şablon de teste diagnostice

disponibile în instituŃia respectivă.

40

6. Testul tilt este considerat „standardul de aur” în diagnosticarea sincopelor mediate neural,

avînd o sensibilitate între 67-83% şi o specificitate medie de 90%.

7. Tratamentul sincopei neurocardiogene este în mare parte empiric, bazat pe mecanismele

considerate a fi corecte la moment. Nici unul din agenŃii farmacologici testaŃi n-a întrunit

cerinŃele ce ar corespunde clasei I, II de recomandări pentru tratament medicamentos.

41

2. MATERIAL ŞI METOD Ă

2.1. Caracteristica materialului clinic

În studiu au fost incluşi 142 pacienŃi (89 femei, 53 bărbaŃi) cu vîrsta medie 40,0±1,3 ani,

ce prezentau episoade sincopale şi presincopale (minim 2 sincope sau multiple stări presincopale

în ultumul an). Sincopa a fost considerată o pierdere bruscă, tranzitorie a conştienŃei, cu durata

de pînă la 2 minute, asociată cu absenŃa tonusului postural, urmată de revenire rapidă, completă.

Stările presincopale (lipotimia) s-au apreciat a fi episoadele de iminenŃă de sincopă, însoŃite de

ameŃeală şi vertij, senzaŃie de instabilitate, slăbiciune, vedere înceŃoşată, cefalee, prezenŃa

zgomotului în urechi sau „mersul pe bumbac".

Majoritatea pacienŃilor au fost înrolaŃi în studiu pe parcursul anilor 2007-2009, fiind

îndreptaŃi de către medicii internişti, cardiologi şi neurologi din Dispensarul Cardiologic, Centrul

Republican de Neurologie, Centrul Republican Diagnostic, Policlinica Republicană, policlinici

orăşeneşti. Au fost spitalizaŃi pentru diagnostic şi tratament în Institutul de Cardiologie 12

pacienŃi.

Pînă la înrolarea în studiu majoritatea pacienŃilor erau examinaŃi de către medicii la care

s-au adresat pentru sincopă. Conform datelor din fişa de ambulatoriu, numărul examinărilor

instrumentale efectuate (pacienŃilor ce au fost incluşi în studiu, examinaŃi ambulatoriu ) a

constituit în medie 3,7 examinări pentru 105 (74%) pacienŃi (inclusiv ECG - 100, EcoCG - 92,

tomografia computerizată cerebrală - 45, rezonanŃa magnetică nucleară cerebrală - 25,

dopplerografia vaselor cerebrale - 22, EEG - 90 ). Au fost consultaŃi de către medicul neurolog

101 pacienŃi, psihiatru - 3 paciente. În baza examinărilor efectuate diagnosticul cauzal al

sincopelor rămînea incert, motiv de a fi trimişi pentru investigaŃii suplimentare.

2.2. Evaluarea iniŃială

Cu excepŃia cazurilor cînd pacienŃii cu stări sincopale necesitau ajutor medical de

urgenŃă, evaluarea iniŃială a demarat cu colectarea anamnesticului amănunŃit (focusat pe

detaliile evenimentelor sincopale sau presincopale).

La etapa iniŃială s-a căutat răspuns la trei întrebări :

1. se atribuie pierderea de conştienŃă unei stări sincopale?

2. este prezentă patologia organică a cordului?

3. în istoricul bolii sînt semne clinice ce pot sugera diagnosticul?

42

Pentru excluderea denaturării sau ignorării unor detalii importante din anamnestic, în

special la persoane vîrstnice, şi diminuarea valoarii diagnostice a istoricului bolii, s-au luat în

calcul şi relatările membrilor familiei sau martorilor sincopei.

RelaŃia dintre simptomatica clinică şi cauzele posibile a PTC a fost analizată conform

unui chestionar special elaborat de Linzer M. şi coaut. (1997) ( tabelul A1.1)[112].

În baza analizei minuŃioase a simptomatologiei, datelor clinice integrate în istoricul

acestei entităŃi, obŃinute de la pacient, rude sau martori ai episodului sincopal s-a determinat

cauza posibilă şi s-ă stabilit direcŃia evaluării ulterioare. În evaluarea istoricului s-a acordat o

atenŃie sporită caracteristicii şi duratei episodului sincopal (descrise de pacient sau/şi martori),

vîrstei pacientului, maladiilor concomitente (în special celor cardiace), prezenŃei simptomaticii

specifice (ex. neurologice, anginei pectorale, palpitaŃiilor, insuficienŃei cardiace), simptomaticii

premonitorii şi postsincopale, poziŃiei corpului şi stării emoŃionale în momentul declanşării

sincopei. Au fost apreciate frecvenŃa, numărul de episoade sincopale, durata de la ultimul episod

pînă la adresare, medicaŃia sau asocierea de medicamente administrate (în special la cei

vîrstnici), istoricul familial. În evaluarea diagnostică au fost evidenŃiaŃi factorii „declanşatori”

(„trigger”) ai episodului sincopal. Pentru a exclude prezenŃa unei depleŃii de volum în colectarea

anamnesticului, s-a acordat atenŃie prezenŃei hemoragiilor, a diareii. O deosebită atenŃie, în

special la pacienŃii de vîrstă tănără, a fost acordată datelor anamnestice ce ar elucida o cauză

aritmică congenitală a sincopei– istoricul familial de moarte subită, anamnesticul sincopal la

rude.

S-a analizat minuŃios simptomatologia clinică referitoare episodului sincopal pentru a

exclude o cădere nesincopală: prezenŃa dezorientării post-critice, a convulsiilor tonico-clonice ce

debutează odată cu accesul (caracteristice epilepsiei), plîngeri de accese frecvente cu acuze

somatice multiple, fără afectarea organică a cordului (caracteristice afecŃiunilor psihiatrice),

asocierea căderii cu vertij, disartrie, diplopie (manifestări specifice neurologice).

În cadrul examenului fizic s-a acordat atenŃie semnelor vitale, examinării

cardiovasculare şi neurologice. A fost evaluat ,,patul” venos şi tegumentele periferice pentru a

scoate în evidenŃă prezenŃa unei depozitări periferice venoase sau anemii. La pacienŃii cu vîrsta ≥

40 ani s-au auscultat arterele carotide pentru a evalua necesitatea efectuării dopplerografiei

vaselor carotide şi posibilitatea aplicării masajului sinusului carotidian.

ToŃi pacienŃii au fost examinaŃi pentru excluderea hipotensiunii ortostatice, măsurîndu-se

TA în poziŃie de clinostatism imediat şi peste cîteva minute după trecerea în ortostatism, cu

verificarea concomitentă a prezenŃei modificărilor în frecvenŃa contracŃiilor cardiace. Scăderea

bruscă a TA sistolice > 20 mmHg primele 3 min după debutul ortostazei coroborată cu

43

accelerarea FCC a fost etichetată drept hipotensiune ortostatică, pacienŃii excluzîndu-se din

studiu.

Examenul ECG s-a efectuat la toŃi pacienŃii cercetaŃi după metoda standard de repaus în

12 derivaŃii la aparatul ,,CARDIMAX FX 326 U” (Fucuda Denshi, Japonia), analizîndu-se ritmul

şi frecvenŃa contracŃiilor cardiace, prezenŃa episoadelor de bradiaritmie sau tahiaritmie, afectarea

conductibilităŃii intraventriculare, prezenŃa complexelor de preexcitare ventriculară, a

modificărilor ischemice, lungimea segmentului QT, prezenŃa undelor U, elevarea sau

subdenivelarea segmentului ST. Posibilitatea unei cauze aritmice a sincopei s-a considerat în caz

de prezenŃă a următoarelor modificări ECG-ce: bradicardie sinusală < 40 b/min , bloc sino-atrial

sau asistolie > 3 sec., bloc AV gr.II MobiŃ II, AV gr. III. , bloc intermitent de ram drept şi stîng a

fas. Hiss, tahicardie ventriculară sau supraventriculară cu frecvenŃă cardiacă înaltă.

Testele standard de laborator au fost efectuate în Laboratorul Clinic al Institutului de

Cardiologie, Dispensarul Cardiologic, Centrul Republican de Neurologie şi au inclus analiza

generală de sînge, glucoza, ureea, creatinina, transaminazele, bilirubina, analiza generală de

urină.

Examenul radiologic al cutiei toracice a fost efectuat de către toŃi pacienŃii investigaŃi

pentru sincopă pînă la adresare sau în Institutul Cardiologic.

La o parte din pacienŃi evaluarea iniŃială (ce a inclus anamnesticul, examenul fizic, TA în

clino- şi ortostatism, ECG , testele standard de laborator şi examenul radiologic al cutiei

toracice) a permis stabilirea diagnosticului, recomandîndu-li-se tratament corespunzător genezei

sincopei cu excludere din studiu (figura1.1.). CeilalŃi pacienŃi, pentru care cauza sincopei a rămas

doar sugestivă sau neclară, au fost supuşi testelor specifice pentru evaluarea cardiacă şi, în caz de

necesitate, consultaŃiilor medicilor specialişti (reieşind din rezultatele evaluării ini Ńiale).

Examenul ecocardiografic, modul M şi 2D (dr.Cuzor T. S.) a fost efectuat la toŃi

pacienŃii cercetaŃi pentru sincopă (inclusiv la cei cu examinarea efectuată pînă la adresare), la

aparatul ,, SONOS 1000” (Hewlett-Packard, SUA) cu folosirea transductoarelor de 2,0/2,5

MHz., examinîndu-se prezenŃa patologiei organice cardiace, afectarea funcŃiei contractile, gradul

insuficienŃei valvulare, cu determinarea următorilor indici: diametrul transversal atrial şi

ventricular, volumul telesistolic şi telediastolic al ventriculului stîng, fracŃia de ejecŃie, debitul

cardiac, prezenŃa hipertensiunii pulmonare.

Monitorizarea ECG tip Holter timp de 24 ore s-a efectuat de asemenea la toŃi pacienŃii

pînă la adresare (în Centrul Republican de Diagnostic) şi în Institutul de Cardiologie la aparatul

,,Philips ZIMED”.Unor pacienŃi monitorizarea ECG tip Holter li s-a efectuat repetat. A fost

analizat ritmul şi FCC, prezenŃa modificărilor ischemice, afectarea conductibilităŃii

44

intraventriculare, prezenŃa episoadelor de bradiaritmie sau tahiaritmie şi relaŃia lor cu

manifestările clinice, prezenŃa complexelor de preexcitare ventriculară, lungimea segmentului

QT, prezenŃa undelor U, elevarea sau subdenivelarea segmentului ST.

PacienŃii cu acuze sugestive unei cardiopatii ischemice au fost supuşi testului cu efort (

dr. Didîc V. P.) după protocol standard la bicicleta cu ergometru KE-12 (Ungaria).

ConsultaŃia medicilor specialişti , inclusiv a medicului neurolog, s-a efectuat la

necesitate (în Centrul Republican de Neurologie), fiind ghidaŃi de rezultatele evaluării ini Ńiale.

La o parte din pacienŃi evaluarea cardiacă şi consultul specialiştilor au reuşit determinarea cauzei

sincopale, cu recomandarea unui tratament corespunzător şi excludere din studiu (figura 1.1.).

SubiecŃii diagnosticul cărora a rămas incert în rezultatul evaluării ini Ńiale, a consultului

medicilor specialişti şi a determinării unei cauze cardiace a sincopei au fost supuşi masajului

sinusului carotidian cu excluderea din studiu a pacienŃilor cu hipersensibilitate de sinus

carotidian.

Figura 2.1. Selectarea pacienŃilor incluşi în studiu

Diagnostic cert

PacienŃi cu sincopă

Evaluare iniŃială: anamnestic, examen fizic, TA în clino- şi ortostatism, ECG, investigaŃii standard de laborator, radiografia cutiei toracice

Diagnostic incert

Tratament 1.Excluderea unei cauze cardiace : EcoCG, monitorizare ECG tip Holter, CEM. 2. ConsultaŃia medicilor specialişti,TC, RMN cerebrală, dopplerografia vaselor cerebrale, EEG (la necesitate)

Diagnostic incert sau sugestiv pentru sincopa neurocardiogenă

Negativ 142 pacienŃi incluşi în studiu

Masajul SC Pozitiv Excludere

45

2.3. Examinări pentru sincopa mediată neural

Masajul sinusului carotidian (MC) s-a efectuat după următorul procedeu: iniŃial

pacientul s-a aflat în poziŃie orizontală (clinostatism), întins pe o masă destinată cu suport pentru

picioare, timp de minim 5 minute, fixîndu-se datele hemodinamice iniŃiale (FCC, TA s-au

monitorizat continuu pe durata testului). Masajul s-a efectuat, în decurs de 5 sec. iniŃial pe partea

dreaptă, mai sus de locul pulsaŃiei maxime al sinusului carotidian drept, localizat între

extremitatea superioară a cartilajului tiroidian şi unghiul mandibulei, sistîndu-se în caz că durata

asistoliei depăşea 3 sec.

În cazul în care masajul de dreapta nu s-a dovedit a fi diagnostic, procedeul a fost repetat

consecutiv peste 1-2 min pe partea stîngă. La lipsa răspunsului în clinostatism, pacienŃilor li se

efectua MC în poziŃie înclinată la un unghi de 60o, după acelaşi procedeu, fiind urmărită cu

atenŃie, în toate cazurile, atît oscilarea parametrilor hemodinamici, cît şi manifestările clinice

induse. După finisarea procedeului pacientul rămînea în poziŃie orizontală pentru minim 10

minute, timp necesar pentru reducerea ratei complicaŃiilor neurologice.

Testul se considera pozitiv la asocierea asistoliei > 3 sec. cu/sau scăderea TA sistolice >

50 mmHg, însoŃite de simptomatologie clinică. Răspunsul pozitiv s-a clasificat conform

recomandărilor SocietăŃii Europene a Cardiologilor (2004): tip cardioinhibitor, tip vasodepresor

şi tip mixt.

PacienŃii pentru care cauza sincopei a rămas doar sugestivă sau neclară după evaluarea

iniŃială, consultul medicilor specialişti, determinarea unei cauze cardiace a sincopei şi masajul

sinusului carotidian au şi constituit cei 142 pacienŃi incluşi în studiu, supuşi ulterior împreună cu

subiecŃii lotului de control testului cu înclinare ortostatic (testul tilt) repetat, cu utilizarea

diferitor protocoale de studiu (testul tilt static, testul tilt dinamic, testul tilt sensibilizat cu

nitroglicerină sau isoproterenol). Testul tilt s-a efectuat dimineaŃa, pe nemîncate, asigurîndu-ne

că pacientul nu se afla sub tratament, într-o încăpere cu iluminaŃie redusă, liniştită, în vecinătatea

blocului de terapie intensivă pentru acordarea ajutorului medical de urgenŃă în caz de necesitate.

Fiecare pacient nu efectua mai mult de un test pe zi.

Perioada de acomodare a constituit 30 min în poziŃie de clinostatism pe o masă de

construcŃie specială, cu suport pentru picioare, prevăzută cu un dispozitiv care permitea

modificarea unghiului de înclinare prin ridicarea extremităŃii cefalice. Bolnavul se fixa cu centuri

de siguranŃă la nivelul pieptului şi genunchilor. Pe parcursul testului s-a efectuat monitorizarea

tensiunii arteriale (TA) prin manometru la nivelul arterei cubitale, iar frecvenŃa contracŃiilor

cardiace (FCC) şi electrocardiograma (ECG) s-au supravegheat continuu, utilizînd monitorul

,,Philips MP 30”.

46

Înregistrarea parametrilor hemodinamici (ECG,TA) într-un protocol special s-a efectuat

fiecare minut, iar a modificărilor ECG şi a acuzelor - în caz de apariŃie a acestora. Întreruperea

testării se efectua la inducerea stării sincopale sau presincopale tipice pacientului, scăderea TA

şi/sau a FCC ≥ 20% de la valoarea iniŃială sau la epuizarea duratei protocolului prin replasarea

mesei în poziŃie orizontală şi supraveghere ECG şi hemodinamică pe o perioadă de încă 5 min

sau pînă la ameliorarea clinică.

Protocolul testului cu înclinare ortostatic în varianta statică a fost următorul: după

înregistrarea datelor iniŃiale, masa pe care a fost aşezat pacientul se înclina prin ridicarea

extremităŃii cefalice (timp de 10 secunde) pînă la unghiul de 60 grade. PoziŃia bolnavului şi

unghiul de înclinare pe parcursul testului rămîneau constante. Testul s-a întrerupt la atingerea

criteriilor de test pozitiv sau completarea duratei protocolului ce a constituit 45 minute.

Testul cu înclinare dinamic a presupus schimbarea prin ridicarea lentă şi uniformă a

extremităŃii cefalice a mesei. Viteza de creştere a unghiului de înclinare faŃă de cea iniŃială a fost

de un grad pe minut, corpul bolnavului fiind supus creşterii permanente a unghiului de înclinare.

Testul s-a prelungit pîna la atingerea poziŃiei verticale a corpului bolnavului sau atingerea

criteriilor de test pozitiv.

Testul cu înclinare sensibilizat cu isoproterenol s-a efectuat după următorul protocol:

perfuzia cu isoproterenol s-a iniŃiat în caz de lipsă a unui rezultat pozitiv la minutul 30 de la

începutul fazei pasive (faza fără stimulare medicamentoasă). SoluŃia de isoproterenol a fost

iniŃial perfuzată în doza de 1µkg/min, cu majorare treptată fiecare 5 min cu 1 µkg/min pînă la

atingerea FCC de 130 b/min sau dozei maxime de 3 µkg/min. Testul s-a întrerupt la atingerea

criteriilor de test pozitiv sau completarea duratei protocolului ce a constituit 45 minute.

Testul cu înclinare medicamentos cu nitroglicerină a presupus administrarea

nitroglicerinei sub formă de aerosol în caz de lipsă a unui rezultat pozitiv la minutul 30 de la

începutul fazei pasive, în doza de 0,4 mg sublingval. Testul s-a întrerupt la atingerea criteriilor

de test pozitiv sau completarea duratei protocolului ce a constituit 45 minute.

Criteriile de apreciere a răspunsului pozitiv la test s-au considerat: reproducerea

simptomaticii tipice sincopale sau presincopale a pacientului, însoŃite de scăderea TA şi/sau a

FCC ≥ 20% de la valoarea iniŃială.

Analiza răspunsului pozitiv la test s-a efectuat conform recomandărilor SocietăŃii

Europene a Cardiologilor (2004):

- tipul 1 mixt s-a considerat la scăderea frecvenŃei cardiace în momentul sincopei până la

40 bătăi/min sau la scăderea sub 40 bătăi/min, pentru mai puŃin de 10sec, fără sau cu perioade de

asistolie sub 3 secunde. Reducerea tensiunii arteriale a anticipat scăderea frecvenŃei cardiace.

47

- tipul 2A cardioinhibitor f ără asistolie: frecvenŃa cardiacă scade la mai puŃin de 40

bătăi/minut pentru mai mult de 10 sec fără asistolie mai mult de 3 sec. Tensiunea arterială scade

înaintea frecvenŃei cardiace.

- tipul 2B cardioinhibitor cu asistolie s-a considerat în prezenŃa perioadelor de asistolie

de ≥ 3 sec. Reducerea tensiunii arteriale se produce înainte sau concomitent cu scăderea

frecvenŃei cardiace.

- tipul 3 vasodepresor s-a considerat atunci, când frecvenŃa cardiacă n-a scăzut cu mai

mult de 10% din valoarea maximă înregistrată în momentul sincopei.

Sensibilitatea testului a fost definită prin procentul de pacienŃi cu istoric de sincopă

/presincopă şi test tilt pozitiv, iar specificitatea - procentul de subiecŃi sănătoşi cu test tilt

negativ.

Astfel, în studiu au fost incluşi pacienŃii cu sincope de geneză neidentificată după

evaluarea iniŃială, excluderea cauzei cardiace şi examenului medicilor specialişti, mulŃi dintre ei

prezentînd şi semne clinice sugestive sincopei mediate neural.

N-au fost acceptaŃi în studiul dat gravide, pacienŃi cu diabet zaharat, disfuncŃii autonome

primare şi secundare, neoplazii, disfuncŃii psihice, dependenŃă de droguri (inclusiv alcool).

Lotul de control a fost alcătuit din 20 subiecŃi aparent sănătoşi (11 de sex feminin şi 9 de

sex masculin) cu vîrsta medie 36,7± 2,6 ani, fără istoric de sincopă.

2.4. Designul studiului

După completarea acordului informat, toŃi pacienŃii selectaŃi în studiu şi subiecŃii lotului

de control au fost supuşi testului cu înclinare ortostatic, utilizînd diferite protocoale de studiu

(figura 1.2). Astfel, toŃi cei 142 pacienŃi au fost supuşi ini Ńial testului cu înclinare ortostatic în

varianta statică, cu obŃinerea unui rezultat pozitiv la 51 (35,9%) pacienŃi. Nouăzeci şi unu

pacienŃi ce nu au manifestat rezultat pozitiv la primul test au fost supuşi testului cu înclinare

ortostatic dinamic, obŃinînd un răspuns pozitiv la alŃi 42 (46,2%) pacienŃi. Cei 49 pacienŃi ce nu

au răspuns pozitiv la primele două teste au fost supuşi în continuare testului tilt sensibilizat

medicamentos. La 20 dintre ei răspunsul pozitiv a fost stimulat cu isoproterenol în perfuzie,

obŃinîndu-se un răspuns pozitiv pentru încă 5 (25%) pacienŃi, iar la 29 pacienŃi a fost aplicată

nitroglicerina sublingval, cu inducerea stării sincopale/presincopale la 9 (31%) pacienŃi.

Prin urmare, 107 (75,4%) pacienŃi care au manifestat un răspuns pozitiv la testul cu

înclinare static, dinamic, sensibilizat cu isoproterenol şi nitroglicerină au fost incluşi în studiul de

tratament şi evidenŃă dinamică, alcătuind lotul I de studiu, iar 35 pacienŃi cu răspuns negativ la

test au format lotul II de studiu (figura 3.3). SubiecŃii lotului de control (lotul III), au fost supuşi

48

testului cu înclinare ortostatic repetat, efectuînd iniŃial testul tilt static şi, în caz de răspuns

negativ, testul tilt sensibilizat cu nitroglicerină.

Pentru a analiza eficienŃa tratamentului medicamentos cu betablocantul neselectiv

propranolol şi inhibitorul selectiv al recaptării serotoninei – fluoxetina în prevenirea recurenŃelor

sincopale şi presincopale, 107 pacienŃi ce au manifestat răspuns pozitiv la testul cu înclinare

ortostatic, confirmîndu-li-se deci mecanismul de mediere neurală în declanşarea sincopei, au fost

divizaŃi în două subloturi de studiu. Sublotul I a inclus 41 (38,3%) pacienŃi cărora li s-a

recomandat tratament de durată cu propranolol în doza maximă tolerată de pacient (în limitele

10-20 mg x 2 ori/zi). CeilalŃi 66 (61,7%) pacienŃi au fost înglobaŃi în sublotul II de studiu,

propunîndu-li-se ca tratament de durată fluoxetina (Magrilan) în doza de 20 mg într-o priză unică

matinală. Criteriile de selectare în subloturi s-au bazat pe prezenŃa comorbidităŃilor,

contraindicaŃia de administrare a betablocantelor neselective, toleranŃa hemodinamică şi clinică,

tipul răspunsului la testul cu înclinare ortostatic şi nivelul de creştere a catecolaminelor serice în

momentul declanşării stării sincopale/presincopale. În caz de apariŃie a reacŃiilor adverse la

agentul medicamentos prescris, se considera posibilitatea administrării celuilalt sau pacientul era

exclus din studiu. Dacă reacŃiile adverse la administrarea propranololului apăreau după

majorarea dozei, se considera doza precedentă. Tratamentul medicamentos s-a apreciat eficient

în cazul dispariŃiei episoadelor sincopale şi presincopale.

Pentru a estima relaŃia dintre eficienŃa tratamentului de durată cu propranolol şi

concentraŃia serică a adrenalinei în timpul sincopei/presincopei la pacienŃi cu blocarea

răspunsului pozitiv la testul tilt acut de către acest betablocant neselectiv, 10 pacienŃi din 19 cu

răspuns pozitiv la testul cu înclinare ortostatic ce au manifestat o creştere a adrenalinei în ser ≥ 3

nmoli/L au fost supuşi unui test repetat (după acelaşi protocol) peste 3 ore după administrarea a

40 mg propranolol per os cu evaluarea posibilităŃii includerii lor ulterioare în lotul I de studiu.

Durata supravegherii tratamentului medicamentos a constituit 6 luni, pacienŃii fiind

rechemaŃi şi reevaluaŃi fiecare 10 zile prima lună, apoi la fiecare 2 luni şi la necesitate. În timpul

vizitelor pacienŃii au fost cercetaŃi pentru regularitatea administrării tratamentului, prezenŃa

stărilor sincopale şi presincopale, apariŃia altei simptomatici sau a reacŃiilor adverse. Se efectua

examenul fizic şi ECG la necesitate. PacienŃii au fost supuşi unui test final de înclinare ortostatic

la a 6 lună de tratament, selectîndu-se protocolul testului care a indus răspunsul pozitiv la testul

iniŃial.

Pentru aprecierea nivelului de catecolamine şi oxid nitric (NO) în serul pacienŃilor cu

stări sincopale şi presincopale recurente pe parcursul efectuării testului cu înclinare static au fost

succesiv incluşi 75 (52,8%) pacienŃi şi 20 subiecŃi din lotul de control, supuşi testului tilt static şi

49

sensibilizat cu nitroglicerină. Colectarea sîngelui pentru aprecierea concentraŃiei catecolaminelor

şi oxidului nitric în ser s-a efectuat pînă la iniŃierea testului, în momentul inducerii stării

sincopale/presincopale sau la expirarea duratei protocolului în caz de răspuns negativ la test.

Corespunzător rezultatelor testării, pacienŃii au fost divizaŃi în trei grupuri: grupul I a cuprins

pacienŃii cu răspuns pozitiv la test, grupul II- pacienŃii ce au manifestat răspuns negativ la test şi

în grupul III au fost incluşi subiecŃii martori.

Catecolaminele (adrenalina, noradrenalina ) s-au apreciat în serul colectat din vena

cubitală cu 30 min înainte de începerea testului, în timpul inducerii stării sincopale sau la

expirarea duratei protocolului în cazul unui răspuns negativ prin metoda fluorimetrică după

Matlina (1965) în Laboratorul Hormonal al Spitalului Clinic Republican. De la fiecare pacient s-

a colectat cîte 20 ml sînge într-o eprubetă cu conservant (250 ml trilon, 1 picătură de heparină, 2

ml de soluŃie fiziologică). Catecolaminele au fost extrase din biomaterial prin intermediul

oxidului de aluminiu. Sîngele a fost centrifugat la 5000 tur/min cu scurgerea ulterioară a

centrifugatului de la suprafaŃă. Catecolaminele au fost diluate cu acid acetic. Oxidarea s-a

efectuat cu fericicianidul de kaliu în mediul bazic în dependenŃă de pH ( adrenalina la pH – 4,2;

noradrenalina la pH – 6,2). FluorescenŃa probelor a fost apreciată la fluorimetrul firmei „Hitachi”

MP-4 cu filtrele 510 pentru adrenalină şi 410 pentru noradrenalină.

Calculul catecolaminelor în sînge s-a efectuat după următoarea formulă: ((F×K×a×b) × s)

÷ P, unde F-fluorescenŃa; K-coeficientul standardului; a-cantitatea de diluant; b-diluŃia; s-

coeficient sistemic internaŃional; P-cantitatea plazmei.

Aprecierea concentraŃiei serice a NO s-a efectuat din vena cubitală cu 30 minute

înainte de începerea testului, în timpul inducerii stării sincopale sau la expirarea duratei de

protocol în cazul unui răspuns negativ. NO în sânge s-a apreciat după metoda spectrofotometrică

prin transformarea nitraŃilor în nitriŃi în prezenŃa cloratului de vanadiu, procedură realizată la

Laboratorul de Biochimie al USMF „Nicolae TestemiŃanu”. De la fiecare pacient s-au colectat

câte 5 ml sânge, care apoi a fost centrifugat (2500 tur/min timp de 10min. la 22˚C ). Serul obŃinut

s-a păstrat îngheŃat la temperatura de - 18˚C până la efectuarea analizelor. Aprecierea NO în ser

s-a efectuat prin examinarea metaboliŃilor stabili ai NO, a ionilor de NO2 şi NO3. Serul a fost

deproteinizat cu alcool etilic de 96˚ şi apoi centrifugat la 2500 tur/min. timp de 20 min. Pentru

aprecierea colorimetrică a ionilor de nitriŃi s-a utilizat reactivul Griss (părŃi egale de 0,05% N-

naftil-etilendiamină în apă şi soluŃie de 1% sulfanilamidă în 30% acid acetic). Transformarea

nitraŃilor în nitriŃi s-a efectuat în prezenŃa clorurii de vanadiu, care la răndul său a fost pregătită

prin dizolvarea a 400 mg de VCl3 în 50 ml 1NHCL. Nivelul metaboliŃilor NO (suma

concentraŃiei nitriŃilor şi nitraŃilor) s-a apreciat prin metoda colorimetrică după apariŃia coloraŃiei

50

roz, intensitatea căreia a fost apreciată spectrofotometric în reacŃia de de-azotare a

sulfanilamidei, ce intră în componenŃa reactivului Griss, de către ionul de nitrit. Intensitatea

culorii s-a apreciat la spectrofotometrul SF-46 în cuva de 10 mm la 540 nm.

2.5. Metode de prelucrare statistică

Datele investigaŃiilor au fost prelucrate computerizat prin metode de analiză variaŃională,

descriptivă şi corelaŃională. DependenŃa statistică dintre parametrii calitativi a fost prezentată

prin tabele de contingenŃă, iar pentru verificarea ipotezei de independenŃă a liniilor şi coloanelor

s-a folosit criteriul ,,THI 2” (X 2).

Pentru estimarea diferenŃelor semnificative în mediile a două grupuri s-a utilizat criteriul

t Student. Testarea dinamicii parametrilor de grup s-a realizat prin testul T criteriu pentru selecŃii

coerente.

Studiul interacŃiunii dintre diferiŃi doi parametri cantitativi s-a efectuat prin calculul

coeficientului de corelaŃie Pirson (r).

Pentru estimarea diferenŃelor semnificative în valorile ponderilor probelor pozitive a două

grupuri s-a utilizat criteriul U- Fisher.

Prognozarea diagnosticării sincopei neurocardiogene s-a efectuat folosind analiza

discriminantă. Analiza discriminantă constă în elaborarea unui set de funcŃii liniare Fj ale

vectorului X:

unde j - este numărul funcŃiei discriminante (de la 1 la k),

i - numărul componentei vectorului X (de la 1 la n),

n - cifra componentelor, constituante ale vectorului X i,

A ij - coeficientul ponderal la valorile vectorului X;

bj - constante libere.

ObservaŃia se va referi la grupul de bolnavi, valoarea funcŃiei, pentru care este mai mare.

Informativitatea fiecărei componente ale vectorului X se determină prin calcularea criteriului

statistic F-Fischer.

n

Fj =Σ AijΑxi+bj i=1

51

Figura 2.2. Designul studiului

142 pacienŃi cu sincope de geneză neidentificată şi sincope sugestive neurocardiogene

Test tilt static

Rezultat negativ

Test tilt dinamic Rezultat pozitiv

Rezultat negativ Test tilt cu

isoproterenol Test tilt cu

nitroglicerină

Rezultat negativ

Rezultat pozitiv

Rezultat negativ

Excludere Excludere

Tratament cu fluoxetină

Test tilt final peste 6 luni

Lot martor

75 pacienŃi: NO,

adrenalina, noradrenalina

Rezultat pozitiv

Tratament cu propranolol

52

3. REZULTATELE STUDIULUI

3.1. Caracteristica generală a pacienŃilor inclu şi în studiu

În studiu au fost incluşi 142 pacienŃi (89 femei, 53 bărbaŃi) cu vîrsta medie 40,0±1,3 ani

ce prezentau stări sincopale (minim 2 episoade sincopale ultimul an) şi presincopale recidivante,

cu clinică sugestivă unei SNC sau stări sincopale de cauză necunoscută. Femeile au constituit

62,68 %, fiind prioritare în ambele categorii de vîrstă ≤ 40ani şi ≥40ani. BărbaŃilor le-au revenit

37,32 % cu accent evident pentru categoria de vîrstă ≥40ani. Repartizarea pacienŃilor conform

vîrstei şi sexului este prezentată în figura 3.1.

50

16

41 35

0

10

20

30

40

50

60

< 40 ani > 40ani

Femei BărbaŃi

Figura 3.1. Repartizarea pacienŃilor conform vîrstei şi sexului.

Pe parcursul ultimului an pacienŃii incluşi în studiu au suportat în medie 3,8 ±0,24

episoade sincopale, trei dintre ei prezentîndu-se cu o recurenŃă extrem de severă (pînă la 10,15 şi

30 sincope/an). FrecvenŃa episoadelor presincopale s-a determinat a fi de 4,1±0,34 episoade

presincopale pe lună cu o recurenŃă deosebit de severă (>10 episoade presincopale /lună) la 14

din bolnavi. Primul episod sincopal a fost suportat de pacienŃii incluşi în studiu în medie la vîrsta

de 26,9±1,0 ani. Majoritatea subiecŃilor analizaŃi (85 pacienŃi sau 59,9%) au prezentat o durată a

anamnesticului sincopal ≥ 4 ani, spre deosebire de alŃi 20 (14,0% ) cu o durată ≤ 2ani şi respectiv

37 (26,1%) pacienŃi cu istoric sincopal ≤ 1an. Rata bolnavilor ce au manifestat ultimul episod

sincopal/presincopal la ≤ 1 lună pînă la includerea în studiu a fost de 68,3% (97 bolnavi).

PrezenŃa factorilor precipitanŃi sincopei a fost confirmată de 115 (81,0%) pacienŃi, avînd

următoarea pondere (în ordine descrescătoare): ortostatismul prelungit - 85 (59,9%); emoŃiile -

72 (50,7%); expunerea la o temperatură ambiantă înaltă - 68 (47,9%); colectarea sîngelui şi alte

măsuri medicale de intervenŃie – 43 (30,3%); senzaŃia de frică - 27 (19,0%); senzaŃia de durere –

16 (11,3%); efortul fizic - 14 (9,9%); alcoolul - 12 (8,5%).

53

Majoritatea pacienŃilor (130 pacienŃi sau 91,5%) incluşi în studiu au confirmat prezenŃa

simptomaticii premonitorii înainte de episodul sincopal/presincopal, cu o durată de pînă la 5 sec

la 56 (43%) şi > 5 sec la alŃi 74 (57%) bolnavi.

Rata acuzelor premergătoare sincopei/presincopei la pacienŃii incluşi în studiu a fost (în

ordine descrescătoare): slăbiciunea generală - 119 (83,8%); senzaŃia de greaŃă – 116 (81,7%);

afectări vizuale - 106 (74,6%); senzaŃia de căldură - 79 (55,6%); transpiraŃia intensă - 57

(40,1%); cefaleea - 46 (32,4%); senzaŃia de palpitaŃii precordial - 41 (28,9%); senzaŃia de

amorŃire în extremităŃi - 29 (20,4%); senzaŃia de durere precordial – 8 (5,6%).

În baza informaŃiei obŃinute de la pacienŃi sau martori, durata episodului sincopal s-a

determinat a fi < 2 min la marea majoritate a bolnavilor (136 bolnavi sau 95,8%) şi ≥ 5 min la

doar 6 (4,2%) din ei. Paliditatea tegumentelor în timpul sincopei a fost relatată la 137( 96,5%)

pacienŃi, iar cianoza tegumentară la alŃi 4 (2,8%). Convulsiile tonico-clonice au finalizat episodul

de pierdere a conştienŃei la 16 (11,3%) subiecŃi. Episodul sincopal a fost reŃinut în memorie şi

relatat ulterior de către 123 (86,6%) pacienŃi.

