7.Antibiotice

13
 16/11/2014 1 Terapia etiotropă a infecţiei Microorganisme producătoare de antibiotice Bacterii Streptomyces spp Micromonospora spp  cloramfenicol gentamicină eritromicină kanamicină  Bacillus spp rifampicină bacitracină streptomicină polimixină tetraciclină vancomicină Fungi Penicillium spp Cephalosporium spp  peniciline cefalosporine Relaţia bacterie-antibiotic in vitro concentr aţia minimă inhibitorie (CMI) = cantitatea minimă de antibiotic care inhibă cultivarea unei tulpini bacteriene concentr aţia minimă bactericidă (CMB) = cantitatea cea mai mică de antibiotic care omoară 99,9% dintre bacteriile unei tulpini testate Relaţia bacterie-antibiotic in vivo bacte rii s ensibile: CMI < nivelul mediu al antibioticului în focarul de infecţie (antibioticul, in doze uzuale, va asigura vindecarea infecţiei) bacterii rezistente: CMI > nivelul mediu al antibio ticului (antibioticu l, cel mai probabil, va determina eşec terapeutic) bacterii intermediare: CMI nivelul mediu al antibioticului (efectul terapeutic poate fi obţinut numai în anumite condiţii) Creşterea dozei administrate  Administrare locală  Adminstrare de doze uzuale de antibiotic c ănd conc urinară > conc serică  1 2 3 4 5 6

description

Microbiologie

Transcript of 7.Antibiotice

  • 16/11/2014

    1

    Terapia etiotrop a infeciei

    Microorganisme productoare de antibiotice

    Bacterii

    Streptomyces spp Micromonospora spp

    cloramfenicol gentamicin

    eritromicin

    kanamicin Bacillus spp

    rifampicin bacitracin

    streptomicin polimixin

    tetraciclin

    vancomicin

    Fungi

    Penicillium spp Cephalosporium spp

    peniciline cefalosporine

    Relaia bacterie-antibiotic in vitro

    concentraia minim inhibitorie (CMI) = cantitatea minim de antibiotic care inhib cultivarea unei tulpini bacteriene

    concentraia minim bactericid (CMB) = cantitatea cea mai mic de antibiotic care omoar 99,9% dintre bacteriile unei tulpini testate

    Relaia bacterie-antibiotic in vivo

    bacterii sensibile: CMI < nivelul mediu al antibioticului n focarul de infecie(antibioticul, in doze uzuale, va asigura vindecarea infeciei)

    bacterii rezistente: CMI > nivelul mediu al antibioticului (antibioticul, cel mai probabil, va determina eec terapeutic)

    bacterii intermediare: CMI nivelul mediu al antibioticului (efectul terapeutic poate fi obinut numai n anumite condiii)

    Creterea dozei administrate

    Administrare local

    Adminstrare de doze uzuale de antibiotic cnd conc urinar > conc seric

    bacterii tolerante: CMB/CMI 32 (ex., stafilococi, streptococi)

    Calitile ideale ale unui agent terapeutic

    proprieti antimicrobiene:

    - toxic pentru microorganism, de preferat efect cid

    - spectru antimicrobian suficient de larg

    - s nu favorizeze dezvoltarea fenomenului de rezisten secundar

    proprieti farmacologice:

    - lipsa de toxicitate fa de organismul gazd

    - persistena n organism un interval de timp suficient de lung

    - bun distribuie tisular, inclusiv n LCR

    - lipsa reaciilor de sensibilizare

    - lipsa interaciunii cu alte medicamente

    condiii de ordin economic

    - pre de cost sczut

    Criterii de clasificare a agenilor terapeutici antimicrobieni

    - dup modul de obinere

    diferenierea n chimioterapice i antibiotice a pierdut din importan

    termenul de antibiotice este acceptat pentru toi agenii antimicrobieni

    -

    - dup categoria de microorganisme asupra crora acioneaz

    anti-bacteriene, -fungice, -parazitare, -virale

    -

    - dup efectul asupra microorganismelor

    -cid (omoar microorganismele)

    -static (inhib microorganismele, coopernd cu mecanismele de aprare antiinfecioas n efectul final -cid)

    Criterii de clasificare a agenilor antibacterieni

    - dup mecanismul de aciune

    inhibarea sintezei peretelui celular

    afectarea structurii i funciilor membranei celulare

    perturbarea sintezei proteinelor celulare

    blocarea sintezei acizilor nucleici

    - dup spectrul de activitate

    spectru ngust (activitate numai pe bacterii gram-pozitive, gram-negative sau b.a.a.r)

    spectru lrgit (fa de bacterii gram-pozitive, gram-negative i bacterii atipice)

    I. Inhibitori ai sintezei peretelui celular

    I.a: Antibiotice care inhib sinteza peptidoglicanului

    Betalactamice Glicopeptide Fosfomicina

    - peniciline- cefalosporine

    - carbapeneme- monobactam

    I.b: Antibiotice care inhib sinteza acizilor micolici sau arabinogalactanului

    Izoniazida Pirazinamida Etambutol

    II. Antibiotice care altereaz structura i funciile membranei celulare

    Polimixine

    III. Inhibitori ai sintezei proteice

    Aminoglicozide Fenicoli Acid fusidic

    Tetracicline MKLS Mupirocin

    Oxazolidinone

    IV. Inhibitori ai sintezei acizilor nucleici

    Replicarea ADN Chinolone

    Transcrierea Rifampicina

    Sinteza acidului folic Sulfamide, Trimetoprim, Cotrimoxazol

    Metronidazol

    Nitrofurani

    Ia. Antibiotice care inhib sinteza peptidoglicanului

    Antibiotice beta-lactamice

    - structur chimic: conin inelul beta-lactamic

    - mecanism de aciune: se fixeaz pe enzime din membrana citoplasmatic, proteine de legare a penicilinelor (PLP), care inhib sinteza peptidoglicanului n faza terminal

    - efect antibacterian: bactericide

    - mecanism de rezisten:

    modificarea PLP prin mutaie sau ctigarea de gene de rezisten

    impermeabilitatea membranei externe sau eflux

    sinteza de beta-lactamaze, cel mai frecvent ntlnit (att la bacterii gram-pozitive ct i gram-negative, aerobe sau anaerobe)

    Antibiotice beta-lactamice

    1. Peniciline

    biosintez

    - reprezentani: benzil-penicilina (G), fenoximetil-penicilina (V), benzatin benzil-penicilina

    - spectru antibacterian: coci i bacili gram-pozitivi, coci gram-negativi, bacterii anaerobe cu excepia B.fragilis, spirochete

    semisintez

    a. rezistente la penicilinaza stafilococic (grup M)

    - reprezentani: meticilin, oxacilin

    - spectru antibacterian: active n special pe stafilococi productori de penicilinaz

    b. aminopeniciline (grup A)

    - reprezentani: ampicilin, amoxicilin

    - spectru antibacterian: ~ cu peniciline de biosintez, n plus active fa de unii bacili gram negativi

    - sensibile la aciunea beta-lactamazelor

    1. Peniciline

    semisintez

    c. peniciline cu spectru lrgit

    - reprezentani:

    carboxipeniciline: ticarcilin

    ureidopeniciline: piperacilin

    - spectru antibacterian: ~ cu aminopeniciline, n plus active fa de Pseudomonas

    - sensibile la aciunea beta-lactamazelor

    d. peniciline asociate cu inhibitori de beta-lactamaz

    - reprezentani:

    - ampicilin+sulbactam

    - amoxicilin+acid clavulanic

    - ticarcilin+acid clavulanic

    - piperacilin+tazobactam

    Antibiotice beta-lactamice

    2. Cefalosporine

    generaia 1

    - reprezentani: cefalotin (parenteral)

    cefalexin (oral)

    - spectru antibacterian: > aminopeniciline (+ stafilococi producatori de beta-

    lactamaza); sensibile la aciunea beta-lactamazelor bacteriilor Gram-negative

    generaia 2

    - reprezentani

    cefalosporine propriu-zise: cefuroxim (parenteral); cefaclor, (oral)

    G1 + stabilitate mai bun fa de beta-lactamaze

    cefamicine: cefoxitin (parenteral)

    G2 + anaerobi Gram+negativi

    carbacefeme: loracarbef

    Stafilococi, streptococi, Haemophilus spp., Moraxella catarrhalis, P.aeruginosa

    Antibiotice beta-lactamice

    2. Cefalosporine

    generaia 3

    - reprezentani: cefotaxim, ceftriaxon, ceftazidim, cefoperazon (parenterale); cefixim (oral)

    - spectru antibacterian: > G2, fiind mai active pe Enterobacteriaceae; ceftazidima i cefoperazona au activitate i pe Pseudomonas aeruginosa; activitate antistafilococic slab

    generaia 4

    - reprezentani: cefepim, cefpirom (parenteral)

    - spectru antibacterian: > G3, active n egal msur fa de bacterii gram-pozitive i gram-negative, inclusiv P.aeruginosa

    generaia 5

    - reprezentani: ceftarolin

    - spectru antibacterian: Staphylococcus aureus rezistent la meticilin (SARM), bacterii Gram+pozitive; ~ G3 mpotriva bacteriilor Gram-negative

    3. Monobactam

    - reprezentant: aztreonam

    - spectru antibacterian: activ numai fa de bacili gram-negativi (Enterobacteriaceaei P.aeruginosa); foarte stabil fa de beta-lactamaze

    4. Carbapeneme

    - reprezentani: imipenem, meropenem,doripenem, ertapenem, faropenem

    - spectru antibacterian: deosebit de larg, fa de bacterii gram-pozitive i gram-negative, aerobe i anaerobe

    - ertapenem i faropenem nu au aciune contra Pseudomonas i Acinetobacter

    - faropenem - oral

    Glicopeptide

    - reprezentani: vancomicin, teicoplanina, telavancin (parenteral)

    - spectru de activitate: bacterii aerobe i anaerobe gram-pozitive; stafilococimeticilino-rezisteni

    -

    Fosfomicina

    - Bactericid

    - Bacteriile dezvolt rapid rezisten

    - Spectru antibacterian larg

    -

    Bacitracina

    - Aplicaii topice

    - Activ asupra bacteriilor Gram-pozitive

    Ib. Antibiotice care inhib sinteza acizilor micolici sau arabinogalactanului

    Izoniazida

    - structura chimic: hidrazida acidului izonicotinic (HIN)

    - spectru de aciune: complexul M.tuberculosis

    Pirazinamida

    - spectru de aciune: complexul M.tuberculosis, exceptnd M.bovis

    - efect bactericid numai intracelular, la pH acid

    Etambutol

    - efect bacteriostatic, numai fa de micobacterii extracelulare

    - spectru de activitate: bacilii tuberculozei i complexul M.avium-intracellulare

    II. Antibiotice care altereaz funciile membranei citoplasmatice

    - reprezentani: polimixina B, polimixina E (colistin)

    - efect bactericid

    - spectru antibacterian: bacili gram-negativi aerobi-facultativ anaerobi

    (Enterobacteriaceae, Pseudomonas, Acinetobacter)

    - dobndirea rezistenei este rar ntlnit

    Daptomicina

    Lipopeptid

    Spectru antibacterian:

    Bacterii Gram-pozitive (SARM, E.faecalis sau E.faecium rezistente la vancomicin, S. pneumoniae rezistent la penicilin, C. jeikeium)

    IIIa. Antibiotice care interacioneaz cu subunitatea 30S ribozomal

    Aminoglicozide

    - reprezentani: streptomicin, tobramicin, gentamicin, amikacin, netilmicin

    - spectru antibacterian:

    - bacili gram-negativi facultativ anaerobi

    - P. aeruginosa (gentamicin, tobramicin, amikacin)

    - Staphylococcus spp.