Asocierea sincopei cu traumatism de diferit grad a fost atestată de către 48 (33,8%) din

subiecŃii analizaŃi şi doar 3 (2,1%) dintre ei au relatat şi prezenŃa incontinenŃei urinare. Debutul

sincopal a survenit în poziŃie de ortostatism la majoritatea bolnavilor (125 bolnavi sau 88%) şi la

doar 7 (4,9%) în poziŃie de clinostatism.

PrezenŃa bolilor cardiace asociate sincopei a fost relevată în baza anamnezei, examenului

fizic, evaluărilor ECG, EcoCG, CEM. Astfel, 23 pacienŃi (16,2%) s-au prezentat cu

hipertensiune arterială (inclusiv gradul I - 17 pacienŃi, gradul II - 6 pacienŃi), aveau angină

pectorală CF II 4 (2,8%) bolnavi şi 6 (4,2%) din ei se aflau la evidenŃă cu valvulopatii

reumatismale hemodinamic nesemnificative. Semne de insuficienŃă cardiacă CF I şi II NYHA au

manifestat 11 subiecŃi. Examenul EcoCG a depistat prezenŃa prolabării valvei mitrale anterioare

cu ≤ 5mm la 19 (13,4%) şi cu ≥ 5mm la alŃi 11 (7,7%) pacienŃi. ECG a determinat prezenŃa

semnelor de hipertrofie a miocardului VS la 6 (4,2%) subiecŃi, a blocului AV gr.I la 5 (3,5%)

bolnavi , fibrilaŃiei atriale cronice la 1 (0,7%) pacient. Pe parcursul monitoringului ECG tip

Holter extrasistolie ventriculară şi supraventriculară frecventă s-a atestat la 4 (2,8%) şi respectiv

6 (4,2%) pacienŃi, pusee scurte de tahicardie supraventriculară şi un puseu scurt de fibrilaŃie

atrială, ce nu au corelat cu clinică sincopală sau presincopală la cîte unul din ei (0,7%). Dintre

patologiile noncardiace asociate au fost determinate: bronşită cronică – 13 (9,2%) persoane,

tireoidită autoimună – 3 (2,1%) bolnavi, pielonefrită cronică - 2 (1,4%) subiecŃi, s-m Raynaud şi

paralizie centrală perinatală la cîte 1 (0,7%) pacient.

54

S-au aflat la evidenŃă pentru epilepsie 2 (1,4%) bolnavi incluşi în studiu, manifestînd

rezistenŃă la tratamentul antiepileptic.

În sumar, vîrsta medie a pacienŃilor incluşi în studiu a reprezentat 40,0±1,3 ani,

componenŃa gender fiind prioritară pentru femei în categoriile de vîrstă ≤ 40ani şi ≥40ani.

Anamnesticul sincopal se prezintă a fi de durată, majoritatea persoanelor fiind incluse în studiu

pînă la o lună de la ultimul episod sincopal. PrezenŃa factorilor precipitanŃi a fost atestată de cei

mai mulŃi pacienŃi din studiu, incidenŃa cea mai mare revenind ortostatismului prelungit,

emoŃiilor, expunerii la temperatura ambiantă înaltă, colectării sîngelui şi altor măsuri medicale

de intervenŃie. Majoritatea bolnavilor au relatat semne premonitorii pînă la instalarea sincopei,

acuzele de slăbiciune generală, senzaŃia de greaŃă, căldură şi afectările vizuale fiind cel mai

frecvent prezentate în acest context. Durata sincopei a fost apreciată a fi pînă la 2 min de marea

majoritate a pacienŃilor. Paliditatea tegumentelor, reŃinerea în memorie a episodului sincopal,

debutul sincopal în poziŃie de ortostatism au fost alte criterii diagnostice cu incidenŃă sporită la

pacienŃii incluşi în studiul dat.

3.2. Valoarea diagnostică a testului cu înclinare ortostatic

După completarea unui acord informat, toŃi pacienŃii selectaŃi conform criteriilor de

includere în studiu şi subiecŃii lotului de control au fost supuşi TT conform protocolului prevăzut

în cadrul acestui studiu (figura 1.2).

Astfel, toŃi cei 142 pacienŃi au fost supuşi ini Ńial testului cu înclinare static (TTS), cu

obŃinerea unui rezultat pozitiv la 51 (35,9%) pacienŃi. Majoritatea din aceştia au manifestat un

răspuns pozitiv de tip mixt (24 pacienŃi sau 47,06%), 16 (31,37%) bolnavi au răspuns pozitiv la

test prin vasodepresie, în minoritate au fost subiecŃii (11 pacienŃi sau 21,57%) ce au avut un

răspuns de tip cardioinhibitor. Sensibilitatea TTS a constituit 35,9%, intervalul de încredere fiind

cuprins între 23,9% - 47,9% (la o probabilitate de 99,9%).

PacienŃii ce nu au manifestat răspuns pozitiv la TTS (91pacienŃi sau 64,1%) au fost

supuşi unui test cu înclinare dinamic (TTD), care s-a soldat cu răspuns pozitiv încă la 42 (46,2%)

pacienŃi. Şi la aplicarea acestei variante de TT majoritatea pacienŃilor (21pacienŃi sau 50,0%) au

prezentat un răspuns de tip mixt, 14 (33,3%) bolnavi au avut o reacŃie de tip vasodepresor, iar

răspuns cardioinhibitor s-a constatat la 7 (16,7%) subiecŃi. Sensibilitatea TTD a fost de 46,2% cu

intervalul de încredere cuprins între 30,5% - 61,9%.

Bolnavii (49 pacienŃi, 34.5%) ce nu au manifestat răspuns pozitiv la TTS şi TTD au fost

supuşi repetat unui test cu înclinare ortostatic sensibilizat medicamentos. Astfel, la 20 (40,8%)

pacienŃi pentru stimularea răspunsului pozitiv s-a folosit ca agent de provocare isoproterenolul în

55

perfuzie cu inducerea unui răspuns pozitiv la 5 (25%) din ei, iar celorlalŃi 29 (59,2%) li s-a

aplicat nitroglicerina sublingval, răspuns pozitiv manifestînd 9 (31%) bolnavi. Sensibilitatea

testului cu înclinare ortostatic stimulat cu isoproterenol şi nitroglicerină (TTSN, TTSI) a

reprezentat 25% şi respectiv 31%. Intervalul de încredere a constituit 0% - 54,1% pentru testul

tilt sensibilizat cu isoproterenol şi 5,2% - 56,8% pentru testul ce a folosit nitroglicerina ca agent

de provocare.

PacienŃii cu răspuns pozitiv la TTSN şi TTSI de asemenea au manifestat mai frecvent

răspuns de tip mixt (7pacienŃi sau 14,3%), care, însă, spre deosebire de TTS şi TTD a fost

precedat de cel cardioinhibitor (4 pacienŃi sau 8,16%). Doar 3 (6,1%) subiecŃi şi-au manifestat

răspunsul pozitiv la test prin vasodepresie.

Prin urmare, din 142 pacienŃi incluşi în studiu 107 (75,4%) au manifestat răspuns pozitiv,

confirmîndu-se mecanismul medierii neurale în declanşarea stării sincopale/presincopale.

Efectuarea consecutivă a diferitor variante a TT a sporit sensibilitatea finală a testului cu 39,5%.

Cei mai mulŃi pacienŃi (48,6%) au răspuns pozitiv la test prin reacŃie de tip mixt, 31,8% prin

vasodepresie şi 19,6% au desfăşurat o reacŃie de cardioinhibiŃie. Nu s-a determinat o dependenŃă

statistic semnificativă a tipului răspunsului la test de tipul testului cu înclinare efectuat (p=0.9).

Ponderea variantei testului cu înclinare ortostatic în structura răspunsului pozitiv şi a tipului de

răspuns pozitiv sînt prezentate în figurile 3.2 şi 3.3.

0%

20%

40%

60%

80%

100%

TTS TTD TTSI TTSN

mixt vasodepresor cardioinhibitor

Figura 3.2. Structura tipului răspunsului pozitiv la testul cu înclinare ortostatic.

DistribuŃia după sex la pacienŃii ce au răspuns pozitiv la test nu a variat statistic semnificativ în

dependenŃă de tipul răspunsului, cu excepŃia TTD, unde reacŃie de tip vasodepresor au prezentat

mai mulŃi bărbaŃi (10 pacienŃi vs 4 pacienŃi, X2 = 16,15, p<0,01). Dacă caracteristica clinică a

pacienŃilor în raport cu tipul răspunsului pozitiv nu s-a deosebit statistic semnificativ (tabelul

3.1.), dependenŃa acesteia de tipul testului a marcat cîteva deosebiri esenŃiale. Astfel, comparînd

vîrsta pacienŃilor cu răspuns pozitiv la variantele protocoalelor TT aplicate, observăm că

56

majoritatea pacienŃilor de vîrstă tînără au manifestat răspuns pozitiv la TTS şi TTD, iar pacienŃii

vîrstnici au prezentat răspuns pozitiv mai frecvent prin sensibilizare cu Nitroglicerină şi

Isoproterenol (p 1-3, p 2-3 <0,001) (tabelul 3.2.). Se mai deosebesc statistic semnificativ pacienŃii

ce au prezentat răspunsul pozitiv la TTSN şi TTSI prin vîrsta debutului sincopal mai tardiv (p 1-

3<0,05, p 2-3 <0,01) şi declanşarea mai precoce a stării sincopale/presincopale în timpul testului

(p 1-3, p 2-3 <0,001) (tabelul 3.2.).

SubiecŃii lotului de control au fost supuşi TT repetat, cu efectuarea iniŃială a TTS şi, în

caz de răspuns negativ, prin sensibilizare medicamentoasă cu Nitroglicerină. Un singur subiect

(5%) în vîrstă de 21 ani a desfăşurat un răspuns de tip vasodepresor la minutul 4 după stimulare

cu Nitroglicerină sublingval, specificitatea testului fiind de 95%.

Tabelul 3.1. Caracteristica clinică a pacienŃilor în dependenŃă de tipul răspunsului la testul tilt

Tip I (n=52)

Tip III (n=33)

Tip II (n=22) Tipul răspunsului la test

M±m M±m M±m p I-III p II-III p I-II

Vîrsta (ani) 41,13±2,3 34,5±2,7 42,18±3,3 >0,05 >0,05 >0,05

RecurenŃa sincopală/an 4,4±0,6 3,3±0,3 3,6±0,4 >0,05 >0,05 >0,05

RecurenŃă presincopală/ Lună

5,2±0,7 4,3±0,6 4,3±0,7 >0,05 >0,05 >0,05

Vîrsta debutului sincopal (ani) 27,8±1,8 26,8±2,2 26,7±2,6 >0,05 >0,05 >0,05

Minutul declanşării sincopei/ presincopei

25,0±1,6 27,0±2,0 23,4±2,5 >0,05 >0,05 >0,05

Astfel, 107 pacienŃi (75,4%) care au manifestat răspuns pozitiv la testul cu înclinare

static, dinamic, sensibilizat medicamentos cu isoproterenol sau nitroglicerină au fost incluşi în

studiul de tratament şi evidenŃă dinamică, alcătuind lotul I de studiu, 35 pacienŃi cu răspuns

negativ la test au format lotul II de studiu. SubiecŃii lotului de control au fost incluşi în lotul III

de studiu.

57

142 pacienŃi incluşi în studiu

Test tilt static

Răspuns negativ- 91pacienŃi (64,1%)

Test tilt dinamic Răspuns pozitiv- 42pacienŃi (46,2%)

Răspuns negativ- 49pacienŃi (53,8%)

20 pacienŃi (40,8%) Test tilt sensibilizat cu isoproterenol

29 pacienŃi (59,2%) Test tilt sensibilizat cu nitroglicerin ă

Răspuns negativ-

15pacienŃi (75%)

Răspuns pozitiv-

5pacienŃi (25%)

Răspuns pozitiv-

9pacienŃi (31%)

Răspuns negativ- 20pacienŃi (69%)

107 (75,4%) pacienŃi cu răspuns pozitiv la test

Răspuns pozitiv- 51pacienŃi (35,9%)

Figura 3.3. Ponderea variantei testului cu înclinare ortostatic în structura răspunsului pozitiv.

58

Tabelul 3.2. Caracteristica clinică a pacienŃilor în dependenŃă de tipul testului tilt

TTS(1) (n=51)

TTD(2) (n=42)

TSM(3) (n=14) Tipul testului

M±m M±m M±m p 1-2 p 1-3 p 2-3

Vîrsta (ani) 37,16±2,4 36,86±2,2 55,4±2,7 >0,05 <0,001 <0,001

RecurenŃa Sincopală/an 3,9±0,2 3,2±0,3 6,1±2,0 >0,05 >0,05 >0,05

RecurenŃă presincopală/lună 5,1±0,7 4,6±0,7 3,9±0,6 >0,05 >0,05 >0,05

Vîrsta debutului sincopal (ani) 27,0±1,9 24,1±1,5 37,8±3,5 >0,05 <0,05 <0,01

Minutul declanşării sincopei/ presincopei

28,7±1,5 26,5±1,4 8,7±1,4 >0,05 <0,001 <0,001

Legendă: TTS - test cu înclinare static; TTD – test cu înclinare dinamic; TSM – test cu înclinare sensibilizat medicamentos( cu isoproterenol şi nitroglicerină).

Testul cu înclinare ortostatic a decurs fără complicaŃii la toŃi bolnavii. Inducerea

răspunsului pozitiv la test s-a asociat cu declanşarea unui puseu scurt de FA la un pacient (0,7%),

bloc AV gr. II la 4 (2,8%), bloc AV gr.I la 7 (4,9%), extrasistolie ventriculară tip bigiminie la 2

(1,4%) subiecŃi. Aplicarea măsurilor de resuscitare prin masaj indirect al cordului au necesitat 6

bolnavi ce au manifestat răspuns de tip cardioinhibitor cu asistolie. Cea mai lungă durată a

asistoliei de 24 secunde a fost înregistrată la o pacientă în vîrstă de 32 ani cu o recurenŃă

sincopală medie (4 sincope/an, 3 presincope/lună), fără comorbidităŃi, după sensibilizare cu

nitroglicerină (figura 3.4.). La 9 (6,3%) persoane din studiu TT a depistat prezenŃa sindromului

de tahicardie ortostatică posturală, ce s-a exprimat prin majorarea FCC ≥ 30 b/min în primele 10

minute de la debutul testului. Două paciente (1,4%) au manifestat o reacŃie psihogenă la TTS,

prezentînd o pierdere de conştienŃă aparentă pe fondalul lipsei modificărilor hemodinamice. Una

din ele, în vîrstă de 17 ani, a prezentat în anamnestic o recurenŃă sincopală înaltă ( 6 sincope/an,

8 presincope/lună), cealaltă în vîrstă de 30 ani – o recurenŃă sincopală medie (4 sincope/an, 3

presincope/lună ).

În concluzie, răspuns pozitiv la test au prezentat 107 pacienŃi, sensibilitatea sumară a

testelor cu înclinare static, dinamic, sensibilizat cu nitroglicerină şi isoproterenol a constituit

75,4%. Tipul răspunsului pozitiv n-a corelat cu varianta testului cu înclinare efectuat, bolnavii

prezentînd aceiaşi structură a răspunsului pozitiv la toate tipurile de test. Majoritatea pacienŃilor

cu vîrsta medie <40ani au manifestat răspuns pozitiv la TTS şi TTD, iar cei cu vîrsta medie

>40ani la TTSN şi TTSI. PacienŃii cu răspuns pozitiv la TT sensibilizat medicamentos au

prezentat un debut sincopal mai tardiv în anamnestic şi o declanşare mai precoce a

sincopei/presincopei în timpul testului. Nici unul din subiecŃii lotului de control n-au manifestat

răspuns pozitiv la TTS. Specificitatea TTSN în acest lot a reprezentat 95%.

59

Figura 3.4. Pacienta B., 32 ani cu stări sincopale recidivante: răspuns pozitiv la testul tilt

sensibilizat cu nitroglicerină de tip II B (cardioinhibitor cu asistolie 24 secunde).

3.2.1. Modificările hemodinamice în dependenŃă de tipul răspunsului la testul tilt

Analiza răspunsului pozitiv la test se bazează pe modificările hemodinamice

caracteristice la rîndul lor unui anumit tip de răspuns, incluse într-o clasificare unanim acceptată.

Astfel, răspunsul de tip mixt s-a manifestat la pacienŃii incluşi în studiu prin scăderea

medie a FCC cu 20,2±1,2 b/min, TAS cu 55,1±1,7 mmHg şi a TAD cu 35,0±1,7mmHg (figura

3.5.).

PacienŃii ce şi-au exprimat răspunsul pozitiv la test prin vasodepresie au atestat o scădere

a TAS şi TAD cu 46,4±2,4 mmHg şi respectiv 28,5±2,2mmHg, pe fundalul majorării FCC cu

20,3±3,3 b/min. (figura 3.6.).

Răspunsul de tip cardioinhibitor s-a manifestat prin scăderea FCC cu 49,8±3,8 b/min în

asociere cu scăderea TAS şi TAD cu 90,8±5,4 mmHg şi respectiv 55,3±3,2 mmHg (figura 3.7.).

Modificările hemodinamice în dependenŃă de tipul răspunsului la testul tilt sînt prezentate în tabelul 3.3.

60

Tabelul 3.3. Modificările hemodinamice în dependenŃă de tipul răspunsului la testul tilt

Tip I (n=52)

Tip III (n=33)

Tip II (n=22) Parametrul

Hemodinamic M±m M±m M±m P I-III P II-III P I-II

FCC1(b/min) 69,8±1,2 71,0±1,7 69,2±1,9 >0,05 >0,05 >0,05

FCC2(b/min) 49,6±1,2 91,4±2,8 19,5±3,3 <0,001 <0,001 <0,001

Dinamica FCC(b/min) - 20,2±1,2 20,3±3,3 -49,8±3,8 <0,001 <0,001 <0,001

TAS1(mmHg) 120,4±1,9 113,8±2,2 120,6±3,5 <0,05 >0,05 >0,05

TAS2(mmHg) 65,3±1,5 67,3±2,2 29,8±5,8 >0,05 <0,001 <0,001

Dinamica TAS(mmHg) - 55,1±1,7 - 46,4±2,4 -90,8±5,4 <0,01 <0,001 <0,001

TAD1(mmHg) 65,4±1,3 62,4±1,6 66,1±2,3 >0,05 >0,05 >0,05

TAD2(mmHg) 30,5±2,0 33,9±2,5 10,9±3,1 >0,05 <0,001 <0,001

Dinamica TAD(mmHg) - 35,0±1,7 - 28,5±2,2 -55,3±3,2 <0,05 <0,001 <0,001

Legendă: FCC-frecvenŃa contracŃiilor cardiace; FCC1- frecvenŃa contracŃiilor cardiace iniŃial; FCC2- frecvenŃa contracŃiilor cardiace în timpul desfăşurării răspunsului pozitiv;TAS-tensiunea arterială sistolică; TAS1-tensiunea arterială sistolică iniŃial; TAS2-tensiunea arterială sistolică în timpul desfăşurării răspunsului pozitiv; TAD-tensiunea arterială diastolică; TAD1- tensiunea arterială diastolică iniŃial; TAD2- tensiunea arterială diastolică în timpul desfăşurării răspunsului pozitiv.

Tipul răspunsului la test, determinat de modificările hemodinamice ce survin pe parcursul

testului, cum s-a văzut mai sus, nu depinde de tipul testului. Deci, indiferent de testul aplicat,

pacientul va răspunde pozitiv similar, printr-o reacŃie mixtă, vasodepresorie sau

cardioinhibitorie. Compararea separată a parametrilor hemodinamici la diferite tipuri de teste a

determinat, însă, unele particularităŃi de prezentare. Astfel, TA sistolică în momentul declanşării

stării sincopale a scăzut statistic semnificativ mai mult la pacienŃii ce au manifestat răspuns

pozitiv la testul static şi dinamic, decît la cel sensibilizat medicamentos cu nitroglicerină

(55,0±3,3 mmHg vs 74,3 ±4,9 mmHg, p<0,01 pentru TTS; 59,4±3,2 mmHg vs 74,3 ±4,9 mmHg,

p<0,01pentru TTD). Mai mult, paralel cu menŃinerea TA sistolice mai ridicate, pacienŃii cu

răspuns pozitiv la testul sensibilizat medicamentos cu nitroglicerină au manifestat o tendinŃă de

menŃinere a cifrelor TA diastolice la un nivel mai înalt decît la testele static, dinamic şi

sensibilizat medicamentos cu isoproterenol (TAD la TTSN -35,4±4,6mmHg; TTS –

27,8±2,5mmHg; TTD – 26,9±2,4mmHg; TTSI – 21,6±6,0mmHg).

Astfel, deşi tipul răspunsului la testul tilt n-a fost determinat de varianta testului aplicat,

răspunsul pozitiv la TTS şi TTD s-a manifestat printr-o scădere mai accentuată a TA sistolice şi

un nivel mai jos al TA diastolice comparativ cu TTSN.

61

ReacŃie pozitivă de tip mixt

25

45

65

85

105

125

0 6 12 18 24 min

m

mH

g, b

/min

FCC

TAS

TAD

Figura 3.5. Dinamica medie a parametrilor hemodinamici la pacienŃii lotului I de studiu cu răspuns de tip mixt.

ReacŃie pozitivă de tip vasodepresor

25

45

65

85

105

125

0 6 12 18 24 29 min

m

mH

g, b

/min

FCC

TAS

TAD

Figura 3.6. Dinamica medie a parametrilor hemodinamici la pacienŃii lotului I de studiu cu

răspuns de tip vasodepresor

ReacŃie pozitivă de tip cardioinhibitor

25

45

65

85

105

125

0 6 12 18 24 29 min

m

mH

g, b

/min

FCC

TAS

TAD

Figura 3.7. Dinamica medie a parametrilor hemodinamici la pacienŃii lotului I de studiu cu

răspuns de tip cardioinhibitor

62

3.2.2. Caracteristica clinică comparativă a pacienŃilor cu rezultat pozitiv şi negativ la testul

cu înclinare ortostatic. Valoarea predictivă a anamnesticului în diagnosticarea sincopei

mediate neural.

În rezultatul aplicării diferitor protocoale a TT (TTS, TTD,TTSN, TTSI), 107 (75,4%)

pacienŃi care au manifestat un răspuns pozitiv la test au alcătuit lotul I, iar 35 (24,6%) pacienŃi cu

răspuns negativ - lotul II de studiu.

Lotul I a fost constituit din 40 bărbaŃi (37,38%) şi 67 femei (62,62%) cu vîrsta medie

39,4±1,58 ani. Lotul II a inclus 13 bărbaŃi (37,14%) şi 22 femei (62,86%) cu vîrsta medie

41,57±2,51 ani. Atît vîrsta pacienŃilor, cît şi sexul nu au variat statistic semnificativ între loturi

(figura 3.8.).

37,38%

62,63%

37,14%

62,86%

0%

20%

40%

60%

80%

100%

lot I lot II

bărbaŃi

femei

Figura 3.8. Repartizarea pacienŃilor loturilor I şi II de studiu după sex.

PacienŃii care au manifestat răspuns pozitiv la TT au prezentat o recurenŃă presincopală

mult mai înaltă decît pacienŃii cu răspuns negativ la test (4,76±0,43 I lot vs 1,89±0,21 II lot; p <

0,0001). Deşi statistic nesemnificativ, această tendinŃă a fost prezentă şi la parametrul recurenŃei

sincopale (3,9±0,31 I lot vs 3,26±0,19 II lot; p>0,05). Vîrsta debutului sincopal nu s-a deosebit

între loturi, reprezentînd 27,26±1,21 ani pentru I lot şi 25,77±1,72 ani pentru lotul II (p>0,05).

La majoritatea pacienŃilor cu cardiopatie ischemică TT n-a rezultat în răspuns pozitiv, ultimii

fiind repartizaŃi cu precădere în lotul II de studiu ( 0,93% I lot vs 8,57% lotul II, p<0,05), spre

deosebire de pacienŃii hipertensivi, repartizaŃi omogen în loturi (15,86% I lot vs 17,14 II lot, p

>0,05). S-au deosebit loturile şi prin repartizarea patologiilor noncardiace asociate, ultimele

întîlnindu-se mai frecvent de asemenea în lotul II de studiu (25,71% vs 5,61%, p<0.01). Deşi

statistic nesemnificativ, istoricul sincopal la părinŃi şi cel familial de moarte subită a fost

prezentat mai frecvent de pacienŃii cu răspuns negativ la TT ( 17,14% vs 14,95; 11,43% vs

4,67%).

63

Pentru a determina dacă anamnesticul pacienŃilor ar putea avea valoare predictivă în

diagnosticarea sincopei mediate neural, a fost realizată analiza prezentării clinice a pacienŃilor ce

au manifestat un răspuns pozitiv şi respectiv negativ la test (tabelul 3.4.).

Durata istoricului sincopal, un parametru diagnostic foarte important, s-a prezentat diferit

în loturile de studiu. PacienŃii ce au avut răspuns pozitiv la test au manifestat şi o durată mai

mare a anamnesticului sincopal şi invers, majoritatea pacienŃilor cu răspuns negativ la test au

avut o durată mai mică a istoricului de sincopă.

Majoritatea subiecŃilor ambelor loturi de studiu au indicat o durată a episodului sincopal

<2 minute. Paliditatea tegumentelor s-a dovedit a fi un semn clinic cu evidentă precădere în

ambele loturi (97,2% I lot vs 94,3% II lot, p=0,42). Mai mulŃi pacienŃi cu răspuns pozitiv la

testul tilt au prezentat declanşarea convulsiilor tonico-clonice după cădere. Statistic semnificativ

s-au deosebit loturile prin păstrarea în memorie a episodului sincopal, ultima fiind prezentată mai

frecvent de către pacienŃii primului lot de studiu. Dacă debutul sincopei în poziŃie clinostatică a

fost mai mult caracteristic pentru lotul pacienŃilor cu răspuns negativ la test, declanşarea sincopei

în ortostatism este un parametru diagnostic cu accent evident în ambele loturi (87,85% vs

88,57%, p=0,91).

PacienŃii loturilor I şi II de studiu au reuşit să aprecieze prezenŃa de factori ce ar precipita

sincopa ( 80,4% I lot vs 82,9% II lot, p=0,7), debutul după emoŃii şi ortostatism prelungit fiind

caracteristică pacienŃilor cu răspuns pozitiv la testul tilt, deosebind statistic semnificativ loturile.

PrezenŃa şi durata simptomaticii premonitorii sînt alte semne diagnostice ce s-au

manifestat diferit. Astfel, majoritatea pacienŃilor lotului II de studiu nu pot determina simptome

clinice ce ar preceda debutul sincopei, iar cea mai scurtă durată a acestei simptomatici

premonitorii este prezentată cu precădere în lotul I de studiu. Afectările vizuale şi greaŃa sînt

exemple de simptome clinice premonitorii ce de asemenea s-au deosebit statistic semnificativ

între loturi, întîlnindu-se mai frecvent la pacienŃii cu răspuns pozitiv la test, spre deosebire de

senzaŃia de amorŃire în extremităŃi care a fost prezentată de majoritatea pacienŃilor lotului doi de

studiu. Dacă senzaŃia de căldură, transpiraŃia, cefaleea şi palpitaŃiile au fost repartizate omogen

între loturi, durerea precordială în timpul declanşării episodului sincopal a fost acuzată de mai

mulŃi pacienŃi cu răspuns negativ la test.

O altă deosebire statistic semnificativă între loturi a reprezentat-o prezenŃa şi durata

simptomaticii clinice după episodul sincopal. Astfel, majoritatea pacienŃilor lotului II de studiu

au determinat lipsa simptomaticii clinice postsincopale, iar în caz de prezenŃă, durata acesteia a

fost <5-10 minute. Pentru bolnavii primului lot de studiu a fost mai uzuală o durată a

simptomaticii postsincopale >5-10 minute. Dacă senzaŃia de greaŃă s-a întîlnit mai frecvent în

64

lotul pacienŃilor cu răspuns negativ la test, senzaŃia de căldură, slăbiciune generală, transpiraŃia,

cefaleea şi palpitaŃiile au succedat episodul sincopal mai des în primul lot de studiu.

În baza criteriilor clinice ce au deosebit statistic semnificativ loturile de studiu, analiza

discriminantă a permis prognozarea unui rezultat pozitiv la testul cu înclinare ortostatic şi deci a

genezei neurocardiogene a sincopei în 85,98% cazuri (din 107 pacienŃi cu răspuns pozitiv la test)

şi respectiv a unui rezultat negativ în 77,14% cazuri (din 35 bolnavi cu răspuns negativ la test).

În sumar, vîrsta, componenŃa gender şi debutul sincopal nu s-au deosebit statistic

semnificativ între loturi. PacienŃii ce au manifestat răspuns pozitiv la TT, dovedindu-se prezenŃa

mecanismului medierii neurale în declanşarea stării sincopale, au prezentat o recurenŃă sincopală

şi presincopală mai înaltă. PrevalenŃa pacienŃilor cu CI, IC, patologie noncardiacă, istoricul

sincopal la părinŃi şi cel familial de moarte subită a fost mai mare în lotul II de studiu. Semnele

clinice ce s-au deosebit statistic semnificativ între loturi au fost: durata istoricului sincopal;

prezenŃa memoriei despre sincopă; debutul sincopal după emoŃie; debutul sincopal după

ortostatism prelungit; prezenŃa simptomaticii premonitorii; senzaŃia de greaŃă înainte de episodul

sincopal; senzaŃia de amorŃire în extremităŃi înainte de episodul sincopal; afectări vizuale înainte

de episodul sincopal; prezenŃa simptomaticii după episodul sincopal.

În baza criteriilor clinice ce au deosebit statistic semnificativ loturile de studiu, analiza

discriminantă a permis prognozarea diagnosticului de sincopă neurocardiogenă în 85,98% cazuri

şi respectiv lipsa sa în 77,14% cazuri.

Semnele clinice reprezentate omogen, cu o rată >80% în ambele loturi de studiu au fost:

durata episodului sincopal <2 min; paliditatea tegumentelor în timpul sincopei; debutul sincopei

în ortostatism.

Tabelul 3.4. Prezentarea clinică a pacienŃilor cu răspuns pozitiv şi respectiv negativ la

TT

Lotul I Lotul II X 2 P Parametri N % N %

<1an 23 21,5 14 40 <2ani 19 17,8 1 2,9

Durata istoricului sincopal

>4ani 65 60,8 20 57,1

7.7 <0,05

<2min 104 97,2 32 91,4 Durata episodului sincopal >5min 3 2,8 3 8,6

2.2 ns

Paliditatea tegumentelor 104 97,2 33 94,3 0.7 Ns Convulsii tonico-clonice 13 12,12 3 8,6 0.3 Ns PrezenŃa memoriei despre sincopă 97 90,7 26 74,3 6.1 <0,05 PrezenŃa traumatismelor 61 57 24 68,6 1,4 Ns

65

Tabelul 3.4. Prezentarea clinică a pacienŃilor cu răspuns pozitiv şi respectiv negativ la TT

(continuare)

Debutul în clinostatism 4 3,7 3 8,6 1.3 Ns Debutul în ortostatism 94 87,9 31 88,6 0.01 Ns

Factori precipitanŃi PrezenŃa factorilor precipitanŃi 86 80,4 29 82,9 0,1 Ns Colectarea sîngelui, alte intervenŃii medicale

31 28,9 12 34,3 0,4 Ns

Durere 11 10,3 5 14,3 0,4 Ns EmoŃie 96 89,7 23 65,7 11,2 <0,01 Frică 19 17,7 8 22,9 0,4 Ns Alcool 7 6,5 5 14,3 2,03 Ns Ortostatism prelungit 41 38,3 7 20 4,0 <0,05 Expunere la temperatură ambiantă înaltă 48 44,9 20 57,1 1,6 Ns Efort fizic 9 8,4 5 14,3 1,02 Ns

Simptomatica premonitorie <5sec 50 46,7 6 17,1 PrezenŃa simptomaticii

premonitorii >5sec 54 50,5 20 57,1 Lipsa simptomaticii premonitorii 3 2,8 9 25,7

22,5 <0,001

GreaŃa 94 87,89 22 62,9 11 <0,01 SenzaŃie amorŃire extremităŃi 15 14 14 40 10,9 <0,01 SenzaŃie căldură 59 55,1 20 57,1 0,04 Ns TranspiraŃie 42 39,3 15 42,9 0,1 Ns Cefalee 34 31,8 12 34,3 0,08 Ns PalpitaŃii 31 28,9 10 28,6 0,002 Ns Afectări vizuale 85 79,4 21 60 5,2 <0,05 Slăbiciune generală 51 47,7 21 60 1,6 Ns Durere precordial 4 3,7 4 11,4 2,93 Ns

Simptomatica după episodul sincopal <5-10min 33 30,8 22 62.9 PrezenŃa simptomaticii

după sincopă >5-10min 72 67,3 7 20 Lipsa simptomaticii după sincopă 2 1,9 6 17,1

28,5 <0,001

GreaŃa 8 7,5 6 17,1 2,8 Ns SenzaŃie de căldură 12 11,2 2 5,7 0,9 Ns TranspiraŃie 29 27,1 4 11,4 3,6 Ns Cefalee 60 56,1 17 48,6 0,6 Ns PalpitaŃii 31 29 6 17,1 1,9 Ns Slăbiciune generală 90 84,1 27 77,1 0,9 Ns

Legendă: N-numărul pacienŃilor; Lotul I – pacienŃi cu răspuns pozitiv la test; Lotul II – pacienŃi cu răspuns negativ la test; Ns- p>0,05

66

3.3. Implicarea oxidului nitric (NO) şi a catecolaminelor (adrenalina, noradrenalina) în mecanismul de declanşare a sincopelor neurocardiogene

Din 142 pacienŃi cu clinică sugestivă unei SNC sau stări sincopale de cauză necunoscută

ce au fost incluşi în studiu, NO şi catecolaminele (adrenalina, noradrenalina) în ser au fost

apreciate consecutiv la 75 (52,8%) pacienŃi supuşi testului tilt static (TTS) înainte de începerea

testului, în timpul inducerii stării sincopale sau la expirarea duratei protocolului testului şi la toŃi

subiecŃii lotului de control (supuşi testului cu înclinare după un protocol special).

Rezultat pozitiv la test au manifestat 44 (58,67%) pacienŃi, alcătuind primul grup de studiu (

grupul I), 31 (41,33%) pacienŃi cu rezultat negativ la test au fost incluşi în grupul doi de studiu (

grupul II) şi 20 subiecŃi aparent sănătoşi au format lotul de control (grupul III).

3.3.1 Caracteristica clinică a pacienŃilor la care s-a apreciat concentraŃia serică a oxidului

nitric şi catecolaminelor (adrenalina, noradrenalina)

Primul grup de studiu a fost constituit din 44 pacienŃi cu rezultat pozitiv la TTS,

incluzînd 27 (61,36%) femei şi 17 (38,64%) bărbaŃi, cu vîrsta medie 37,2±2,7 ani. Grupul doi de

studiu a cuprins 31 bolnavi, 15 (48,39%) femei şi 16 (51,61%) bărbaŃi cu vîrsta medie 41,5±2,7

ani ce au avut un rezultat negativ la test. Lotul de control a inclus 20 subiecŃi aparent sănătoşi

(11(55%) de sex feminin şi 9 (45%) de sex masculin) cu vîrsta medie 36,7±2,6 ani, fără istoric

de sincopă, cu inducerea unui răspuns fals-pozitiv la unul din subiecŃi (după sensibilizare

medicamentoasă cu nitroglicerină).

Conform criteriului categoriilor de vîrstă grupurile au fost omogene şi doar distribuŃia după sexe

a evidenŃiat o dominanŃă a femeilor în primul grup de studiu (61,36% femei vs 38,64% bărbaŃi I

grup şi 48,39% femei vs 51,61% bărbaŃi grupul II).

RecurenŃa sincopală şi presincopală s-a prezentat a fi mai înaltă în I grup de studiu.

Astfel, pacienŃii acestui grup au atestat în medie 3,8±0,2 sincope timp de un an versus 3,2±0,2

pentru grupul II (p<0,05) şi 4,9±0,7 presincope timp de o lună versus 2,6 ±0,3 pentru grupul II

(p<0,01). Se cere menŃionat faptul că 5 reprezentanŃi din primul grup de studiu s-au evidenŃiat

printr-o recurenŃă presincopală deosebit de înaltă ( 10-20 episoade/lună ).

Nu s-au deosebit esenŃial grupurile de studiu prin vîrsta debutului sincopal (vîrsta

primului episod sincopal), ultima reprezentînd 26,8±2,0 ani pentru primul şi respectiv 25,2±2,1

ani pentru cel de-al doilea grup.

67

PoziŃia statică în momentul declanşării sincopei este un indice diagnostic extrem de

important. Debutul sincopei în ortostatism a fost prezentat în anamnestic de către 86,36%

pacienŃi incluşi în I grup de studiu, 3 (6,8%) dintre ei determinînd apariŃia simptomaticii

premonitorii şi în poziŃie de clinostatism. Şi în grupul II majoritatea bolnavilor ( 26 bolnavi,

83,87% ) apreciază debutul sincopal în poziŃie de ortostatism, 4 (12,9%) dintre ei îl determină în

clinostatism şi doar un singur pacient (3,2%) îşi apreciază apariŃia simptomaticii premonitorii în

ambele poziŃii.

Cei mai mulŃi reprezentanŃi din grupurile de studiu (81,82% pacienŃi I grup vs 80,65%

pacienŃi grupul II, p=0,9) au reuşit să aprecieze în anamnestic factori ce ar precipita sincopa. Doi

factori precipitanŃi, emoŃiile şi alcoolul, au determinat o diferenŃă statistic semnificativă între

grupuri. EmoŃiile s-au întîlnit cu precădere în I grup de studiu (59,1% vs 32,3%, p<0,05), iar

alcoolul în grupul II (2,3% vs 16,1%, p<0,05). Au fost repartizate omogen în grupuri rata

debutului sincopei după senzaŃia de frică (13,6% I grup vs 12,9% grupul II, p= 0,9) şi expunere

la o temperatură ambiantă înaltă (47,7% I grup vs 48,39% grupul II, p=0,9). Deşi statistic

nesemnificativ, colectarea sîngelui şi alte măsuri medicale de intervenŃie au provocat sincopa

mai frecvent în I grup de studiu ( 36,4% vs 22,6%). Factori precipitanŃi cu o incidenŃă mai mică

în grupuri au fost: efortul fizic (11,4% I grup vs 3,2% grupul II, p=0,2 ) şi durerea (6,82% I grup

vs 12,9% grupul II, p=0,3). ApariŃia de manifestări clinice premonitorii sincopei a fost evidentă

în ambele grupuri de studiu, cu excepŃia unui singur bolnav (2,3%) din I grup şi a 5 (16,1%) din

grupul II, care nu determină prezenŃa acestora înainte de sincopă.

Majoritatea pacienŃilor ambelor grupuri ( 61,4% I grup şi 65% grupul II ) au remarcat o

instalare lentă a sincopei spre deosebire de 38,6% subiecŃi din I grup şi 35,0% din grupul II cu o

durată scurtă a simptomaticii premonitorii, care nu le permitea trecerea în clinostatism pînă la

instalarea sincopei.

Cu excepŃia senzaŃiei de amorŃire în extremităŃi manifestările clinice premonitorii

sincopei au fost repartizate relativ omogen în ambele grupuri de studiu, cel mai frecvent pacienŃii

acuzînd senzaŃie de greaŃă, căldură, afectări vizuale şi slăbiciune generală. Repartizarea

manifestărilor clinice premonitorii sincopei este prezentată în tabelul 3.5.

Durata sincopei, un alt criteriu diagnostic important, a fost apreciată a fi pînă la 2 min de

toŃi bolnavii I grup de studiu şi doar 3 (9,7%) pacienŃi din grupul II determină o durată a sincopei

> 5 min.

Majoritatea reprezentanŃilor ambelor grupuri care au avut martori ai episodului sincopal

(97,7% I grup şi 90,32% grupul II ) determină prezenŃa palidităŃii tegumentelor în acel moment,

68

iar 13,6% din I grup şi 12,9% din grupul II au remarcat prezenŃa de convulsii tonico-clonice

după episod.

Lipsa memoriei despre episodul sincopal a fost relatată de către 4 (9,1%) bolnavi din I

grup, şi 5 (16,13%) din grupul II de studiu.

Tabelul 3.5. Manifestări clinice premonitorii sincopei în grupurile I şi II de studiu

Grupul I Grupul II X 2 P Manifestări clinice

N % N %

SenzaŃie de greaŃă 40 90,9 23 74,2 3,7 >0,05

SenzaŃie de căldură 30 68,18 16 51,6 2,1 >0,05

TranspiraŃie 22 50,0 9 29,0 3,3 >0,05

Cefalee 16 36,4 7 22,6 1,6 >0,05

Afectare vizuală 37 84,1 27 71,0 1,9 >0,05

PalpitaŃii 10 22,7 11 35,5 1,5 >0,05

Slăbiciune generală 38 86,4 26 83,9 0,1 >0,05

SenzaŃie de dureri precordial 3 6,8 3 9,7 0,2 >0,05

SenzaŃie de amorŃire în extremităŃi 4 9,1 9 29,03 5,04 <0,05

Tabelul 3.6. Manifestări clinice postsincopale în grupurile I şi II de studiu

Grupul I Grupul II Manifestări clinice

N % N %

X 2 P

TranspiraŃie 14 31,82 5 16,13 2.3 >0,05

Cefalee 31 70,45 12 38,71 7,5 <0,01

PalpitaŃii precordial 11 25,0 9 29,03 0,2 >0,05

Slăbiciune generală 37 84,09 24 77,42 0,5 >0,05

Frică 4 9,09 6 19,35 1,6 >0,05

GreaŃă 2 4,5 5 16,13 2,9 >0,05

Spre deosebire de grupul II prezenŃa simptomatologiei postsincopale a fost caracteristică

pentru toŃi pacienŃii cu răspuns pozitiv la test, avînd o durată de pînă la 10 min pentru 19 (43,2%)

şi mai mult de 10 min pentru alŃi 25 (56,8%) pacienŃi. Un singur bolnav (3,2%) din grupul II de

studiu nu a indicat în anamnestic prezenŃa simptomatologiei după sincopă, ultima survenind la

69

12 (38,7%) reprezentanŃi din acest grup pentru o durată de pînă la 10 min şi pentru o perioadă

mai lungă de timp la 18 (58,1%) din ei.

Repartizarea manifestărilor clinice postsincopale este prezentată în tabelul 3.6.

Deşi statistic nesemnificativ, grupurile de studiu se disting şi prin prezenŃa de

traumatisme ce succed sincopa. Astfel, 16 (36,36%) bolnavi din grupul cu răspuns pozitiv la test

menŃionează prezenŃa acestor complicaŃii în anamnestic, verus 7 (22,58%) din grupul cu răspuns

negativ la test.

Istoric sincopal la părinŃi şi istoric familial de moarte subită au prezentat mai frecvent

pacienŃii grupului II de studiu (19,35% vs 6,82%, p>0,05 şi respectiv 19,35% vs 2,27%, p<0,05).

Patologia cardiacă şi noncardiacă a fost neuniform repartizată în grupurile comparate.

Astfel reprezentanŃii primului grup au prezentat: HTA gr. I - 3 (6,82%) subiecŃi; HTA gr. II - 5

(11,4%) pacienŃi; valvulopatie reumatismală hemodinamic nesemnificativă - 1(2,3%) persoană;

bronşită cronică – 2 (4,5%) bolnavi, paralizie centrală perinatală - 1(2,3%) pacient. La bolnavii

grupului doi de studiu s-a determinat: HTA gr.I - 1(3,2%) pacienŃi; HTA gr. II - 4(12,9%)

subiecŃi; valvulopatie reumatismală hemodinamic nesemnificativă - 3(9,7%) persoane;

pielonefrită cronică - 1(3,2%) pacient; tireoidită autoimună - 1(3,2%) subiect; s-m Raynaud -

1(3,2%) bolnav; fibrilaŃie atrială cronică - 1(3,2%) pacient.

ECG şi monitorizarea ECG tip Holter a determinat la 2 (4,5%) pacienŃi din grupul I pusee

scurte de tahicardie supraventriculară, ce nu s-au manifestat cu clinică sincopală sau

presincopală; un puseu scurt de FA cu FCC medie 90 b/min la 1(2,3%) bolnav; bloc AV gr.I

permanent în asociere cu bradicardie sinusală la 1(2,3%) subiect; bradicardie sinusală în asociere

cu extrasistolie ventriculară frecventă la 3 (6,8%) indivizi. Cîte un pacient din grupul II de studiu

(3,2%) au prezentat bloc AV gr.I tranzitor în asociere cu bradicardie sinusală; extrasistolie

ventriculară, periodic alloritmie; fibrilaŃie atrială cronică.

Ecocardiografia cardiacă a depistat prolabarea valvei mitrale anterioare < 5 mm la 12

(27,3%) pacienŃi din grupul I de studiu vs 8 (25,8%) din grupul II şi > 5 mm la 4 (9,1%) din

grupul I de studiu vs 2 (6,5%) bolnavi din grupul II.

În sumar, grupul I de studiu s-a deosebit prin prevalenŃa femeilor, prezenŃa la un număr

mai mare de pacienŃi a traumatismelor. Este caracteristică acestui grup şi o incidenŃă sincopală şi

presincopală mai înaltă, care însă s-a datorat unei incidenŃe deosebit de accentuate la doar 5

pacienti din grup. EmoŃiile, colectarea singelui şi alte măsuri medicale de intervenŃie sînt factori

precipitanŃi cu prevalenŃă în grupul I. Simptomatica postsincopală a fost prezentă la toŃi bolnavii,

cefaleea fiind acuzată cel mai frecvent.

70

3.3.2. Structura răspunsului pozitiv la testul cu înclinare static

PacienŃii I grup de studiu au fost divizaŃi după tipul răspunsului pozitiv la TTS în alte 4

subgrupuri:

€ PacienŃi cu răspuns de tip I sau mixt

€ PacienŃi cu răspuns de tip II sau cardioinhibitor (ce a inclus tipul 2A fără asistolie şi tipul

2B cu asistolie)

€ PacienŃi cu răspuns de tip III sau vasodepresor

Caracteristica clinică a pacienŃilor din grupul I în raport cu tipul răspunsului la TTS este

prezentată în tabelul 3.7.

Atît la categoria vîrstă, cît şi după gen subgrupurile s-au prezentat omogen, femeile fiind

prioritare la toate tipurile de răspuns pozitiv ( figura 3.9.).

Cel mai numeric subgrup l-au constituit pacienŃii ce au manifestat un răspuns de tip mixt

la TTS (47,7%) prin scăderea progresivă a TA, urmată de cea a FCC. Răspunsul pozitiv la test a

survenit în acest subgrup în medie la minutul 28,0 ±2,1, iar FCC şi TAS au manifestat o scădere

de 21,3±2,3 b/min (FCC1 – 66,6±1,8 b/min, FCC2 – 45,2±1,8 b/min) şi respectiv 59,7±3,0

mmHg (TAS1 – 121,0±3,7 mmHg, TAS2 – 61,3±3,0 mmHg) (figura 3.10.). La un pacient în

vîrstă de 45 ani din acest subgrup inducerea stării sincopale a coincis cu declanşarea unui puseu

de FA cu FCC medie de 90 b/min.

Tabelul 3.7. Caracteristica clinică a pacienŃilor din grupul I în raport cu tipul răspunsului

la testul tilt static

Mixt (N = 21) 47.7%

Vasodepresor (N = 15)

34.1%

Cardioinhibitor (N = 8) 18.2% Tipul răspunsului

M±m M±m M±m

p I-III p II-III p I-II

Vîrsta (ani) 39,1±4,1 35,3±4,9 35,5±4,6 >0,05 >0,05 >0,05

RecurenŃa Sincopală/an 3,7±0,2 3,5±0,4 4,8±0,9 >0,05 >0,05 >0,05

RecurenŃă presincopală/ lună

5,1±1,3 4,8±1,1 4,3±0,5 >0,05 >0,05 >0,05

Vîrsta debutului sincopal (ani)

27,7±3,1 27,3±3,5 23,9±3,0 >0,05 >0,05 >0,05

Minutul declanşării sincopei/ presincopei

28,0±2,1 29,2±3,3 29,1±4,6 >0,05 >0,05 >0,05

71

42,90%

57,10%

37,50%

62,50%

33,30%

66,70%

0%

20%

40%

60%

80%

100%

tip I tip II tip III

femei

bărbaŃi

Figura 3.9. Tipul răspunsului la testul tilt static în raport cu sexul.

Răspuns pozitiv de tip vasodepresor au prezentat 34,1% pacienŃi din grupul I de studiu

prin scăderea progresivă a TA şi creşterea FCC. Răspunsul pozitiv în acest subgrup a survenit la

minutul 29,2±3,3 a testului. Dacă TAS a scăzut progresiv cu 46,6 ±3,9 mmHg (TAS1 – 112,6±

3,8mmHg, TAS2 – 65,9±3,9 mmHg), FCC a prezentat o creştere de 33,7±5,7 b/min (FCC1 –

69,5±3,4 b/min, FCC2 – 103,2±4,3 b/min) (figura 3.11.).

ReacŃie pozitivă de tip mixt în grupul I de studiu

25456585

105125

0 3 6 9 12 15 18 21 24 26 min

FCC

TA

Figura 3.10. Dinamica medie a parametrilor hemodinamici la pacienŃii grupului I de studiu cu

răspuns de tip mixt

Au răspuns pozitiv la TTS printr-o reacŃie de cardioinhibiŃie 8 (18,2%) pacienŃi din

grupul I de studiu (5 au manifestat un răspuns pozitiv de tip 2 A şi 3-un răspuns de tip 2 B),

prezentînd o scădere progresivă a TAS cu 92,1±10,4 mmHg (TAS1 – 111,0±6,7 mmHg, TAS2 –

19,0 ±7,7 mmHg ) urmată de scăderea severă a FCC cu 48,2±7,5 b/min (FCC1 – 66,6±3,6 b/min,

FCC2 – 18,4±5,6 b/min) (figura 3.12., figura 3.13.). Bolnavii ce au manifestat răspuns pozitiv de

tip cardioinhibitor cu asistolie au prezentat instalarea pauzei asistolice pe o durată medie de

9,7±4,2 secunde.

72

ReacŃie pozitivă de tip vasodepresor în grupul I de studiu

25456585

105125

0 3 6 9 12 15 18 21 24 26 29 min

FCC

TA

Figura 3.11. Dinamica medie a parametrilor hemodinamici la pacienŃii grupului I de studiu cu

răspuns de tip vasodepresor

ReacŃie pozitivă de tip cardioinhibitor f ără asistolie în grupul I de studiu

25456585

105125

0 3 6 9 12 15 18 21 24 26 29 33 min

FCC

TA

Figura 3.12. Dinamica medie a parametrilor hemodinamici la pacienŃii grupului I de studiu

cu răspuns de tip cardioinhibitor fără asistolie.

RecurenŃa sincopală nu a corelat cu cea presincopală în acest grup de studiu. Astfel, dacă

cel mai mare număr de sincope pe an a fost întegistrat în subgrupul cu răspuns de tipII (4,8±0,9),

recurenŃa presincopală mai înaltă a fost caracteristică subgrupului cu răspuns de tip I (5,1±1,3).

Deşi statistic nesemnificativ, s-au deosebit subgrupurile şi prin vîrsta debutului sincopal.

Mai precoce (23,9±3,0 ani) sincopa debutează în sublotul cu răspuns de tip II, iar mai tardiv

(27,7±3,1ani) în cel cu răspuns de tip I. Se observă o corelare directă între recurenŃa

sincopală/presincopală şi debutul sincopei. PacienŃii care se prezintă cu o recurenŃă sincopală

mai înaltă au un debut sincopal mai precoce, iar cei cu recurenŃă presincopală mai mică - un

debut sincopal mai tardiv.

73

ReacŃie pozitivă de tip cardioinhibitor cu asistolie în grupul I de studiu

0

25

50

75

100

125

0 3 6 9 12 15 18 21 24

FCC

TA

Figura 3.13. Dinamica medie a parametrilor hemodinamici la pacienŃii grupului I de studiu

cu răspuns de tip cardioinhibitor cu asistolie.

Din 20 subiecŃi aparent sănătoşi, fără anamnestic de sincopă, ce au format grupul III de

studiu şi au fost supuşi TT, un singur pacient (5%) a desfăşurat un răspuns pozitiv de tip

vasodepresor la minutul 4 după sensibilizare medicamentoasă cu nitroglicerină, provocînd

scăderea TAS pînă la 65 mmHg. Specificitatea testului a fost de 95%.

Aplicarea măsurilor de resuscitare prin masaj indirect al cordului au necesitat 3 pacienŃi

cu răspuns de tip cardioinhibitor cu asistolie.

3.3.3. ConcentraŃia NO în ser la pacienŃii cu stări sincopale şi presincopale recidivante în

raport cu rezultatele testului cu înclinare static

NO în ser a fost apreciat succesiv la 75 pacienŃi cu stări sincopale şi presincopale

recidivante pînă la efectuarea TTS, în momentul declanşării răspunsului pozitiv sau la expirarea

duratei protocolului şi la 20 subiecŃi aparent sănătoşi fără istoric de sincopă (pe parcursul

efectuării TTS şi TTSN).

ConcentraŃia NO în serul pacienŃilor din grupul I

ConcentraŃia NO în serul pacienŃilor din grupul I este prezentată în tabelul A2.1.

Nivelul iniŃial al NO în acest grup de studiu a fost de 47,7 ±2,9 µmol/l, fiind mai înalt la

pacienŃii ce au manifestat un răspuns de tip cardioinhibitor (56,9±6,9 µmol/l ). La subiecŃii cu

reacŃie de tip vasodepresor şi mixt nivelul NO a fost mai jos (46,8±5,4 µmol/l şi

44,8±3,9µmol/l).

NO a prezentat o creştere statistic semnificativă de la valoarea iniŃială la momentul

declanşării stării sincopale/presincopale la toŃi pacienŃii acestui grup, dinamica medie a creşterii

74

reprezentînd 15,6±2,7 µmol/l (p<0,001) cu unele corelări specifice în dependenŃă de tipul

răspunsului pozitiv (tabelul 3.9). Deşi statistic nesemnificativ, pacienŃii cu răspuns pozitiv de tip

cardioinhibitor (tip II) au prezentat o dinamică a creşterii NO mai accentuată decît pacienŃii ce au

manifestat un răspuns de tip mixt (tip I) şi vasodepresor (tip III) (tabelul 3.8). Cea mai înaltă

dinamică a creşterii NO a prezentat-o un pacient (N 6) din subgrupul cu răspuns de tip mixt la

test în vărstă de 28 ani, cu o recurenŃă sincopală şi presincopală foarte înaltă (5 sincope/an, 20

presincope/lună), fără careva comorbidităŃi, cu anamnestic sincopal la unul din părinŃi. În acelaşi

timp, analizînd nivelul creşterii NO la alt pacient (N 21) din acelaşi subgrup cu o recurenŃă

sincopală şi presincopală similară (4 sincope/an, 20 presincope/lună), constatăm o creştere ce nu

depăşeşte semnificativ creşterea medie a concentraŃiei NO în acest grup (19,63±2,7 µmol/l).

Nivelul cel mai mic de creştere a NO s-a înregistrat la doi pacienŃi din subgrupul cu

răspuns vasodilatator la test. O creştere de doar 4,21 µmol/l s-a determinat la un pacient (N 35)

în vărstă de 16 ani cu valvulopatie reumatismală hemodinamic nesemnificativă care avea o

recurenŃă sincopală şi presincopală medie pentru acest grup de studiu şi la un alt pacient (N 27)

în vîrstă de 26 ani cu o dinamică a creşterii de 7,28 µmol/l care de asemenea a prezentat o

recurenŃă sincopală medie grupului dat.

Tabelul 3.8. Dinamica creşterii NO în grupul I

Tip I (N = 21) 47.7%

Tip II (N = 8) 18.2%

Tip III (N = 15) 34.1% Tipul răspunsului

M±m M±m M±m

P I-III P II-III P I-II

NO1 µmol/l 44,8±3,9 56,9±6,9 46,8±5,4 >0,05 >0,05 >0,05

NO2 µmol/l 58,9±5,3 76,7±7,6 62,1±5,9 >0,05 >0,05 >0,05

NO2–NO1 µmol/l 14,1±5,5 19,7±2,0 15,3±1,8 >0,05 >0,05 >0,05

Legendă: NO1- nivelul NO în ser pînă la iniŃierea TTS; NO2 - nivelul NO în ser în momentul inducerii răspunsului pozitiv la TTS; NO2-NO1 – dinamica creşterii NO. ConcentraŃia NO în serul pacienŃilor din grupul II

Grupul II a fost constituit din 31 pacienŃi cu stări sincopale şi presincopale recidivante

care însă nu au manifestat un răspuns pozitiv la TTS. Nivelul concentraŃiei NO în serul

pacienŃilor din grupul II este prezentat în tabelul A3.1. Pînă la efectuarea TTS nivelul NO a fost

de 48,4± 2,9µmol/l. Şi în acest grup de studiu NO a manifestat o creştere statistic semnificativă

(18,1±2,3 µmol/l, p<0,001) la expirarea duratei protocolului testului. Cea mai mare creştere a

nivelului NO în acest grup s-a depistat la un pacient hipertensiv în vîrstă de 55 ani (N 25), care a

prezentat o recurenŃă sincopală şi presincopală medie (3 sincope/an, 3 presincope/lună ), neavînd

75

careva particularităŃi clinice deosebite. Un nivel mai jos al concentraŃiei NO în ser l-au prezentat

mai mulŃi pacienŃi din acest grup de studiu, neobservîndu-se o corelare cu recurenŃa sincopală

sau prezenŃa altor trăsături specifice clinice.

Nu s-a observat o diferenŃă statistic semnificativă a nivelului iniŃial (47,7±2,9 µmol/l I

grup vs 48,4 ±2,9 µmol/l II grup, p>0,05) şi al dinamicii de creştere a NO în grupurile I şi II

(15,6±2,7 µmol/l I grup vs 18,1±2,3 µmol/l II grup, p>0,05).

ConcentraŃia NO în serul pacienŃilor din grupul III

În acest grup de studiu au fost incluşi 20 subiecŃi aparent sănătoşi, fără anamnestic de

sincopă care au fost supuşi TT după un protocol special, cu inducerea unui rezultat fals-pozitiv

după sensibilizare medicamentoasă cu Nitroglicerină la unul din subiecŃi. Nivelul concentraŃiei

NO în serul pacienŃilor din grupul III pe parcursul efectuării TTSN şi TTS este prezentat în

tabelul A4.1. Spre deosebire de grupurile I şi II nivelul iniŃial al NO s-a prezentat a fi mai jos

constituind 32,7± 2,1 µmol/l pentru TTS şi 33,8±2,2 µmol/l pentru TTSN. Dinamica creşterii

NO a fost în acest grup de numai 3,0±1,6 µmol/l (TTS) şi respectiv 5,7±0,5 µmol/l (TTSN)

(p>0,05). Subiectul (N 6) care a desfăşurat o stare sincopală de tip vasodepresor după stimulare

cu Nitroglicerină la TTSN (bărbat în vîrstă de 21 ani) a prezentat cel mai mic nivel iniŃial al NO

din grup (16,68 µmol/l) dar şi cea mai mare creştere a nivelului de NO (9,4 µmol/l), fără însă a

depăşi statistic semnificativ media de creştere pe grup. Mai mult, un alt subiect (N 20) din acest

grup care a atestat un răspuns negativ la test a prezentat o creştere a nivelului de NO practic

similară (9.4 µmol/l vs 8.6 µmol/l). Acelaşi subiect (N6) a prezentat o creştere de numai

5.21µmol/l a concentraŃiei NO la efectuarea TTS care nu a provocat stare sincopală. Dinamica

creşterii concentraŃiei NO în grupurile de studiu este prezentată în tabelul 3.9.

În sumar, nivelul iniŃial al NO în grupurile I şi II a fost statistic semnificativ mai înalt

decît în grupul de control. PacienŃii grupului I cu un răspuns de tip cardioinhibitor la testul tilt s-

au prezentat cu un nivel iniŃial al NO mai înalt decît pacienŃii ce au manifestat un răspuns de tip

mixt şi vasodepresor. NO a atestat o dinamică statistic semnificativă de creştere în grupurile I şi

II, comparativ cu grupul de control. Nu s-a observat o diferenŃă statistic semnificativă a nivelului

iniŃial şi al dinamicii de creştere a NO în grupurile I şi II. Creşterea nivelului NO în ser nu a

corelat cu recurenŃa sincopală.

Nivelul iniŃial al NO s-a dovedit a fi cel mai jos în grupul de control, iar NO a crescut aici

statistic nesemnificativ. Deşi subiectul care a desfăşurat o stare sincopală de tip vasodepresor din

grupul de control a avut cel mai mic nivel iniŃial de concentraŃie a NO, tot el a prezentat şi cea

mai mare creştere a nivelului de NO, fără însă a depăşi statistic semnificativ media de creştere pe

grup.

76

Tabelul 3.9. Dinamica creşterii concentraŃiei NO în grupurile de studiu

Grup I (n=44)

Grup II (n=31)

Grup III (n=20)

M±m M±m M±m p I-II p I-III p II-III

NO1µmol/l 47,7 ±2,9 48,4±2,9 32,6±2,1 >0,05 <0,001 <0,001

NO2µmol/l 63,3±3,6 66,5±3,8 35,6±2,5 >0,05 <0,001 <0,001

NO2-NO1 µmol/l 15,6±2,7 18,1±2,3 3,0±1,6 >0,05 <0,001 <0,001

Legendă: NO1-oxidul nitric pînă la iniŃirea testului; NO2-oxidul nitric la epuizarea duratei protocolului sau declanşarea stării sincopale/presincopale; NO2–NO1-dinamica creşterii nivelului NO.

Corelarea dintre concentraŃia NO în ser şi FCC

Analizînd rezultatele obŃinute în acest fragment de studiu, s-a observat o corelare

indirectă medie dintre nivelul seric al NO şi FCC la pacienŃii cu răspuns vasodepresor din grupul

I de studiu în momentul declanşării stării sincopale/presincopale (r = - 0,65; p<0,01).

PacienŃii cu răspuns de tip vasodepresor care au prezentat o creştere mai mică a nivelului de NO

în ser (15,3±1,8 µmol/l) au manifestat o majorare a FCC cu 33,7±5,7 b/min spre deosebire de

pacienŃii cu răspuns de tip cardioinhibitor, care, dimpotrivă, au demonstrat o scădere a FCC (-

48,2±7,4b/min) paralel cu o creştere mai accentuată a nivelului de NO în ser (19,7±2,0 µmol/l)

(fără o veridicitate statistică a corelării FCC şi a concentraŃiei serice de NO).

O corelare indirectă medie s-a depistat şi între FCC iniŃială a pacienŃilor cu răspuns

vasodepresor pînă la efectuarea testului cu înclinare şi nivelul NO în momentul desfăşurării stării

sincopale/presincopale (r = - 0,62; p<0,05).

3.3.4. ConcentraŃia catecolaminelor (adrenalina, noradrenalina) în ser la pacienŃi cu stări

sincopale şi presincopale recidivante în raport cu rezultatele testului cu înclinare static

Catecolaminele (adrenalina, noradrenalina) în ser au fost apreciate succesiv la 75 pacienŃi

cu stări sincopale şi presincopale recidivante (similar studiului ce a apreciat nivelul seric de NO)

pînă la efectuarea TTS, în momentul declanşării răspunsului pozitiv sau la expirarea duratei

protocolului şi la 20 subiecŃi aparent sănătoşi fără istoric de sincopă (pe parcursul efectuării TTS

şi TTSN).

ConcentraŃia catecolaminelor în serul pacienŃilor din grupul I

ConcentraŃia catecolaminelor în serul pacienŃilor din grupul I este prezentată în tabelul

A5.1.

77

Nivelul iniŃial al adrenalinei în acest grup de studiu a fost de 2,6±0,1 nmol/l şi nu s-a

deosebit statistic semnificativ între subgrupuri (tabelul 3.10.). ConcentraŃia adrenalinei în ser a

prezentat o creştere statistic semnificativă în momentul inducerii răspunsului pozitiv la test,

atingînd nivelul de 5,4±0,3 nmol/l ( dinamica creşterii – 2,8±0,2 nmol/l, p<0,001), variind în

dependenŃă de tipul răspunsului la TTS.

Astfel, dinamica creşterii concentraŃiei adrenalinei în ser a fost mai mare la pacienŃii cu

răspuns de tip mixt şi cardioinhibitor, fără a se deosebi statistic semnificativ între ele,

reprezentînd: 3,6±0,5 nmol/l pentru tipul de răspuns mixt şi 3,8±0,3nmol/l pentru subgrupul de

pacienŃi cu răspuns cardioinhibitor. Creşterea adrenalinei în ser la pacienŃii ce au răspuns pozitiv

la TTS prin vasodepresie a fost statistic semnificativ mai mică atingînd nivelul de 1,8±0,3 nmol/l

( p I-III <0,01; p II-III <0,001) (tabelul 3.10.).

Cea mai înaltă creştere a concentraŃiei adrenalinei în ser (5,6 nmol/l) a prezentat-o

pacientul N 6 din subgrupul cu răspuns de tip mixt la TTS, în vîrstă de 28 ani cu o recurenŃă

presincopală foarte înaltă (5 sincope/an; 20 presincope/lună), bradicardie sinusală în asociere cu

extrasistolie ventriculară frecventă depistată ECG în afara testului (tabelul A5.1). Pacientul N 21

din acelaşi lot, care de asemenea a prezentat în anamnestic o recurenŃă presincopală extrem de

înaltă (4 sincope/an; 20 presincope/lună), a manifestat o dinamică a creşterii adrenalinei de 4,5

nmol/L.

Cel mai mic nivel de creştere a adrenalinei (0,3 nmol/l) l-a prezentat pacienta cu N 23 din

subgrupul cu răspuns vasodepresor la TT, în vîrstă de 69 ani cu o recurenŃă sincopală înaltă ( 7

sincope/an; 5 presincope/lună ), hipertensivă.

Nivelul iniŃial al noradrenalinei în acest grup de studiu a fost de 6,6±0,3 nmol/l,

nedeosebindu-se şi ea statistic semnificativ între subgrupuri. Spre deosebire de adrenalină,

noradrenalina a crescut mai modest, deşi statistic semnificativ (1,1±0,3 nmol/l, p<0,001) în

momentul desfăşurării stării sincopale, iar dinamica creşterii nu a corelat cu tipul reacŃiei la test,

nedeosebindu-se nici ea statistic semnificativ între subgrupuri. Astfel, pacienŃii care au prezentat

un răspuns de tip mixt şi cardioinhibitor au avut o dinamică a creşterii noradrenalinei în ser de

1,2 ±0,5 nmol/l şi respectiv 1,2 ±0,3 nmol/l, iar pacienŃii cu răspuns de tip vasodepresor -

0.7±1.0nmol/l (tabelul 3.10.). Dinamica creşterii catecolaminelor în primul grup de studiu este

prezentată în figura 3.14.

Paralel cu creşterea mai mică a adrenalinei la pacienŃii ce au desfăşurat un răspuns de tip

vasodepresor (tip III), observăm ,,atenuarea” discrepanŃei dintre concentraŃia adrenalinei şi

noradrenalinei, caracteristică celorlalte tipuri de răspuns la TTS.

78

Tabelul 3.10. Dinamica creşterii concentraŃiei adrenalinei, noradrenalinei in ser in

dependentă de tipul raspunsului la testul tilt (TT)

Tip I (N = 21) 47,7%

Tip II (N = 8) 18,2%

Tip III (N = 15) 34,1%

Tipul răspunsului test

M±m M±m M±m

p I-III p II-III P I-II

A 1 nmol/l 2,7±0,2 2,6±0,1 2,5±0,1 >0,05 >0,05 >0,05

A 2 nmol/l 4,5±0,3 6,2±0,4 6,3±0,4 <0,01 >0,05 <0,01

A2 – A1 nmol/l 3,6±0,5 3,8±0,3 1,8±0,3 <0,01 <0,001 >0,05

N1 nmol/l 6,3±0,3 7,5±0,5 6,4±0,5 >0,05 >0,05 >0,05

N 2 nmol/l 7,5±0,4 8,2±0,7 7,6±0,3 >0,05 >0,05 >0,05

N2 – N1 nmol/l 1,2±0,5 1,2±0,3 0,7±1,0 >0,05 >0,05 >0,05

Legendă: A1- nivelul adrenalinei în ser pînă la iniŃierea TT; A2 - nivelul adrenalinei în ser în momentul inducerii răspunsului pozitiv la TT; A2 – A1 – dinamica creşterii adrenalinei. N1- nivelul noradrenalinei în ser pînă la iniŃierea TT; N2 - nivelul noradrenalinei în ser în momentul inducerii răspunsului pozitiv la TT; N2 – N1 – dinamica creşterii noradrenalinei; tip I-reacŃie de tip mixt la TTS; tip II - reacŃie de tip cardioinhibitor la TTS; tip III - reacŃie de tip vasodepresor la TTS.

3,6

1,2

3,8

1,2 1,8

0,70

0,5

1

1,5

2

2,5

3

3,5

4nmol/l

tip I tip II tip III

adrenalina

noradrenalina

Figura 3.14. Dinamica creşterii catecolaminelor în primul grup de studiu ConcentraŃia catecolaminelor în serul pacienŃilor din grupul II

ConcentraŃia catecolaminelor în serul pacienŃilor din grupul II este prezentată în tabelul

A6.1. ConcentraŃia adrenalinei şi noradrenalinei în ser pînă la efectuarea TTS în acest grup de

studiu nu s-a deosebit statistic semnificativ de grupul precedent, constituind 2,7±0,1 nmol/l

pentru adrenalină şi 6,6±0,9 nmol/l pentru noradrenalină. Catecolaminele au prezentat şi în acest

grup o creştere cu veridicitate statistică (p<0,001), deşi evident mai mică comparativ cu grupul

precedent (0,2±0,05 vs 2,8±0,2 nmol/l, p<0,001 pentru adrenalină şi 0,7±0,2 vs 1,1±0,3 nmol/l,

p<0,05 pentru noradrenalină) (tabelul 3.11).

79

ConcentraŃia catecolaminelor în serul pacienŃilor din grupul III

ConcentraŃia catecolaminelor în serul pacienŃilor din grupul III pe parcursul efectuării

TTS şi TTSN este prezentată în tabelul A7.1. şi A8.1.

Nivelul iniŃial al catecolaminelor pe parcursul efectuării ambelor teste nu s-a deosebit

statistic semnificativ de grupurile I şi II de studiu. Adrenalina şi noradrenalina s-au determinat a

fi 2,2 ±0,1 nmol/l şi respectiv 6,8±0,1 nmol/l pentru TTSN şi 2,5 ±0,1 nmol/l şi 6,9 ±0,1 nmol/l

pentru TTS. Dinamica creşterii adrenalinei şi noradrenalinei pe parcursul efectuării TTSN a fost

de 0,3±0,2 nmol/l şi 0,8±0,1 nmol/l respectiv, iar pentru TTS 0,2 ±0,1 nmol/l pentru adrenalină

şi 0,9±0.1 nmol/l pentru noradrenalină. Creşterea serică a adrenalinei s-a determinat a fi statistic

semnificativ mai joasă decît în I grup de studiu (p<0,001), fără, însă, a se deosebi de grupul II

(p>0,05). Similar adrenalinei, dinamica creşterii noradrenalinei s-a dovedit a fi statistic

semnificativ mai joasă decît în I grup de studiu (p<0,05), nedeosebindu-se de grupul II (tabelul

3.11.).