    - inactive asupra anaerobilor

    - efect sinergic cu peniciline/glicopeptide asupra enterococilor

    - bactericid

    - mecanisme de rezisten: inactivarea enzimatic este cel mai frecvent mecanism de rezisten

    -

    IIIa. Antibiotice care interacioneaz cu subunitatea 30S ribozomal

    Tetracicline

    - reprezentani: tetraciclin, doxiciclin, minociclin

    - efect bacteriostatic

    - spectru de activitate: antibiotice cu spectru larg, active pe bacterii gram-pozitive i gram-negative, aerobe (excepie P.aeruginosa) i anaerobe, spirochete, micoplasme, chlamidii, rickettsii

    - rezisten frecvent

    Inhibitori ai sintezei proteice (subunitatea 30S)

    Glicilcicline

    Reprezentant: tigeciclina

    Bacteriostatic

    Spectru antibacterian: bacterii Gram-pozitive (SARM), bacterii Gram-negative(Acinetobacter, dar nu Pseudomonas), anaerobi

    i.v.

    infecii cutanate, intra-abdominale sau pulmonare

    IIIb. Antibiotice care interacioneaz cu subunitatea 50S ribozomal

    Fenicoli

    - reprezentani: cloramfenicol

    - efect bacteriostatic

    - bactericid asupra H. influenzae, N. meningitidis, S. pneumoniae

    - spectru antibacterian: asemntor cu cel al tetraciclinelor, fiind remarcat activitatea fa de bacterii intracelulare i anaerobi

    -

    IIIb. Antibiotice care interacioneaz cu subunitatea 50S ribozomal

    Macrolide

    - reprezentani

    cu 14 atomi C: eritromicin, claritromicin

    cu 15 atomi C: azitromicin

    cu >15 atomi C: spiramicin

    - efect bacteriostatic

    - spectru antibacterian: efect variabil fa de coci i bacili gram-pozitivi aerobi i anaerobi, chlamidii, micoplasme, Legionella, Campylobacter, Helicobacter

    Ketolide

    - n prezent cu un singur reprezentant: telitromicina

    - efect bacteriostatic

    - spectru de activitate: asemntor cu al claritromicinei, dar mai active pe bacterii gram-pozitive

    -

    IIIb. Antibiotice care interacioneaz cu subunitatea 50S ribozomal

    Lincosamide

    - reprezentani: clindamicina

    - spectru antibacterian: n special active pe bacterii gram-pozitive, n special fa de Staphylococcus i pe anaerobi

    - bun penetrabilitate osoas

    Sinergistine

    - reprezentani: quinupristin/dalfopristin

    - structur chimic: doi constituieni, un polipeptid i o lacton macrociclic

    - spectru antibacterian: ~ cu macrolidele

    - fiecare din cei doi compui au aciune bacteriostatic, dar asociaia este bactericid

    IIIb. Antibiotice care interacioneaz cu subunitatea 50S ribozomal

    Oxazolidinone

    - clas nou n dezvoltare, n prezent cu un singur reprezentant : linezolid

    - efect bacteriostatic

    - spectru de activitate: bacterii gram-pozitive aerobe i anaerobe, inclusiv tulpini multirezistente la alte antibiotice

    Acid fusidic

    doar mpotriva bacteriilor Gram-pozitive,

    bacteriostatic

    rezisten frecvent

    Mupirocin

    spectru antibacterian: bacterii Gram-pozitive

    este utilizat n aplicaii locale pentru tratamentul purttorilor nazali de S. aureus, inclusiv tulpini rezistente la meticilin

    IV. Inhibitori ai sintezei acizilor nucleici

    Quinolone

    - structur chimic: au n formul inelul chinolon; fluorochinolonele sunt derivai care conin unul sau mai muli atomi de fluor

    - mecanism de aciune: interacioneaz cu dou enzime care intervin n replicarea ADN: topoizomeraza II (ADN-giraza) i topoizomeraza IV

    generaia 1

    - reprezentani: acid nalidixic

    - spectru de activitate: bacili gram-negativi din familia Enterobacteriaceae

    generaia 2

    - reprezentani: norfloxacina, ciprofloxacina, ofloxacina, pefloxacina

    - spectru antibacterian: bacili gram-negativi, inclusiv P.aeruginosa, coci i cocobacili gram-negativi, unele bacterii gram-pozitive (stafilococi i streptococi beta-hemolitici), specii Mycoplasma i Chlamydia

    IV. Inhibitori ai sintezei acizilor nucleici

    Quinolone

    generaia 3

    - reprezentani: levofloxacina

    - spectru de activitate: activitate mai bun asupra bacteriilor Gram-pozitive (Streptococcus pneumoniae, S. pyogenes), chlamidii, micoplasme

    generaia 4

    - reprezentani: trovafloxacina, moxifloxacina

    - spectru antibacterian: identic cu generaia 3, n plus activ pe bacterii anaerobe

    IV. Inhibitori ai sintezei acizilor nucleici

    Rifampicina

    - spectru antibacterian: specii Mycobacterium, coci gram-pozitivi (stafilococi), coci gram-negativi (neisserii) i cocobacili gram-negativi (Haemophilus influenzae), Legionella

    - bactericid

    - bacteriile dezvolt rapid rezisten

    IV. Inhibitori ai sintezei acizilor nucleici

    Sulfamide

    - reprezentani: numeroi compui, sulfadiazina, sulfametoxazol

    - structur chimic: derivai de sulfanilamid, omolog structural al acidului p-aminobenzoic

    - efect bacteriostatic

    - spectru antibacterian: coci i bacili gram-pozitivi, coci i bacili gram-negativi cu excepia P.aeruginosa, A.israelii, Chlamydia

    - dapsona utilizat n tratamentul leprei

    -

    Cotrimoxazol

    - asociaie sinergic ntre sulfametoxazol i trimetroprim, compus care blocheaz aceeai cale metabolic dar ntr-un stadiu mai tardiv dect sulfamidele; efectul asociaiei este sinergic, bactericid

    IV. Inhibitori ai sintezei acizilor nucleici

    Metronidazol

    - efect bactericid

    - spectru antibacterian: activ fa de bacterii anaerobe i protozoare

    Nitrofurani

    - reprezentani: nitrofurantoin, furazolidon

    - nitrofurantoin utilizat doar n ITU

    - bactericid

    - spectru de activitate:

    - bacili gram-negativi din familia Enterobacteriaceae

    - coci gram-pozitivi din genurile Staphylococcus, Enterococcus

    Criterii n iniierea i conducerea antibioterapiei

    1. Oportunitatea tratamentului antibacterian

    criterii clinice: pneumonii lobare, infecii genito-urinare, meningite purulente, endocardite acute sau subacute, celulite necrozante, febr prelungit la cei cu valvuloptii cardiace, stri febrile la neutropenici, cu proteze cardiace, articulare, unturi, catetere venoase

    criterii de laborator:

    - leucocitoz cu polinucleoz, valori crescute ale procalcitoninei, CRP, fibrinogen, VSH

    - izolarea i identificarea agentului etiologic

    Criterii n iniierea i conducerea antibioterapiei

    2. Criterii n alegerea antibioticului adecvat

    sensibilitatea la antibiotice a agentului etiologic

    sediul infeciei

    particulariti individuale: vrst, stri fiziologice, tare organice, stri alergice, stri de imunodepresie

    criterii ecologice

    criteriu economic

    3. Aprecierea eficienei terapiei cu antibiotice

    criterii clinice: scderea febrei, ameliorarea strii generale

    criterii de laborator:

    - nespecifice: scderea CRP, procalcitonin, fibrinogen

    - specifice : negativarea examenelor bacteriologice

    Explicaii posibile ale eecului tratamentului cu antibiotice

    testarea sensibiliti fa de o bacterie fr semnificaie clinic

    lipsa realizrii n focarul de infecie a unor concentraii active

    selectarea unor mutani rezisteni

    pacient imunodepresat

    metoda de testare nu furnizeaz informaii reale- condiiile de testare in vitro nu se suprapun cu cele in vivo- fenotipuri de rezisten nedepistate prin metode uzuale

    Rezistena bacteriilor la antibiotice

    -

    - rezisten natural

    reprezint un caracter de specie;

    contribuie la definirea spectrului iniial sau natural de activitate antibacterian a unui antibiotic

    - rezisten ctigat

    atribut de tulpin;

    permite definirea spectrului actual de activitate a unui antibiotic.

    Rezistena la antibiotice este un fenomen biologic natural, amplificat i accelerat prin:

    - presiunea de selecie exercitat de utilizarea neraional a antibioticelor

    - rspndirea uneori la mari distane a clonelor rezistente.

    Evolution of Drug Resistance in S. aureus

    Mecanisme genetice de rezisten la antibiotice

    -

    - mutaie

    - transfer orizontal de gene de rezisten

    transformare

    transducie

    conjugare

    -

    Rezistena la antibiotice

    Rezisten plasmidic

    80 - 90 %

    Transmitere inter-bacterian prin conjugare

    Rezisten cromozomal

    mutaii

    Presiunea de selecie a antibioticelor

    Emergence of Antimicrobial Resistance

    Selection for Antimicrobial-Resistant Strains

    Mecanisme biochimice de exprimare a genelor de rezisten

    - modificarea permeabilitii peretelui celular (blindajul celulei bacteriene)

    - excluderea prin eflux a antibioticului n mediul extracelular

    - modificarea biochimic a intei de atac (camuflajul intei)

    - substituirea intei de atac printr-o deviaie metabolic (eschivare metabolic)

    - inactivarea enzimatic a antibioticului

    1

    2

    3

    4

    5

    6

    7

    8

    9

    10

    11

    12

    13

    14

    15

    16

    17

    18

    19

    20

    21

    22

    23

    24

    25

    26

    27

    28

    29

    30

    31

    32

    33

    34

    35

    36

    37

    38

    39

    40

    41

    42

    43

    44

    45

    46

    47

    48

    49

    50

    51

    52

    53

    54

    55

    56

    57

    58

    59

  • 16/11/2014

    2

    Terapia etiotrop a infeciei

    Microorganisme productoare de antibiotice

    Bacterii

    Streptomyces spp Micromonospora spp

    cloramfenicol gentamicin

    eritromicin

    kanamicin Bacillus spp

    rifampicin bacitracin

    streptomicin polimixin

    tetraciclin

    vancomicin

    Fungi

    Penicillium spp Cephalosporium spp

    peniciline cefalosporine

    Relaia bacterie-antibiotic in vitro

    concentraia minim inhibitorie (CMI) = cantitatea minim de antibiotic care inhib cultivarea unei tulpini bacteriene

    concentraia minim bactericid (CMB) = cantitatea cea mai mic de antibiotic care omoar 99,9% dintre bacteriile unei tulpini testate

    Relaia bacterie-antibiotic in vivo

    bacterii sensibile: CMI < nivelul mediu al antibioticului n focarul de infecie(antibioticul, in doze uzuale, va asigura vindecarea infeciei)

    bacterii rezistente: CMI > nivelul mediu al antibioticului (antibioticul, cel mai probabil, va determina eec terapeutic)

    bacterii intermediare: CMI nivelul mediu al antibioticului (efectul terapeutic poate fi obinut numai n anumite condiii)

    Creterea dozei administrate

    Administrare local

    Adminstrare de doze uzuale de antibiotic cnd conc urinar > conc seric

    bacterii tolerante: CMB/CMI 32 (ex., stafilococi, streptococi)

    Calitile ideale ale unui agent terapeutic

    proprieti antimicrobiene:

    - toxic pentru microorganism, de preferat efect cid

    - spectru antimicrobian suficient de larg

    - s nu favorizeze dezvoltarea fenomenului de rezisten secundar

    proprieti farmacologice:

    - lipsa de toxicitate fa de organismul gazd

    - persistena n organism un interval de timp suficient de lung

    - bun distribuie tisular, inclusiv n LCR

    - lipsa reaciilor de sensibilizare

    - lipsa interaciunii cu alte medicamente

    condiii de ordin economic

    - pre de cost sczut

    Criterii de clasificare a agenilor terapeutici antimicrobieni

    - dup modul de obinere

    diferenierea n chimioterapice i antibiotice a pierdut din importan

    termenul de antibiotice este acceptat pentru toi agenii antimicrobieni

    -

    - dup categoria de microorganisme asupra crora acioneaz

    anti-bacteriene, -fungice, -parazitare, -virale

    -

    - dup efectul asupra microorganismelor

    -cid (omoar microorganismele)

    -static (inhib microorganismele, coopernd cu mecanismele de aprare antiinfecioas n efectul final -cid)

    Criterii de clasificare a agenilor antibacterieni

    - dup mecanismul de aciune

    inhibarea sintezei peretelui celular

    afectarea structurii i funciilor membranei celulare

    perturbarea sintezei proteinelor celulare

    blocarea sintezei acizilor nucleici

    - dup spectrul de activitate

    spectru ngust (activitate numai pe bacterii gram-pozitive, gram-negative sau b.a.a.r)

    spectru lrgit (fa de bacterii gram-pozitive, gram-negative i bacterii atipice)

    I. Inhibitori ai sintezei peretelui celular

    I.a: Antibiotice care inhib sinteza peptidoglicanului

    Betalactamice Glicopeptide Fosfomicina

    - peniciline- cefalosporine

    - carbapeneme- monobactam

    I.b: Antibiotice care inhib sinteza acizilor micolici sau arabinogalactanului

    Izoniazida Pirazinamida Etambutol

    II. Antibiotice care altereaz structura i funciile membranei celulare

    Polimixine

    III. Inhibitori ai sintezei proteice

    Aminoglicozide Fenicoli Acid fusidic

    Tetracicline MKLS Mupirocin

    Oxazolidinone

    IV. Inhibitori ai sintezei acizilor nucleici

    Replicarea ADN Chinolone

    Transcrierea Rifampicina

    Sinteza acidului folic Sulfamide, Trimetoprim, Cotrimoxazol

    Metronidazol

    Nitrofurani

    Ia. Antibiotice care inhib sinteza peptidoglicanului

    Antibiotice beta-lactamice

    - structur chimic: conin inelul beta-lactamic

    - mecanism de aciune: se fixeaz pe enzime din membrana citoplasmatic, proteine de legare a penicilinelor (PLP), care inhib sinteza peptidoglicanului n faza terminal

    - efect antibacterian: bactericide

    - mecanism de rezisten:

    modificarea PLP prin mutaie sau ctigarea de gene de rezisten

    impermeabilitatea membranei externe sau eflux

    sinteza de beta-lactamaze, cel mai frecvent ntlnit (att la bacterii gram-pozitive ct i gram-negative, aerobe sau anaerobe)

    Antibiotice beta-lactamice

    1. Peniciline

    biosintez

    - reprezentani: benzil-penicilina (G), fenoximetil-penicilina (V), benzatin benzil-penicilina

    - spectru antibacterian: coci i bacili gram-pozitivi, coci gram-negativi, bacterii anaerobe cu excepia B.fragilis, spirochete

    semisintez

    a. rezistente la penicilinaza stafilococic (grup M)

    - reprezentani: meticilin, oxacilin

    - spectru antibacterian: active n special pe stafilococi productori de penicilinaz

    b. aminopeniciline (grup A)

    - reprezentani: ampicilin, amoxicilin

    - spectru antibacterian: ~ cu peniciline de biosintez, n plus active fa de unii bacili gram negativi

    - sensibile la aciunea beta-lactamazelor

    1. Peniciline

    semisintez

    c. peniciline cu spectru lrgit

    - reprezentani:

    carboxipeniciline: ticarcilin

    ureidopeniciline: piperacilin

    - spectru antibacterian: ~ cu aminopeniciline, n plus active fa de Pseudomonas

    - sensibile la aciunea beta-lactamazelor

    d. peniciline asociate cu inhibitori de beta-lactamaz

    - reprezentani:

    - ampicilin+sulbactam

    - amoxicilin+acid clavulanic

    - ticarcilin+acid clavulanic

    - piperacilin+tazobactam

    Antibiotice beta-lactamice

    2. Cefalosporine

    generaia 1

    - reprezentani: cefalotin (parenteral)

    cefalexin (oral)

    - spectru antibacterian: > aminopeniciline (+ stafilococi producatori de beta-

    lactamaza); sensibile la aciunea beta-lactamazelor bacteriilor Gram-negative

    generaia 2

    - reprezentani

    cefalosporine propriu-zise: cefuroxim (parenteral); cefaclor, (oral)

    G1 + stabilitate mai bun fa de beta-lactamaze

    cefamicine: cefoxitin (parenteral)

    G2 + anaerobi Gram+negativi

    carbacefeme: loracarbef

    Stafilococi, streptococi, Haemophilus spp., Moraxella catarrhalis, P.aeruginosa

    Antibiotice beta-lactamice

    2. Cefalosporine

    generaia 3

    - reprezentani: cefotaxim, ceftriaxon, ceftazidim, cefoperazon (parenterale); cefixim (oral)

    - spectru antibacterian: > G2, fiind mai active pe Enterobacteriaceae; ceftazidima i cefoperazona au activitate i pe Pseudomonas aeruginosa; activitate antistafilococic slab

    generaia 4

    - reprezentani: cefepim, cefpirom (parenteral)

    - spectru antibacterian: > G3, active n egal msur fa de bacterii gram-pozitive i gram-negative, inclusiv P.aeruginosa

    generaia 5

    - reprezentani: ceftarolin

    - spectru antibacterian: Staphylococcus aureus rezistent la meticilin (SARM), bacterii Gram+pozitive; ~ G3 mpotriva bacteriilor Gram-negative

    3. Monobactam

    - reprezentant: aztreonam

    - spectru antibacterian: activ numai fa de bacili gram-negativi (Enterobacteriaceaei P.aeruginosa); foarte stabil fa de beta-lactamaze

    4. Carbapeneme

    - reprezentani: imipenem, meropenem,doripenem, ertapenem, faropenem

    - spectru antibacterian: deosebit de larg, fa de bacterii gram-pozitive i gram-negative, aerobe i anaerobe

    - ertapenem i faropenem nu au aciune contra Pseudomonas i Acinetobacter

    - faropenem - oral

    Glicopeptide

    - reprezentani: vancomicin, teicoplanina, telavancin (parenteral)

    - spectru de activitate: bacterii aerobe i anaerobe gram-pozitive; stafilococimeticilino-rezisteni

    -

    Fosfomicina

    - Bactericid

    - Bacteriile dezvolt rapid rezisten

    - Spectru antibacterian larg

    -

    Bacitracina

    - Aplicaii topice

    - Activ asupra bacteriilor Gram-pozitive

    Ib. Antibiotice care inhib sinteza acizilor micolici sau arabinogalactanului

    Izoniazida

    - structura chimic: hidrazida acidului izonicotinic (HIN)

    - spectru de aciune: complexul M.tuberculosis

    Pirazinamida

    - spectru de aciune: complexul M.tuberculosis, exceptnd M.bovis

    - efect bactericid numai intracelular, la pH acid

    Etambutol

    - efect bacteriostatic, numai fa de micobacterii extracelulare

    - spectru de activitate: bacilii tuberculozei i complexul M.avium-intracellulare

    II. Antibiotice care altereaz funciile membranei citoplasmatice

    - reprezentani: polimixina B, polimixina E (colistin)

    - efect bactericid

    - spectru antibacterian: bacili gram-negativi aerobi-facultativ anaerobi

    (Enterobacteriaceae, Pseudomonas, Acinetobacter)

    - dobndirea rezistenei este rar ntlnit

    Daptomicina

    Lipopeptid

    Spectru antibacterian:

    Bacterii Gram-pozitive (SARM, E.faecalis sau E.faecium rezistente la vancomicin, S. pneumoniae rezistent la penicilin, C. jeikeium)

    IIIa. Antibiotice care interacioneaz cu subunitatea 30S ribozomal

    Aminoglicozide

    - reprezentani: streptomicin, tobramicin, gentamicin, amikacin, netilmicin

    - spectru antibacterian:

    - bacili gram-negativi facultativ anaerobi

    - P. aeruginosa (gentamicin, tobramicin, amikacin)

    - Staphylococcus spp.