Analizînd dinamică de creştere a catecolaminelor la subiectul N 6 a acestui grup, care a

desfăşurat o stare sincopală după sensibilizare medicamentoasă cu Nitroglicerină, observăm

prezenŃa unor particularităŃi (tabelul A8.1.). Dacă pe parcursul TTS adrenalina a crescut cu 0,5

nmol/l, după sensibilizare cu Nitroglicerină ea a marcat o creştere practic dublă în momentul

dezvoltării sincopei (1,8 nmol/l). Similar grupului II de studiu, deşi statistic nesemnificativ,

noradrenalina a prezentat o dinamică de creştere mai accentuată ca adrenalina la subiecŃii

grupului de control pe durata TTS, deci în lipsa desfăşurării unui rezultat pozitiv. Observînd o

tendinŃă de creştere mai accentuată a noradrenalinei în grupurile II şi III de studiu, s-a calculat

coeficientul de corelare (r) a adrenalinei şi noradrenalinei în grupurile de studiu. O veridicitate

statistică a prezentat-o corelarea invers proporŃională a dinamicii de creştere a adrenalinei şi

noradrenalinei în grupul pacienŃilor ce au prezentat răspuns negativ la TTS (r = - 0,36, p<0,05).

În sumar, nivelul iniŃial al adrenalinei şi noradrenalinei nu a variat statistic semnificativ

între grupurile studiului. Inducerea stării sincopale/presincopale la pacienŃii I grup a rezultat într-

o creştere statistic semnificativă a concentraŃiei serice a adrenalinei, cu accent evident în

subgrupurile cu răspuns de tip mixt şi cardioinhibitor la test. Nu s-a observat o corelare dintre

dinamica creşterii adrenalinei şi recurenŃa sincopală. Noradrenalina a prezentat o creştere

statistic semnificativă (deşi mai mică comparativ cu adrenalina) de asemenea în grupul I de

studiu, fără însă a corela cu tipul răspunsului la TTS.

80

Tabelul 3.11. Dinamica creşterii concentraŃiei catecolaminelor în grupurile de studiu

Grup I (n=44)

Grup II (n=31)

Grup III (n=20)

M±m M±m M±m p I-II p I-III p II-III

A1 nmol/l 2,6±0,1 2,7±0,1 2,5±0,01 >0,05 >0,05 >0,05

A2 nmol/l 5,4±0,3 2,9±0,1 2,7±0,4 <0,001 <0,001 >0,05

A2-A1nmol/l 2,8±0,2 0,2±0,05 0,2±0,2 <0,001 <0,001 >0,05

N1 nmol/l 6,6±0,3 6,6±0,9 6,9±0,1 >0,05 >0,05 >0,05

N2 nmol/l 7,7±0,2 7,4±1,0 7,7±0,1 >0,05 >0,05 >0,05

N2-N1 nmol/l 1,1±0,3 0,7±0,2 0,9±0,1 <0,05 <0,05 >0,05

Legendă: A1- nivelul adrenalinei în ser pînă la iniŃirea testului; A2 – nivelul adrenalinei în ser în momentul declanşării stării sincopale; A1 – A2 – dinamica creşterii nivelului seric al adrenalinei; N1- nivelul noradrenalinei în ser pînă la iniŃirea testului; N2 – nivelul noradrenalinei în ser în momentul declanşării stării sincopale; N1 – N2 – dinamica creşterii nivelului seric al noradrenalinei.

Deşi dinamica creşterii adrenalinei şi noradrenalinei în grupurile II şi III de studiu a

prezentat veridicitate statistică, ea s-a determinat a fi statistic semnificativ mai joasă decît în

primul grup. ConcentraŃia serică a adrenalinei la subiectul grupului de control N 6 care a

desfăşurat o stare sincopală vasodepresorie în timpul efectuării TTSN practic s-a dublat. Deşi

statistic nesemnificativ, pacienŃii a căror TTS nu a rezultat într-un răspuns pozitiv, au prezentat o

creştere mai accentuată a noradrenalinei comparativ cu adrenalina în ser.

3.4. EficienŃa tratamentului medicamentos cu propranolol şi fluoxetină a pacienŃilor cu

sincope neurocardiogene pe parcursul supravegherii dinamice

PacienŃii lotului I de studiu (107 pacienŃi, 75,3%) care au manifestat răspuns pozitiv la

TT, dovedindu-li-se deci mecanismul medierii neurale în declanşarea sincopei, au fost divizaŃi în

2 subloturi pentru a aprecia eficienŃa tratamentului medicamentos cu beta-blocantul neselectiv -

propranolol şi inhibitorul selectiv al recaptării serotoninei (ISRS) - fluoxetina, prin evaluarea

dinamică a recurenŃei sincopale şi presincopale timp de 6 luni. Criteriile de selectare în subloturi

s-au bazat pe prezenŃa comorbidităŃilor, toleranŃa hemodinamică şi clinică, tipul răspunsului la

TT şi nivelul de creştere a catecolaminelor serice în momentul declanşării stării

sincopale/presincopale.

Astfel, 41 pacienŃi (38,3%) au fost selectaŃi pentru tratament medicamentos cu

propranolol (sublotul 1), iar celorlalŃi 66 (61,7%) li s-a recomandat fluoxetina ca remediu

81

antisincopal (sublotul 2). E important de menŃionat, că 8 pacienŃi (din 19), ce au prezentat o

creştere a adrenalinei în ser ≥ 3 nmol/l în timpul desfăşurării stării sincopale, au fost incluşi în

sublotul de tratament cu propranolol. Dacă doza fluoxetinei a fost standardă, reprezentînd 20mg

într-o unică priză matinală, doza propranololului a variat în dependenŃă de toleranŃa clinică şi

hemodinamică a pacientului, reprezentînd în medie 24,0±2,2 mg/zi.

Din 107 pacienŃi incluşi în studiul de evidenŃă dinamică şi apreciere a eficienŃei

tratamentului medicamentos cu propranolol şi fluoxetină doar 67 (62,6%) au primit tratamentul

pe durata de timp preconizată ( 18 pacienŃi au administrat propranolol; 49 pacienŃi au administrat

fluoxetină), mulŃi dintre ei întrerupînd tratamentul la diferite perioade ale acestui interval de

timp.

Un caz clinic al unei paciente ce a întrerupt precoce tratamentul prescris în ciuda

recurenŃei sincopale înalte, cu ,,depistarea” unei ,,soluŃii neprevăzute de tratament” este prezentat

mai jos.

Pacienta D. în vîrstă de 25 ani s-a adresat pentru stări sincopale şi presincopale

recidivante (2-3 sincope pe lună; 3-4 presincope în zi) care apăreau în timpul dansului (fără

legătură cu careva mişcări a corpului), fiind de profesie coreograf. Episoadele nu erau însoŃite de

convulsii sau traumatism, durînd în medie 1-2 minute. Simptomatica premonitorie, caracterizată

prin senzaŃie de greaŃă şi afectări vizuale se menŃinea de obicei prea scurt pentru a evita căderea.

Perioada postsincopală dura ore întregi, pacienta acuzînd o slăbiciune generală extremă.

Asemenea episoade sincopale, declanşate însă de alŃi factori precipitanŃi a acuzat mama

pacientei.

Examenul fizic, instrumental ( ECG, EcoCG, radiografia cutiei toracice, monitorizarea

ECG tip Holter), de laborator şi TC cerebrală (recomandată de neurolog) nu a determinat

prezenŃa modificărilor patologice.

Din cauza recurenŃei sincopale şi presincopale înalte, debutului sincopei după efort

(dans), lipsei de modificări organice ale cordului şi a perioadei presincopale scurte s-a indicat

efectuarea testului cu înclinare ortostatic. La minutul 35 al tiltării la monitor s-a determinat

creşterea marcată a FCC asociată cu senzaŃiile tipice presincopale ale pacientei, care au fost

urmate de scăderea TAS pînă la 55 mmHg şi instalarea pierderii de conştienŃă. În perioada de

revenire pacienta a confirmat caracterul clinic similar al sincopei induse şi a celor spontane.

S-a stabilit diagnosticul de sincopă neurocardiogenă, tip vasodepresor şi s-a iniŃiat tratamentul cu

propranolol în doza de 10 mg de 2 ori/zi, ultima urmînd să fie majorată în dependenŃă de

toleranŃa hemodinamică. Pacienta nu s-a dovedit a fi compliantă la tratament, în pofida

recurenŃei sincopale înalte, administrînd beta-blocantul doar pentru perioada de 2 săptămîni în

82

doză de 20mg/zi. Avînd în vedere refuzul pacientei de a urma tratament medicamentos în

continuare, s-a recomandat ingestia sporită de lichide şi sare, evitarea factorului declanşator.

Pacienta s-a adresat de sine stătător peste 7 luni după testare, pentru a se informa dacă

diagnosticul stabilit de SNC nu ar avea careva influenŃă asupra sarcinii (aflîndu-se în a 3 lună de

sarcină) şi informîndu-ne că a devenit asimptomatică odată cu apariŃia ei (negînd posibila

influenŃă a întreruperii activităŃii profesionale). Fiind contactată şi în perioada postpartum,

pacienta a confirmat lipsa episoadelor sincopale şi presincopale.

Comentariu: Este bine cunoscută situaŃia cînd sarcina provoacă sau agravează recurenŃa

sincopală, ca rezultat al declanşării multiplelor mecanisme de adaptare a sistemului

cardiovascular. În cazul prezentat, însă, sarcina a jucat rolul de ,,remediu antisincopal” înlocuind

tratamentul medicamentos şi demonstrîndu-ne o dată în plus că procesele implicate în

determinarea sincopei urmează încă a fi elucidate.

Concomitent cu întreruperea tratamentului, un alt factor ce a împiedicat aprecierea

eficienŃei tratamentului prescris a fost neregularitatea administrării medicaŃiei propuse (figura

3.15.). Fluoxetina a fost administrată mai regulat decît propranololul. Sistarea terapiei propuse la

diferite intervale de timp a fost determinată la 23 (56%) pacienŃi ce administrau propranolol şi 17

(26%) bolnavi cărora li s-a indicat fluoxetina. Motivele de întrerupere a tratamentului

medicamentos au fost: reducerea recurenŃei sincopale/presincopale, reacŃiile adverse, lipsa

complianŃei la tratamentul de durată, refuzul de a continua terapia. Din 40 subiecŃi ce au întrerupt

tratamentul medicamentos 25 (62,5%) au explicat-o prin dispariŃia episoadelor sincopale şi

presincopale, 10 (25%) pacienŃi au manifestat reacŃii adverse la medicaŃie, 4 (10%) nu au fost

complianŃi la tratamentul de durată şi un singur pacient (2,5%) a refuzat continuarea

tratamentului fără precizarea cauzei.

Cazul clinic ce va fi prezentat mai jos este un exemplu tipic de întrerupere (repetată) a

tratamentului medicamentos de către pacienŃi la obŃinerea unei stabilizări clinice.

Pacientul S. I., în vîrstă de 53 ani, s-a adresat pentru evaluare medicală din cauza stărilor

sincopale şi presincopale recurente ( 1-2 episoade sincopale în săptămină; 2-3 episoade

presincopale la 2 zile), care debutau numai în poziŃie de ortostatism, durau pînă la 2-3 minute, nu

erau asociate de convulsii sau incontenenŃă urinară. Un singur episod a fost urmat de traumatism,

pacientul deplasîndu-se cu bicicleta în momentul debutului sincopal. Factori declanşatori n-au

putut fi determinaŃi, pacientul fiind ,,preîntîmpinat” de iniŃierea stării sincopale prin apariŃia

senzaŃiilor de slăbiciune generală, greŃuri şi amorŃire în extremităŃi. În perioada postsincopală,

care dura aproximativ 30 minute - 1 oră acuza cefalee şi senzaŃie de slăbiciune generală.

83

În perioada adolescenŃei a suportat cîteva episoade sincopale similare, rămînînd asimptomatic

pînă aproximativ 60 zile înainte de adresare. S-a aflat mulŃi ani la evidenŃa medicului de familie

cu bronşită cronică obstructivă.

Evaluarea iniŃială a determinat doar raluri uscate unice în plămîni pe fondalul unui

murmur vezicular aspru. TA a fost în limitele normei atît în clinostatism, cît şi în ortostatism.

ECG, EcoCG, radiografia cutiei toracice, monitorizarea ECG tip Holter n-au determinat careva

modificări patologice. Pacientul a fost consultat de către neurolog, s-a efectuat EEG care iarăşi

n-a depistat cauza episoadelor sincopale.

La minutul 15 de la iniŃierea testului cu înclinare ortostatic în varianta statică, pacientul a

acuzat apariŃia senzaŃiilor premonitorii tipice, urmate de scăderea rapidă a FCC la 58 b/min, a

TA pînă la 50 mmHg şi pierderea conştienŃei. La revenire şi-a recunoscut simptomatica ca fiind

tipică episoadelor sincopale spontane.

Pacientului i s-a stabilit diagnosticul de sincopă neurocardiogenă, tip mixt şi i s-a recomandat

administrarea de durată a fluoxetinei în doza de 20 mg/zi. Deja spre sfîrşitul primei luni de

tratament pacientul devenise asimptomatic. S-a adresat peste 2 luni jumătate de tratament din

cauza unui episod sincopal similar, apărut la 7 zile după întreruperea tratamentului de sine

stătător. ReiniŃierea administrării fluoxetinei a compensat clinic pacientul. O încercare repetată

de a întrerupe tratamentul după a şasea lună de medicaŃie, a rezultat în reapariŃia de stări

presincopale.

Testul cu înclinare ortostatic efectuat la sfîrşitul lunii 6 de tratament a rezultat în acelaşi răspuns

pozitiv de tip mixt, manifestat la testarea iniŃială.

Comentariu: Nu există date concludente cu privire la supravegherea de durată a pacienŃilor cu

sincope neurocardiogene. Incertitudinea planează atît asupra întrebării ,,ce să administrăm ?” cît

şi ,,cît timp să administrăm?”. Am prezentat cazul unui pacient cu stări sincopale şi presincopale

recurente ce a manifestat o eficienŃă evidentă la tratament cu inhibitorii selectivi ai recaptării

serotoninei, care este, însă, imediat stopată de întreruperea tratamentului medicamentos.

ReacŃiile adverse la administrarea fluoxetinei în acest studiu au fost: afectarea somnului

la 8 pacienŃi (12,3%), senzaŃia de greaŃă la 6 bolnavi (9,2%) şi slăbiciune generală la alŃi 3

subiecŃi ( 4,6%). Administrarea propranololului a provocat senzaŃie de slăbiciune generală la 7

pacienŃi (16,7%) (pe fundalul unei hemodinamici păstrate), senzaŃie de greŃuri şi cefalee la 2

(4,8%) şi respectiv 4 (9,5%) bolnavi. Din 30 (28%) pacienŃi care au prezentat reacŃii adverse la

medicaŃie doar 10 bolnavi nu au continuat tratamentul de durată, celorlalŃi indicîndu-li-se alt

agent medicamentos (propranolol sau fluoxetină) sau se continua acelaşi medicament la

dispariŃia acuzelor pe parcursul tratamentului.

84

PacienŃii care au administrat propranolol în doza medie 24,0±2,2 mg/zi au prezentat o

FCC la a 6 lună de tratament identică cu 61,6±1,5 b/min (dinamica scăderii – 12,0±1,7 b/min) şi

TAS 102,4 ±1,2 mmHg (dinamica scăderii -10,6±2,5 mmHg).

E important de menŃionat, că atunci cînd recurenŃa sincopală iniŃială nu s-a deosebit

statistic semnificativ între subloturi reprezentînd 4,2±0,4 sincope/an pentru sublotul supus

tratamentului cu propranolol şi 3,7±0,4 sincope/an pentru cel ce a administrat fluoxetină

(p>0,05), recurenŃa presincopală iniŃială a fost mai înaltă la pacienŃii ce au administrat

propranolol (6,0±0,8 vs 4,0±0,5 presincope/lună, p<0,05). RecurenŃa sincopală şi presincopală în

subloturile de tratament cu propranolol şi fluoxetină sînt prezentate în tabelul 3.12.

0

20

40

60

80

100

1 lună 3 lună 5 lună 6 lună

Fluoxetină

Propranolol

Figura 3.15. Regularitatea administrării tratamentului medicamentos cu propranolol şi fluoxetină.

Tabelul 3.12. RecurenŃa sincopală şi presincopală în subloturile de tratament cu propranolol şi fluoxetină.

Propranolol Fluoxetină

Sincope Presincope Sincope Presincope

IniŃial 4,2±0,4 6,0±0,8 3,7±0,4 4,0±0,5

1 lună 0,07±0,04*** 1,07±0,3*** 0,13±0,04*** 0,56±0,12***

3 lună 0,23 ±0,09*** 1,40±0,62*** 0,09±0,04*** 0,33±0,09***

5 lună 0,10±0,10*** 0,70±0,31*** 0,08±0,03*** 0,16±0,06***

6 lună 0,33±0,18** 1,0±0,38*** 0,26±0,20*** 0,24±0,08***

Legendă: ** p<0,01; *** p<0,001 în comparaŃie cu valoarea iniŃială

Atît propranololul, cît şi fluoxetina au redus statistic semnificativ recurenŃa sincopală şi

presincopală la pacienŃii ambelor subloturi începînd cu prima lună de tratament fără o deosebire

85

statistic semnificativă pe toată durata de evidenŃă (p=0,19, x 2 = 1,7), cu o tendinŃă de eficienŃă

mai sporită la tratament cu fluoxetină.

Astfel, în luna a 6 de evidenŃă dinamică din 18 pacienŃi ce au administrat propranolol 12

(66,7%) erau asimptomatici, 4 (22,2%) continuau să prezinte şi sincope şi presincope, iar 2

(11,1%) subiecŃi mai acuzau stări presincopale. Din 49 pacienŃi ce au administrat fluoxetina nu

prezentau manifestări clinice 41(83,7%) bolnavi, continuau să manifeste stări sincopale şi

presincopale 4 (8,2%) şi numai presincope de asemeni 4 (8,2%) pacienŃi.

Un exemplu clinic de eficienŃă a tratamentului medicamentos cu fluoxetină (administrat regulat)

la o pacientă cu recurenŃă sincopală şi presincopală înaltă este prezentat mai jos.

Pacienta B. în vîrstă de 56 ani s-a adresat pe motiv de stări sincopale şi presincopale

recidivante (12 sincope/an, 20 presincope/lună), care apăreau în poziŃie de ortostază, fiind

provocate de emoŃii, temperatură ambiantă ridicată, ortostatism prelungit, aglomeraŃie. De mai

multe ori sincopele s-au manifestat în biserică, piaŃă, transport public. Din spusele martorilor,

sincopele durau pînă la 3-4 min, tegumentele deveneau palid pronunŃate, iar 3 episoade au fost

însoŃite de convulsii tonico-clonice după cădere. Pacienta era ,,prevenită” de declanşarea

sincopei prin apariŃia senzaŃiilor de greaŃă, amorŃire în extremităŃi, slăbiciune generală şi afectări

vizuale, care, însă, durau mai puŃin de 5 secunde, fapt ce de obicei nu-i permitea să-şi schimbe

poziŃia corpului în clinostatică, suportînd frecvent traumatisme. Perioada postsincopală dura ore

întregi, pacienta acuzînd cefalee pronunŃată şi slăbiciune generală extremă. Ultimul an stările

presincopale s-au înteŃit, pacienta prezentînd o senzaŃie de frică şi ,,aşteptare permanentă” a

evenimentului sincopal.

Sincopele au debutat la vîrsta de 23 ani, fiind provocate în acea perioadă doar de emoŃii,

s-au menŃinut pentru o durată de 5-6 ani şi au reapărut la vîrsta de 50 ani. E important de

menŃionat, că pacienta s-a aflat la evidenŃă psihiatrică cu epilepsie (din spusele pacientei),

manifestînd rezistenŃă la tratament (repetat) cu finlipsină. Examenul fizic, ECG-c, EcoCG-c,

radiografia cutiei toracice, monitorizarea ECG tip Holter, EEG şi TC cerebrelă (efectuată de sine

stătătăr de către pacientă) nu a depistat prezenŃa modificărilor patologice ce ar sugera geneza

sincopei. Pacienta a fost supusă TTS, sub evidenŃa ECG şi a TA. La minutul 25 a testului s-a

declanşat o stare sincopală tipică clinic pacientei cu instalarea rapidă şi progresivă a unei

bradicardii ce a trecut într-o perioadă de asistolie cu durata de 12 secunde, succedată de scăderea

TA (figura 3.16.). Pacienta a necesitat aplicarea măsurilor cardiopulmonare de resuscitare prin

masaj indirect al cordului şi ventilare manuală. Deoarece din discuŃiile cu pacienta posibilitatea

implantului de ECS a fost iniŃial respinsă, iar din anamnestic se contura o stare anxioasă

evidentă, însoŃită de o senzaŃie de frică, s-a decis iniŃierea tratamentului medicamentos cu

86

fluoxetină în doza de 20 mg/zi. La a treia lună de tratament pacienta a devenit asimptomatică,

medicaŃia fiind bine tolerată. Testul cu înclinare repetat la a 6 lună de tratament a fost negativ.

Comentariu: Aproximativ 4-5% din pacienŃii supuşi testului cu înclinare ortostatic manifestă

pauze asistolice de durată variabilă [113]. În pofida faptului că implantul de ECS la pacienŃii cu

reflex dominant de cardioinhibiŃie este întrodus în clasa II de recomandări pentru tratamentul

SNC (după ghidul SocietăŃii Europene de Cardiologie, 2004), menirea stimulării cardiace

artificiale rămîne contraversată, considerîndu-se drept ultimă opŃiune în strategia de tratament. În

cazul pacientei prezentate refuzul de a implanta ECS nu ne-a oferit posibilitatea de a alegere

metoda de tratament. Cazul dat demonstrează o eficienŃă indiscutabilă al ISRS în tratamentul

stărilor sincopale/presincopale recurente la o pacientă cu răspuns de tip cardioinhibitor (tip IIB)

cu asistolie severă la TT.

Figura 3.16. Pacienta B., 56 ani: reacŃie cardioinhibitorie cu asistolie 12 secunde la efectuarea

testului tilt static

Cu scopul de a evidenŃia criteriile de rezistenŃă a tratamentului medicamentos cu

propranolol şi fluoxetină, cei 67 (62,6%) pacienŃi care au urmat medicaŃia propusă pe toată

durata protocolului, au fost divizaŃi pentru analiză în lotul pacienŃilor fără episoade sincopale şi

presincopale la a 6 lună de tratament şi bolnavi care, în ciuda tratamentului prescris, continuau să

manifeste episoade sincopale şi/sau presincopale (tabelul 3.13. ; 3.14.).

87

Tabelul 3.13. Caracteristica clinică comparativă a pacienŃilor cu prezenŃa şi lipsa stărilor

sincopale şi presincopale la sfîrşitul perioadei de evidenŃă dinamică

Lipsă sincope/presincope

PrezenŃa sincope/presincope

X 2 P Parametri

N= 53 79,1% N= 14 20,9% femei 31 59,6 10 66,7 Sex bărbaŃi 21 40,4 5 33,3

0,2 ns

< 1 lună 36 69,2 10 66,7 ultimul episod sincopal > 1 lună 16 30,8 5 33,3

0,03 ns

< 1an 15 28,8 0 0 < 2ani 10 19,1 3 20

durata între primul şi ultimul episod sincopal > 4 ani 27 52,1 12 80

5,9 ns

< 2 min 52 100 14 93,3 durata episodului sincopal > 5 min 0 0 1 6,7

3,5 ns

lipsă 0 0 1 6,7 < 5 sec 25 48,1 5 33,3

simptomatica premonitorie

> 5 sec 27 51,9 9 60

4,2 ns

lipsă 1 2 0 0 < 10 min 16 30,8 1 26,7

simptomatică după episodul sincopal > 10 min 35 67,2 2 73,3

0,4 ns

lipsă 12 23,1 0 0 factori precipitanŃi prezenŃi 40 76,9 15 100

4,2 <0,05

vasodepresor 32 61,5 6 40 mixt 15 28,9 8 53,3

tipul răspunsului la testul cu înclinare cardioinhibitor 5 9,6 1 6,7

4,1 ns

Legendă: ns- p>0,05

Astfel, dacă 53 (79,1%) pacienŃi spre finalul perioadei de evidenŃă nu prezentau

manifestări clinice, 14 (20,9%) subiecŃi continuau să ateste stări sincopale şi/sau presincopale. S-

au deosebit statistic semnificativ pacienŃii cu prezenŃa şi lipsa de episoade sincopale şi

presincopale la a 6 lună de tratament atît prin prezenŃa de factori precipitanŃi, numărul de

episoade presincopale, concentraŃia adrenalinei în ser pînă la efectuarea testului cu înclinare, cît

şi modificarea hemodinamicii în momentul desfăşurării sincopei (tabelul 3.13.; 3.14.). SubiecŃii

ce prezentau sincope şi presincope în pofida tratamentului medicamentos au determinat în

anamnestic factori precipitanŃi (p<0,05), s-au prezentat cu un număr mai mare de presincope

iniŃial (p<0,05), au manifestat o scădere mai accentuată a FCC (p<0,01) şi invers – menŃinerea

TAS la un nivel mai înalt (p<0,01) în timpul desfăşurării sincopei şi un nivel seric mai accentuat

al adrenalinei pînă la efectuarea testului tilt (p<0,05).

88

Tabelul 3.14. Caracteristica comparativă a parametrilor hemodinamici, de laborator şi

clinici la pacienŃi cu lipsa şi prezenŃa stărilor sincopale şi presincopale la sfîrşitul perioadei de

evidenŃă dinamică

Lipsă sincope/presincope

(n=53)

PrezenŃa sincope/presincope

(n=14) Parametri

M±m M±m

p

vîrsta (ani) 38,1±2,3 43,3±4,9 >0,05

vîrsta primului episod sincopal (ani)

26,4±1,7 29,9±3,4 >0,05

Numărul sincopelor iniŃial 4,1±0,5 3,8±0,8 >0,05

numărul presincopelor iniŃial 4±0,5 7±1,5 <0,05

NO 1 (µmol/l) 46,9±3,1 44,3±4,1 >0,05

NO 2 (µmol/l) 61,7±3,9 67±6,4 >0,05

A 1 (nmol/l) 2,5±0,1 2,8±0,1 <0,05

A 2 (nmol/) 4,7±0,2 4,5±0,7 >0,05

N 1 (nmol/l) 5,1±0,4 4,3±1,1 >0,05

N 2 (nmol/l) 7,4±0,2 8,0±0,2 >0,05

FCC 1 (b/min) 69,5±1,1 70±2,3 >0,05

FCC 2 (b/min) 57,6±4,7 50,6±3,9 <0,01

TAS 1 (mmHg) 116,5±2,1 122,4±3,6 >0,05

TAS 2 (mmHg) 54,6±3,2 63,8±3,1 <0,01

TAD 1(mmHg) 64,6±1,5 64,4±2,3 >0,05

TAD 2(mmHg) 24,7±2,1 29,5±5,4 >0,05

Legendă: NO1- oxidul nitric pînă la iniŃirea testului; NO2 - oxidul nitric în momentul declanşării stării sincopale/presincopale; A1- nivelul adrenalinei în ser pînă la iniŃierea TT; A2 - nivelul adrenalinei în ser în momentul inducerii răspunsului pozitiv la TT; N1- nivelul noradrenalinei în ser pînă la iniŃierea TT; N2 - nivelul noradrenalinei în ser în momentul inducerii răspunsului pozitiv la TT; FCC1- frecvenŃa contracŃiilor cardiace pînă la iniŃierea TT; FCC2 - frecvenŃa contracŃiilor cardiace în momentul inducerii răspunsului pozitiv la TT ; TAS 1 – presiunea arterială sistolică pînă la iniŃierea TT; TAS 2 - presiunea arterială sistolică în momentul inducerii răspunsului pozitiv la TT; TAD 1 – presiunea arterială diastolică pînă la iniŃierea TT; TAD 2 - presiunea arterială diastolică în momentul inducerii răspunsului pozitiv la TT.

În concluzie, atît propranololul, cît şi fluoxetina au redus statistic semnificativ recurenŃa

sincopală şi presincopală, fără o deosebire statistic semnificativă pe toată durata de evidenŃă, cu

o tendinŃă de eficienŃă mai sporită la tratament cu fluoxetină. Criteriile clinice ce au deosebit

pacienŃii cu eficienŃă şi invers – rezistenŃă la tratamentul medicamentos cu propranolol şi

89

fluoxetină au fost: prezenŃa de factori precipitanŃi, numărul de episoade presincopale,

concentraŃia adrenalinei în ser pînă la efectuarea testului cu înclinare şi modificarea

hemodinamicii în momentul desfăşurării sincopei.

3.5. Importan Ńa concentraŃiei serice a adrenalinei în timpul sincopei/presincopei în

aprecierea eficienŃei tratamentului de durată cu propranolol

Cu scop de a aprecia existenŃa unei relaŃii dintre eficienŃa tratamentului de durată cu

propranolol, creşterea nivelului seric al adrenalinei în timpul inducerii stării sincopale şi

importanŃa betablocadei adrenergice, 10 pacienŃi din 19 cu răspuns pozitiv la TT, ce au

manifestat o creştere a adrenalinei în ser ≥ 3 nmol/l (din lotul I de studiu), au fost supuşi unui

TTS repetat peste 3 ore după administrarea a 40 mg propranolol per os cu includerea lor

ulterioară în lotul I de studiu. Nouă pacienŃi ce de asemeni au prezentat o creştere serică a

adrenalinei ≥ 3 nmol/l nu au fost incluşi în studiul dat din cauza intoleranŃei hemodinamice, a

contraindicaŃiilor pentru administrarea Propranololului sau din refuz. Protocolul TTS a coincis

cu cel efectuat iniŃial.

Nu au manifestat un răspuns pozitiv la testul repetat asociat cu administrarea

Propranololului 8 (80%) pacienŃi (din 10). Doi bolnavi ( N11 şi N 19, tabelul A5.1.) ce au

prezentat o creştere de 3,5 nmol/l şi respectiv 4,3 nmol/l a adrenalinei serice şi au avut un

răspuns de tip mixt la testul iniŃial, au desfăşurat o stare sincopală diferită ca tip de răspuns.

Astfel, pacienta N 11, în vîrstă de 20 ani a manifestat o stare sincopală de tip cardioinhibitor cu

asistolie pe o durată de 9 secunde, iar pacientul N19 în vîrstă de 56 ani - o stare sincopală de tip

cardioinhibitor cu asistolie pe o durată de 12 secunde. Ambii au necesitat aplicarea măsurilor de

resuscitare prin masaj indirect al cordului

Deci, propranololul administrat înainte de efectuarea testului a blocat răspunsul pozitiv la

8 şi a modificat tipul răspunsului pozitiv la alŃi 2 bolnavi. PacienŃii cu răspuns negativ la TTS

repetat au fost incluşi în sublotul de tratament cu propranolol. Nu s-a determinat o diferenŃă

statistic semnificativă a recurenŃei sincopale şi presincopale pe parcursul a 6 luni de tratament cu

propranolol la aceşti 8 pacienŃi ce au avut o creştere a adrenalinei serice ≥3 nmol/l şi la 12

pacienŃi ce au prezentat o creştere a adrenalinei serice de pînă la 3 nmol/l (p>0,05).

În concluzie, eficienŃa tratamentului de durată cu propranolol nu depinde de nivelul seric

al adrenalinei în timpul inducerii stării sincopale.

90

3.6. ImportanŃa testului cu înclinare ortostatic în evaluarea tratamentului la pacienŃi cu

sincope neurocardiogene

Din 107 pacienŃi ce au manifestat răspuns pozitiv la TT, testul cu înclinare final a fost

efectuat de 67 bolnavi, care au urmat tratamentul medicamentos pe o durată de 6 luni. Fiecare

din ei a fost supus protocolului de TT ce i-a provocat iniŃial răspunsul pozitiv. Astfel, din 51

subiecŃi ce au manifestat răspuns pozitiv la TTS iniŃial, testul final a fost efectuat la 38 (74,5%)

persoane. Din ei, 25 (65,8%) pacienŃi au prezentat răspuns negativ la test, iar respectiv 13

(34,2%) – răspuns pozitiv. Tipul reacŃiei a coincis cu cel manifestat la testul iniŃial, fiind

repartizat astfel: 2 (15,4%) bolnavi – tip vasodepresor; 9 (69,2%) persoane – tip mixt; 1 (7,7%)

pacient – tip cardioinhibitor fără asistolie; 1 (7,7%) subiect – tip cardioinhibitor cu asistolie. Din

42 bolnavi ce au răspuns pozitiv la TTD, testul final a fost efectuat de către 23 (54,8%), rezultat

negativ demonstrînd 13 (56,5%) şi respectiv pozitiv – 10 (43,5%) pacienŃi. Tipul răspunsului

pozitiv de asemenea a coincis cu cel manifestat iniŃial, structurîndu-se astfel: 5 (50%) bolnavi –

tip vasodepresor; 1 (10%) pacient - tip mixt; 1 (10%) subiect - tip cardioinhibitor fără asistolie; 3

(30%) indivizi – tip cardioinhibitor cu asistolie. TTSN a fost efectuat la 3 (10,3%) bolnavi din 29

supuşi ini Ńial acestui protocol de test, iar tipul răspunsului a coincis cu cel iniŃial. O singură

persoană (33,2%) a răspuns negativ la test, tipul mixt şi cardioinhibitor fără asistolie fiind

prezent la cîte un pacient (33,4%). Din 5 persoane ce au efectuat iniŃial TTSI, testului final au

fost supuşi 3(60%), toŃi manifestînd răspuns negativ.

Astfel, din 67 pacienŃi supuşi testului cu înclinare final, conform diferitor protocoale a

acestei metode de diagnostic, 42 (62,7%) au manifestat răspuns pozitiv, iar 25 (37,3%) – răspuns

negativ la test. RecurenŃa sincopală şi presincopală iniŃială la pacienŃii ce au manifestat răspuns

pozitiv şi respectiv negativ la TT final nu s-a deosebit statistic semnificativ, reprezentînd 4,3±0,7

vs 3,8±0,4 sincope/an şi respectiv 3,6±0,7 vs 3,0±0,3 presincope/lună. Pe parcursul a 6 luni de

tratament, însă, recurenŃa sincopală a prezentat unele particularităŃi ( tabelul 3.15.).

Dacă pe durata lunilor 3 şi 5 de evidenŃă pacienŃii ce au manifestat un răspuns negativ la

TT final au prezentat şi o recurenŃă sincopală mai mică, în luna a 6 de tratament această diferenŃă

a dispărut.

În sumar, pacienŃii ce au prezentat un răspuns pozitiv la TT final, au manifestat acelaşi tip

de răspuns pozitiv similar testului iniŃial. TT final s-a prezentat a fi pozitiv la 62,7% pacienŃi,

care au administrat tratament medicamentos cu propranolol şi fluoxetină, manifestînd o reducere

statistic semnificativă a recurenŃei sincopale şi presincopale. Rezultatul TT final nu a corelat cu

recurenŃa sincopală sau presincopală.