    - inactive asupra anaerobilor

    - efect sinergic cu peniciline/glicopeptide asupra enterococilor

    - bactericid

    - mecanisme de rezisten: inactivarea enzimatic este cel mai frecvent mecanism de rezisten

    -

    IIIa. Antibiotice care interacioneaz cu subunitatea 30S ribozomal

    Tetracicline

    - reprezentani: tetraciclin, doxiciclin, minociclin

    - efect bacteriostatic

    - spectru de activitate: antibiotice cu spectru larg, active pe bacterii gram-pozitive i gram-negative, aerobe (excepie P.aeruginosa) i anaerobe, spirochete, micoplasme, chlamidii, rickettsii

    - rezisten frecvent

    Inhibitori ai sintezei proteice (subunitatea 30S)

    Glicilcicline

    Reprezentant: tigeciclina

    Bacteriostatic

    Spectru antibacterian: bacterii Gram-pozitive (SARM), bacterii Gram-negative(Acinetobacter, dar nu Pseudomonas), anaerobi

    i.v.

    infecii cutanate, intra-abdominale sau pulmonare

    IIIb. Antibiotice care interacioneaz cu subunitatea 50S ribozomal

    Fenicoli

    - reprezentani: cloramfenicol

    - efect bacteriostatic

    - bactericid asupra H. influenzae, N. meningitidis, S. pneumoniae

    - spectru antibacterian: asemntor cu cel al tetraciclinelor, fiind remarcat activitatea fa de bacterii intracelulare i anaerobi

    -

    IIIb. Antibiotice care interacioneaz cu subunitatea 50S ribozomal

    Macrolide

    - reprezentani

    cu 14 atomi C: eritromicin, claritromicin

    cu 15 atomi C: azitromicin

    cu >15 atomi C: spiramicin

    - efect bacteriostatic

    - spectru antibacterian: efect variabil fa de coci i bacili gram-pozitivi aerobi i anaerobi, chlamidii, micoplasme, Legionella, Campylobacter, Helicobacter

    Ketolide

    - n prezent cu un singur reprezentant: telitromicina

    - efect bacteriostatic

    - spectru de activitate: asemntor cu al claritromicinei, dar mai active pe bacterii gram-pozitive

    -

    IIIb. Antibiotice care interacioneaz cu subunitatea 50S ribozomal

    Lincosamide

    - reprezentani: clindamicina

    - spectru antibacterian: n special active pe bacterii gram-pozitive, n special fa de Staphylococcus i pe anaerobi

    - bun penetrabilitate osoas

    Sinergistine

    - reprezentani: quinupristin/dalfopristin

    - structur chimic: doi constituieni, un polipeptid i o lacton macrociclic

    - spectru antibacterian: ~ cu macrolidele

    - fiecare din cei doi compui au aciune bacteriostatic, dar asociaia este bactericid

    IIIb. Antibiotice care interacioneaz cu subunitatea 50S ribozomal

    Oxazolidinone

    - clas nou n dezvoltare, n prezent cu un singur reprezentant : linezolid

    - efect bacteriostatic

    - spectru de activitate: bacterii gram-pozitive aerobe i anaerobe, inclusiv tulpini multirezistente la alte antibiotice

    Acid fusidic

    doar mpotriva bacteriilor Gram-pozitive,

    bacteriostatic

    rezisten frecvent

    Mupirocin

    spectru antibacterian: bacterii Gram-pozitive

    este utilizat n aplicaii locale pentru tratamentul purttorilor nazali de S. aureus, inclusiv tulpini rezistente la meticilin

    IV. Inhibitori ai sintezei acizilor nucleici

    Quinolone

    - structur chimic: au n formul inelul chinolon; fluorochinolonele sunt derivai care conin unul sau mai muli atomi de fluor

    - mecanism de aciune: interacioneaz cu dou enzime care intervin n replicarea ADN: topoizomeraza II (ADN-giraza) i topoizomeraza IV

    generaia 1

    - reprezentani: acid nalidixic

    - spectru de activitate: bacili gram-negativi din familia Enterobacteriaceae

    generaia 2

    - reprezentani: norfloxacina, ciprofloxacina, ofloxacina, pefloxacina

    - spectru antibacterian: bacili gram-negativi, inclusiv P.aeruginosa, coci i cocobacili gram-negativi, unele bacterii gram-pozitive (stafilococi i streptococi beta-hemolitici), specii Mycoplasma i Chlamydia

    IV. Inhibitori ai sintezei acizilor nucleici

    Quinolone

    generaia 3

    - reprezentani: levofloxacina

    - spectru de activitate: activitate mai bun asupra bacteriilor Gram-pozitive (Streptococcus pneumoniae, S. pyogenes), chlamidii, micoplasme

    generaia 4

    - reprezentani: trovafloxacina, moxifloxacina

    - spectru antibacterian: identic cu generaia 3, n plus activ pe bacterii anaerobe

    IV. Inhibitori ai sintezei acizilor nucleici

    Rifampicina

    - spectru antibacterian: specii Mycobacterium, coci gram-pozitivi (stafilococi), coci gram-negativi (neisserii) i cocobacili gram-negativi (Haemophilus influenzae), Legionella

    - bactericid

    - bacteriile dezvolt rapid rezisten

    IV. Inhibitori ai sintezei acizilor nucleici

    Sulfamide

    - reprezentani: numeroi compui, sulfadiazina, sulfametoxazol

    - structur chimic: derivai de sulfanilamid, omolog structural al acidului p-aminobenzoic

    - efect bacteriostatic

    - spectru antibacterian: coci i bacili gram-pozitivi, coci i bacili gram-negativi cu excepia P.aeruginosa, A.israelii, Chlamydia

    - dapsona utilizat n tratamentul leprei

    -

    Cotrimoxazol

    - asociaie sinergic ntre sulfametoxazol i trimetroprim, compus care blocheaz aceeai cale metabolic dar ntr-un stadiu mai tardiv dect sulfamidele; efectul asociaiei este sinergic, bactericid

    IV. Inhibitori ai sintezei acizilor nucleici

    Metronidazol

    - efect bactericid

    - spectru antibacterian: activ fa de bacterii anaerobe i protozoare

    Nitrofurani

    - reprezentani: nitrofurantoin, furazolidon

    - nitrofurantoin utilizat doar n ITU

    - bactericid

    - spectru de activitate:

    - bacili gram-negativi din familia Enterobacteriaceae

    - coci gram-pozitivi din genurile Staphylococcus, Enterococcus

    Criterii n iniierea i conducerea antibioterapiei

    1. Oportunitatea tratamentului antibacterian

    criterii clinice: pneumonii lobare, infecii genito-urinare, meningite purulente, endocardite acute sau subacute, celulite necrozante, febr prelungit la cei cu valvuloptii cardiace, stri febrile la neutropenici, cu proteze cardiace, articulare, unturi, catetere venoase

    criterii de laborator:

    - leucocitoz cu polinucleoz, valori crescute ale procalcitoninei, CRP, fibrinogen, VSH

    - izolarea i identificarea agentului etiologic

    Criterii n iniierea i conducerea antibioterapiei

    2. Criterii n alegerea antibioticului adecvat

    sensibilitatea la antibiotice a agentului etiologic

    sediul infeciei

    particulariti individuale: vrst, stri fiziologice, tare organice, stri alergice, stri de imunodepresie

    criterii ecologice

    criteriu economic

    3. Aprecierea eficienei terapiei cu antibiotice

    criterii clinice: scderea febrei, ameliorarea strii generale

    criterii de laborator:

    - nespecifice: scderea CRP, procalcitonin, fibrinogen

    - specifice : negativarea examenelor bacteriologice

    Explicaii posibile ale eecului tratamentului cu antibiotice

    testarea sensibiliti fa de o bacterie fr semnificaie clinic

    lipsa realizrii n focarul de infecie a unor concentraii active

    selectarea unor mutani rezisteni

    pacient imunodepresat

    metoda de testare nu furnizeaz informaii reale- condiiile de testare in vitro nu se suprapun cu cele in vivo- fenotipuri de rezisten nedepistate prin metode uzuale

    Rezistena bacteriilor la antibiotice

    -

    - rezisten natural

    reprezint un caracter de specie;

    contribuie la definirea spectrului iniial sau natural de activitate antibacterian a unui antibiotic

    - rezisten ctigat

    atribut de tulpin;

    permite definirea spectrului actual de activitate a unui antibiotic.

    Rezistena la antibiotice este un fenomen biologic natural, amplificat i accelerat prin:

    - presiunea de selecie exercitat de utilizarea neraional a antibioticelor

    - rspndirea uneori la mari distane a clonelor rezistente.

    Evolution of Drug Resistance in S. aureus

    Mecanisme genetice de rezisten la antibiotice

    -

    - mutaie

    - transfer orizontal de gene de rezisten

    transformare

    transducie

    conjugare

    -

    Rezistena la antibiotice

    Rezisten plasmidic

    80 - 90 %

    Transmitere inter-bacterian prin conjugare

    Rezisten cromozomal

    mutaii

    Presiunea de selecie a antibioticelor

    Emergence of Antimicrobial Resistance

    Selection for Antimicrobial-Resistant Strains

    Mecanisme biochimice de exprimare a genelor de rezisten

    - modificarea permeabilitii peretelui celular (blindajul celulei bacteriene)

    - excluderea prin eflux a antibioticului n mediul extracelular

    - modificarea biochimic a intei de atac (camuflajul intei)

    - substituirea intei de atac printr-o deviaie metabolic (eschivare metabolic)

    - inactivarea enzimatic a antibioticului

    1

    2

    3

    4

    5

    6

    7

    8

    9

    10

    11

    12

    13

    14

    15

    16

    17

    18

    19

    20

    21

    22

    23

    24

    25

    26

    27

    28

    29

    30

    31

    32

    33

    34

    35

    36

    37

    38

    39

    40

    41

    42

    43

    44

    45

    46

    47

    48

    49

    50

    51

    52

    53

    54

    55

    56

    57

    58

    59

  • 16/11/2014

    3

    Terapia etiotrop a infeciei

    Microorganisme productoare de antibiotice

    Bacterii

    Streptomyces spp Micromonospora spp

    cloramfenicol gentamicin

    eritromicin

    kanamicin Bacillus spp

    rifampicin bacitracin

    streptomicin polimixin

    tetraciclin

    vancomicin

    Fungi

    Penicillium spp Cephalosporium spp

    peniciline cefalosporine

    Relaia bacterie-antibiotic in vitro

    concentraia minim inhibitorie (CMI) = cantitatea minim de antibiotic care inhib cultivarea unei tulpini bacteriene

    concentraia minim bactericid (CMB) = cantitatea cea mai mic de antibiotic care omoar 99,9% dintre bacteriile unei tulpini testate

    Relaia bacterie-antibiotic in vivo

    bacterii sensibile: CMI < nivelul mediu al antibioticului n focarul de infecie(antibioticul, in doze uzuale, va asigura vindecarea infeciei)

    bacterii rezistente: CMI > nivelul mediu al antibioticului (antibioticul, cel mai probabil, va determina eec terapeutic)

    bacterii intermediare: CMI nivelul mediu al antibioticului (efectul terapeutic poate fi obinut numai n anumite condiii)

    Creterea dozei administrate

    Administrare local

    Adminstrare de doze uzuale de antibiotic cnd conc urinar > conc seric

    bacterii tolerante: CMB/CMI 32 (ex., stafilococi, streptococi)

    Calitile ideale ale unui agent terapeutic

    proprieti antimicrobiene:

    - toxic pentru microorganism, de preferat efect cid

    - spectru antimicrobian suficient de larg

    - s nu favorizeze dezvoltarea fenomenului de rezisten secundar

    proprieti farmacologice:

    - lipsa de toxicitate fa de organismul gazd

    - persistena n organism un interval de timp suficient de lung

    - bun distribuie tisular, inclusiv n LCR

    - lipsa reaciilor de sensibilizare

    - lipsa interaciunii cu alte medicamente

    condiii de ordin economic

    - pre de cost sczut

    Criterii de clasificare a agenilor terapeutici antimicrobieni

    - dup modul de obinere

    diferenierea n chimioterapice i antibiotice a pierdut din importan

    termenul de antibiotice este acceptat pentru toi agenii antimicrobieni

    -

    - dup categoria de microorganisme asupra crora acioneaz

    anti-bacteriene, -fungice, -parazitare, -virale

    -

    - dup efectul asupra microorganismelor

    -cid (omoar microorganismele)

    -static (inhib microorganismele, coopernd cu mecanismele de aprare antiinfecioas n efectul final -cid)

    Criterii de clasificare a agenilor antibacterieni

    - dup mecanismul de aciune

    inhibarea sintezei peretelui celular

    afectarea structurii i funciilor membranei celulare

    perturbarea sintezei proteinelor celulare

    blocarea sintezei acizilor nucleici

    - dup spectrul de activitate

    spectru ngust (activitate numai pe bacterii gram-pozitive, gram-negative sau b.a.a.r)

    spectru lrgit (fa de bacterii gram-pozitive, gram-negative i bacterii atipice)

    I. Inhibitori ai sintezei peretelui celular

    I.a: Antibiotice care inhib sinteza peptidoglicanului

    Betalactamice Glicopeptide Fosfomicina

    - peniciline- cefalosporine

    - carbapeneme- monobactam

    I.b: Antibiotice care inhib sinteza acizilor micolici sau arabinogalactanului

    Izoniazida Pirazinamida Etambutol

    II. Antibiotice care altereaz structura i funciile membranei celulare

    Polimixine

    III. Inhibitori ai sintezei proteice

    Aminoglicozide Fenicoli Acid fusidic

    Tetracicline MKLS Mupirocin

    Oxazolidinone

    IV. Inhibitori ai sintezei acizilor nucleici

    Replicarea ADN Chinolone

    Transcrierea Rifampicina

    Sinteza acidului folic Sulfamide, Trimetoprim, Cotrimoxazol

    Metronidazol

    Nitrofurani

    Ia. Antibiotice care inhib sinteza peptidoglicanului

    Antibiotice beta-lactamice

    - structur chimic: conin inelul beta-lactamic

    - mecanism de aciune: se fixeaz pe enzime din membrana citoplasmatic, proteine de legare a penicilinelor (PLP), care inhib sinteza peptidoglicanului n faza terminal

    - efect antibacterian: bactericide

    - mecanism de rezisten:

    modificarea PLP prin mutaie sau ctigarea de gene de rezisten

    impermeabilitatea membranei externe sau eflux

    sinteza de beta-lactamaze, cel mai frecvent ntlnit (att la bacterii gram-pozitive ct i gram-negative, aerobe sau anaerobe)

    Antibiotice beta-lactamice

    1. Peniciline

    biosintez

    - reprezentani: benzil-penicilina (G), fenoximetil-penicilina (V), benzatin benzil-penicilina

    - spectru antibacterian: coci i bacili gram-pozitivi, coci gram-negativi, bacterii anaerobe cu excepia B.fragilis, spirochete

    semisintez

    a. rezistente la penicilinaza stafilococic (grup M)

    - reprezentani: meticilin, oxacilin

    - spectru antibacterian: active n special pe stafilococi productori de penicilinaz

    b. aminopeniciline (grup A)

    - reprezentani: ampicilin, amoxicilin

    - spectru antibacterian: ~ cu peniciline de biosintez, n plus active fa de unii bacili gram negativi

    - sensibile la aciunea beta-lactamazelor

    1. Peniciline

    semisintez

    c. peniciline cu spectru lrgit

    - reprezentani:

    carboxipeniciline: ticarcilin

    ureidopeniciline: piperacilin

    - spectru antibacterian: ~ cu aminopeniciline, n plus active fa de Pseudomonas

    - sensibile la aciunea beta-lactamazelor

    d. peniciline asociate cu inhibitori de beta-lactamaz

    - reprezentani:

    - ampicilin+sulbactam

    - amoxicilin+acid clavulanic

    - ticarcilin+acid clavulanic

    - piperacilin+tazobactam

    Antibiotice beta-lactamice

    2. Cefalosporine

    generaia 1

    - reprezentani: cefalotin (parenteral)

    cefalexin (oral)

    - spectru antibacterian: > aminopeniciline (+ stafilococi producatori de beta-

    lactamaza); sensibile la aciunea beta-lactamazelor bacteriilor Gram-negative

    generaia 2

    - reprezentani

    cefalosporine propriu-zise: cefuroxim (parenteral); cefaclor, (oral)

    G1 + stabilitate mai bun fa de beta-lactamaze

    cefamicine: cefoxitin (parenteral)

    G2 + anaerobi Gram+negativi

    carbacefeme: loracarbef

    Stafilococi, streptococi, Haemophilus spp., Moraxella catarrhalis, P.aeruginosa

    Antibiotice beta-lactamice

    2. Cefalosporine

    generaia 3

    - reprezentani: cefotaxim, ceftriaxon, ceftazidim, cefoperazon (parenterale); cefixim (oral)

    - spectru antibacterian: > G2, fiind mai active pe Enterobacteriaceae; ceftazidima i cefoperazona au activitate i pe Pseudomonas aeruginosa; activitate antistafilococic slab

    generaia 4

    - reprezentani: cefepim, cefpirom (parenteral)

    - spectru antibacterian: > G3, active n egal msur fa de bacterii gram-pozitive i gram-negative, inclusiv P.aeruginosa

    generaia 5

    - reprezentani: ceftarolin

    - spectru antibacterian: Staphylococcus aureus rezistent la meticilin (SARM), bacterii Gram+pozitive; ~ G3 mpotriva bacteriilor Gram-negative

    3. Monobactam

    - reprezentant: aztreonam

    - spectru antibacterian: activ numai fa de bacili gram-negativi (Enterobacteriaceaei P.aeruginosa); foarte stabil fa de beta-lactamaze

    4. Carbapeneme

    - reprezentani: imipenem, meropenem,doripenem, ertapenem, faropenem

    - spectru antibacterian: deosebit de larg, fa de bacterii gram-pozitive i gram-negative, aerobe i anaerobe

    - ertapenem i faropenem nu au aciune contra Pseudomonas i Acinetobacter

    - faropenem - oral

    Glicopeptide

    - reprezentani: vancomicin, teicoplanina, telavancin (parenteral)

    - spectru de activitate: bacterii aerobe i anaerobe gram-pozitive; stafilococimeticilino-rezisteni

    -

    Fosfomicina

    - Bactericid

    - Bacteriile dezvolt rapid rezisten

    - Spectru antibacterian larg

    -

    Bacitracina

    - Aplicaii topice

    - Activ asupra bacteriilor Gram-pozitive

    Ib. Antibiotice care inhib sinteza acizilor micolici sau arabinogalactanului

    Izoniazida

    - structura chimic: hidrazida acidului izonicotinic (HIN)

    - spectru de aciune: complexul M.tuberculosis

    Pirazinamida

    - spectru de aciune: complexul M.tuberculosis, exceptnd M.bovis

    - efect bactericid numai intracelular, la pH acid

    Etambutol

    - efect bacteriostatic, numai fa de micobacterii extracelulare

    - spectru de activitate: bacilii tuberculozei i complexul M.avium-intracellulare

    II. Antibiotice care altereaz funciile membranei citoplasmatice

    - reprezentani: polimixina B, polimixina E (colistin)

    - efect bactericid

    - spectru antibacterian: bacili gram-negativi aerobi-facultativ anaerobi (Enterobacteriaceae, Pseudomonas, Acinetobacter)

    - dobndirea rezistenei este rar ntlnit

    Daptomicina

    Lipopeptid

    Spectru antibacterian:

    Bacterii Gram-pozitive (SARM, E.faecalis sau E.faecium rezistente la vancomicin, S. pneumoniae rezistent la penicilin, C. jeikeium)

    IIIa. Antibiotice care interacioneaz cu subunitatea 30S ribozomal

    Aminoglicozide

    - reprezentani: streptomicin, tobramicin, gentamicin, amikacin, netilmicin

    - spectru antibacterian:

    - bacili gram-negativi facultativ anaerobi

    - P. aeruginosa (gentamicin, tobramicin, amikacin)

    - Staphylococcus spp.