91

Tabelul 3.15. RecurenŃa sincopală şi presincopală la pacienŃii cu răspuns pozitiv şi

respectiv negativ la testul cu înclinare final

TT final pozitiv TT final negativ

Sincope Presincope Sincope Presincope

1 lună 0.2±0.1 0.9±0.3 0.1±0.1 0.9±0.9

3 lună 0.2±0.1* 1.0±0.4 0.04±0.04* 0.6±0.4

5 lună 0.1±0.1* 0.3±0.2 0.0±0.0* 0.3±0.1

6 lună 0.4±0.2 0.5±0.2 0.1±0.1 0.4±0.2

Legendă: * p<0.05

3.7. Consumul de servicii medicale la pacienŃi cu sincope mediate neural

Chestionarul completat în urma colectării anamnesticului la începutul studiului a inclus şi

întrebări referitor la frecvenŃa solicitării ajutorului medical şi efectuarea unor metode costisitoare

de diagnostic. Astfel, timp de un an starea sincopală a fost cauza a 425 adresări pentru consultaŃii

la medicul de familie şi medici specialişti şi cauza a 89 chemări a SMU la pacienŃii incluşi în

studiul dat. Cel mai frecvent au fost solicitaŃi medicii de familie şi neurologii, care au consultat

1,38 ±0,1 şi respectiv 1,0±0,06 pacienŃi/an (din studiul dat). Starea sincopală a fost motiv de

adresare la cardiolog în 0,62±0,05cazuri. PacienŃii care au manifestat un rezultat pozitiv la TT,

confirmîndu-li-se deci mecanismul medierii neurale în declanşarea stării sincopale au efectuat

pînă la includerea în studiu 96 de EEG, 35 TC şi 18 RMN cerebrală.

3.8. Concluzii la capitolul 3

1. Efectuarea consecutivă a diferitor variante a TT a sporit sensibilitatea finală cu 39,5%.

Cei mai mulŃi pacienŃi (48,6%) au răspuns pozitiv la test prin reacŃie de tip mixt, 31,8%

prin vasodepresie şi 19,6% au desfăşurat o reacŃie de cardioinhibiŃie.

2. În baza criteriilor clinice ce au deosebit statistic semnificativ loturile pacienŃilor cu

răspuns pozitiv şi negativ la TT analiza discriminantă a permis prognozarea

diagnosticului de sincopă neurocardiogenă în 85,98% cazuri şi, respectiv, lipsa sa în

77,14% cazuri.

3. Nivelul iniŃial şi dinamica creşterii NO în timpul desfăşurării răspunsului pozitiv la TT au

fost statistic semnificativ mai înalte la pacienŃii cu clinică sincopală. Creşterea nivelului

NO în ser nu a corelat cu recurenŃa sincopală.

92

4. Inducerea stării sincopale/presincopale la pacienŃii cu răspuns pozitiv la TT a rezultat

într-o creştere statistic semnificativă a concentraŃiei serice a adrenalinei, cu accent

evident în subgrupurile cu răspuns de tip mixt şi cardioinhibitor. Nu s-a observat o

corelare dintre dinamica creşterii adrenalinei şi recurenŃa sincopală. Noradrenalina de

asemenea a prezentat o creştere statistic semnificativă (deşi mai mică comparativ cu

adrenalina) în grupul I de studiu, fără, însă, a corela cu tipul răspunsului la TTS.

5. Atît propranololul, cît şi fluoxetina au redus statistic semnificativ recurenŃa sincopală şi

presincopală, fără o deosebire statistic semnificativă pe toată durata de evidenŃă, cu o

tendinŃă de eficienŃă mai sporită la tratament cu fluoxetină.

6. EficienŃa tratamentului de durată cu propranolol nu depinde de nivelul seric al

adrenalinei în timpul inducerii stării sincopale.

7. TT final s-a prezentat a fi pozitiv la 62,7% pacienŃi care au administrat tratament

medicamentos cu propranolol şi fluoxetină, manifestînd o reducere statistic semnificativă

a recurenŃei sincopale şi presincopale.

8. PacienŃii care au manifestat un rezultat pozitiv la TT, confirmîndu-li-se mecanismul

medierii neurale în declanşarea stării sincopale, au efectuat pînă la includerea în studiu 96

de EEG, 35 TC şi 18 RMN cerebrală.

93

4. DISCUłII

Sincopa neurocardiogenă este forma de sincopă întîlnită cel mai frecvent în practică.

Patru studii recente, pe un număr total de 1640 pacienŃi, atestă prezenŃa sincopei mediate neural

în 917 (56%) cazuri [25]. Dacă în anii ' 80 cauza sincopei nu se determina în medie la 50%

pacienŃi, în pofida efectuării de rutină a unui şir de investigaŃii costisitoare, rapoartele actuale au

precizat diagnosticul de ,,sincopă de geneză neidentificată” doar în 8-23% cazuri [6]. Scăderea

ratei pacienŃilor cu cauza neidentificată a sincopei este direct proporŃională cu creşterea

numărului de pacienŃi cărora li s-a confirmat prezenŃa medierii neurale la originea declanşării

sincopei, alături de aplicarea mult mai frecventă a masajului sinusului carotidian şi testului cu

înclinare ortostatic [26].

Deşi compune majoritatea cazurilor, sincopa mediată neural este o componentă a unei

clase largi, heterogene de disfuncŃii ale sistemului nervos autonom, ce conŃine incertitudini vis-a-

vis de cunoaşterea mecanismului fiziopatologic de producere, tratament şi diagnostic. Un şir de

întrebări se abordează în ultimii ani: ce stă la baza declanşării hipotensiunii în pierderea de

conştienŃă mediată neural? care sînt criteriile diagnostice ale sincopei neurocardiogene? care-i

relaŃia dintre modificarea depistată la testele diagnostice şi cauza reală a sincopei? sînt criterii

diagnostice determinate de anamnestic şi examenul fizic ce ar sugera diagnosticul? care-i

protocolul ,,ideal” al testului tilt? care-s criteriile de apreciere a eficienŃei tratamentului

medicamentos ? Sînt doar o infimă parte din întrebările pe care le pun frecvent medicii

practicieni de diverse specialităŃi referitor la această importantă problemă a medicinii.

Cercetarea dată a vizat doar unele aspectele ale mecanismului de producere, prin

cercetarea fluctuaŃiei serice a oxidului nitric şi catecolaminelor în timpul desfăşurării sincopei

mediate neural. S-a studiat sensibilitatea mai multor protocoale a testului tilt, rolul acestora în

aprecierea eficienŃei tratamentului medicamentos, inclusiv prin asocierea administrării acute a

unui beta-blocant. S-au elucidat şi unele aspecte clinice şi terapeutice ale acestei entităŃi

diagnostice.

Vîrsta medie a pacienŃilor încluşi în studiu a atestat 40,0 ± 1,3 ani, fiind ,,reprezentativă„

pentru o cauza neurocardiogenă a sincopei, iar proporŃia pacienŃilor ≤ 40ani şi ≥40ani nu s-a

deosebit semnificativ (66 vs 76 bolnavi). Femeile au fost prioritare (62,68%) în ambele categorii

de vîrstă, cu accent pentru grupul ≤ 40ani. Datele obŃinute ar confirma rezultatele unor studii

recente, care au demonstrat că, deşi spre vîrsta de 60 ani 31% din bărbaŃi şi 42% din femei au

suportat sincope, proporŃia femeilor cu sincope atinge asimptota la vîrsta de circa 30 ani, pe cînd

94

la bărbaŃi – la circa 50 ani [24]. Sincopa a debutat în studiul realizat în medie la vîrsta de

26,9±1,0 ani, deşi este bine cunoscut din literatură că nivelul de vîrf al vîrstei cînd se

înregistrează prima sincopă este de circa 14 ani. Explicarea acestei situaŃii a fost elucidată prin

compararea datelor statistice obŃinute la nivel de populaŃie şi cele obŃinute de la pacienŃii care s-

au adresat pentru sincopă [114].

Astfel, populaŃia care solicită asistenŃă medicală a avut frecvenŃa sincopelor mai înaltă pe

parcursul vieŃii (1-2 episoade/an vs 0,1episod/an), cu debut după 35 ani. Deci, putem explica

debutul mai tardiv al sincopei în studiul nostru prin recurenŃa sincopală şi presincopală înaltă

(3,8 ±0,24 episoade sincopale 4,1±0,34 episoade presincopale pe lună). Anamnesticul sincopal

de durată (59,9%), prezenŃa factorilor precipitanŃi (81,0%) şi a simptomaticii premonitorii

(91,5%) la majoritatea pacienŃilor incluşi în studiu reprezintă semne diagnostice caracteristice

pacienŃilor cu sincope mediate neural.

Din 142 pacienŃi cu sincope sugestive neurocardiogene sau sincope de geneză

neidentificată, incluşi în studiu, la 107 pacienŃi (75,4%) testele cu înclinare static, dinamic şi

sensibilizat medicamentos cu isoproterenol şi nitroglicerină au indus un răspuns pozitiv. Prin

urmare, sensibilitatea tuturor acestor metode de diagnostic a atins cifra de 75,4%, fiind

structurată astfel: 35,9% sensibilitatea testului cu înclinare static; 46,1% sensibilitatea testului cu

înclinare dinamic; 25% sensibilitatea testului cu înclinare sensibilizat medicamentos cu

isoproterenol şi 31% sensibilitatea testului cu înclinare sensibilizat medicamentos cu

nitroglicerină.

Deoarece pînă în prezent nu există un protocol standard al testului cu înclinare ortostatic

pentru diagnosticarea pacienŃilor cu sincope mediate neural, fiind elaborate doar recomandări de

consensus în Ghidul SocietăŃii Europene de Cardiologie, multiple studii şi-au pus ca scop

studierea sensibilităŃii acestuia prin modificarea unghiului de tiltare, a duratei testului sau

folosirii diferitor agenŃi pentru provocare.

Efectuînd consecutiv la acelaşi lot de pacienŃi mai multe protocoale a TT, ne-am pus ca

scop să studiem posibilitatea de sporire a valorii diagnostice a testului.

Sensibilitatea TTS, fără folosirea agenŃilor de provocare variază conform datelor

literaturii în limitele 17,6%-75%. Primii au întrodus TT în diagnosticarea pacienŃilor cu sincope

de geneză neidentificată Kenny şi Sutton în 1986, atingînd o sensibilitate a testului de 67%

[115]. Această cifră a fost pusă la îndoială de către Baron-Esquivias şi colab.(2003) care

efectuînd testul la 1000 pacienŃi cu sincope de geneză neidentificată, au obŃinut răspuns pozitiv

la 24,4% pacienŃi, cu rata cea mai mare (41%) la pacienŃi <20 ani [116].

95

Într-un studiu recent ce a efectuat TTS la 136 pacienŃi de vîrstă pediatrică cu sincope

sugestive neurocardiogene, răspuns pozitiv a fost obŃinut doar la 24 pacienŃi (17.6%) [117].

Fitzpatrick şi coautorii (1991) folosind protocolul ,,Westminster” la populaŃia vîrstnică (durata

testului-45min, unghiul- 60 grade) a raportat o rată de 75% a răspunsului pozitiv [118]. Deci

sensibilitatea maximă a TTS a fost de 75% după datele literaturii, deşi acestei variante de test îi

revin şi cele mai controversate rezultate.

În studiul prezent, unde s-a aşteptat o rată mai înaltă a răspunsului pozitiv prin includerea

pacienŃilor cu sincope sugestive neurocardiogene, sensibilitatea testului a fost de 35,9%.

TTD ar presupune o ,,agresivitate” mai mare prin supunerea pacientului unui stres

ortostatic continuu, cauzat de schimbarea unghiului de înclinare fiecare minut. Un studiu recent

(2004) ce a fost finalizat în Laboratorul ,,UrgenŃe Cardiace şi Dereglări de Ritm” a Institutului

Cardiologic a reuşit reproducerea manifestărilor clinice caracteristice sincopelor la 71,3%

bolnavi pe parcursul efectuării TTD , versus-35,2% la TTS (Raportul despre lucrul de cercetare

ştiinŃifică CZU: 616.8-099.832-02-07-085). Sensibilitatea TTD în prezentul studiu a fost de

46,1%, depăşind sensibilitatea TTS. Rezultatul obŃinut, însă, nu poate fi comparat cu studiul

precedent, din cauza aplicării altei viteze de schimbare a unghiului ( un grad pe minut) şi

efectuarea repetată a testului.

Observarea unei activări tranzitorii simpatico-adrenergice înainte de episodul sincopal a

determinat încercarea de a stimula rezultatul pozitiv la test prin intermediul unui β

adrenostimulant, cum este isoproterenolul. În 1989 Almquist A. şi coaut., au fost primii care au

folosit isoproterenolul intravenos ca agent pentru sporirea reproducerii sincopei, demonstrînd o

sensibilitate de 87% şi o specificitate de 85% [119]. Kapoor W. şi coaut.(1992) raportează o

specificitate joasă (între 45%-65%) şi o sensibilitate de 75% la folosirea dozelor propuse de

Almquist A., recomandînd creşterea dozei isoproterenolului pînă la maxim 3 mcg/min

(propunere acceptată de Societatea Europeană de Cardiologie), demonstrînd o specificitate de

până la 93% [120]. Folosirea isoproterenolului în doza maximă de 2mg/min a demonstrat o

sensibilitate a testului de 61% şi specificitate de 93% de către Morillo C. şi coaut. (1995),

rezultate confirmate de către Carlioz R. şi Graux P. (1997) [121,122]. Sensibilitatea maximă

atinsă de TT prin folosirea isoproterenolului ca agent de provocare din studiile prezentate

reprezintă 87%. Este evident că nu putem compara aceste date cu sensibilitatea obŃinută de

această variantă a testului în cadrul acestui studiu, din cauza efectuării preliminare de către

pacienŃi a TTS şi TTD şi a numărului mic de pacienŃi care au efectuat testul dat.

96

Aplicarea nitroglicerinei ca agent de provocare pe parcursul efectuării TT a fost iniŃial

propusă prin abordare intravenoasă de către Raviele A. în 1994, obŃinîndu-se răspuns pozitiv la

53%, pe fundalul unei specificităŃi de 92%. [123]. Ulterior în baza multiplelor observaŃii şi

analize clinice de utilizare a diverselor modalităŃi ale TT s-a ajuns la o variantă numită

„protocolul Italian” (an. 2000) care prevede administrarea nitroglicerinei sub formă de aerozol

oral, sensibilitatea şi specificitatea acestui protocol alcătuind 62% şi 92%, respectiv [124]. Oraii

S. şi coaut. au comparat isoproterenolul cu nitroglicerina, fiind obŃinute rezultate similare atît a

răspunsului pozitiv (78% pentru isoproterenol, 79% pentru nitroglicerină), cît şi a specificităŃii,

dar cu un procentaj mai mic al efectelor adverse la folosirea nitroglicerinei [125]. Sensibilitatea

maximă a TT cu aplicarea nitroglicerinei ca agent de provocare din studiile prezentate a

constituit 79%. Nici în cazul acestei variante de test nu putem corela rata răspunsului pozitiv în

studiul nostru cu sensibilitatea raportată mai sus, cauzele fiind deja expuse. Deoarece pacienŃii

care au fost supuşi testelor cu înclinare sensibilizate medicamentos au fost în condiŃii clinice

similare (după efectuarea TTS şi TTD), sensibilitatea testelor ce au folosit nitroglicerina şi

isoproterenolul pot fi comparabile. În studiul nostru, deşi statistic nesemnificativ, nitroglicerina a

indus mai multe răspunsuri pozitive la test (31% testul cu nitroglicerină vs 25% testul cu

isoproterenol).

Astfel, efectuînd consecutiv pacienŃilor incluşi în studiu diferite protocoale a TT, s-a

reuşit sporirea sensibilităŃi finale de la 35,9% (pentru TTS) – la 75,4%. Cînd analizăm, însă,

sensibilitatea maximă a diferitor protocoale a TT din literatură (75% - TTS; 71,3% - TTD; 87% -

TTSI; 79% - TTSN), observăm că sensibilitatea finală obŃinută în acest studiu nu depăşeşte sau

depăşeşte nesemnificativ sensibilitatea maximă a fiecărui protocol aparte. Efectuarea consecutivă

a diferitor protocoale a TT a rezultat în sporirea sensibilităŃii finale, concomitent cu micşorarea

sensibilităŃii fiecărui protocol aparte.

Acest fapt ar putea fi explicat prin fenomenul reproductibilităŃii testului cu înclinare

ortostatic, studiat larg în ultimii ani, care de asemenea atestă rezultate contradictorii.

Sheldon R., şi coaut. (1992), studiind reproductibilitatea stărilor sincopale, au observat

reducerea riscului de recurenŃă a acestora, presupunînd că însuşi testul tilt ar avea un efect

curativ, posibil prin antrenare [126]. Acest fenomen a fost studiat la intervale diferite de timp,

variind de la 1 zi la 4 ani, demonstrînd o reproductibilitate medie de 62%-85%, cu excepŃia unui

raport ce a determinat o rată extrem de joasă (35%), testul repetat efectuîndu-se la interval de o

zi [127]. Rezultatul unor studii recente demonstrează o rată a reproductibilităŃii ini Ńiale în

răspunsul negativ de 85%-94% la TT, fiind mai înaltă ca reproductibilitatea în răspunsul iniŃial

97

pozitiv (31%-92%). Mai mult, date din trialuri clinice randomizate indică faptul că aproximativ

50% din pacienŃi cu testul iniŃial pozitiv vor manifesta rezultat negativ la următorul test [128].

În studiul prezent, în pofida efectuării de către pacienŃi a 3 TT consecutiv, sensibilitatea

finală a testului a crescut.

Lipsa unei diferenŃe statistic semnificative a sensibilităŃii TTSI şi TTSN în studiul dat (31% vs

25%) alături de simplitatea vădită a efectuării testului cu aplicarea de nitroglicerină şi prezenŃa

stresului de puncŃie venoasă la testul cu aplicarea isoproterenolei, ar confirma concluzia lui Oraii

S. şi coaut. despre oportunitatea preferenŃială de utilizare a testului cu nitroglicerina ca agent

medicamentos de provocare [125].

Deşi sensibilitatea TTD a depăşit-o pe cea a TTS atît în studiul prezent, cît şi în alt studiu

elaborat în Laboratorul ,,UrgenŃe Cardiace şi Dereglări de Ritm”, durata prelungită a testului ar

limita utilizarea sa în practică, fiind necesare alte studii ce ar compara eficienŃa acestor

protocoale de TT.

Analizînd rezultatele prezentului studiu la acest capitol, putem conchide, că ar fi

binevenit a efectua iniŃial în practică TTS, cu aplicarea ulterioară în caz de răspuns negativ a

TTSN. TTSI se va considera în caz de contraindicaŃii pentru TTSN, iar aplicarea TTD va fi

oportună la obŃinerea unui rezultat negativ la protocoalele prezentate mai sus, cînd evaluarea

iniŃială este sugestivă pentru o sincopă mediată neural.

ObŃinerea aceleiaşi structuri a răspunsului pozitiv la diferite tipuri de TT, ne-a permis să

concluzionăm că tipul reacŃiei nu depinde de tipul testului. Indiferent de testul aplicat, pacientul

va răspunde la el pozitiv printr-o reacŃie mixtă, vasodepresorie sau cardioinhibitorie. Este mai

dificil de explicat de ce nitroglicerina, care este de fapt un preparat vasodilatator, a indus

răspunsul pozitiv la TT printr-o scădere mai puŃin pronunŃată a TAS decît în cazul pacienŃilor cu

rezultat pozitiv la TTS şi TTD. Mai probabil, însăşi vasodilatarea a rezultat în stimularea

excesivă a SNS cu creşterea RVP şi menŃinerea TAS la un nivel mai înalt decît în cazul TTS şi

TTD. Cele spuse s-ar mai confirma şi prin TAD ridicată la pacienŃii cu răspuns pozitiv la TTSN.

InfluenŃa vîrstei şi componenŃei gender asupra rezultatului TT a fost insuficient studiată

pînă în prezent. Dacă vîrsta pacienŃilor ce au avut un răspuns pozitiv la TT (lotul I) nu s-a

deosebit statistic semnificativ de cei cu răspuns negativ (lotul II) în studiul nostru, compararea

acestui indice demografic între variantele de TT efectuate, atestă o rată mai mare a răspunsului

pozitiv la pacienŃii de vîrstă tînără la TTS şi TTD. Din această observaŃie ar rezulta că pentru a

obŃine o rată mai înaltă a răspunsului pozitiv la pacienŃii vîrstnici, ultimii se vor supune

protocoalelor de TT ce folosesc agenŃi medicamentoşi de provocare. La o concluzie similară a

ajuns Baron-Esquivias G. şi colab. (2001) într-un studiu pe 1219 pacienŃi, depistînd prezenŃa

98

unui răspuns pozitiv la 53% pacienŃi cu vîrsta cuprinsă între 41-60 ani la testul sensibilizat

medicamentos cu isoproterenol versus 18% la TTS. PacienŃii <20ani în acest studiu au prezentat

o rată a răspunsului pozitiv de 41% la TTS şi TTD [129]. Spre regret, majoritatea studiilor ce şi-

au pus ca scop analiza vîrstei asupra rezultatelor TT nu au cercetat şi latura importanŃei diferitor

protocoale în acest context. Deoarece în studiul nostru pacienŃii au fost supuşi succesiv diferitor

protocoale a TT, relaŃia depistată dintre vîrstă şi tipul testului efectuat ar putea să fie de fapt

prezenŃa unei susceptibilităŃi diferite a pacienŃilor tineri şi vîrstnici la TT repetat.

Dacă în studiul prezent structura răspunsului pozitiv la TT nu a depins de vîrsta

pacienŃilor, această relaŃie s-a determinat a fi prezentă în cîteva alte cercetări.

Astfel, Malgorzata L. şi coaut. afirmă că pacienŃii vîrstnici şi sexul masculin ar fi

predictori ai unui răspuns vasodilatator la TT [130]. În studiul nostru diferenŃă statistic

semnificativă dintre apartenenŃa gender şi tipul reacŃiei a fost determinată doar la pacienŃii ce au

răspuns pozitiv la TTD, unde răspuns de tip vasodepresor au prezentat 71,43% bărbaŃi

(X2=16,15, p<0,01). O discrepanŃă semnificativă în structura răspunsului la TT în dependenŃă de

vîrstă depistează Fabio Galetta şi coaut., care atestă prezenŃa răspunsului vasodepresor la 65%

vîrstnici versus 2,1% pacienŃi de vîrstă tînără [131].

Dacă sensibilitatea TT variază larg între studii, specificitatea lor pare să fie o cifră mult

mai constantă [121,122,125]. Prezentul studiu atestă o specificitate de 100% la protocolul TTS şi

TTD şi 95% la TT sensibilizat medicamentos cu nitroglicerină. Cel mai ,,popular” protocol al TT

ce foloseşte nitroglicerină ca agent de sensibilizare, folosit pe larg în ultimii ani, atestă o

specificitate similară studiului dat – 94% [124].

Constatarea faptului, că aplicarea ,,agresivă” a unui şir de investigaŃii sofisticate şi

costisitoare pacienŃilor cu stări sincopale nu rezultă în stabilirea cauzei în 17,5%-26% cazuri

conform unor studii recente [132], lipsa unui standard ,,de aur” în diagnosticarea sincopelor

neurocardiogene şi necesitatea de a reacŃiona prompt la acordarea ajutorului acestor pacienŃi în

secŃiile de urgenŃă, a influenŃat decizia de a iniŃia studii ce ar elabora metode de diagnostic

simple, bazate pe anamnesticul relativ episodului sincopal.

Aceste studii promovate activ începînd cu anii 2000 au încercat să elaboreze criterii

simple de distingere a sincopei vasovagale de alte cauze sincopale la pacienŃi fără patologie

organică cardiacă, au investigat şi comparat spectrul clinic al sincopelor mediate neural, au

căutat o relaŃie dintre spectrul clinic de prezentare a SNC, vîrstă şi sex, factori ce ar prezice

răspunsul pozitiv la TT. Deşi rezultatele obŃinute sînt destul de controversate, acestea

99

demonstrează că alături de tehnologiile moderne cea mai veche şi simplă metodă de diagnostic–

istoricul bolii nu şi-a perdut actualitatea.

Un scop similar studiului nostru, de a compara caracteristica clinică a pacienŃilor cu

rezultat pozitiv şi respectiv negativ la TT pe un lot de 90 pacienŃi cu sincope sugestive

neurocardiogene şi sincope de geneză neidentificată şi l-au pus Emkanjoo Z. şi coaut. (2007)

[133]. Aceşti cercetători conchid că cea mai mare valoare predictivă în aprecierea rezultatului

pozitiv la TT o are prezenŃa simptomaticii premonitorii (fără specificare clinică). Acest

parametru diagnostic este atestat şi în studiul prezent, cu includerea mai concretă a unor semne

clinice premonitorii, cum ar fi: greaŃa, senzaŃia de amorŃire în extremităŃi, prezenŃa afectărilor

vizuale. Un studiu similar realizat în 2001 de către Graham L. şi coaut. a efectuat o caracteristică

clinică comparativă la 62 pacienŃi cu rezultat pozitiv şi respectiv 25 cu rezultat negativ la TT

[134]. Ca şi în studiul prezent, loturile nu s-au deosebit statistic semnificativ prin frecvenŃa,

durata episoadelor sincopale şi factorii precipitanŃi, cu excepŃia prezenŃei de comorbidităŃi, care

au prevalat evident în lotul II de studiu (pacienŃi cu răspuns negativ la test). Aceiaşi diferenŃă

statistic semnificativă între loturi (ca şi în studiul prezent) o atestă lipsa simptomaticii

premonitorii şi postsincopale, întîlnite mai frecvent la pacienŃii cu răspuns negativ la test. Mai

mult, afectarea vizuală şi senzaŃia de greaŃă înainte de episodul sincopal, semne clinice ce s-au

deosebit statistic semnificativ între loturi în studiul nostru sînt prezente şi în raportul prezentat de

aceşti cercetători. Kazemi B. şi coaut.(2006), însă, alături de vîrstă, apartenenŃă gender şi

prezenŃa patologiei organice cardiace include şi simptomatica premonitorie, ca fiind

neinformative în prezicerea răspunsului pozitiv la TT [135]. Au studiat prezenŃa corelării vîrstei

şi sexului cu rezultatul testului tilt Malgorzata L. şi coaut. pe un lot de 470 pacienŃi, determinînd

similar studiului nostru că rezultatul pozitiv la test nu depinde de aceşti parametri demografici

[130].

Fabio Galetta şi coaut. (2004), studiind influenŃa vîrstei asupra rezultatului TT pe un lot

de 192 pacienŃi cu vîrsta medie 67,2±6,8 ani şi 188 pacienŃi cu vărsta medie 25,0±9,0 ani, au

obŃinut o rată similară a răspunsului pozitiv la test (85% pentru pacienŃii vîrstnici şi 86% pentru

cei de vîrstă tînără) [131].

De aceiaşi părere este Del Rosso A. şi coaut. care afirmă în rezultatul studiului efectuat

pe 485 pacienŃi cu sincope de geneză neidentificată că analiza istoricului la vîrstnici pentru a

determina caracteristicile clinice specifice SNC are valoare limitată, ca urmare a asemănării

simptomaticii clinice la pacienŃii cu sincope mediate neural şi cardiace [136]. Oh J. şi colab.

100

afirmă, însă, că vîrsta tînără şi prezenŃa de traumatisme sînt predictori ai răspunsului pozitiv la

test [137].

Debutul sincopei după ortostatism prelungit, semn diagnostic ce a deosebit statistic

semnificativ loturile cu răspuns pozitiv şi respectiv negativ la testul tilt în studiul prezent a fost

considerat predictor al rezultatului pozitiv la test alături de prezenŃa simptomaticii presincopale

şi prezenŃa traumatismelor în studiul lui Guzman J şi colab. pe 1211 pacienŃi cu sincope [138].

Studierea prevalenŃei simptomaticii clinice pe un lot de 235 pacienŃi cu sincope de geneză

neidentificată de către Sheldon R. a determinat slăbiciunea după sincopă, ortostatismul prelungit

ca factor precipitant şi paliditatea tegumentelor în timpul episodului sincopal ca semne clinice cu

cea mai înaltă rată a prevalenŃei [139], în studiul nostru mai adăugîndu-se şi durata sincopei <2

minute. Aceiaşi cercetători, administrînd un chestionar detaliat la 418 pacienŃi cu sincope de

geneză neidentificată, prin compararea semnelor clinice la pacienŃii cu rezultat pozitiv la TT şi

pacienŃi cu sincope de altă geneză, au elaborat un scor sincopal (folosind metodologii statistice

detaliate) ce s-a dovedit a avea o sensibilitate de 89% şi specificitate de 91%.

Nici unul din studiile prezentate mai sus nu s-au referit la un simptom clinic cu evidentă

prevalenŃă în lotul II de studiu – senzaŃia de amorŃire în extremităŃi (40,0% vs 14,0%, p <0,01).

În sumar, rezultatul studiului prezent, alături de cele prezentate mai sus, ar accentua o

dată în plus importanŃa anamnesticului şi a istoricului bolii în diagnosticarea sincopelor de

geneză neidentificată. Semnele clinice cu valoare predictivă în aprecierea rezultatului pozitiv la

TT ar putea fi folosite în evaluarea diagnostică la pacienŃii f ără patologie organică cardiacă,

tineri, în secŃiile de urgenŃă, pentru evitarea utilizării inutile a metodelor instrumentale de

diagnostic. Folosirea acestor teste de diagnostic simple, necesită însă elaborarea unor studii largi,

randomizate cu verificarea lor practică şi este important de menŃionat că eficienŃa lor este direct

proporŃională cu calitatea şi complexitatea istoricului bolii.

Speculativă ar fi încercarea de a analiza geneza sincopelor la pacienŃii cu rezultat negativ

la test (pacienŃii lotului II de studiu). Putem doar specifica că aceştia au avut o rată mai înaltă a

maladiilor cardiace şi noncardiace, mai mulŃi dintre ei au prezentat atît istoric sincopal la părinŃi,

cît şi istoric familial de moarte subită, necesitînd o reevaluare diagnostică ulterioară.

În prezent sînt date insuficiente şi controversate asupra rolului NO în patogeneza

sincopelor neurocardiogene. Cauza majoră a scăderii TA în sincopă este vasodilataŃia periferică

marcată, fapt demonstrat de Lewis încă în 1932 prin prevenirea bradicardiei, dar nu şi a

hipotensiunii după administrarea atropinei în perioada presincopală [8]. Doisprezece ani mai

tîrziu Barcroft şi al., observînd lipsa scăderii debitului cardiac în timpul sincopei, au conchis că

101

descreşterea abruptă a TA este consecinŃa scăderii prompte a RVP [6]. ImportanŃa primordială a

vasodilataŃiei în patogeneza sincopei este confirmată şi de studii recente care au reuşit prevenirea

bradicardiei prin implantare de ECS sau transplant de cord dar nu şi a sincopelor. Toate aceste

observaŃii au sugerat prezenŃa unei vasodilatări ,,active”, mediate neural în timpul sincopei de

rînd cu vasodilataŃia „pasivă” care apare ca rezultat al inhibării tonusului simpatic

vasoconstrictor.

Acest concept, discutat mult în ultimii ani, presupune atît inducerea vasodilatării ca

răspuns la eliberarea unor substanŃe vasodilatatoare de către terminaŃiile nervoase a muşchilor

scheletali, pielii, cît şi a endoteliului. O asemenea substanŃă se presupune a fi NO, unul din cei

mai puternici vasodilatatori endogeni, eliberarea continuă a căruia de către endoteliu sub

influenŃa acetilcolinei se implică în reglarea RVP.

Pe de altă parte, formarea NO de asemenea de către neuronii sistemului nervos central, ca

rezultat al activării receptorilor L-glutaminici în prezenŃa nivelului crescut de serotonină,

presupune implicarea sa în medierea reflexelor autonome centrale şi deci a reglării sistemului

cardiovascular.

Primele studii ce şi-au pus ca scop demonstrarea implicării NO în vasodilatarea „activă”,

mediată neural, au fost iniŃiate în anii '90. Rolul NO în reglarea centrală a tonusului simpatic a

fost confirmat de către Ichiro Sakuma şi al. prin stoparea inhibiŃiei simpatice la şobolani prin

intermediul N-methyl-L-argininei (NMA), un inhibitor selectiv al sintezei NO din L-arginină

[140]. Studii în acest domeniu au realizat Dietz N.M. şi coaut., depistînd (1994) o reducere a

răspunsului vasodilatator pe parcursul stresului mental la oameni cu aproximativ 70% în

rezultatul inhibiŃiei sintezei NO. S-a presupus că eliberărea de NO se datorează stimulării

colinergice a endoteliului vascular [141,142,143]. Bazîndu-se pe demonstrarea stopării creşterii

fluxului sangvin mediat nervos prin blocarea sintezei de NO la iepuri în timpul ridicării

temperaturii corpului (W.F.Taylor şi al. 1993), acest grup a încercat să demonstreze implicarea

NO în vasodilataŃia mediată neural la oameni după încălzirea temperaturii corpului, fără însă a

primi un rezultat pozitiv (1994). Analizînd rezultatele investigaŃiilor sale în 1997, acest grup a

conchis că stimularea simpatică (ca rezultat al stresului termic, mental sau fizic) duce la activarea

nervilor simpatici colinergici scheletici cu eliberare ulterioară de acetilcolină, care la rîndul său

stimulează eliberarea NO de către endoteliul vascular sau de către nervii vasodilatatori simpatici

colinergici [144]. Într-un studiu recent A.Rodrigues Dias (2006), inhibînd producerea centrală a

NO (prin introducerea inhibitorului sintazei NO în „nucleus tractus solitarius”), a demonstrat că

102

mecanismul vasodilatator depinde de producerea NO, sugerînd rolul său în reglarea centrală a

sistemului cardiovascular [145].

Încercarea de a demonstra rolul NO în mecanismul vasovagal la fiinŃe umane s-a bazat pe

activarea sistemului nervos simpatic (SNS) prin diferite metode: stres termic, mental, fizic şi

ortostatic. Folosind testul tilt, Jian Cui şi al. nu determină o alterare în creşterea activităŃii

nervoase musculare simpatice sau a FCC după inhibiŃia sintezei sistemice a NO la subiecŃi

sănătoşi, spre deosebire de Bahman Chavochan şi al., care demonstrează inhibarea răspunsului

vasoconstrictor la activarea simpatică de către NO, produs în musculatura scheletică contractilă

[146,147]. William H.Cooke şi al. a demonstrat modularea tonusului vascular de către NO prin

evaluarea efectului inhibării sintezei NO asupta TA [148]. Margerkurth C. şi al. determină în

studiul său (2005) o activitate vasoactivă periferică similară a NO (prin aprecierea concentraŃiei

monofosfatului guanozin ciclic- marcher biologic al activităŃi NO în urină) la subiecŃi sănătoşi,

fără anamnestic sincopal, ce au avut rezultat negativ şi respectiv pozitiv la testul tilt [149]. Într-

un singur studiu recent (2008) cercetătorii chinezi Shi Y. şi al. şi-au pus ca scop aprecierea

concentraŃiei NO în serul sanguin pînă şi după efectuarea TT la pacienŃi cu SNC, pacienŃi cu

sincope de altă geneză şi la un grup de control, primind o creştere statistic semnificativă a

nivelului de NO (76,0±9,6 µmol/l (iniŃial) vs 90,0±11,4 µmol/l (după test), (p<0,05)) doar în

grupul cu sincope mediate neural [56].

Bazîndu-ne pe rezultatele contradictorii ale studiilor expuse mai sus, care au încercat să

demonstreze rolul NO în vasodilataŃia „activă”, ne-am propus ca scop cercetarea fluctuaŃiei

serice a NO la pacienŃi cu stări sincopale şi presincopale recidivante şi în grupul de control pînă

şi după efectuarea TT, un activator al sistemului nervos simpatic prin stres ortostatic.

ObŃinerea unui nivel iniŃial mai ridicat al NO în serul pacienŃilor cu clinică sincopală

(grupul I şi II) comparativ cu grupul de control, ar sugera o eliberare continuă a NO, independent

de stresul ortostatic la aceşti pacienŃi, fapt ce poate fi atribuit unei contribuŃii genetice. Studii

recente au demonstrat că intoleranŃa ortostatică ar putea fi influenŃată de polimorfizmul genei

răspunzătoare de sinteza NO endotelial [150]. Garland Emily M.şi al (2005) au prezentat o

incidenŃă mai sporită a sindromului de tahicardie ortostatică posturală, ( sindrom ce are la bază

prezenŃa intoleranŃei ortostatice), la subiecŃii cu polimorfizmul mai accentuat al acestei gene

[151]. Shi Y şi al. (2008) au studiat polimorfizmul G894T genei răspunzătoare de sinteza NO

endotelial în paralel cu aprecierea nivelului seric al NO la pacienŃi cu sincope vasovagale,

sincope de altă geneză şi la un grup de control pînă şi după efectuarea TT. Dinamică statistic

semnificativă de creştere a NO şi un nivel mai înalt al polimorfizmului genei răspunzătoare de

103

sinteza NO a fost determinat la pacienŃii cu stări sincopale vasovagale. Acest grup conchide că

nivelul ridicat al NO în ser poate fi asociat cu polimorfizmul G894T al acestei gene [56], fapt

sugerat în studiul nostru şi de nivelul iniŃial jos al NO în ser la pacienŃii grupului de control,

inclusiv la subiectul care a desfăşurat o stare sincopală. Lipsa unei dinamici de creştere statistic

semnificative a NO în ser la răspunsul fals-pozitiv indus de stimularea medicamentoasă cu

Nitroglicerină la acest subiect ne-ar converge spre ideea că NO nu creşte la o simplă

vasodilatare, mecanismul inhibării activităŃii simpatice nervoase la care participă şi NO este mult

mai complex şi ar putea avea o predispunere (sensibilizare) genetică. Posibil că aşa ar putea fi

explicat faptul atingerii celui mai înalt nivel de creştere a NO (din grup) de către acest subiect,

fără depăşirea mediei de creştere pentru grupul dat.

Lipsa unei diferenŃe statistic semnificative a dinamicii creşterii NO în primele două

grupuri, (la pacienŃi ce au manifestat o stare sincopală şi la cei ce au avut un rezultat negativ la

TT, dar au fost supuşi unui stres ortostatic), ar putea fi explicată prin lipsa sensibilităŃii absolute

a TT. Nu ne permitem să presupunem că poziŃia ortostatică ar putea provoca o dinamică a

creşterii NO lipsa acestei dinamici (statistic semnificative) în grupul de control, supuşi şi ei

acestui stres ortostatic. Putem presupune, că o mare parte din pacienŃii grupului II nu au

manifestat o reacŃie pozitivă datorită lipsei de sensibilitate absolută la test faptul, că în studiul

său Shi Y şi al. nu au apreciat o dinamică a creşterii NO în lotul de pacienŃi cu sincope altele

decît cele mediate neural. Am putea încerca să explicăm această lipsă a diferenŃei statistic

semnificative a dinamicii creşterii NO în primele două grupuri şi prin recurenŃa sincopală, în

special, presincopală mai joasă în grupul II. Rezultatele studiului nostru, însă, nu au reuşit să

găsească o corelare directă între recurenŃa sincopală şi nivelul NO în ser.

Dinamica mai accentuată a creşterii nivelului de NO la pacienŃii cu răspuns

cardioinhibitor comparativ cu cel vasodilatator în grupul I de studiu ar indica prezenŃa unui

mecanism patogenetic diferit de declanşare a sincopei pînă la atingerea vasodilatării finale în

aceste subloturi. Observarea aceleiaşi diferenŃe a creşterii catecolaminelor la pacienŃii ce

manifestă sincope cardioinhibitorii şi vasodepresorii în alte studii, cu creşterea nivelului lor mai

înalt la cei cu răspuns cardioinhibitor, confirmă această ipoteză. Am putea presupune că pacienŃii

cu răspuns cardioinhibitor au o activare simpatică mai accentuată decît cei cu răspuns

vasodepresor, inducînd o reacŃie vagală mai pronunŃată cu o creştere mai înaltă a nivelului de

NO. Această activare simpatică accentuată ar confirma în cazul sincopelor de tip cardioinhibitor

cel mai „popular” mecanism patogenetic propus pînă în prezent - contractarea viguroasă a

ventriculului stîng cu umplere scăzută, ce rezultă în activarea de C fibre nemielinizate şi induce

în final bradicardie şi vasodilataŃie periferică. Cu regret, nu au fost studii care ar fi analizat

104

nivelul sanguin al NO în dependenŃă de tipul răspunsului pozitiv la TT, datele obŃinute neputînd

fi comparate. Posibilitatea aprecierii tipului reacŃiei la test în dependenŃă de nivelul NO în ser

necesită confirmare pe un lot mai mare de pacienŃi.

Corelarea invers proporŃională dintre nivelul NO şi FCC, care este de fapt o balanŃă

dintre sistemul nervos simpatic şi parasimpatic, la pacienŃii cu răspuns de tip cardioinhibitor şi

vasodepresor din grupul I de studiu nu ar exclude şi o influenŃă cardioinhibitorie a NO (în

dependenŃă de doză) paralel cu acŃiunea sa de bază vasodilatatorie. Garland Emily M.şi al. în

studiul său au demonstrat că majorarea FCC (la pacienŃi cu STOP) şi statutul hiperadrenergic era

asociat cu scăderea nivelului de NO în SNC [151].

Depistarea unei corelări indirecte medii dintre FCC iniŃială a pacienŃilor cu răspuns vasodepresor

pînă la efectuarea testului cu înclinare şi nivelul NO în momentul desfăşurării stării

sincopale/presincopale (r = - 0,62; p<0,05) ar necesita o evaluare mai detaliată în studii pe un

număr mai mare de bolnavi, confirmarea acestei relaŃii rezultînd în posibilitatea de pronosticare a

nivelului concentraŃiei serice a NO după FCC iniŃială.

Rezultatele obŃinute în cadrul acestui fragment de studiu confirmă implicarea NO în

vasodilataŃia mediată neural din sincopele vasovagale şi este o dovadă suplimentară, la multe

altele evocate pînă în prezent, că nu putem considera un singur mecanism responsabil pentru

această formă de sincopă, ultima rezultînd din interacŃiunea a mai mulŃi factori.

Studii ulterioare sînt necesare atît pentru confirmarea acestor observaŃii şi aprecierea posibilităŃii

creşterii sensibilităŃii şi specificităŃii diagnostice de către NO, cît şi pentru depistarea tuturor

factorilor ce sînt implicaŃi în scăderea bruscă a RVP la pacienŃii cu stări sincopale.

Deşi procesele exacte implicate în determinarea sincopei urmează încă a fi elucidate, se

conturează deja unele mecanisme de apariŃie a sincopei mediate neural, toate avînd la origine

prezenŃa modificării tranzitorii în activitatea SNS. Teoria „ventriculară” presupune producerea

unei inhibări simpatice „paradoxale” ce reziduă din activarea mecanică şi chimică a

mecanoreceptorilor ventriculari, provocată la rîndul său de stimularea SNS prin scăderea

întoarcerii venoase. Anume adrenalina eliberată în exces în perioada de activitate simpatică

sporită se consideră că ar excita chimic atît mecanoreceptorii ventriculari, cît şi terminaŃiile

nervoase, provocînd bradicardie şi dilatare vasculară în muşchii scheletali. Dovezi suplimentare

ce atestă implicarea modificărilor neurohormonale în fiziopatologia sincopelor au adus un şir de

studii ce au determinat producerea vasodilatării în timpul sincopei preponderent în musculatură,

vasele pielii rămînînd spasmate [9]. Baza fiziologică a acestui fenomen la rîndul său poate fi

105

explicat prin vasodilataŃia musculară secundară stimulării de β2 receptori, ca rezultat al scăderii

nivelului seric de noradrenalină şi creşterea concentraŃiei adrenalinei.

Primele investigaŃii detaliate ce ar defini rolul activării simpatoadrenale în dezvoltarea

sincopelor mediate neural au fost iniŃiate în anii '90. Sra şi al. printre primii au presupus prezenŃa

mecanismului hormonal în declanşarea acestui tip de sincopă, depistînd creşterea nivelului de

adrenalină şi noradrenalină pe parcursul fazei iniŃiale a TT. Mai tîrziu acest grup de cercetători a

determinat o creştere sporită a adrenalinei serice şi o scădere a concentraŃiei noradrenalinei în

momentul inducerii sincopei [152]. Teoria „disbalanŃei hormonale” în geneza sincopei mediate

neural a fost confirmată de Goldstein şi al. într-o serie de studii recente în acest domeniu.

Depistînd creşterea adrenalinei serice de 11 ori comparativ cu nivelul iniŃial, paralel cu o creştere

mult mai mică a noradrenalinei la inducerea sincopei în timpul efectuării TT, acest grup de

cercetători conchide, că fluctuaŃia catecolaminelor paralel cu vasodilataŃia în musculatura

scheletică provoacă declanşarea sincopei [59]. Aceiaşi discrepanŃă în creşterea adrenalinei şi

noradrenalinei la un nivel cantitativ mai mic este depistat într-un alt studiu recent de către Mitro

P. şi al [153]. RelaŃia dintre concentraŃia catecolaminelor şi tipul răspunsului la TT a fost relevată

de către Vanderheyden şi al. prin demonstrarea creşterii mai accentuate a nivelului de adrenalină

şi noradrenalină la pacienŃii ce au manifestat un răspuns de tip cardioinhibitor comparativ cu cei

ce au desfăşurat o vasodepresie la inducerea sincopei [154].

O creştere accentuată a concentraŃiei serice a adrenalinei (p<0,01) înainte de episodul

sincopal, comparativ cu pacienŃii ce nu au dezvoltat sincopă pe parcursul efectuării TT, a fost

determinată de Benditt şi al. [155]. Acelaşi grup de cercetători, încercînd să precizeze care ar fi

rolul catecolaminelor în patogeneza sincopei - de mecanism trigger sau mecanism de

compensare pe fundalul unei crize circulatorii, determină prezenŃa creşterii adrenalinei în ser

înainte de modificarea parametrilor hemodinamici, relevînd importanŃa catecolaminelor în

declanşarea sincopei. Această afirmaŃie a fost pusă la îndoială de Mosqueda-Garcia şi al., care a

determinat ameliorarea toleranŃei ortostatice la pacienŃii cu SNC prin inducerea creşterii

nivelului de noradrenalină la administrarea de Yohimbină (stimulator de α adrenoreceptori),

presupunînd astfel că activarea simpatică are un efect ,,benefic" în sincopă [156]. Yoshio

Yamanouchi şi al., comparînd nivelul catecolaminelor pînă şi după efectuarea TT în serul

pacienŃilor cu anamnestic sincopal ce au manifestat un rezultat pozitiv şi respectiv negativ la test,

nu au determinat prezenŃa unei diferenŃe statistic semnificative în concentraŃia adrenalinei şi

noradrenalinei [157].

106

Nu a relatat prezenŃa unei activităŃi sporite a SNS înainte de sincopa îndusă de TT Dorota

Zysko şi al. Mai mult, el consideră că la moment nu dispunem de nici o metodă ce ar putea

aprecia real activarea SNS, iar studierea concentraŃiei catecolaminelor în sîngele venos ar fi un

marcher nesigur în evaluarea acestei activităŃi [158]. Un alt motiv ce ar potenŃa dubiile referitor

la semnificaŃia stimulării SNS în patogeneza sincopei ar fi şi efectul parŃial al betablocanŃilor în

tratamentul acestei entităŃi diagnostice.

Analizînd toate aceste date controversate referitor la activitatea SNS în mecanismul de

desfăşurare a unei stări sincopale, ne-am propus să cercetăm concentraŃia serică a adrenalinei şi

noradrenalinei înainte de efectuarea TT, în timpul desfăşurării unei stări sincopale/presincopale

sau la expirarea duratei protocolului acestui test, care, cum s-a mai menŃionat, este un activator al

SNS prin stres ortostatic.

Creşterea statistic semnificativă a concentraŃiei catecolaminelor serice în momentul

inducerii stării sincopale/presincopale la pacienŃii I grup de studiu şi a subiectului N6 a lotului de

control atestă prezenŃa unei activări simpatoadrenale înainte de declanşarea excitaŃiei

parasimpatice. Deşi această dinamică a creşterii a fost statistic semnificativă, ea s-a dovedit a fi

mult mai modestă comparativ cu studiul lui Goldstein şi al. [59], unde adrenalina a depăşit de

11ori valoarea iniŃială la declanşarea stării sincopale, fiind mai apropiată după rezultat cercetării

efectuate de Mitro şi al. [153] sau Vanderheyden şi al.[154], care au apreciat o dublare a

nivelului de catecolamine în momentul declanşării stării sincopale. Această deosebire în nivelul

de creştere al catecolaminelor în diferite studii ar putea fi explicată prin dificultatea aprecierii

momentului colectării sîngelui, în special cînd ne referim la o stare presincopală.

Şi în studiul prezent ( paralel cu rezultatele obŃinute de Goldstein şi Vanderheyden), s-a

determinat o disbalanŃă în creşterea catecolaminelor prin prevalenŃa evidentă a adrenalinei.

Deoarece aceasta creşte sensibilitatea βadrenoreceptorilor, care de fapt, fiind stimulaŃi, dilată

vasele în muşchii scheletali, putem presupune că eliberarea mai accentuată a adrenalinei ar putea

fi unul din multele mecanisme implicate în declanşarea sincopei. Această concluzie ar mai fi

susŃinută de tendinŃa de menŃinere a unui nivel mai ridicat al noradrenalinei la pacienŃii

grupurilor II şi III de studiu şi prezenŃa unei corelări invers proporŃionale (statistic semnificative)

a concentraŃiei serice a adrenalinei şi noradrenalinei în grupul II de studiu. Deşi acest coeficient

de corelare în grupul de control nu s-a determinat a fi statistic semnificativ, nu ne permite să

facem o concluzie numărul mic de pacienŃi incluşi în grup. Putem doar presupune că stimularea

de α adrenoreceptori, care sînt, la rîndul lor, mai sensibili pentru noradrenalină, ar declanşa un

107

mecanism compensator de vasoconstricŃie şi deci de menŃinere a TA la pacienŃii ce nu au

manifestat un răspuns pozitiv la test.

DependenŃa creşterii nivelului catecolaminelor de tipul răspunsului la TT, manifestat în studiul

nostru printr-o creştere mai accentuată a catecolaminelor la pacienŃii cu un răspuns de tip mixt şi

cardioinhibitor, prezentă şi în fluctuaŃia nivelului de NO ce a fost descrisă în subcapitolul

precedent, ar confirma, o dată în plus, prezenŃa unui mecanism diferit în declanşarea sincopelor

vasodepresorii şi cardioinhibitorii. Creşterea mai accentuată a adrenalinei în ser la pacienŃii cu un

răspuns de tip cardioinhibitor şi mixt la TT ar releva, ca şi în cazul creşterii mai accentuate de

NO, o stimulare mai pronunŃată a SNS, ce ulterior rezultă într-un răspuns vagal proeminent. Se

deosebesc pacienŃii subgrupului cu răspuns de tip vasodilatator şi prin dispariŃia discrepanŃei

dintre concentraŃia adrenalinei şi noradrenalinei caracteristice celorlalte subgrupuri, o dovadă

suplimentară în favoarea concepŃiei mecanismului ,,multicauzal” în sincopă.

PrezenŃa unei veridicităŃi statistice a creşterii catecolaminelor în loturile I şi II de studiu s-ar

explica prin stimularea inevitabilă a SNS la stresul ortostatic exercitat de TT.

Deşi datele prezentate în acest subcapitol nu ar dezlega paradoxul inhibării simpatice pe

fondal de catecolamine serice majorate, ele atestă implicarea absolut evidentă a SNS în

patogeneza sincopelor mediate neural.

Tratamentul sincopei a reprezentat, de fiecare dată, o sarcină dificil ă pentru medicina

practică. Acest fapt poate fi explicat atît prin cunoaşterea doar parŃială şi complexitatea

mecanismului fiziopatologic de producere a sincopelor, cît şi prin posibilitatea asocierii mai

multor factori cauzali la acelaşi pacient. Tratamentul medicamentos al sincopei mediate neural

este în mare parte empiric, bazat pe mecanismele fiziopatologice considerate a fi corecte la

moment. Mai multe medicamente au fost testate, rezultatele obŃinute fiind contradictorii.

Includerea beta-blocantelor în tratamentul SNC ar reieşi din mecanismul fiziopatologic cel mai

larg ,,acceptat” la moment, ce include declanşarea reflexului Bezold-Jarisch. Astfel, se consideră

că datorită efectului său inotrop negativ, beta-blocantele ar putea să reducă gradul de activare al

mecanoreceptorilor asociat reducerii abrupte a reîntoarcerii venoase şi să blocheze efectul

catecolaminelor, care au un nivel circulant crescut în momentul desfăşurării stării sincopale.

Prioritare în tratamentul pacienŃilor cu sincope se consideră beta-blocantele neselective, prin

blocarea şi de beta-2 receptori vasculari cu efect de creştere a RVP [6]. Un alt mecanism al

acestor agenŃi medicamentoşi, ce ar putea contribui la eficienŃa sa terapeutică, a fost demonstrat

de către Hjorth şi Sharp în 1992 [159]. Aceşti cercetători au depistat prezenŃa efectului de

inhibiŃie al activităŃii serotoninergice centrale de către beta-blocante, în special pe receptorii A1

şi B1 5-HT. EficienŃa beta-blocantelor în tratamentul pacienŃilor cu SNC a fost studiată larg în

108

ultimii ani, cu obŃinerea rezultatului pozitiv în mai multe studii mici, necontrolate şi într-un

singur trial controlat. Ultimul a fost iniŃiat de către Mahanonda N. şi coaut. şi a studiat eficienŃa

tratamentului cu Atenolol prin efectuarea TT repetat la 42 pacienŃi cu stări sincopale şi test tilt

pozitiv iniŃial, divizaŃi în 2 loturi – pacienŃi ce au administrat beta-blocant şi placebo. Testul tilt

repetat la 1 lună de la debutul tratamentului a prezentat o rată a testului negativ cu evidentă

precădere la pacienŃii ce au administrat atenolol (62% vs 5%, p=0,0004) concomitent cu

ameliorarea stării generale (71% vs 29%) [160]. O reducere a recurenŃei sincopale/presincopale

la 60% din 21 pacienŃi de vîrstă tînără (13±3 ani) au obŃinut Muller G. şi coaut. prin

administrarea metoprololului pe o durată de 10 luni [161]. Cox M. şi coaut. au obŃinut de

asemenea o eficienŃă la tratament cu metoprolol în 94% cazuri (din 125 pacienŃi), administrat

pentru o perioadă de 28±11 luni [162]. Multe studii au comparat eficacitatea diferitor beta-

blocante în tratamentul pacienŃilor cu sincope mediate neural. Propranololul, un beta-blocant

liposolubil ce penetrează bariera hemato-encefalică, concomitent cu blocarea de beta1 şi beta 2

receptori, se consideră că ar descreşte şi nivelul serotoninei cerebrale. Astfel, Flevari P. şi coaut.

şi-au pus ca scop să studieze eficienŃa unui beta-blocant liposolubil, cum este propranololul, a

unui beta-blocant hidrosolubil - nadololului (care are proprietăŃi similare propranololului dar nu

trece bariera hemato-encefalică, nefiind liposolubil) şi a administrării placebo la pacienŃi cu SNC

prin supraveghere pe o durată de 3 luni. Administrarea tuturor 3 agenŃi medicamentoşi (inclusiv

placebo) a scăzut recurenŃa sincopală şi presincopală statistic semnificativ (p<0,0001) [163].

Metoprololul şi propranololul au fost comparaŃi în tratamentul pacienŃilor cu SNC timp de un an

de către Ventura R. şi coaut. pe un lot de 56 pacienŃi. Pentru a aprecia rolul predictiv al TT în

tratamentul de durată, beta-blocantele s-au administrat şi pacienŃilor cu rezultat negativ la test. În

concluzie, autorii evidenŃiază rolul prioritat al beta-blocantelor liposolubile în prevenirea

recurenŃei sincopale şi lipsa valorii predictive a TT în aprecierea tratamentului medicamentos de

durată [164]. Propranololul a redus evident recurenŃa sincopală şi presincopală în studiul lui

Theodorakis G. şi coaut. pe un lot de 56 pacienŃi cu rezultat pozitiv la TT, monitorizaŃi timp de

un an [165].

N-au fost mai puŃine cercetările ce au demonstrat ineficienŃa tratamentului cu beta-

blocante. Madrid A. şi coaut. într-un studiu randomizat, dublu-orb, cu control placebo, nu a

determinat o diferenŃă statistic semnificativă în recurenŃa sincopală/presincopală la pacienŃii ce

au administrat atenolol vs placebo timp de un an [166]. Acelaşi beta-blocant nu a demonstrat

eficienŃă în studiul randomizat cu control placebo iniŃiat de către Brignole M. şi coaut. [167].

Unul din cele mai mari studii (multicentric, dublu-orb, randomizat, cu control placebo) ce a

109

evaluat eficienŃa tratamentului medicamentos în SNC pe un lot de 208 pacienŃi a fost studiul

,,POST” ( Prevention of Syncope Trial) finalizat în 2003. Sheldon R. şi coaut. au administrat

metoprolol şi placebo la 108 şi respectiv 100 pacienŃi timp de un an, nereuşind să demonstreze

prioritatea beta-blocantului la pacienŃi pînă la 42 ani şi invers, atestînd o reducere esenŃială a

recurenŃei sincopale la pacienŃi după 42 ani [168]. Interpretarea tuturor acestor studii ar cere o

oarecare prudenŃă, graŃie metodologiei variate aplicate de fiecare grup de cercetare. Unele studii

au determinat prezenŃa tahicardiei în timpul efectuării TT, a inducerii rezultatului pozitiv la test

de către Isoproterenol sau răspunsul acut la beta-blocant în timpul testului ca predictori ai

tratamentului de durată cu aceşti agenŃi medicamentoşi. Multe studii au folosit ca criteriu de

includere în cercetare rezultatul pozitiv la TT, pe cînd în studiul lui Madrid A. [166] prezentat

mai sus, au fost incluşi 60% pacienŃi cu răspuns negativ la test. Rezultatele controversate din

aceste studii ar putea fi explicate şi prin administrarea de diferite beta-blocante, proprietăŃile

lipofile ale metoprololului, ca exemplu, fiind mai pronunŃate comparativ cu atenololul.

Propranololul în studiul nostru s-a dovedit a fi efectiv în reducerea recurenŃei

presincopale din prima lună de administrare, deşi, comparativ cu sublotul supus tratamentului cu

fluoxetină, recurenŃa presincopală iniŃial a fost mai înaltă. Este dificil să ne exprimăm şi asupra

recurenŃei sincopale la această etapă, evidenŃa episoadelor sincopale fiind apreciată pe durata

unui an. Doza maximă administrată de propranolol în acest studiu a fost de 40,0±2,2 mg/zi,

similar studiului lui Flevari P., ce nu a demonstrat eficienŃa propranololului vs placebo vs

nadolol [163] şi mai joasă ca în studiul lui Ventura R. [164], unde propranololul s-a dovedit

eficient în reducerea recurenŃei sincopale. Cu excepŃia studiului lui Ventura R., majoritatea

cercetătorilor ce au evaluat acest betablocant neselectiv în tratamentul SNC au folosit rezultatul

pozitiv la TT ca criteriu de includere, asemănător studiului nostru.

Utilizarea ISRS în tratamentul sincopelor mediate neural a pornit de la observarea în

practică a reducerii recurenŃei sincopale la pacienŃii ce administrau aceşti agenŃi medicamentoşi

în tratamentul depresiei (suferind concomitent şi recurenŃe sincopale). Se consideră că la baza

mecanismului fiziopatologic de reducere a recurenŃei sincopale ar fi blocarea receptorilor

serotoninergici centrali, care, la rîndul lor, fiind stimulaŃi, inhibă activitatea SNS, facilitînd

răspunsul vasodepresor. Primele studii ce au evaluat eficienŃa ISRS în tratamentul sincopelor

mediate neural îi aparŃin lui Grubb B. şi coaut.[169,170]. În cîteva trialuri mici, nerandomizate

aceşti cercetători au demonstrat o ameliorare clinică evidentă la pacienŃii ce nu au răspuns la

tratament cu beta-blocante, fludrocortizon, disopiramid prin administrarea fluoxetinei şi

sertralinei. Într-un studiu randomizat, Girolamo E. şi coaut., administrînd paroxetină sau placebo

110

la 68 pacienŃi cu sincope neurocardiogene refractare, au obŃinut stoparea recurenŃei

sincopale/presincopale la 82% pacienŃi ce au administrat ISRS, în comparaŃie cu pacienŃii lotului

cărora li s-a indicat placebo, care n-au prezentat careva ameliorare clinică (p<0,0001) [171].

Theodorakis G. şi coaut. într-un studiu recent şi-a pus ca scop compararea eficacităŃii terapeutice

a propranololului, fluoxetinei şi placebo la pacienŃii cu SNC pe un lot de 96 pacienŃi pentru o

durată de 6 luni. Dacă în prevenirea recurenŃei sincopale nu s-a determinat o diferenŃă statistic

semnificativă între loturi, recurenŃa presincopală a fost prioritar scăzută de fluoxetină [172].

Şi în studiul prezent fluoxetina s-a dovedit efectivă în prevenirea recurenŃei sincopale şi

presincopale. Putem presupune că acest agent medicamentos a fost mai bine tolerat decît

propranololul după rata pacienŃilor ce nu au abandonat tratamentul propus iniŃial. Astfel,

fluoxetina a fost administrată de 75,4% pacienŃi, iar propranololul de numai 44%. Vine să

confirme cele spuse şi regularitatea administrării medicaŃiei, care iarăşi a fost prioritară în

sublotul ce a administrat fluoxetină. Posibil că calitatea vieŃii care este important afectată la

pacienŃii cu stări sincopale recurente a fost ameliorată de acest ISRS. Abandonarea tratamentului

medicamentos, pronunŃată în ambele loturi, ar putea fi explicată şi prin ameliorarea stării

generale la aceşti pacienŃi. Dacă în studiul lui Theodorakis G. fluoxetina s-a dovedit superioară

propranololului în prevenirea recurenŃei presincopale [172], în studiul nostru această diferenŃă n-

a fost evidentă.

Spre regret, şi rezultatele acestui studiu n-au determinat criterii ce ne-ar permite să

selectăm pacienŃii ce vor beneficia de tratament cu beta-blocant sau ISRS. Mai mult, odată ce

studiul nostru nu a inclus şi sublotul cu tratament placebo, iar în acelaşi studiu al lui Theodorakis

G. fluoxetina şi propranololul n-au redus recurenŃa sincopală mai mult decît placebo, nu putem fi

siguri nici de eficacitatea obŃinută la tratamentul cu aceşti agenŃi medicamentoşi. Ameliorarea

clinică ar putea fi atribuită parŃial ameliorării profilului psihologic de către fluoxetină, efect ce ar

putea fi atribuit într-o măsură oarecare şi propranololului, prin descreşterea nivelului serotoninei

cerebrale. Pe de altă parte, rolul SNC în declanşarea episoadelor sincopale ar putea fi explicat la

pacienŃii ce prezintă ca factor declanşator emoŃiile. Majoritatea pacienŃilor în studiul nostru

(80%), însă, au determinat ortostatismul ca factor ce provoacă sincopa.

Din cele expuse este evidentă necesitatea iniŃierii de noi studii pentru definirea rolului

beta-blocantelor şi inhibitorilor selectivi ai recaptării serotoninei în tratamentul sincopelor

mediate neural.

GraŃie faptului că hipotensiunea ridică nivelul seric al adrenalinei, iar ultima poate produce

vasodilatare în muşchii scheletali prin activarea de beta 2 receptori, am presupus că pacienŃii ce

111

se prezintă cu o creştere mai accentuată a acestui hormon în timpul desfăşurării stării sincopale

pot ,,profita” în primul rînd de tratament cu beta-blocant neselectiv. Pentru a consolida această

presupunere, ne-am propus ca scop să studiem eficienŃa tratamentului de durată cu propranolol la

pacienŃi cu nivel seric majorat al adrenalinei (≥ 3 nmol/l ) în timpul sincopei/presincopei, la care

s-a reuşit blocarea răspunsului pozitiv de către acest beta-blocant în test acut şi la pacienŃi cu un

nivel seric mai jos (< 3 nmol/l) al adrenalinei, ce au manifestat răspuns pozitiv la testul tilt.

Încercarea de a demonstra o eficacitate mai înaltă a tratamentului cu beta-blocant la aceşti

pacienŃi în studiul dat, însă, a eşuat, recurenŃa sincopală cedînd tratamentului cu propranolol în

aceiaşi măsură la toŃi pacienŃii sublotului. Într-un studiu recent tratamentul cu propranolol nu a

prevenit creşterea nivelului seric al adrenalinei în timpul sincopei induse de TT [173].

Rezultatele prezentate ne-ar permite să presupunem că efectul tratamentului cu acest beta-

blocant neselectiv şi liposolubil ar putea fi determinat (la pacienŃii incluşi în studiul dat) de

efectul său inotrop negativ (cu includerea reflexului Bezold-Jarisch ) şi central ( prin inhibiŃia

activităŃii serotoninergice centrale), fără acŃiune asupra catecolaminelor serice. AcŃiunea

,,centrală” a propranololului derivă şi din acuzele de slăbiciune generală prezentate de 7 (16.7%)

pacienŃi din acest sublot.

Caracterul empiric al tratamentului în sincopa mediată neural a generat mai multe încercări de a

depista careva ,,valori” predictive a eficacităŃii tratamentului de durată. În tratamentul cu beta-

blocante, agenŃi medicamentoşi cel mai larg utilizaŃi în tratamentul SNC, asemenea predictori au

fost determinaŃi a fi: prezenŃa tahicardiei pe parcursul TT, inducerea răspunsului pozitiv de către

Isoproterenol, răspunsul acut la beta-blocant. În studiul nostru încercarea de a aprecia eficienŃa

de durată a tratamentului cu beta-blocant s-a efectuat la un grup de pacienŃi cu o majorare serică

evidentă a catecolaminelor, fapt care în opinia noastră ar fi trebuit să influenŃeze pozitiv

rezultatul final.

Blocarea răspunsului pozitiv de către propranolol (administrat intravenos înainte de test)

a fost obŃinută la 82% pacienŃi de către Gielerac G. şi coaut. într-un studiu recent cu

demonstrarea ulterioară a unei corelări statistic semnificative (p<0,015) dintre rezultatul testului

şi eficacitatea de durată a tratamentului cu acest beta-blocant neselectiv [174]. RecurenŃa

sincopală de durată în acest studiu a fost comparată între pacienŃii ce au răspuns pozitiv şi

respectiv negativ la TT asociat cu administrarea propranololului. În studiul nostru, însă, au fost

incluşi un număr mic de pacienŃi, iar cei 2 pacienŃi care au manifestat răspuns pozitiv la test după

administrarea acută a beta-blocantului au prezentat un răspuns cardioinhibitor cu asistolie

prelungită ce nu ne-a permis să administrăm propranololul de durată. RecurenŃa sincopală în

112

studiul prezent la pacienŃii care au prezentat răspuns negativ la TT după administrarea acută de

propranolol a fost comparată cu pacienŃii ce de asemeni au administrat tratament cu beta-blocant

şi au prezentat o creştere a catecolaminelor în ser de pînă la 3 nmol/l.

În alt studiu recent iniŃiat de Eldadah B şi coaut. propranololul nu a prevenit răspunsul

pozitiv la TT comparativ cu placebo [173]. Au reuşit să demonstreze valoarea predictivă a TT

acut cu esmolol în tratamentul de durată cu metoprolol (p<0,001) Gerald R. şi coaut.,

concomitent cu vîrsta >42 ani şi răspunsul pozitiv la isoproterenol [59].

În sumar, eficienŃa tratamentului cu beta-blocant nu depinde de nivelul seric al

adrenalinei în momentul desfăşurării stării sincopale. PacienŃii care nu au manifestat răspuns

pozitiv la TT după blocarea acută cu propranolol au demonstrat o eficienŃă a tratamentului de

durată cu acest beta-blocant similară celorlalŃi pacienŃi incluşi din acest sublot. Numărul mic de

pacienŃi incluşi în acest studiu, dar şi al pacienŃilor cu răspuns pozitiv după blocarea acută cu

beta-blocant (ce nu au urmat tratament de durată cu beta-blocant ) nu ne permite să ne exprimăm

asupra valorii predictive a blocadei acute adrenergice în tratamentul de durată.

ImportanŃa TT în evaluarea eficienŃei tratamentului medicamentos este intens discutată

prin prisma reproductibilităŃii testului, o caracteristică importantă în diagnosticul sincopei. Dacă

Sheldon R. şi coaut. (1992), observînd reducerea riscului de recurenŃă a sincopelor la efectuarea

testului repetat, presupune că însuşi TT ar poseda un efect curativ prin antrenare [126], atunci

Grubb B. şi coaut. determină posibilitatea de a creşte rezultatul pozitiv la TT prin efectuarea lui

repetată la interval de 3-7 zile de la 66,6% la 90% pacienŃi [175]. Într-un studiu recent Hugo E. şi

coaut. a efectuat TT repetat (o sesiune/zi) la 222 pacienŃi cu răspuns pozitiv la testul iniŃial,

obŃinînd rezultat negativ la 75% pacienŃi. Numărul de teste necesare unui pacient pentru a obŃine

un rezultat negativ la TT în acest studiu a fost de 2,9 [176]. Moya A. şi coaut. consideră

îndoielnică aplicarea TT în încercarea de a aprecia eficienŃa la tratament medicamentos. Acest

grup de cercetători, aplicînd testul tilt repetat, a obŃinut un rezultat negativ la 43% pacienŃi ce au

administrat etilefrină şi 50% pacienŃi cărora li s-a indicat placebo [59].

Toate aceste rezultate contradictorii ne-au îndemnat să efectuăm pacienŃilor supuşi

tratamentului cu propranolol şi fluoxetină, ce au demonstrat o scădere statistic semnificativă a

recurenŃei sincopale/presincopale, un TT final pentru a aprecia rata pacienŃilor cu răspuns pozitiv

şi respectiv negativ la test. Spre deosebire de cercetările prezentate mai sus, pacienŃii în acest

studiu au fost supuşi pînă la efectuarea TT final la 3 variante a acestei metode de diagnostic

(TTS, TTD, TTSN, TTSI), la fiecare etapă obŃinîndu-se răspuns pozitiv la test, similar studiului

lui Grubb B. [175] şi contrar rezultatelor obŃinute de Hugo E. [176]. Posibil, spre deosebire de

113

celelalte studii, ,,păstrarea” reproductibilităŃii ar fi determinată de efectuarea repetată a diferitor

variante de test tilt în cazul cercetătii prezente.

În pofida testării repetate, din 67 pacienŃi supuşi variantei finale de test, rezultat pozitiv

au prezentat 62,7%. Mai mult, pacienŃii cu rezultat pozitiv la TT final au prezentat o reducere a

recurenŃei sincopale şi presincopale similar celor cu răspuns negativ la test. În cazul studiului

nostru nu reproductibilitatea testului ar limita utilizarea TT în evaluarea eficienŃei tratamentului

medicamentos, ci lipsa unei corelări între rezultatul testului repetat şi recurenŃa

sincopală/presincopală.

În sumar, rezultatul testului cu înclinare efectuat după tratament medicamentos cu

propranolol şi fluoxetină nu a corelat cu recurenŃa sincopală/presincopală şi deci nu poate fi

determinat a fi criteriu de apreciere a rezultatului tratamentului aplicat.