    - inactive asupra anaerobilor

    - efect sinergic cu peniciline/glicopeptide asupra enterococilor

    - bactericid

    - mecanisme de rezisten: inactivarea enzimatic este cel mai frecvent mecanism de rezisten

    -

    IIIa. Antibiotice care interacioneaz cu subunitatea 30S ribozomal

    Tetracicline

    - reprezentani: tetraciclin, doxiciclin, minociclin

    - efect bacteriostatic

    - spectru de activitate: antibiotice cu spectru larg, active pe bacterii gram-pozitive i gram-negative, aerobe (excepie P.aeruginosa) i anaerobe, spirochete, micoplasme, chlamidii, rickettsii

    - rezisten frecvent

    Inhibitori ai sintezei proteice (subunitatea 30S)

    Glicilcicline

    Reprezentant: tigeciclina

    Bacteriostatic

    Spectru antibacterian: bacterii Gram-pozitive (SARM), bacterii Gram-negative(Acinetobacter, dar nu Pseudomonas), anaerobi

    i.v.

    infecii cutanate, intra-abdominale sau pulmonare

    IIIb. Antibiotice care interacioneaz cu subunitatea 50S ribozomal

    Fenicoli

    - reprezentani: cloramfenicol

    - efect bacteriostatic

    - bactericid asupra H. influenzae, N. meningitidis, S. pneumoniae

    - spectru antibacterian: asemntor cu cel al tetraciclinelor, fiind remarcat activitatea fa de bacterii intracelulare i anaerobi

    -

    IIIb. Antibiotice care interacioneaz cu subunitatea 50S ribozomal

    Macrolide

    - reprezentani

    cu 14 atomi C: eritromicin, claritromicin

    cu 15 atomi C: azitromicin

    cu >15 atomi C: spiramicin

    - efect bacteriostatic

    - spectru antibacterian: efect variabil fa de coci i bacili gram-pozitivi aerobi i anaerobi, chlamidii, micoplasme, Legionella, Campylobacter, Helicobacter

    Ketolide

    - n prezent cu un singur reprezentant: telitromicina

    - efect bacteriostatic

    - spectru de activitate: asemntor cu al claritromicinei, dar mai active pe bacterii gram-pozitive

    -

    IIIb. Antibiotice care interacioneaz cu subunitatea 50S ribozomal

    Lincosamide

    - reprezentani: clindamicina

    - spectru antibacterian: n special active pe bacterii gram-pozitive, n special fa de Staphylococcus i pe anaerobi

    - bun penetrabilitate osoas

    Sinergistine

    - reprezentani: quinupristin/dalfopristin

    - structur chimic: doi constituieni, un polipeptid i o lacton macrociclic

    - spectru antibacterian: ~ cu macrolidele

    - fiecare din cei doi compui au aciune bacteriostatic, dar asociaia este bactericid

    IIIb. Antibiotice care interacioneaz cu subunitatea 50S ribozomal

    Oxazolidinone

    - clas nou n dezvoltare, n prezent cu un singur reprezentant : linezolid

    - efect bacteriostatic

    - spectru de activitate: bacterii gram-pozitive aerobe i anaerobe, inclusiv tulpini multirezistente la alte antibiotice

    Acid fusidic

    doar mpotriva bacteriilor Gram-pozitive,

    bacteriostatic

    rezisten frecvent

    Mupirocin

    spectru antibacterian: bacterii Gram-pozitive

    este utilizat n aplicaii locale pentru tratamentul purttorilor nazali de S. aureus, inclusiv tulpini rezistente la meticilin

    IV. Inhibitori ai sintezei acizilor nucleici

    Quinolone

    - structur chimic: au n formul inelul chinolon; fluorochinolonele sunt derivai care conin unul sau mai muli atomi de fluor

    - mecanism de aciune: interacioneaz cu dou enzime care intervin n replicarea ADN: topoizomeraza II (ADN-giraza) i topoizomeraza IV

    generaia 1

    - reprezentani: acid nalidixic

    - spectru de activitate: bacili gram-negativi din familia Enterobacteriaceae

    generaia 2

    - reprezentani: norfloxacina, ciprofloxacina, ofloxacina, pefloxacina

    - spectru antibacterian: bacili gram-negativi, inclusiv P.aeruginosa, coci i cocobacili gram-negativi, unele bacterii gram-pozitive (stafilococi i streptococi beta-hemolitici), specii Mycoplasma i Chlamydia

    IV. Inhibitori ai sintezei acizilor nucleici

    Quinolone

    generaia 3

    - reprezentani: levofloxacina

    - spectru de activitate: activitate mai bun asupra bacteriilor Gram-pozitive (Streptococcus pneumoniae, S. pyogenes), chlamidii, micoplasme

    generaia 4

    - reprezentani: trovafloxacina, moxifloxacina

    - spectru antibacterian: identic cu generaia 3, n plus activ pe bacterii anaerobe

    IV. Inhibitori ai sintezei acizilor nucleici

    Rifampicina

    - spectru antibacterian: specii Mycobacterium, coci gram-pozitivi (stafilococi), coci gram-negativi (neisserii) i cocobacili gram-negativi (Haemophilus influenzae), Legionella

    - bactericid

    - bacteriile dezvolt rapid rezisten

    IV. Inhibitori ai sintezei acizilor nucleici

    Sulfamide

    - reprezentani: numeroi compui, sulfadiazina, sulfametoxazol

    - structur chimic: derivai de sulfanilamid, omolog structural al acidului p-aminobenzoic

    - efect bacteriostatic

    - spectru antibacterian: coci i bacili gram-pozitivi, coci i bacili gram-negativi cu excepia P.aeruginosa, A.israelii, Chlamydia

    - dapsona utilizat n tratamentul leprei

    -

    Cotrimoxazol

    - asociaie sinergic ntre sulfametoxazol i trimetroprim, compus care blocheaz aceeai cale metabolic dar ntr-un stadiu mai tardiv dect sulfamidele; efectul asociaiei este sinergic, bactericid

    IV. Inhibitori ai sintezei acizilor nucleici

    Metronidazol

    - efect bactericid

    - spectru antibacterian: activ fa de bacterii anaerobe i protozoare

    Nitrofurani

    - reprezentani: nitrofurantoin, furazolidon

    - nitrofurantoin utilizat doar n ITU

    - bactericid

    - spectru de activitate:

    - bacili gram-negativi din familia Enterobacteriaceae

    - coci gram-pozitivi din genurile Staphylococcus, Enterococcus

    Criterii n iniierea i conducerea antibioterapiei

    1. Oportunitatea tratamentului antibacterian

    criterii clinice: pneumonii lobare, infecii genito-urinare, meningite purulente, endocardite acute sau subacute, celulite necrozante, febr prelungit la cei cu valvuloptii cardiace, stri febrile la neutropenici, cu proteze cardiace, articulare, unturi, catetere venoase

    criterii de laborator:

    - leucocitoz cu polinucleoz, valori crescute ale procalcitoninei, CRP, fibrinogen, VSH

    - izolarea i identificarea agentului etiologic

    Criterii n iniierea i conducerea antibioterapiei

    2. Criterii n alegerea antibioticului adecvat

    sensibilitatea la antibiotice a agentului etiologic

    sediul infeciei

    particulariti individuale: vrst, stri fiziologice, tare organice, stri alergice, stri de imunodepresie

    criterii ecologice

    criteriu economic

    3. Aprecierea eficienei terapiei cu antibiotice

    criterii clinice: scderea febrei, ameliorarea strii generale

    criterii de laborator:

    - nespecifice: scderea CRP, procalcitonin, fibrinogen

    - specifice : negativarea examenelor bacteriologice

    Explicaii posibile ale eecului tratamentului cu antibiotice

    testarea sensibiliti fa de o bacterie fr semnificaie clinic

    lipsa realizrii n focarul de infecie a unor concentraii active

    selectarea unor mutani rezisteni

    pacient imunodepresat

    metoda de testare nu furnizeaz informaii reale- condiiile de testare in vitro nu se suprapun cu cele in vivo- fenotipuri de rezisten nedepistate prin metode uzuale

    Rezistena bacteriilor la antibiotice

    -

    - rezisten natural

    reprezint un caracter de specie;

    contribuie la definirea spectrului iniial sau natural de activitate antibacterian a unui antibiotic

    - rezisten ctigat

    atribut de tulpin;

    permite definirea spectrului actual de activitate a unui antibiotic.

    Rezistena la antibiotice este un fenomen biologic natural, amplificat i accelerat prin:

    - presiunea de selecie exercitat de utilizarea neraional a antibioticelor

    - rspndirea uneori la mari distane a clonelor rezistente.

    Evolution of Drug Resistance in S. aureus

    Mecanisme genetice de rezisten la antibiotice

    -

    - mutaie

    - transfer orizontal de gene de rezisten

    transformare

    transducie

    conjugare

    -

    Rezistena la antibiotice

    Rezisten plasmidic

    80 - 90 %

    Transmitere inter-bacterian prin conjugare

    Rezisten cromozomal

    mutaii

    Presiunea de selecie a antibioticelor

    Emergence of Antimicrobial Resistance

    Selection for Antimicrobial-Resistant Strains

    Mecanisme biochimice de exprimare a genelor de rezisten

    - modificarea permeabilitii peretelui celular (blindajul celulei bacteriene)

    - excluderea prin eflux a antibioticului n mediul extracelular

    - modificarea biochimic a intei de atac (camuflajul intei)

    - substituirea intei de atac printr-o deviaie metabolic (eschivare metabolic)

    - inactivarea enzimatic a antibioticului

    1

    2

    3

    4

    5

    6

    7

    8

    9

    10

    11

    12

    13

    14

    15

    16

    17

    18

    19

    20

    21

    22

    23

    24

    25

    26

    27

    28

    29

    30

    31

    32

    33

    34

    35

    36

    37

    38

    39

    40

    41

    42

    43

    44

    45

    46

    47

    48

    49

    50

    51

    52

    53

    54

    55

    56

    57

    58

    59

  • 16/11/2014

    4

    Terapia etiotrop a infeciei

    Microorganisme productoare de antibiotice

    Bacterii

    Streptomyces spp Micromonospora spp

    cloramfenicol gentamicin

    eritromicin

    kanamicin Bacillus spp

    rifampicin bacitracin

    streptomicin polimixin

    tetraciclin

    vancomicin

    Fungi

    Penicillium spp Cephalosporium spp

    peniciline cefalosporine

    Relaia bacterie-antibiotic in vitro

    concentraia minim inhibitorie (CMI) = cantitatea minim de antibiotic care inhib cultivarea unei tulpini bacteriene

    concentraia minim bactericid (CMB) = cantitatea cea mai mic de antibiotic care omoar 99,9% dintre bacteriile unei tulpini testate

    Relaia bacterie-antibiotic in vivo

    bacterii sensibile: CMI < nivelul mediu al antibioticului n focarul de infecie(antibioticul, in doze uzuale, va asigura vindecarea infeciei)

    bacterii rezistente: CMI > nivelul mediu al antibioticului (antibioticul, cel mai probabil, va determina eec terapeutic)

    bacterii intermediare: CMI nivelul mediu al antibioticului (efectul terapeutic poate fi obinut numai n anumite condiii)

    Creterea dozei administrate

    Administrare local

    Adminstrare de doze uzuale de antibiotic cnd conc urinar > conc seric

    bacterii tolerante: CMB/CMI 32 (ex., stafilococi, streptococi)

    Calitile ideale ale unui agent terapeutic

    proprieti antimicrobiene:

    - toxic pentru microorganism, de preferat efect cid

    - spectru antimicrobian suficient de larg

    - s nu favorizeze dezvoltarea fenomenului de rezisten secundar

    proprieti farmacologice:

    - lipsa de toxicitate fa de organismul gazd

    - persistena n organism un interval de timp suficient de lung

    - bun distribuie tisular, inclusiv n LCR

    - lipsa reaciilor de sensibilizare

    - lipsa interaciunii cu alte medicamente

    condiii de ordin economic

    - pre de cost sczut

    Criterii de clasificare a agenilor terapeutici antimicrobieni

    - dup modul de obinere

    diferenierea n chimioterapice i antibiotice a pierdut din importan

    termenul de antibiotice este acceptat pentru toi agenii antimicrobieni

    -

    - dup categoria de microorganisme asupra crora acioneaz

    anti-bacteriene, -fungice, -parazitare, -virale

    -

    - dup efectul asupra microorganismelor

    -cid (omoar microorganismele)