Deoarece sincopa poate fi o manifestare a unei multitudini de procese patologice,

diagnosticul etiologic este greu de obŃinut. InformaŃiile primite în urma unei anamneze detaliate,

a examenului fizic şi a unor teste simple de laborator (ECG, masajul sinusului carotidian,

măsurarea TA în poziŃie de clino- şi ortostatism) pot ghida eventual şi testele ulterioare, în caz că

etiologia a rămas neclară. Aplicarea mecanică a unui şir de investigaŃii pentru toŃi pacienŃii, fără

o selectare individuală, nu furnizează informaŃie concludentă pentru stabilirea diagnosticului,

fiind lipsită de sens şi costisitoare. Eficacitatea acestei abordări a fost confirmată în mai multe

studii populaŃionale. Astfel, studierea informativităŃii diferitor metode de diagnostic la 650

subiecŃi cu stări sincopale a evidenŃiat aprecierea unei cauze probabile a sincopei la 69% pacienŃi

doar printr-o evaluare clinică iniŃială şi teste simple de laborator. Testele ,,Ńintă” ce s-au bazat pe

informaŃia primită iniŃial, cînd s-a suspectat o cauză anume, au stabilit diagnosticul în 73%

cazuri, iar evaluarea cardiacă extensivă a stabilit diagnosticul la doar 25% pacienŃi [59]. Un alt

studiu recent atestă nestabilirea cauzei sincopei la aplicarea metodelor sofisticate de diagnostic în

17,5%-26% din cazuri, ultimele urmînd să fie reevaluate [6]. Stereotipul efectuării unei ,,baterii”

de investigaŃii f ără o evaluare iniŃială amănunŃită rezultă în depistarea unui şir de ,,anomalii”,

care, fiind deseori dificile de analizat, complică şi mai mult evaluarea diagnostică. Aceeaşi

concluzie poate deriva şi din studiul prezent. Efectuarea EEG, a TC şi RMN cerebrală nu a

rezultat în stabilirea cauzei sincopale la 142 pacienŃi supuşi acestor metode de diagnostic

sofisticate. Sumînd, algoritmul diagnostic la un pacient cu stări sincopale va începe nu cu

iniŃierea unui şir de investigaŃii costisitoare, ci cu o evaluare iniŃială, ce la rîndul său include

istoric detaliat, examen fizic, aprecierea TA în clino-şi ortostatism şi efectuarea ECG.

114

Limit ările studiului

€ RecurenŃa sincopală a fost apreciată anamnestic pe durata unui an, evidenŃa dinamică a

tratamentului, însă s-a efectuat pe o perioadă de 6 luni, fapt ce ar putea crea dificultăŃi în

estimarea eficienŃei tratamentului medicamentos.

€ ContraindicaŃiile tratamentului cu beta-blocant au rezultat într-un număr mai mic de

pacienŃi care au administrat propranolol vs fluoxetină.

€ Atît numărul mic al pacienŃilor ce au răspuns pozitiv la testul tilt efectuat după

administrarea acută a propranololului, cît şi răspunsul de tip II B cu asistolie nu a permis

aprecierea rolului predictiv al beta-blocadei adrenergice în evaluarea tratamentului de

durată cu propranolol.

€ Analiza importanŃei creşterii nivelului seric al adrenalinei în timpul desfăşurării stării

sincopale/presincopale pentru evaluarea eficienŃei tratamentului de durată cu propranolol

s-a efectuat pe un număr limitat de pacienŃi din cauza contraindicaŃiilor pentru tratament

cu beta-blocant şi un număr mic de bolnavi ce au manifestat creşterea serică a adrenalinei

≥ 3 nmol/l.

4.1. Concluzii la capitolul 4

1. Este binevenit a efectua iniŃial în practică TTS cu aplicarea ulterioară, în caz de răspuns

negativ, a TTSN. TTSI se va efectua în caz de contraindicaŃii pentru TTSN, iar aplicarea

TTD va fi oportună la obŃinerea unui rezultat negativ la protocoalele prezentate mai sus,

cînd evaluarea iniŃială este sugestivă pentru o sincopă mediată neural.

2. Semnele clinice cu valoare predictivă în aprecierea rezultatului pozitiv la TT ar putea fi

folosite în evaluarea diagnostică la pacienŃi fără patologie organică cardiacă, tineri, în

secŃiile de urgenŃă pentru evitarea utilizării inutile a metodelor instrumentale de

diagnostic.

3. ObŃinerea unui nivel iniŃial mai ridicat al NO în serul pacienŃilor cu clinică sincopală,

comparativ cu grupul de control, ar sugera o eliberare continuă a NO, independent de

stresul ortostatic la aceşti pacienŃi, fapt ce poate fi atribuit unei contribuŃii genetice.

4. DependenŃa creşterii nivelului catecolaminelor de tipul răspunsului la TT, manifestat în

studiul nostru printr-o creştere mai accentuată a catecolaminelor la pacienŃii cu un

răspuns de tip mixt şi cardioinhibitor, prezentă şi în fluctuaŃia nivelului de NO, ar

confirma, o dată în plus, prezenŃa unui mecanism diferit în declanşarea sincopelor

vasodepresorii şi cardioinhibitorii.

115

5. PrezenŃa unei disbalanŃe în creşterea catecolaminelor, prin prevalenŃa evidentă a

adrenalinei, ar putea fi unul din multele mecanisme implicate în declanşarea sincopei.

6. Atît rata mai înaltă a pacienŃilor ce nu au abandonat tratamentul medicamentos cu

fluoxetină, cît şi regularitatea mai accentuată a administrării acestui agent medicamentos,

poate fi explicată prin ameliorarea calităŃii vieŃii important afectată la bolnavii cu

sincope.

116

CONCLUZII

1. Aplicarea succesivă a testelor tilt static, dinamic, sensibilizat cu nitroglicerină sau

isoproterenol a sporit valoarea diagnostică a testului cu înclinare ortostatic de la 35,9%

pînă la 75,4%. Sincopa indusă prin sensibilizare medicamentoasă s-a asociat cu o

declanşare mai precoce în timpul testului, debut anamnestic mai tardiv, manifestîndu-

se la o vîrstă mai înaintată (>40ani ).

2. Analiza discriminantă a semnelor clinice ce au deosebit statistic semnificativ lotul

pacienŃilor cu răspuns pozitiv şi respectiv negativ la testul tilt admite probabilitatea

diagnosticării sincopei neurocardiogene în 85,98% şi, respectiv, lipsa sa în 77,14%

cazuri.

3. Nivelul concentraŃiei serice a oxidului nitric pînă la efectuarea testului cu înclinare şi

dinamica creşterii acestuia (indiferent de răspunsul la test) au fost statistic semnificativ

mai înalte comparativ cu lotul de control, presupunînd implicarea oxidului nitric în

declanşarea sincopei mediate neural.

4. Creşterea statistic semnificativ mai înaltă a nivelului seric al adrenalinei şi

noradrenalinei la pacienŃii cu răspuns pozitiv la testul tilt comparativ cu lotul

pacienŃilor ce au răspuns negativ la test şi lotul de control, confirmă activarea

simpatoadrenergică în sincopă.

5. Majorarea statistic semnificativ mai pronunŃată a concentraŃiei serice a adrenalinei la

pacienŃii cu răspuns de tip mixt şi cardioinhibitor vs tip vasodepresor şi prezenŃa unei

tendinŃe de creştere mai accentuate a concentraŃiei NO la tipul cardioinhibitor vs

vasodepresor, presupune includerea unor mecanisme fiziopatologice diferite în

declanşarea sincopelor vasodepresorii şi cardioinhibitorii.

6. Beta-blocantul neselectiv propranolol şi inhibitorul selectiv al recaptării serotoninei

fluoxetina au redus statistic semnificativ recurenŃa sincopală şi presincopală pe

parcursul a 6 luni de supraveghere la pacienŃii cu sincope neurocardiogene. EficienŃa

tratamentului de durată cu propranolol n-a fost în dependenŃă de nivelul concentraŃiei

serice a adrenalinei în timpul sincopei induse.

7. Răspunsul pozitiv la testul tilt, constatat la 62,7% pacienŃi din studiu, după 6 luni de

tratament medicamentos cu reducere semnificativă a recurenŃei sincopale şi

presincopale, limitează importanŃa testului cu înclinare ortostatic în evaluarea

eficienŃei tratamentului de durată la pacienŃi cu sincope neurocardiogene.

117

RECOMANDĂRI PRACTICE

1. Evaluarea diagnostică iniŃială a unui pacient cu stări sincopale va presupune o

analiză minuŃioasă a simptomatologiei şi datelor clinice ce pot sugera

diagnosticul sau direcŃia evaluării ulterioare. Nu întotdeauna o multitudine de

teste specifice şi costisitoare sunt indicate, ultimele frecvent nefurnizînd

informaŃii concludente pentru stabilirea diagnosticului.

2. Testul cu înclinare static va succeda evaluarea iniŃială la pacienŃi cu stări

sincopale recidivante fără prezenŃa patologiei organice cardiace sau

dereglărilor de ritm, în caz de răspuns negativ aplicîndu-se testul tilt

sensibilizat cu nitroglicerină. Se va considera util testul tilt sensibilizat cu

isoproterenol în caz de contraindicaŃii pentru testul sensibilizat cu

nitroglicerină, iar aplicarea testului tilt dinamic va fi oportună la obŃinerea unui

rezultat negativ la protocoalele prezentate mai sus.

3. Se va considera posibilitatea administrării tratamentului medicamentos cu

propranolol şi fluoxetină în sincopa neurocardiogenă.

4. Nu este oportună efectuarea testului tilt pentru aprecierea eficienŃei

tratamentului medicamentos la pacienŃi cu sincope neurocardiogene.

5. Semnele clinice ce au permis prognozarea diagnosticului de sincopă

neurocardiogenă în 85,98% cazuri pot facilita evaluarea iniŃială a unui pacient

cu stări sincopale în pactică.

6. Respectarea algoritmului de examinare a unui pacient cu stări sincopale

exclude necesitatea efectuării unui şir de investigaŃii costisitoare.

Planul cercetării de perspectivă

- Optimizarea valorii diagnostice a testului tilt prin perfecŃionarea protocoalelor de

examinare.

- Selectarea şi testarea tratamentului medicamentos în sincopa neurocardiogenă.

- Studierea altor mecanisme fiziopatologice implicate în declanşarea sincopei mediate

neural.

118

BIBLIOGRAFIE

1. Day S. Evaluation and outcome of emergency room patients with transient loss of

consciousness. In: Am J Med. 1982, vol. 73, p. 15-23.

2. Colman N., Nahm K., Ganzeboom K.S. et al. Epidemiology of reflex syncope. In: Clin Auton

Res. 2004, vol.14,nr. 1, p. 9-17.

3. Soteriades E.S., Evans J.C., Larson M.G. et al. Incidence and prognosis of syncope. In: N

Engl Med. 2002, vol. 347, nr.12, p. 878-85.

4. Chen L.Y., Shen W.K., Mahoney D.W., et al. Prevalence of syncope in a population aged

more than 45 years. In: Am J Med 2006, vol. 119,nr12, p.1088

5. Linzer M., Pontinen M., Gold D.T., Divine G.W., Felder A. In: Impairment of physical and

psychosocial function in recurrent syncope. In: J Clin Epidemiol. 1991, vol. 44, p.1037-43.

6. Grubb B., Olshansky B. Syncope: Overview and approach to management. In: J Am Coll

Cardiol. 2001; vol. 37, p. 554-7.

7. Sun B. C., J. A. Emond, C. A. Camargo Jr. Direct medical costs of syncope-related

hospitalizations in the United States. In: Am J Cardiol. 2005, vol. 95, nr.5, p. 668-671.

8. Wieling W. Pathophysiology of syncope: postural, neurally-mediated, and arrhythmic.

Massachusetts: Blackwell Futura, 2007. 173 p.

9. Cui J. Nitric oxide synthase inhibition does not affect regulation of muscle sympathetic nerve

activity during head-up tilt. In: Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2003, vol. 285, p. 2105-

2110.

10. Del Rosso A., Bartoletti A., Bartoli P. Methodology of head-up tilt testing potentiated with

sublingual nitroglycerin in unexplained syncope. In: Am J Cardiol. 2000, vol. 85,

p. 1007–1011.

11. Oraii S., Maleki M., Minooii M. Comparing two different protocols for tilt table testing:

sublingual glyceryl trinitrate versus isoprenaline infusion. In: Heart 1999, vol. 81,

p. 603–605.

12. Ed David Benditt et al. Syncope and transient loss of consciousness. Multidisciplinary

management. Oxford: Blackwell Futura 2007. 131 p.

13. Madrid A, Ortega I, Rebollo GJ, et al. Lack of efficacy of atenolol for the prevention of

neurally-mediated syncope in highly symptomatic population: a prospective double-blind,

randomized and placebo-controlled study. In: J Am Coll Cardiol. 2001, vol. 37, p. 554-7.

14. Sheldon R. and S. Rose. Components of clinical trials for vasovagal syncope. In: Europace.

2001, nr. 3, p. 233–240.

119

15. Jhanjee R., Van Dijk J., Sakaguchi S., Benditt D. Syncope in Adults: Terminology,

Classification, and Diagnostic Strategy. In: Pacing Clin Electrophysiol. 2006, vol. 29, nr.2,

p.1160-1169.

16. Сметнев А.С., Гросу А.А., Шевченко Н.М. Синкопальные состояния в кардиологии.

Кишинев: «Штиинца», 1989. 32 c.

17. Martin T., Hanusa B., Kapoor W. Risk stratification of patients with syncope. In:Annals

Emerg Med. 1997, vol. 29, p.459-466.

18. Brignole M., Alboni P., Benditt D. et al. Guidelines on management (diagnosis and

treatment) of syncope. In: Europace. 2004, nr 6, p.467-537.

19. Kapoor W. Evaluation and outcome of patients with syncope. In: Medicine (Baltimore).

1990, vol. 69, p. 160-75.

20. Lipsitz L. What's different about syncope in the aged? In: Am JGeriatr Cardiol. 1993, nr. 2,

p. 37-41.

21. Gherasim L. Progrese în cardiologie.Bucureşti: InfoMedica, 2002. 335 p.

22. Grosu A. Sincopa.Diagnosticare şi tratament. Chişinău : Universul, 2009. 115 p.

23. Ganzeboom S., Colman N., Reitsma J., Shen W., Wieling W., Prevalence and triggers of

syncope in medical students. In: Am J Cardiol. 2003, vol. 91, p. 1006-8.

24. Serletis A., Rose S., Sheldon A., Sheldon R., Vasovagal syncope in medical students and

their first-degree relatives. In: Eur Heart J. 2006, vol. 27,nr.16, p. 1965-70.

25. Ammirati F., Colivicchi F., Santini M., Diagnosing syncope in clinical practice.

Implementation of a simplified diagnostic algorithm in a multicenter prospective trial—the

OESIL 2 Study (Osservatorio Epidemiologico della Sincope nel Lazio). In: Eur Heart J.

2000, vol. 21, p. 935-40.

26. Blanc J.J, L'Her C., Touiza A., Garo B., L'Her E., Mansourati J., Prospective evaluation and

outcome of patients admitted for syncope over a 1 year period. In: Eur Heart J. 2002, vol. 23,

p. 815-20.

27. Shen W., Decker W., Smars P. et al. Syncope Evaluation in the Emergency Department

Study (SEEDS): a multidisciplinary approach to syncope management. In: Circulation. 2004,

vol. 110,nr. 24, p. 3636-45.

28. Bendit D., Brignole M. Syncope and transient loss of consciousness.Oxford: Blackwell

Publishing, 2007. 135 p.

29. Taneja I., Moran C., Medow M., et al. Differential effects of lower body negative pressure

and upright tilt on splanchnic blood volume.In: Am J Physiol (Heart Circ Physiol). 2007,

vol. 292, p. 420-6.

120

30. Krediet C., de Bruin I., Ganzeboom K., et al. Leg crossing, muscle tensing, squatting, and the

crash position are effective against vasovagal reactions solely through increases in cardiac

output. In:J Appl Physiol. 2005, vol. 99, p.1697-703.

31. Gibbons C., Freeman R. Delayed orthostatic hypotension. In:Neurology. 2006, vol. 67,

p. 28 32.

32. Heistad D., Kontos H. Cerebral Circulation. In: Circulation. 1983, nr 3, p. 137-182.

33. GrubbB., Gerard G.,Rousk K., Cerebral vasoconstriction during head-upright tilt-induced

vasovagal syncope: a paradoxic and unexpected response. Circulation. 1991, vol. 84,

p.1157 1164.

34. Carey B., Eanes P., Panerai R., Potter J. Carbon dioxide, critical closing pressure and

cerebral haemodynamics prior to vasovagal syncope in humans. In: Clin Sci. 2001, vol. 101,

p.351-358.

35. Eckberg D., Sleight P., Human baroreflexes in health and disease. Oxford: Clarendon Press,

1992. 101 p.

36. Morita H.,Vatner S. Effects of hemorrhage on renal nerve activity. In:Circ Res. 1985, vol. 57,

p. 788-793.

37. Wallin B., Sundlof G., Sympathetic outflow to muscle during vasovagal syncope.In: J Auton

Nerv Syst, 1982, nr 6, p.287-291.

38. Hainsworth R. Pathophysiology of syncope.In: Clin Auton Res. 2004, vol. 14, p. 18-24.

39. Hainsworth R. Heart rate and orthostatic stress. In: Clin Auton Res. 2000, nr 10, p. 323-326.

40. El-Bedawi K., Wahbha M., Hainsworth R. Cardiac pacing does not improve orthostatic

tolerance in patients with vasovagal syncope. In:Clin Auton Res. 1994, nr 4, p.233-237.

41. Julu P., Cooper V., Hansen S.,Hainsworth R., Cardiovascular regulation in the period

preceding vasovagal syncope in conscious humans. In: J Physiol. 2003, vol. 549, p.299-311.

42. Oberg B., Thoren P. Increased activity in left ventricular receptors during haemorrhage or

occlusion of the caval veins in the cat. In: Acta Physiol Scand. 1972, vol. 85, p.164-173.

43. Hainsworth R. Syncope: what is the trigger? In: Heart. 2002, vol. 88, p.123-124.

44. Ludbrook J. Cardiovascular reflex control in health and disease. London: Saunders, 1993.

490 p.

45. Zucker I., Gilmore J. Reflex Control of the Circulation. Press Boca Raton, 1991.271 p.

46. Baum T., Shropshire A. Inhibition of efferent sympathetic nerve activity by 5-

hydroxytryptophan and centrally administered 5-hydroxytryptamine. In:

Neuropharmacology. 1975, vol.14,nr.3, p. 227–233.

121

47. Tadepalli A., Mills E., Schanberg S. Central depression of carotid baroreceptor pressor

response, arterial pressure and heart rate by 5-hydroxytryptophan: influence of

supracollicular areas of the brain. In: J Pharmacol Exp Ther. 1977, vol. 202, nr 2, p.310–319.

48. Hasser E., Schadt J., Grove K. Serotonergic and opioid interactions during acute hemorrhagic

hypotension in conscious rabbit. In: Faseb J. 1989, nr 3, p.114.

49. Theodorakis G., Markianos M., Sourlas N. et al. Central serotonergic and adrenergic activity

in patients with vasovagal syncope. In: Circulation 1995, vol. 92, p. 414.

50. Matzen S., Knigge U., Pawelczyk J., Perko G., Iversen H., Warberg J. Effect of serotonin

receptor blockade on endocrine and cardiovascular responses to head-up tilt in humans. In:

Acta Physiol Scand. 1993, vol. 149, nr.2, p.163-76.

51. Grubb B., Karas B. The potential role of serotonin in the pathogenesis of neurocardiogenic

syncope and related autonomic disturbances. In: J Interv Card Electrophysiol. 1998, nr 2,

p. 325–32.

52. Di Girolamo E., Di Iorio C., Sabatini P., Leonzio L., Barbone C., Barsotti A. Effects of

paroxetine hydrochloride, a selective serotonin uptake inhibitor, on refractory vasovagal

syncope: a randomized, double blind, placebo-controlled study. In: J Am Coll Cardiol. 1999,

vol. 33, p.1227–30.

53. Grubb B., Samoil D., Kosinski D., Kip K., Brewster P. Use of sertraline hydrochloride in the

treatment of refractory neurocardiogenic syncope in children and adolescents. In: J Am Coll

Cardiol. 1994, vol. 24, p.490–4.

54. Rodrigues A. et al. Central nitric oxide modulates hindquarter vasodilation elicited by

AMPA receptor stimulation in the NTS of conscious rats.In: Am J Physiol. 2006, vol. 290,

p.1330-1336.

55. Cui J. et al. Nitric oxide synthase inhibition does not affect regulation of muscle sympathetic

nerve activity during head-up tilt. In: Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2003, vol. 285,

p. 2105-2110.

56. Shi Y, Tian H, Gui YH, He L ,,Association of nitric oxide and eNOS with the pathogenesis

of vasovagal syncope” [online] http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18706166 (citat

4.10.2008)

57. Mercarder M., Varghese P., Potolicchio S., et al. New insights into the mechanism of

neurally mediated syncope. In: Heart. 2002, vol. 88, p. 217-225.

58. Brignole M., Disertori M., Menozzi C., et al. Evaluation of Guidelines in Syncope Study

Group. Management of syncope referred urgently to general hospitals with and without

syncope units. In: Europace. 2003, nr 5, p. 293-298.

122

59. Blair P. Grubb, Brian Olshansky, Syncope: Mechanisms and Management. Blackwell Futura,

second edition, 2006. 245 p.

60. Сметнев А.С., Гросу А.А., Шевченко Н.М. Синкопальные состояния в кардиологии.

Кишинев «Штиинца», 1989. 35 p.

61. Brignole M., Menozzi C., Bartoletti A., et al. A new management of syncope: Prospective

systematic guideline-based evaluation of patients referred urgently to general hospitals. In:

Eur Heart J. 2006, vol. 27, p. 76-82.

62. Benditt D. Syncope management guidelines at work: First steps towards assessing clinical

utility. In: Eur Heart J. 2006, vol. 27,p.7-9.

63. Lipsitz L., Pluchino F., Wei J., et al. Syncope in an elderly instituzionalized population:

prevalence, incidence and associated risk. In:Q J Med. 1985, vol. 55, p. 45-54.

64. Zaidi A., Clough P., Cooper P., et al. Misdiagnosis of epilepsy: many seizure-like attacks

have a cardiovascular cause. In: J Am Coll Cardiol. 2000, vol. 36, p. 181–184.

65. Kenny R., Ingram A., Bayliss J., et al. Head-up tilt: A useful test for investigating

unexplained syncope. In: Lancet. 1986, nr 1, p. 1352–1355.

66. Fitzpatrick A., Theodorakis G., Vardas P., et al. Methodology of head-up tilt testing in

patients with unexplained syncope. In: J Am Coll Cardiol. 1991, vol. 17, p.125–130.

67. Almquist A., Goldberg I., Milstein S. et al. Provocation of bradycardia and hypotension by

isoproterenol and upright posture in patients with unexplained syncope. In: N Engl J Med.

1989, vol. 320, p. 346–351.

68. Kapoor W., Brant N. Evaluation of syncope by upright tilt testing with isoproterenol. A non-

specific test. In: Ann Intern Med. 1992, vol.116, p.358–363.

69. Morillo C., Klein G., Zandri S. et al. Diagnostic accuracy of a low-dose isoproterenol head-

up tilt protocol. In: Am Heart J. 1995, vol. 129, p.901–906.

70. Raviele A., Gasparini G., Di Pede F., et al. Nitroglycerin infusion during upright tilt: a new

test for the diagnosis of vasovagal syncope. In: Am Heart J. 1994, vol. 127, p.103–111.

71. Raviele S., Menozzi C., Brignole M., et al. Value of head-up tilt testing potentiated with

sublingual nitroglycerin to assess the origin of unexplained syncope. In: Am J Cardiol. 1995,

vol. 76, p. 267–272.

72. Del Rosso A., Bartoli P., Bartoletti A., et al. Shortened head-up tilt testing potentiated with

sublingual nitroglycerin in patients with unexplained syncope. In: Am Heart J. 1998,

vol. 135, p. 564–570.

73. Natale A., Sra J., Akhtar M., et al. Use of sublingual nitroglycerin during head-up table

testing in patients >60 years of age. In: Am J Cardiol. 1998, vol. 82, p. 1210–1213.

123

74. Del Rosso A., Bartoletti A., Bartoli P., et al. Methodology of head-up tilt testing potentiated

with sublingual nitroglycerin in unexplained syncope. In: Am J Cardiol. 2000, vol. 85,

p.1007–1011.

75. Oraii S., Maleki M., Minooii M., et al. Comparing two different protocols for tilt table

testing: sublingual glyceryl trinitrate versus isoprenaline infusion. In: Heart. 1999, vol. 81,

p. 603–605.

76. Raviele A., Giada F., Brignole M., et al. Diagnostic accuracy of sublingual nitroglycerin test

and low-dose isoproterenol test in patients with unexplained syncope. A comparative

study.In: Am J Cardiol. 2000, vol. 85, p. 1194–1198.

77. Graham L., Gray J., Kenny R. Comparison of provocative tests for unexplained syncope:

isoprenaline and glyceryl trinitrate for diagnosing vasovagal syncope. In: Eur Heart J.

2001,vol. 22, p. 497–503.

78. Bartoletti A., Gaggioli G., Bottoni N., et al. Head-up tilt testing potentiated with oral

nitroglycerin. A randomized trial of the contribution of a drug-free phase and a nitroglycerin

phase in the diagnosis of neurally mediated syncope. In: Europace 1999, nr 1, p.183–186.

79. Benditt D., Ferguson D., Grubb B., et al. ACC Expert Consensus Document: Tilt table

testing for assessing syncope. American College of Cardiology. In. J Am Coll Cardiol. 1996,

vol. 28, nr.1, p. 263 - 275.

80. Strickberger S., Benson D., Biaggioni I., et al. AHA/ACCF Scientific Statement on the

Evaluation of Syncope: from the American Heart Association Councils on Clinical

Cardiology, Cardiovascular Nursing, Cardiovascular Disease in the Young, and Stroke, and

the Quality of Care and Outcomes Research Interdisciplinary Working Group; and the

American College of Cardiology Foundation in collaboration with the Heart Rhythm Society.

In: J Am Coll Cardiol. 2006, vol. 47, p.473-484.

81. Brignole M., Menozzi C., Del Rosso A., et al. New classification of haemodynamics of

vasovagal syncope: beyond the VASIS classification. Analysis of the pre-syncopal phase of

the tilt test without and with nitroglycerin challenge. In: Europace 2000, nr 2, p.66–76.

82. Wieling W., van Lieshout J., ten Harkel A. Dynamics of circulatory adjustments to head up

tilt and tilt back in healthy and sympathetically denervated subjects. In: Clin Sci. 1998,

vol. 94, p. 347–352.

83. Sheldon R., Splawinski J., Killam S. Reproducibility of upright tilt-table tests in patients with

syncope. In: Am J Cardiol. 1992, vol. 69, p.1300–5.

124

84. Blanc J., Mansourati J., Maheu B., Boughaleb D., Genet L. Reproducibility of a positive

passive upright tilt test at a seven-day interval in patients with syncope.In: Am J Cardiol.

1993, vol. 72, p.469–71.

85. Sheldon R., Splawinski J., Killam S. Reproducibility of upright tilt-table tests in patients with

syncope. In: Am J Cardiol 1992, vol. 69, p.1300–5.

86. Brooks R., Ruskin J., Powell A., Newell J., Garan H., McGovern B. Prospective evaluation

of day-to-day reproducibility of upright tilt-table testing in unexplained syncope. In: Am J

Cardiol. 1993, vol. 72, p.1289–92.

87. Fish F., Strasburger J., Woodrow Benson D. Reproducibility of a symptomatic response to

upright tilt in young patients with unexplained syncope. In: Am J Cardiol. 1992, vol. 70,

p.605–9.

88. Chen X., Chen M., Remole S., Kobayashi Y., Dunnigan A., Milstein S., et al.

Reproducibility of head-up tilt-table testing for eliciting susceptibility to neurally mediated

syncope in patients without structural heart disease. In: Am J Cardiol. 1992, vol. 69,

p. 755–60.

89. Moya A., Permanyer-Miralda G., Sagrista-Sauleda J., et al. Limitations of head-up tilt test

for evaluating the efficacy of therapeutic interventions in patients with vasovagal syncope:

results of a controlled study of etilefrine versus placebo. In: J Am Coll Cardiol. 1995, vol. 25,

p. 65–69.

90. Morillo C.A., Leitch J.W., Yee R., et al. A placebo-controlled trial of intravenous and oral

disopyramide for prevention of neurally mediated syncope induced by head-up tilt. In: J Am

Coll Cardiol. 1993, vol. 22,p. 1843–1848.

91. Raviele A., Brignole M., Sutton R., et al. Effect of etilefrine in preventing syncopal

recurrence in patients with vasovagal syncope: a double-blind, randomized, placebo-

controlled trial. The Vasovagal Syncope International Study. In: Circulation. 1999, vol. 99,

p. 1452–1457.

92. Grubb BP, Samoil D, Temesy-Armos P. et al. Episodic periods of neurally mediated

hypotension and brady-cardia mimicking transient ischemic attacks in the elderly. In: Cardiol

Elderly. 1993, vol. l, nr.3, p.221-6.

93. Sutton R. Vasovagal syndrome: could it be malignant? In: Eur J Cardiac

PacingElectrophysiol. 1992, nr 2, p. 89.

94. Grubb BP, Temesy-Armos P, Moore J, et al. Head upright tilt table testing in the evaluation

and management of the malignant vasovagal syndrome. In: Am J Cardiol. l992, vol. 69,

p. 904-8.

125

95. Engle G. Psychologic stress, vasodepressor (vasovagal) syncope and sudden death. In: Ann

Intern Med. 1978, vol. 89, p. 403-12.

96. Linzer M, Varia I, Pontinen M, et al. Medically unexplained syncope: relationship to

psychiatric illness. In: Am J Med. 1992, vol. 92, p.185-255.

97. Ector H, Reybrouck T, Heidbuchel H, et al. Tilt training: a new treatment for recurrent

neurocardiogenic syncope or severe orthostatic intolerance. In: Pacing Clin Electrophysiol.

1998, vol. 21, p.193-6.

98. Reybrouck T, Heidbuchel H, Van De Werf F, et al. Longterm follow-up results of tilt

training therapy in patients with recurrent neurocardiogenic syncope. In: Pacing Clin

Electrophysiol. 2002, vol. 25, p. 1441-6.

99. Brignole M, Croci F, Menozzi C, et al. Isometric arm counter-pressure maneuvers to abort

impending vasovagal syncope. In: J Am Coll Cardiol. 2002, vol. 40, p. 2054-60.

100. Krediet P, van Dijk N, Linzer M, et al. Management of vasovagal syncope:controlling

or aborting faints by leg crossing and muscle tensing. In: Circulation. 2002, vol. 106,

p. 1452–1457.

101. Fitzpatrick A, Ahmed R, Williams S, et al. A randomized trial of medical therapy in

malignant vasovagal syndrome or neurally-mediated bradycardia/hypotension syndrome.

In: Eur J Cardiac Pacing Electrophysiol. 1991, nr 1, p.191-202.

102. Madrid A, Ortega I, Rebollo G, et al. Lack of efficacy of atenolol for the prevention of

neurally-mediated syncope in highly symptomatic population: a prospective double-blind,

randomized and placebo-controlled study. In: J Am Coll Cardiol. 2001, vol. 37, p. 554-7.

103. David G. Benditt, ; Gerard J. Fahy, ; Keith G. Lurie, ; Scott Sakaguchi, ; William Fabian, ;

Nemer Samniah, Pharmacotherapy of Neurally Mediated Syncope. In: Circulation. 1999,

vol. 100, p.1242-1248.

104. Davgovian M., Jarardilla R., Frumin H. Prolonged asystole during head upright tilt table

testing after beta-blockade. In: PacingClin Electrophysiol. 1992, vol. 15, p.14-6.

105. Raviele A., Brignole M., Sutton R., et al. Effect of etilefrine in preventing syncopal

recurrence in patients with vasovagal syncope: a double-blind, randomized, placebo-

controlled trial. The Vasovagal Syncope International Study. In: Circulation. 1999,

vol. 99, p.1452-7.

106. Di Girolamo E, Di Lorio C, Sabatini P, et al. Effects of different treatments vs no treatment

on neurocardiogenic syncope. In: Cardiologia. 1998, vol. 43, p. 833-7.

126

107. Perez-Lugones A., Schweikert R., Pavia S. et al. Usefulness of midodrine in patients with

severely symptomatic neurocardiogenic syncope: a randomized control study. In: J

Cardiovasc Electrophysiol. 2001, nr 12, p. 935-8.

108. Scott W., Pongiglione G., Bromberg I. et al. Randomized comparison of atenolol and

fludrocortisone acetate in the treatment of pediatric neurally mediated syncope. In: Am J

Cardiol. 1995, vol. 76, p. 400-2.

109. Grubb B., Wolfe D., Samoil D. et al. Usefulness of fluoxetine hydrochloride for prevention

of resistant upright tilt-induced syncope. In: Pacing Clin Electrophysiol. 1993, vol. 16,

p. 458-64.

110. Ammirati F., Colivicchi F., Santini M. et al. Permanent Cardiac Pacing versus medical

treatment for the prevention of recurrent vasovagal syncope. A multicenter, randomized,

controlled trial. In: Circulation. 2001, vol. 104, p. 52–57.

111. Connolly S., Sheldon R., Thorpe K. et al. Pacemaker therapy for prevention of syncope in

patients with recurrent severe vasovagal syncope: Second Vasovagal Pacemaker Study

(VPS II). In: JAMA. 2003, vol. 289, p. 2224–2229.

112. Linzer M., Yang E., Estes M., Wang P., Vorperian V., Kapoor W. Diagnosing syncope.

Part I: Value of history, physical examination, and electrocardiography. In: Ann Intern

Med. 1997, vol. 126, p. 989–996.

113. Baron- Esquivias G., Pedrote A., Cayuela A., et al. Long term outcome of patients with

asystole induced by head-up tilt test. In: Eur Heart J. 2002, vol. 23, p. 483-9.

114. Benditt D. Sincope and Transient loss of consciousness. (1st edition) Oxford: Blackwell

Pulishing, 2007. 148 p.

115. Kenny R., Ingram A., Bayliss J., et al. Head-up tilt: A useful test for investigating

unexplained syncope. In: Lancet. 1986, nr 1, p.1352–1355.

116. Fitzpatrick A., Theodorakis G., Vardas P., et al. Methodology of head-up tilt testing in

patients with unexplained syncope. In: J Am Coll Cardiol. 1991, vol. 17, p.125–130.

117. Moshe S., Menashe E., Ofir P., Shimoni S., Head-up Tilt Table Testing in Syncope: Safety

and Efficiency of Isosorbide versus Isoproterenol in Pediatric Population. In: American

Heart Journal. 2008, vol. 156, nr. 3, p. 477-482.

118.Gonzalo B., i Martinez-Rubio A., Tilt Table Test: State of The Art. In: Indian Pacing

Electrophysiol J. 2003, vol. 3, nr.4, p. 239–252.

119. Almquist A., Goldberg I., Milstein S. et al. Provocation of bradycardia and hypotension by

isoproterenol and upright posture in patients with unexplained syncope. In: N Engl J Med.

1989, vol. 320, p. 346–351.

127

120. Kapoor W., Brant N. Evaluation of syncope by upright tilt testing with isoproterenol. A

non-specific test. In: Ann Intern Med. 1992, vol. 116, p. 358–363.

121. Morillo C., Klein G., Zandri S. et al. Diagnostic accuracy of a low-dose isoproterenol head-

up tilt protocol. In: Am Heart J. 1995, vol. 129, p. 901–906.

122. Carlioz R., Graux P., Haye J. et al. Prospective evaluation of high-dose or low-dose

isoproterenol upright tilt protocol for unexplained syncope in young adults. In: Am Heart J.

1997, vol. 133, p. 346–352.

123. Raviele A., Gasparini G., Di Pede F. et al. Nitroglycerin infusion during upright tilt: a new

test for the diagnosis of vasovagal syncope. In: Am Heart J. 1994, vol.127, p.103–111.

124. Del Rosso A., Bartoletti A., Bartoli P. et al. Methodology of head-up tilt testing potentiated

with sublingual nitroglycerin in unexplained syncope. In: Am J Cardiol. 2000, vol. 85,

p. 1007–1011.

125. Oraii S., Maleki M., Minooii M. Comparing two different protocols for tilt table testing:

sublingual glyceryl trinitrate versus isoprenaline infusion. In: Heart. 1999, vol. 81,

p. 603–605.

126. Sheldon R., Splawinski J., Killam S. Reproducibility of upright tilt-table tests in patients

with syncope. In: Am J Cardiol. 1992, vol. 69, p.1300–5.

127. Blanc J., Mansourati J., Maheu B., Boughaleb D., Genet L. Reproducibility of a positive

passive upright tilt test at a seven-day interval in patients with syncope. In: Am J Cardiol.

1993, vol. 72, p. 469–71.

128. Raviele A., Brignole M., Sutton R. et al. Effect of etilefrine in preventing syncopal

recurrence in patients with vasovagal syncope: a double-blind, randomized, placebo-

controlled trial. The Vasovagal Syncope International Study. In: Circulation. 1999, vol. 99,

p. 1452–1457.

129. G. Barón-Esquivias, A. Pedrote, A. Cayuela, J., J. M. Fernández, M. Estepa, E. Martínez-

Morentín, M. Navarro and J. Burgos Age and gender differences in basal and isoprenaline

protocols for head-up tilt table testing. In: Europace. 2001, vol. 3, nr. 2, p. 136-140.

130. Małgorzata L., Jan H. Goch, Clinical research Age and gender as determinants of response

to prolonged tilting in patients with syncope. Arch Med Sci. 2008, nr 4, p. 57–61.

131. Galetta F., Franzoni F., Femia F., Prattichizzo P. et al. Responses to Tilt test in young and

elderly patients with syncope of unknown origin. In: Biomed Pharmacother. 2004, vol. 58,

nr.8, 443-6.

128

132. Ammirati F., Colivicchi F. and Santini M. Diagnosing syncope in clinical practice.

Implementation of a simplified diagnostic algorithm in a multicentre prospective trial-the

OESIL 2 study. In: Eur Heart J. 2000, vol. 21, p. 935-40.

133. Emkanjoo Z., Alizadeh A., Sadr-Ameli M. et al. Correlation between results of head-up tilt

test and clinical features in patients with syncope or presyncope. In:

J Electrocardiol 2006, vol. 14, p. 57-70.

134. Graham L. and Kenny R. Clinical characteristics of patients with vasovagal reactions

presenting as unexplained syncope. In: Europace. 2001, vol. 3, nr.2, p. 141-146.

135. Kazemi B., Haghjoo M., Arya A. Predictors of Response to the Head-Up Tilt Test in

Patients with Unexplained Syncope or Presyncope. In: Pacing and Clinical

Electrophysiology. 2006, nr. 7, p. 846 – 851.

136. Del Rosso A., Alboni P., Brignole M. Relation of Clinical Presentation of Syncope to the

Age of Patients . In: Am J Cardiol. 2005, vol. 96, p.1431 – 1435.

137. Oh JH., Kim S., Kwon C., Hong P., Park E., Seo D., Lee R. Predictors of positive head-up

tilt test in patients with suspected neurocardiogenic syncope or presyncope: In: Pacing Clin

Electrophysiol. 2003, vol. 26, p. 593-8.

138. Guzman J., Tarride T., Thabane L., Lopez-Jaramillo P., Morillo H., Ontario Clinical and

autonomic predictors for head-up tilt table test response in patients with suspected

vasovagal syncope. In: Clinical Electrophysiology. 2007, vol. 45, Abstract.

139. Sheldon R., Sarah R., Connolly S., RitchieD., Koshman M., Frenneaux M. Diagnostic

criteria for vasovagal syncope based on a quantitative history. In: European Heart Journal.

2006, vol. 47, p. 241-5.

140. Sakuma I., Togashi H. et al. NG-methyl-L-arginine, an inhibitor of L-arginine-derived nitric

oxide synthesis, stimulates renal sympathetic nerve activity in vivo. A role for nitric oxide

in the central regulation of sympathetic tone. In: Circ. Res. 1992, vol.70, p. 607-611.

141. Dietz N., Rivera J., Eggener S. et al. Nitric oxide contributes to the rise in forearm blood

flow during mental stress in human. In: J. Physiol. 1994, vol.480, p. 361-368.

142. Dietz N., Rivera J et al. Is nitric oxide involved in cutaneous vasodilation during body

heating in humans?. In: Journal of Applied Physiology. 2005, vol. 76, p.2047-2053.

143. Dietz N., Halliwill J. et al. Sympathetic withdrawal and forearm vasodilation during

vasovagal syncope in humans. In: Journal of Applied Physiology.1997, nr. 6, p. 1785-1793.

144. Jozner M. and Halliwill J.Simpathetic vasodilatation in human limbs. In: J Phisiol. 2000,

vol. 526, p. 471-480.

129

145. Rodrigues A., Colombari D. Central nitric oxide modulates hindquarter vasodilation elicited

by AMPA receptor stimulation in the NTS of conscious rats. In: Am J Physiol Regul Integr

Comp Physiol. 2006, vol. 290: p.1330-1336.

146. Cui J., Rong Z. , Wilson T., Witkowski S., Craig G. Crandall and Benjamin D. Levine.

Nitric oxide synthase inhibition does not affect regulation of muscle sympathetic nerve

activity during head-up tilt . In: Am J Physiol Heart Circ Physiol.2003, vol. 285,

p. 2105-2110.

147. Bahman C. et al. Nitric oxide-dependent modulation of sympathetic neural control of

oxygenation in exercising human skeletal muscle. In: Jurnal of Phisiology. 2002, vol. 540,

p.377-386.

148. Cooke W. et al. Does nitric oxyde buffer arterial blood pressure variabilitzy in humans? In:

J Appl Phzsiol. 2002, vol. 93, p.1466-1470.

149. Magerkurth C., Riedel A. et al. Permanent increase in endothelin serum levels in vasovagal

syncope. In: Clin Auton Res. 2005, vol. 15, p. 299-301.

150. Winker R. et al. Influence of an Insertion Variant in the 5 UTR of the Endothelin-1 Gene on

ortostatic intolerance. In: American Journal of the Medical Sciences. 2005, vol. 330, nr.4,

p.166-171.

151. Garland E., Winker R. Endothelial NO Synthase Polymorphisms and Postural Tachycardia

Syndrome. In: Hypertension. 2005, vol. 46, nr. 5, p. 1103-1110.

152. Sra J, Jazayeri M. et al. Sequensial catecholamine changes during upright tilt: possible

hormonal mechanisms responsible for pathogenesis of neurocardiogenic syncope. In: J Am

Coll Cardiol. 1991, vol. 17, p. 216.

153. Mitro P. et al. Enhanced plasma catecholamine and cAMP response during the head-up tilt

test in patients with vasovagal syncope. In: Wien Klin Wochenschr. 2005, vol. 117,

p. 353-8.

154. Vanderheyden M. et al. Different Humoral Responses During Head-Up Tilt Testing Among

Patients with Neurocardiogenic Syncope. In: American Journal of the Medical Sciences,

2006, vol. 30, p. 623 – 630.

155. Benditt D. et al. Catecholamine response during haemodynamically stable upright posture

in individuals with and without tilt-table induced vasovagal syncope. In: Europace. 2003,

vol. 5, nr.1, p. 65-70.

156. Mosqueda-Garcia R. et al. Yohimbine in neurally mediated syncope. Pathophysiological

implications. In: J Clin Invest. 1998, vol. 102, nr.10, p. 1824–1830.

130

157. Yamanouchi Y. et al. Usefulness of Plasma Catecholamines During Head-Up Tilt as a

Measure of Sympathetic Activation in Vasovagal Patients. In: Clin Auton Res. 2006,

vol. 25, p. 99-105.

158. Dorota Z. et al. The pattern of activation of the sympathetic nervous system during tilt-

induced syncope. In: Wien Klin Wochenschr. 2005, vol. 117, p. 353-8.

159. Hjorth S. and Sharp. T. In vivo microdialysis evidence for central serotonin1A and

serotonin1B autoreceptor blocking properties of the beta adrenoceptor antagonist

penbutolol. In: Pharmacology and Experimental Therapeutics. 1993, vol. 265, p. 707-712.

160. Mahanonda N., Bhuripanyo K., Kangkagate C., Wansanit K., Kulchot B., Nademanee K.,

Chaithiraphan S. Randomized double-blind, placebo-controlled trial of oral atenolol in

patients with unexplained syncope and positive upright tilt table test results. In: Am Heart

J. 1995, vol. 130, nr.6, p.1250-3.

161. Müller G., Deal J., Strasburger F. Usefulness of metoprolol for unexplained syncope and

positive response to tilt testing in young persons. In: Am J Cardiol. 1993, vol.71, nr.7,

p. 592-5.

162. Cox M., Perlman M., et al. Acute and long-term beta-adrenergic blockade for patients with

neurocardiogenic syncope. In: J Am Coll Cardiol. 1995, vol. 26, p. 1293–1298.

163. Flevari P., Efthimios G., Theodorakis G., Zarvalis E., Mesiskli T., Dimitrios T. Vasovagal

syncope: a prospective, randomized, crossover evaluation of the effect of propranolol,

nadolol and placebo on syncope recurrence and patients’ well-being. In: J Am Coll Cardiol.

2002, vol. 40, p.499-504.

164. Ventura R., Maas R., Zeidler D., Schoder V. et al. A Randomized and Controlled Pilot Trial

of β-blockers for the Treatment of Recurrent Syncope in Patients with a Positive or

Negative Response to Head-Up Tilt Test.In: Pacing and Clinical Electrophysiology, 2003,

vol. 25, p. 816 – 821.

165. Theodorakis G., Kremastinos D., Stefanakis G. et al. The effectiveness of ß-blockade and

its influence on heart rate variability in vasovagal patients. In: European Heart Journal.

1993, vol. 14, nr.11, p.1499-1507.

166. Madrid A., Ortega J., Rebollo J., Manzano J., Segovia G., Sánchez A. Lack of efficacy of

atenolol for the prevention of neurally mediated syncope in a highly symptomatic

population: a prospective, double-blind, randomized and placebo-controlled study. In: J

Am Coll Cardiol. 2001, vol. 37, p. 554-559.

131

167. Brignole M., Menozzi C., Gianfranchi L., Lolli G., Bottoni N., Oddone D., A controlled

trial of acute and long-term medical therapy in tilt-induced neurally mediated syncope. In:

Am-J-Cardiol. 1992, vol. 70, nr.3, p. 339-42.

168. Sheldon R., Connolly S., Rose S., Klingenheben T., Krahn A., Morillo C., Talajic M., Ku

T., Fouad-Tarazi F., Ritchie D., Koshman L. POST Investigators. Prevention of Syncope

Trial (POST): a randomized clinical trial of beta blockers in the prevention of vasovagal

syncope. In: Europace. 2003, nr 1 , p. 71-75.

169. Blair G., Douglas W., Samoil D., Temesy P., Harry H., Elliot L. Usefulness of Fluoxetine

Hydrochloride for Prevention of Resistant Upright Tilt Induced Syncope. In: Pacing and

Clinical Electrophysiology. 2006, vol. 16 , p. 458 – 464.

170. Blair G., Samoil D., Kosinski D., Kip K. Use of sertraline hydrochloride in the treatment of

refractory neurocardiogenic syncope in children and adolescents. In: Am Coll Cardiol.

1994, vol. 24, p.490-494.

171. Girolamo E. , Di Iorio C., Panfilo S., Leonzio L., Barbone C., and Barsotti A. Effects of

paroxetine hydrochloride, a selective serotonin reuptake inhibitor, on refractory vasovagal

syncope: a randomized, double-blind, placebo-controlled study. In: J Am Coll Cardiol.

1999, vol. 33, p.1227-1230.

172. Theodorakis G. , Dionyssios L. , Efthimios G., Panagiota F. , Georgia K. , Nikolitsa A. ,

Kremastinos D. Fluoxetine vs. propranolol in the treatment of vasovagal syncope: a

prospective, randomized, placebo-controlled study. In: Europace. 2006, vol. 13, p. 46.

173. Edadah B., Pechnic S., Holmes C., Moak J., Saleem A. and Goldstein D. David S. Failure

of propranolol to prevent tilt-evoked systemic vasodilatation, adrenaline release and

neurocardiogenic syncope. In: Clinical Science. 2006, vol. 111, p.209–216.

174. Gielerac G., M.D., Makowski K., Cholewa M. Prognostic Value of Head-Up Tilt Test with

Intravenous Beta-Blocker administration in Assessing the Efficacy of Therapy in Patients

with Vasovagal Syncope. In: Annals of Noninvasive Electrocardiology. 2005, nr. 10,

p. 65 – 72.

175. Blair G., Douglas W. , Samoil D., Temesy P., Harry H., Elliot L. Reproducibility of Head

Upright Tilt Table Test Results in Patients with Syncope. In: Pacing and Clinical

Electrophysiology. 2006, nr 10, p. 1477 – 1481.

176. Hugo E., Willems R., Heidbüchel H., Reybrouck T. Repeated tilt testing in patients with

tilt-positive neurally mediated syncope. In: Europace. 2005, vol. 7, nr.6, p. 628-633.

132

ANEXE

Anexa 1

Tabelul A1.1. RelaŃia dintre simptomatica clinică şi cauzele posibile a PTC

după Linzer M. şi coaut. (1997).

A. Pînă la starea sincopală PoziŃia Clinostatism Sincopa de reflex şi insuficienŃa autonomă sunt

puŃin probabile, a se revedea toate cauzele posibile

Ortostatism InsuficienŃa autonomă (declanşarea depinde de durata ortostazei), a revedea toate cauzele posibile

Activitate Ortostatism sau imediat după ridicare InsuficienŃa autonomă (declanşarea este

condiŃionată de durata ortostazei) MicŃiune, defecaŃie Sincopă de reflex Tuse îndelungată Sincopă de reflex ÎnghiŃire Sincopă de reflex, inclusiv hipersensibilitatea

sinusului carotidian Factori predispozanŃi După mîncare InsuficienŃă autonomă Mişcarea capului, presiune în regiunea gîtului, bărbierit

Hipersensibilitatea sinusului carotidian

Frică, durere, stress Sincopă de reflex (varianta clasică, vasovagală)

În timpul efortului Cardiac: patologie organică cardiopulmonară Imediat după effort InsuficienŃa autonomă În timpul exerciŃiului cu membrele superioare

Sindromul Steal

PalpitaŃii Cardiac: aritmii După un sunet alarmant Sindromul QT prelungit Văzînd o lumină Epilepsie cu fotosensibilizare Întreruperea somnului Epilepsie Temperatură ambiantă înaltă Sincopă de reflex, insuficienŃă autonomă B. La debutul episodului sincopal GreŃuri, transpiraŃii, paloarea tegumentelor Activare autonomă: sincopă de reflex Dureri în regiunea umerilor, gîtului Ischemie musculară locală: insuficienŃă

autonomă Disconfort abdominal; miros, gust neplăcut; alt fenomen specific ce apare înainte de episoade

Aură epileptică

133

Tabelul A1.1. RelaŃia dintre simptomatica clinică şi cauzele posibile a PTC

după Linzer M. şi coaut. (1997). (continuare )

C. În timpul episodului sincopal (evidenŃa martorilor) Căderea Convulsii clonice Faza tonică a epilepsiei, rar sincopă Convulsii mioclonice Sincopă Convulsii Încep pînă la cădere Epilepsie Încep după cădere Epilepsie, sincopă Simetrice, sincrone Epilepsie Asimetrice, asincrone Sincopă, posibil epilepsie Încep la debutul pierderii de conştienŃă Epilepsie Încep după debutul pierderii de conştienŃă Sincopă Durează mai puŃin de 15 sec. Sincopa e mai probabilă ca epilepsia Durează minute Epilepsie Se limitează la o extremitate sau la o parte Epilepsie Alte aspecte Automatism Epilepsie FaŃa cianotică Epilepsie Ochii deschişi Epilepsie sau sincopă Muşcarea limbii Epilepsie IncontinenŃă Epilepsie sau sincopă D. După starea sincopală

GreŃuri, transpiraŃie, paloarea tegumentelor Activare autonomă: sincopă ConştiinŃa clară imediat după recăpătarea conştienŃei

Sincopă, posibil epilepsie

Confuzie ce durează minute după recăpătarea conştienŃei

Epilepsie

Dureri musculare Epilepsie Fatigabilitate prelungită Sincopă de reflex E. Antecedente IniŃierea sau întreruperea medicaŃiei InsuficienŃă autonomă, aritmie Istoric de patologie cardiacă Cardiacă: aritmie sau patologie cardiacă

structurală Parkinsonism InsuficienŃă autonomă (tip primar) Istoric de epilepsie Epilepsie Istoric psihiatric Poate fi psihogenă, a verifica insuficienŃa

autonomă cauzată de medicaŃie Istoric de moarte subită în familie Aritmie, sindrom QT prelungit DisfuncŃie metabolică (ex. diabet) Pierdere de conştienŃă reală, necirculatorie sau

insuficienŃă autonomă (secundară) MedicaŃie (antihipertensivă, antianginală, antidepresivă, phenothiazide, antiaritmice, diuretice)

InsuficienŃă autonomă cauzată de medicaŃie, hipovolemie, aritmie

134

Anexa 2 Tabelul A 2.1. ConcentraŃia NO în serul pacienŃilor din grupul I

№ NO1 µmol/l NO2 µmol/l NO2-NO1 µmol/l Tipul răspunsului la test

1 48,2 64,16 15,96 2 53,77 80,85 27,08 3 78,49 98,53 20,04 4 58,09 92,54 34,45 5 40,79 73,43 32,64 6 40,17 100,12 59,95 7 53,77 80,8 27,03 8 67,98 89,61 21,63 9 55 78,99 23,99 10 33,37 46,12 12,75 11 21,01 42,13 21,12 12 45,72 60,55 14,83 13 27,81 39,6 11,79 14 21,01 38,28 17,27 15 25,22 39,54 14,32 16 58,24 72,32 14,07 17 38,61 58,3 19,69 18 39,64 50,24 10,6 19 24,03 41,64 17,61 20 35,22 48,54 13,32 21 57,98 77,61 19,63

Tip I

22 58,71 78,6 19,89 23 88,26 108,1 19,84 24 78,49 97,53 19,04 25 79,48 88,19 8,71 26 45,73 58,82 13,09 27 42,74 50,02 7,28 28 42,17 71,15 28,98 29 33,37 61,17 27,8 30 44,49 58,7 14,21 31 35,84 48,31 12,47 32 21,01 30,28 9,27 33 16,68 27,19 10,51 34 45,72 60,55 14,83 35 44,49 48,7 4,21 36 25,33 45,22 19,89

Tip III

37 77,14 98,26 21,12 38 57,11 71,11 14,0 39 66,12 84,5 18,38 40 48,72 74,56 25,84

Tip IIA

41 22,19 41,72 19,53 42 78,26 108,1 29,84 43 67,98 89,6 21,62 44 38,31 52,74 14,43

Tip IIB

Legendă: NO1- oxidul nitric pînă la iniŃirea testului; NO2 - oxidul nitric în momentul declanşării stării sincopale/presincopale; NO1 – NO2 –dinamica creşterii nivelului NO.

135

Anexa 3 Tabelul A 3.1.Nivelul concentraŃiei NO în serul pacienŃilor din grupul II

№ NO1 µmol/l NO2 µmol/l NO2-NO1 µmol/l

1 63.04 89,2 26.16 2 71.07 76,63 5.56 3 71.07 75,4 4.33 4 65.51 93,94 28.43 5 52.53 90,24 37.71 6 58.09 71,79 13.7 7 48.20 97,73 49.53 8 65.51 82,19 16.68 9 34.09 48,3 14.21 10 54.17 59,12 4.95 11 29.42 39,93 10.51 12 58.24 75,31 17.07 13 35.87 52,41 16.54 14 56.00 69,42 13.42 15 40.74 81,09 40.35 16 34.08 52,08 18.00 17 48.17 78,81 30.64 18 74.25 85,99 11.74 19 57.81 93,04 35.23 20 49.23 61,07 11.84 21 24.09 31,68 7.59 22 19.69 24,19 4.5 23 22.04 29,27 7.23 24 47.27 59,24 11.97 25 32.17 84.16 51.99 26 59.03 74.61 15.58 27 68.54 82,34 13.8 28 34.22 39,54 5.34 29 57.42 71,13 13.71 30 19.72 31,15 11.43 31 49.72 61.14 11.42

Legendă: NO1- oxidul nitric pînă la iniŃirea testului; NO2 - oxidul nitric la epuizarea duratei protocolului; NO1 – NO2 –dinamica creşterii nivelului NO.

136

Anexa 4

Tabelul A 4. 1. Nivelul concentraŃiei NO în serul pacienŃilor din grupul de control

Grupul III TTS Grupul III TTSN №

NO1 µmol/l NO2 µmol/l NO2-NO1

µmol/l NO1 µmol/l NO2 µmol/l

NO2-NO1 µmol/l

1 27,21 31,61 4,4 31,41 34,78 3,37 2 37,99 45,7 7,71 42,44 45,38 2,94 3 44,8 47,89 3,09 37,98 45,89 7,91 4 20,75 28,55 7,8 45,07 48,16 3,09 5 42,8 44,22 1,42 52,06 57,11 5,05 6 21,42 26,63 5,21 16,01 25,43 9,42 7 26,01 30,34 4,33 47,8 53 5,2 8 33,4 36,5 3,1 28,7 36,45 7,75 9 42,56 48,96 6,4 43,5 45,01 1,51 10 43,32 46,32 3 41,42 48,23 6,81 11 46,02 49,11 3,09 31,6 35,8 4,2 12 21,87 29,27 7,4 32,9 36 3,1 13 32,57 36,57 4 27,1 31,5 4,4 14 26,32 29,31 2,99 25,33 29,66 4,33 15 38,42 42,62 4,2 27,74 35,01 7,27 16 21,67 27,17 5,5 21,65 29,45 7,8 17 39,02 42,12 3,1 38,01 45,76 7,75 18 22,76 27,36 4,6 42,47 49,08 6,61 19 44,03 46,2 2,17 23,81 30,9 7,09 20 20,45 26,14 5,69 19,77 28,37 8,6

Legendă: TTS – test tilt static; TTSN – test tilt sensibilizat cu Nitroglicerină; NO1- oxidul nitric pînă la iniŃirea testului; NO2 - oxidul nitric la epuizarea duratei protocolului sau declanşarea stării sincopale/presincopale; NO1 – NO2 –dinamica creşterii nivelului oxidului nitric.

137

Anexa 5 Tabelul A5.1. ConcentraŃia catecolaminelor în serul pacienŃilor din grupul I

№ A1 nmol/l

A2 nmol/l

A2 – A1 nmol/l

N1 nmol/l

N2 nmol/l

N2 – N1 nmol/l

Tipul răspunsului la test

1 2,6 8 5,4 7 8,7 1,7 2 2,9 6,8 3,9 4,4 5,4 1,0 3 2,4 7,5 5,1 7,9 8,6 0,7 4 3 6 3 7,5 7,9 0,4 5 2,8 7,7 4,9 7,4 7,8 0,4 6 2,5 8,1 5,6 4,3 7,9 3,6 7 2,8 8 5,2 6,4 9 2,6 8 2,4 5,6 3,2 3,2 5,1 1,9 9 3 6,1 3,1 7,9 9,9 2,0 10 2,4 4,8 2,4 6,3 8,7 2,4 11 2,4 5,9 3,5 4,5 5,7 1,2 12 2,4 5 2,6 4,8 7,6 2,8 13 2,3 7,2 4,9 7,7 8,4 0,7 14 1,5 2,8 1,3 6,5 7,2 0,7 15 2,8 5,6 2,8 6,3 7,9 1,6 16 2,7 4,6 1,9 5,6 6,9 1,3 17 2,4 7,4 5 7,9 9,7 1,8 18 3 5,2 2,2 5,9 7,8 1,9 19 2,4 6,7 4,3 4,9 8,9 4,0 20 2,3 4,1 1,8 7,3 8,7 1,4 21 2,9 7,4 4,5 6,3 7 0,7

Tip I

22 2 3,2 1,2 3,6 9 5,4 23 2,6 2,9 0,3 6 6,8 0,8 24 2,7 5,4 2,7 7,8 7,9 0,1 25 3,2 4,8 1,6 7,9 8,2 0,3 26 2,4 3,1 0,7 7,3 8 0,7 27 2,5 3,9 1,4 7,8 8,2 0,4 28 3,2 4,7 1,5 7,9 8,3 0,4 29 3,2 4,3 1,1 7,4 8,5 1,1 30 2,2 3,9 1,7 3,1 4,7 1,6 31 1,9 2,9 1,0 3,3 5,4 2,1 32 2,5 3,8 1,3 7,3 7,9 0,6 33 3,2 3,9 0,7 7,4 8,6 1,2 34 2,2 3,7 1,5 8,4 8,9 0,5 35 2,3 3,2 0,9 7,2 7,9 0,7 36 2,4 3,4 1,0 4,2 5,7 1,5

Tip III

37 3,3 5,7 2,4 7,2 9,2 2,0 38 2,6 4,9 2,3 5,9 8 2,1 39 2,9 4,6 1,7 7,6 8 0,4 40 2,7 6,9 4,2 3,9 4,2 0,3 41 2,5 7,9 5,4 7,6 9,9 2,3

Tip IIA

2 1,8 5,7 3,9 5,8 6,7 0,9 43 2,4 7,3 4,9 8,5 9,8 1,3 44 2,6 6,4 3,8 7,5 9,9 2,4

Tip IIB

Legendă: A1- adrenalina pînă la iniŃirea testului; A2 – adrenalina în momentul declanşării stării sincopale; A1 – A2 – dinamica creşterii nivelului adrenalinei; N1- noradrenalina pînă la iniŃirea testului; N2 – noradrenalina în momentul declanşării stării sincopale; N1 – N2 – dinamica creşterii nivelului noradrenalinei.

138

Anexa 6

Tabelul A6.1. ConcentraŃia catecolaminelor în serul pacienŃilor din grupul II

№ A1

nmol/l A2

nmol/l A2-A1 nmol/l

N1 nmol/l

N2 nmol/l

N2-N1 nmol/l

1 3,2 2,8 - 0,4 7,4 9,1 1,7 2 2,3 2,6 0,3 5,9 7,8 1,9 3 2,9 3,4 0,5 4,2 5,9 1,7 4 1,9 2,2 0,3 7,2 7,9 0,7 5 2,5 2,9 0,4 6,5 6,8 0,3 6 2,8 2,6 - 0,2 8,2 8,7 0,5 7 2,5 2,9 0,4 6,9 7,1 0,2 8 2,6 2,7 0,1 6,4 6,6 0,2 9 2,9 3,3 0,4 6,8 7,1 0,3 10 2,5 2,8 0,3 6,7 7,4 0,7 11 2,8 2,8 0 5,7 7,2 1,5 12 2,9 3,3 0,4 7,2 7,8 0,6 13 2,6 2,8 0,2 6,8 7,6 0,8 14 2,5 2,7 0,3 7,8 8,9 1,1 15 3 3,1 0,1 6,3 8,4 2,1 16 2,6 2,2 - 0,4 7,3 8,4 1,1 17 2,2 2,9 0,7 5,8 6,3 0,5 18 2,5 2,6 0,1 7,7 7,9 0,2 19 1,7 2,3 0,6 6,5 6,8 0,3 20 2,9 3,6 0,7 6,7 7,2 0,5 21 2,6 2,7 0,1 6,4 6,9 0,5 22 2,4 2,9 0,5 7,8 8 0,2 23 2,8 2,9 0,1 6,3 7,9 1,6 24 2,6 2,8 0,2 6,2 6,8 0,6 25 2,7 2,9 0,2 7,1 7,7 0,6 26 2,5 2,4 - 0,1 7,7 8,4 0,7 27 3 2,9 - 0,1 4,4 5,7 1,3 28 2,8 3,2 0,4 7,6 8,2 0,6 29 3,2 3,4 0,2 4,7 4,9 0,2 30 2,8 3,1 0,3 6,6 6,8 0,2 31 3,2 3,5 0,3 7,2 7,8 0,6

Legendă: A1- nivelul adrenalinei în ser pînă la iniŃirea testului; A2 – nivelul adrenalinei în ser în momentul declanşării stării sincopale; A1 – A2 – dinamica creşterii nivelului seric al adrenalinei;

N1- nivelul noradrenalinei în ser pînă la iniŃirea testului; N2 – nivelul noradrenalinei în ser în momentul declanşării stării sincopale; N1 – N2 – dinamica creşterii nivelului seric al

noradrenalinei.

139

Anexa 7

Tabelul A7.1. ConcentraŃia catecolaminelor în serul pacienŃilor din grupul III

pe parcursul efectuării TTS

№ A1

nmol/l A2

nmol/l A2-A1 nmol/l

N1 nmol/l

N2 nmol/l

N2-N1 nmol/l

1 2,3 2,5 0,2 6,9 7,4 0,5 2 2,5 2,6 0,1 6,8 7,3 0,5 3 2,2 2,4 0,2 7,4 8,3 0,9 4 2,8 2,9 0,1 7,3 7,6 0,3 5 2,7 2,9 0,2 7,5 8,4 0,9 6 2,4 2,9 0,5 6,3 6,9 0,6 7 2,7 2,9 0,2 6,5 7,5 1,0 8 3,3 3,5 0,2 6,3 7 0,7 9 2,8 3,2 0,4 5,4 7,5 2,1 10 2,2 3,8 1,6 7,3 7,5 0,2 11 2,6 3 0,4 7,7 8 0,3 12 2,5 2,5 0 6,5 7,5 1,0 13 2,7 2,6 -0,1 6,4 6,9 0,5 14 2,3 2,8 0,5 7,1 7,4 0,3 15 2,6 3 0,4 7,5 7,9 0,4 16 2,4 3,8 1,4 5,8 6,9 1,1 17 2,1 3,2 1,1 7,4 7,8 0,4 18 1,8 2,2 0,4 6,2 7,8 1,6 19 2,1 3,1 1,0 7,1 9,2 2,1 20 2 2,6 0,6 7,1 8,5 1,4

Legendă: A1- nivelul adrenalinei în ser pînă la iniŃirea testului; A2 – nivelul adrenalinei în ser în momentul declanşării stării sincopale; A1 – A2 – dinamica creşterii nivelului seric al adrenalinei;

N1- nivelul noradrenalinei în ser pînă la iniŃirea testului; N2 – nivelul noradrenalinei în ser în momentul declanşării stării sincopale; N1 – N2 – dinamica creşterii nivelului seric al

noradrenalinei.

140

Anexa 8

Tabelul A8.1. ConcentraŃia catecolaminelor în serul pacienŃilor din grupul III pe parcursul

efectuării TTSN

№ A1

nmol/l A2

nmol/l A2-A1 nmol/l

N1 nmol/l

N2 nmol/l

N2-N1 nmol/l

1 1,9 2,1 0,2 7 7,5 0,5 2 2 2,5 0,5 7,3 7,7 0,4 3 2,4 2,6 0,2 6,9 7,9 1 4 2,2 2,5 0,3 5,9 6,7 0,8 5 2,1 2,7 0,6 7,1 8 0,9 6 2,5 4,3 1,8 5,8 6,5 0,7 7 2,6 2,9 0,3 6,4 7,3 0,9 8 2,4 2,7 0,3 7 7,6 0,6 9 2,3 2,5 0,2 6,8 7,4 0,6 10 2,3 2 -0,3 6,7 7,1 0,4 11 2,5 2,4 -0,1 7,3 7,8 0,5 12 1,9 2 0,1 5,6 6 0,4 13 2,1 2,2 0,1 6,8 7,4 0,6 14 2,5 2,9 0,4 6,6 6,9 0,3 15 2,4 2,7 0,3 7 7,8 0,8 16 2 2,2 0,2 6,3 6,7 0,4 17 2,4 2,2 -0,2 6,7 7,1 0,4 18 2,5 2,9 0,4 5,8 7,0 1,2 19 2,2 2,4 0,2 7,3 8,4 1,1 20 2,6 2,8 0,2 7,3 9,2 1,9

Legendă: A1- nivelul adrenalinei în ser pînă la iniŃirea testului; A2 – nivelul adrenalinei în ser în momentul declanşării stării sincopale; A1 – A2 –dinamica creşterii nivelului seric al adrenalinei;

N1- nivelul noradrenalinei în ser pînă la iniŃirea testului; N2 – nivelul noradrenalinei în ser în momentul declanşării stării sincopale; N1 – N2 –dinamica creşterii nivelului seric al

noradrenalinei

141

142

143

DECLARA łIA PRIVIND ASUMAREA R ĂSPUNDERII

Subsemnata, Răducan Aurica declar pe proprie răspundere că materialele prezentate în teza de

doctorat, se referă la propriile activităŃi şi realizări, în caz contrar urmînd să suport consecinŃele,

în conformitate cu legislaŃia în vigoare.

Răducan Aurica

Semnătura

1.10.2009

144

CV AL AUTORULUI

RĂDUCAN AURICA Data şi locul naşterii: 05.05.1969, raionul Briceni, satul MărcăuŃi, Republica Moldova; Telefon de contact +373 79405247 ; Adresa serviciu: IMSP, Institutul de Cardiologie, str. Nicolae TestemiŃanu 29/1; Telefon serviciu: +373 22 256 159 e-mail: oreanamd@yahoo.com _____________________________________________________________________________ STUDII

€ 1986 –1992 Universitatea de Stat de Medicină şi Farmacie “Nicolae TestemiŃanu,, , specialitatea -medicină generală

€ 1992 – 1995 Universitatea de Stat de Medicină şi Farmacie “Nicolae TestemiŃanu,, , internatura, specialitatea - medicină internă

€ 1996 – 1998 Institutul de Cardiologie al MS din RM –secundariat clinic, specialitatea - cardiologie

STAGIERI € Curs de perfecŃionare “Cardiologia clinică”, FR şi SC catedra Cardiologie USMF

“Nicolae TestemiŃanu”, Chişinău, 2006 € Curs de perfecŃionare “Specializare primară pentru competenŃă în ecografie clinică”, FR şi SC a USMF “NicolaeTestemiŃanu”, Chişinău, 2004

ACTIVITATEA PROFESIONAL Ă € 2007- pînă în prezent – cercetător ştiinŃific în laboratorul ,,Tulburări de ritm şi urgenŃe

cardiace” al Institutului de Cardiologie € 2005-2007 - medic cardiolog în cadrul secŃiei nr. IV a Institutului de Cardiologie € 2004-2005 – medic cardiolog SRL ,,Iren- Marc” € 1998- 2004 – medic cardiolog în cadrul secŃiei nr. IV a Institutului de Cardiologie € 1995-1996 – medic cardiolog în UMS a S.A. ,,Bucuria”

DOMENIILE DE ACTIVITATE ŞTIIN łIFIC Ă Cardiologie PARTICIP ĂRI LA FORURI ŞTIIN łIFICE INTERNA łIONALE Congresul al 5-lea al SocietăŃii Cardiologilor din Republica Moldova cu participare internaŃională (Chişinău 2008) Săptămîna a XXIX-a a Uniunii Medicale Balcanice (Chişinău, 2008) Congresul NaŃional de Cardiologie din Romînia (Sinaia, 2007) Российский Национальный Конгресс Кардиологов (2008) LUCRĂRI ŞTIIN łIFICE PUBLICATE Materialele tezei au fost expuse în 13 lucrări ştiinŃifice, inclusiv: capitole în monografie – 2, articole în reviste recenzate-7, reviste de circulaŃie internaŃională-2, fără coautori-2 şi prezentări la conferinŃe ştiinŃifice naŃionale-1, internaŃionale-1. PARTICIP ĂRI ÎN PROIECTE ŞTIIN łIFICE NA łIONALE ŞI INTERNA łIONALE Implicată în studiul naŃional de Cardiologie ,,Tulburările metabolosmului glucidic la nondiabetici cu sindrom coronarian acut”.