    -static (inhib microorganismele, coopernd cu mecanismele de aprare antiinfecioas n efectul final -cid)

    Criterii de clasificare a agenilor antibacterieni

    - dup mecanismul de aciune

    inhibarea sintezei peretelui celular

    afectarea structurii i funciilor membranei celulare

    perturbarea sintezei proteinelor celulare

    blocarea sintezei acizilor nucleici

    - dup spectrul de activitate

    spectru ngust (activitate numai pe bacterii gram-pozitive, gram-negative sau b.a.a.r)

    spectru lrgit (fa de bacterii gram-pozitive, gram-negative i bacterii atipice)

    I. Inhibitori ai sintezei peretelui celular

    I.a: Antibiotice care inhib sinteza peptidoglicanului

    Betalactamice Glicopeptide Fosfomicina

    - peniciline- cefalosporine

    - carbapeneme- monobactam

    I.b: Antibiotice care inhib sinteza acizilor micolici sau arabinogalactanului

    Izoniazida Pirazinamida Etambutol

    II. Antibiotice care altereaz structura i funciile membranei celulare

    Polimixine

    III. Inhibitori ai sintezei proteice

    Aminoglicozide Fenicoli Acid fusidic

    Tetracicline MKLS Mupirocin

    Oxazolidinone

    IV. Inhibitori ai sintezei acizilor nucleici

    Replicarea ADN Chinolone

    Transcrierea Rifampicina

    Sinteza acidului folic Sulfamide, Trimetoprim, Cotrimoxazol

    Metronidazol

    Nitrofurani

    Ia. Antibiotice care inhib sinteza peptidoglicanului

    Antibiotice beta-lactamice

    - structur chimic: conin inelul beta-lactamic

    - mecanism de aciune: se fixeaz pe enzime din membrana citoplasmatic, proteine de legare a penicilinelor (PLP), care inhib sinteza peptidoglicanului n faza terminal

    - efect antibacterian: bactericide

    - mecanism de rezisten:

    modificarea PLP prin mutaie sau ctigarea de gene de rezisten

    impermeabilitatea membranei externe sau eflux

    sinteza de beta-lactamaze, cel mai frecvent ntlnit (att la bacterii gram-pozitive ct i gram-negative, aerobe sau anaerobe)

    Antibiotice beta-lactamice

    1. Peniciline

    biosintez

    - reprezentani: benzil-penicilina (G), fenoximetil-penicilina (V), benzatin benzil-penicilina

    - spectru antibacterian: coci i bacili gram-pozitivi, coci gram-negativi, bacterii anaerobe cu excepia B.fragilis, spirochete

    semisintez

    a. rezistente la penicilinaza stafilococic (grup M)

    - reprezentani: meticilin, oxacilin

    - spectru antibacterian: active n special pe stafilococi productori de penicilinaz

    b. aminopeniciline (grup A)

    - reprezentani: ampicilin, amoxicilin

    - spectru antibacterian: ~ cu peniciline de biosintez, n plus active fa de unii bacili gram negativi

    - sensibile la aciunea beta-lactamazelor

    1. Peniciline

    semisintez

    c. peniciline cu spectru lrgit

    - reprezentani:

    carboxipeniciline: ticarcilin

    ureidopeniciline: piperacilin

    - spectru antibacterian: ~ cu aminopeniciline, n plus active fa de Pseudomonas

    - sensibile la aciunea beta-lactamazelor

    d. peniciline asociate cu inhibitori de beta-lactamaz

    - reprezentani:

    - ampicilin+sulbactam

    - amoxicilin+acid clavulanic

    - ticarcilin+acid clavulanic

    - piperacilin+tazobactam

    Antibiotice beta-lactamice

    2. Cefalosporine

    generaia 1

    - reprezentani: cefalotin (parenteral)

    cefalexin (oral)

    - spectru antibacterian: > aminopeniciline (+ stafilococi producatori de beta-

    lactamaza); sensibile la aciunea beta-lactamazelor bacteriilor Gram-negative

    generaia 2

    - reprezentani

    cefalosporine propriu-zise: cefuroxim (parenteral); cefaclor, (oral)

    G1 + stabilitate mai bun fa de beta-lactamaze

    cefamicine: cefoxitin (parenteral)

    G2 + anaerobi Gram+negativi

    carbacefeme: loracarbef

    Stafilococi, streptococi, Haemophilus spp., Moraxella catarrhalis, P.aeruginosa

    Antibiotice beta-lactamice

    2. Cefalosporine

    generaia 3

    - reprezentani: cefotaxim, ceftriaxon, ceftazidim, cefoperazon (parenterale); cefixim (oral)

    - spectru antibacterian: > G2, fiind mai active pe Enterobacteriaceae; ceftazidima i cefoperazona au activitate i pe Pseudomonas aeruginosa; activitate antistafilococic slab

    generaia 4

    - reprezentani: cefepim, cefpirom (parenteral)

    - spectru antibacterian: > G3, active n egal msur fa de bacterii gram-pozitive i gram-negative, inclusiv P.aeruginosa

    generaia 5

    - reprezentani: ceftarolin

    - spectru antibacterian: Staphylococcus aureus rezistent la meticilin (SARM), bacterii Gram+pozitive; ~ G3 mpotriva bacteriilor Gram-negative

    3. Monobactam

    - reprezentant: aztreonam

    - spectru antibacterian: activ numai fa de bacili gram-negativi (Enterobacteriaceaei P.aeruginosa); foarte stabil fa de beta-lactamaze

    4. Carbapeneme

    - reprezentani: imipenem, meropenem,doripenem, ertapenem, faropenem

    - spectru antibacterian: deosebit de larg, fa de bacterii gram-pozitive i gram-negative, aerobe i anaerobe

    - ertapenem i faropenem nu au aciune contra Pseudomonas i Acinetobacter

    - faropenem - oral

    Glicopeptide

    - reprezentani: vancomicin, teicoplanina, telavancin (parenteral)

    - spectru de activitate: bacterii aerobe i anaerobe gram-pozitive; stafilococimeticilino-rezisteni

    -

    Fosfomicina

    - Bactericid

    - Bacteriile dezvolt rapid rezisten

    - Spectru antibacterian larg

    -

    Bacitracina

    - Aplicaii topice

    - Activ asupra bacteriilor Gram-pozitive

    Ib. Antibiotice care inhib sinteza acizilor micolici sau arabinogalactanului

    Izoniazida

    - structura chimic: hidrazida acidului izonicotinic (HIN)

    - spectru de aciune: complexul M.tuberculosis

    Pirazinamida

    - spectru de aciune: complexul M.tuberculosis, exceptnd M.bovis

    - efect bactericid numai intracelular, la pH acid

    Etambutol

    - efect bacteriostatic, numai fa de micobacterii extracelulare

    - spectru de activitate: bacilii tuberculozei i complexul M.avium-intracellulare

    II. Antibiotice care altereaz funciile membranei citoplasmatice

    - reprezentani: polimixina B, polimixina E (colistin)

    - efect bactericid

    - spectru antibacterian: bacili gram-negativi aerobi-facultativ anaerobi

    (Enterobacteriaceae, Pseudomonas, Acinetobacter)

    - dobndirea rezistenei este rar ntlnit

    Daptomicina

    Lipopeptid

    Spectru antibacterian:

    Bacterii Gram-pozitive (SARM, E.faecalis sau E.faecium rezistente la vancomicin, S. pneumoniae rezistent la penicilin, C. jeikeium)

    IIIa. Antibiotice care interacioneaz cu subunitatea 30S ribozomal

    Aminoglicozide

    - reprezentani: streptomicin, tobramicin, gentamicin, amikacin, netilmicin

    - spectru antibacterian:

    - bacili gram-negativi facultativ anaerobi

    - P. aeruginosa (gentamicin, tobramicin, amikacin)

    - Staphylococcus spp.

    - inactive asupra anaerobilor

    - efect sinergic cu peniciline/glicopeptide asupra enterococilor

    - bactericid

    - mecanisme de rezisten: inactivarea enzimatic este cel mai frecvent mecanism de rezisten

    -

    IIIa. Antibiotice care interacioneaz cu subunitatea 30S ribozomal

    Tetracicline

    - reprezentani: tetraciclin, doxiciclin, minociclin

    - efect bacteriostatic

    - spectru de activitate: antibiotice cu spectru larg, active pe bacterii gram-pozitive i gram-negative, aerobe (excepie P.aeruginosa) i anaerobe, spirochete, micoplasme, chlamidii, rickettsii

    - rezisten frecvent

    Inhibitori ai sintezei proteice (subunitatea 30S)

    Glicilcicline

    Reprezentant: tigeciclina

    Bacteriostatic

    Spectru antibacterian: bacterii Gram-pozitive (SARM), bacterii Gram-negative(Acinetobacter, dar nu Pseudomonas), anaerobi

    i.v.

    infecii cutanate, intra-abdominale sau pulmonare

    IIIb. Antibiotice care interacioneaz cu subunitatea 50S ribozomal

    Fenicoli

    - reprezentani: cloramfenicol

    - efect bacteriostatic

    - bactericid asupra H. influenzae, N. meningitidis, S. pneumoniae

    - spectru antibacterian: asemntor cu cel al tetraciclinelor, fiind remarcat activitatea fa de bacterii intracelulare i anaerobi

    -

    IIIb. Antibiotice care interacioneaz cu subunitatea 50S ribozomal

    Macrolide

    - reprezentani

    cu 14 atomi C: eritromicin, claritromicin

    cu 15 atomi C: azitromicin

    cu >15 atomi C: spiramicin

    - efect bacteriostatic

    - spectru antibacterian: efect variabil fa de coci i bacili gram-pozitivi aerobi i anaerobi, chlamidii, micoplasme, Legionella, Campylobacter, Helicobacter

    Ketolide

    - n prezent cu un singur reprezentant: telitromicina

    - efect bacteriostatic

    - spectru de activitate: asemntor cu al claritromicinei, dar mai active pe bacterii gram-pozitive

    -

    IIIb. Antibiotice care interacioneaz cu subunitatea 50S ribozomal

    Lincosamide

    - reprezentani: clindamicina

    - spectru antibacterian: n special active pe bacterii gram-pozitive, n special fa de Staphylococcus i pe anaerobi

    - bun penetrabilitate osoas

    Sinergistine

    - reprezentani: quinupristin/dalfopristin

    - structur chimic: doi constituieni, un polipeptid i o lacton macrociclic

    - spectru antibacterian: ~ cu macrolidele

    - fiecare din cei doi compui au aciune bacteriostatic, dar asociaia este bactericid

    IIIb. Antibiotice care interacioneaz cu subunitatea 50S ribozomal

    Oxazolidinone

    - clas nou n dezvoltare, n prezent cu un singur reprezentant : linezolid

    - efect bacteriostatic

    - spectru de activitate: bacterii gram-pozitive aerobe i anaerobe, inclusiv tulpini multirezistente la alte antibiotice

    Acid fusidic

    doar mpotriva bacteriilor Gram-pozitive,

    bacteriostatic

    rezisten frecvent

    Mupirocin

    spectru antibacterian: bacterii Gram-pozitive

    este utilizat n aplicaii locale pentru tratamentul purttorilor nazali de S. aureus, inclusiv tulpini rezistente la meticilin

    IV. Inhibitori ai sintezei acizilor nucleici

    Quinolone

    - structur chimic: au n formul inelul chinolon; fluorochinolonele sunt derivai care conin unul sau mai muli atomi de fluor

    - mecanism de aciune: interacioneaz cu dou enzime care intervin n replicarea ADN: topoizomeraza II (ADN-giraza) i topoizomeraza IV

    generaia 1

    - reprezentani: acid nalidixic

    - spectru de activitate: bacili gram-negativi din familia Enterobacteriaceae

    generaia 2

    - reprezentani: norfloxacina, ciprofloxacina, ofloxacina, pefloxacina

    - spectru antibacterian: bacili gram-negativi, inclusiv P.aeruginosa, coci i cocobacili gram-negativi, unele bacterii gram-pozitive (stafilococi i streptococi beta-hemolitici), specii Mycoplasma i Chlamydia

    IV. Inhibitori ai sintezei acizilor nucleici

    Quinolone

    generaia 3

    - reprezentani: levofloxacina

    - spectru de activitate: activitate mai bun asupra bacteriilor Gram-pozitive (Streptococcus pneumoniae, S. pyogenes), chlamidii, micoplasme

    generaia 4

    - reprezentani: trovafloxacina, moxifloxacina

    - spectru antibacterian: identic cu generaia 3, n plus activ pe bacterii anaerobe

    IV. Inhibitori ai sintezei acizilor nucleici

    Rifampicina

    - spectru antibacterian: specii Mycobacterium, coci gram-pozitivi (stafilococi), coci gram-negativi (neisserii) i cocobacili gram-negativi (Haemophilus influenzae), Legionella

    - bactericid

    - bacteriile dezvolt rapid rezisten

    IV. Inhibitori ai sintezei acizilor nucleici

    Sulfamide

    - reprezentani: numeroi compui, sulfadiazina, sulfametoxazol

    - structur chimic: derivai de sulfanilamid, omolog structural al acidului p-aminobenzoic

    - efect bacteriostatic

    - spectru antibacterian: coci i bacili gram-pozitivi, coci i bacili gram-negativi cu excepia P.aeruginosa, A.israelii, Chlamydia

    - dapsona utilizat n tratamentul leprei

    -

    Cotrimoxazol

    - asociaie sinergic ntre sulfametoxazol i trimetroprim, compus care blocheaz aceeai cale metabolic dar ntr-un stadiu mai tardiv dect sulfamidele; efectul asociaiei este sinergic, bactericid

    IV. Inhibitori ai sintezei acizilor nucleici

    Metronidazol

    - efect bactericid

    - spectru antibacterian: activ fa de bacterii anaerobe i protozoare

    Nitrofurani

    - reprezentani: nitrofurantoin, furazolidon

    - nitrofurantoin utilizat doar n ITU

    - bactericid

    - spectru de activitate:

    - bacili gram-negativi din familia Enterobacteriaceae

    - coci gram-pozitivi din genurile Staphylococcus, Enterococcus

    Criterii n iniierea i conducerea antibioterapiei

    1. Oportunitatea tratamentului antibacterian

    criterii clinice: pneumonii lobare, infecii genito-urinare, meningite purulente, endocardite acute sau subacute, celulite necrozante, febr prelungit la cei cu valvuloptii cardiace, stri febrile la neutropenici, cu proteze cardiace, articulare, unturi, catetere venoase

    criterii de laborator:

    - leucocitoz cu polinucleoz, valori crescute ale procalcitoninei, CRP, fibrinogen, VSH

    - izolarea i identificarea agentului etiologic

    Criterii n iniierea i conducerea antibioterapiei

    2. Criterii n alegerea antibioticului adecvat

    sensibilitatea la antibiotice a agentului etiologic

    sediul infeciei

    particulariti individuale: vrst, stri fiziologice, tare organice, stri alergice, stri de imunodepresie

    criterii ecologice

    criteriu economic

    3. Aprecierea eficienei terapiei cu antibiotice

    criterii clinice: scderea febrei, ameliorarea strii generale

    criterii de laborator:

    - nespecifice: scderea CRP, procalcitonin, fibrinogen

    - specifice : negativarea examenelor bacteriologice

    Explicaii posibile ale eecului tratamentului cu antibiotice

    testarea sensibiliti fa de o bacterie fr semnificaie clinic

    lipsa realizrii n focarul de infecie a unor concentraii active

    selectarea unor mutani rezisteni

    pacient imunodepresat

    metoda de testare nu furnizeaz informaii reale- condiiile de testare in vitro nu se suprapun cu cele in vivo- fenotipuri de rezisten nedepistate prin metode uzuale

    Rezistena bacteriilor la antibiotice

    -

    - rezisten natural

    reprezint un caracter de specie;

    contribuie la definirea spectrului iniial sau natural de activitate antibacterian a unui antibiotic

    - rezisten ctigat

    atribut de tulpin;

    permite definirea spectrului actual de activitate a unui antibiotic.

    Rezistena la antibiotice este un fenomen biologic natural, amplificat i accelerat prin:

    - presiunea de selecie exercitat de utilizarea neraional a antibioticelor

    - rspndirea uneori la mari distane a clonelor rezistente.

    Evolution of Drug Resistance in S. aureus

    Mecanisme genetice de rezisten la antibiotice

    -

    - mutaie

    - transfer orizontal de gene de rezisten

    transformare

    transducie

    conjugare

    -

    Rezistena la antibiotice

    Rezisten plasmidic

    80 - 90 %

    Transmitere inter-bacterian prin conjugare

    Rezisten cromozomal

    mutaii

    Presiunea de selecie a antibioticelor

    Emergence of Antimicrobial Resistance

    Selection for Antimicrobial-Resistant Strains

    Mecanisme biochimice de exprimare a genelor de rezisten

    - modificarea permeabilitii peretelui celular (blindajul celulei bacteriene)

    - excluderea prin eflux a antibioticului n mediul extracelular

    - modificarea biochimic a intei de atac (camuflajul intei)

    - substituirea intei de atac printr-o deviaie metabolic (eschivare metabolic)

    - inactivarea enzimatic a antibioticului

    1

    2

    3

    4

    5

    6

    7

    8

    9

    10

    11

    12

    13

    14

    15

    16

    17

    18

    19

    20

    21

    22

    23

    24

    25

    26

    27

    28

    29

    30

    31

    32

    33

    34

    35

    36

    37

    38

    39

    40

    41

    42

    43

    44

    45

    46

    47

    48

    49

    50

    51

    52

    53

    54

    55

    56

    57

    58

    59

  • 16/11/2014

    5

    Terapia etiotrop a infeciei

    Microorganisme productoare de antibiotice

    Bacterii

    Streptomyces spp Micromonospora spp

    cloramfenicol gentamicin

    eritromicin

    kanamicin Bacillus spp

    rifampicin bacitracin

    streptomicin polimixin

    tetraciclin

    vancomicin

    Fungi

    Penicillium spp Cephalosporium spp

    peniciline cefalosporine

    Relaia bacterie-antibiotic in vitro

    concentraia minim inhibitorie (CMI) = cantitatea minim de antibiotic care inhib cultivarea unei tulpini bacteriene

    concentraia minim bactericid (CMB) = cantitatea cea mai mic de antibiotic care omoar 99,9% dintre bacteriile unei tulpini testate

    Relaia bacterie-antibiotic in vivo

    bacterii sensibile: CMI < nivelul mediu al antibioticului n focarul de infecie(antibioticul, in doze uzuale, va asigura vindecarea infeciei)

    bacterii rezistente: CMI > nivelul mediu al antibioticului (antibioticul, cel mai probabil, va determina eec terapeutic)

    bacterii intermediare: CMI nivelul mediu al antibioticului (efectul terapeutic poate fi obinut numai n anumite condiii)

    Creterea dozei administrate

    Administrare local

    Adminstrare de doze uzuale de antibiotic cnd conc urinar > conc seric

    bacterii tolerante: CMB/CMI 32 (ex., stafilococi, streptococi)

    Calitile ideale ale unui agent terapeutic

    proprieti antimicrobiene:

    - toxic pentru microorganism, de preferat efect cid

    - spectru antimicrobian suficient de larg

    - s nu favorizeze dezvoltarea fenomenului de rezisten secundar

    proprieti farmacologice:

    - lipsa de toxicitate fa de organismul gazd

    - persistena n organism un interval de timp suficient de lung

    - bun distribuie tisular, inclusiv n LCR

    - lipsa reaciilor de sensibilizare

    - lipsa interaciunii cu alte medicamente

    condiii de ordin economic

    - pre de cost sczut

    Criterii de clasificare a agenilor terapeutici antimicrobieni

    - dup modul de obinere

    diferenierea n chimioterapice i antibiotice a pierdut din importan

    termenul de antibiotice este acceptat pentru toi agenii antimicrobieni

    -

    - dup categoria de microorganisme asupra crora acioneaz

    anti-bacteriene, -fungice, -parazitare, -virale

    -

    - dup efectul asupra microorganismelor

    -cid (omoar microorganismele)

    -static (inhib microorganismele, coopernd cu mecanismele de aprare antiinfecioas n efectul final -cid)

    Criterii de clasificare a agenilor antibacterieni

    - dup mecanismul de aciune

    inhibarea sintezei peretelui celular

    afectarea structurii i funciilor membranei celulare

    perturbarea sintezei proteinelor celulare

    blocarea sintezei acizilor nucleici

    - dup spectrul de activitate

    spectru ngust (activitate numai pe bacterii gram-pozitive, gram-negative sau b.a.a.r)

    spectru lrgit (fa de bacterii gram-pozitive, gram-negative i bacterii atipice)

    I. Inhibitori ai sintezei peretelui celular

    I.a: Antibiotice care inhib sinteza peptidoglicanului

    Betalactamice Glicopeptide Fosfomicina

    - peniciline- cefalosporine

    - carbapeneme- monobactam

    I.b: Antibiotice care inhib sinteza acizilor micolici sau arabinogalactanului

    Izoniazida Pirazinamida Etambutol

    II. Antibiotice care altereaz structura i funciile membranei celulare

    Polimixine

    III. Inhibitori ai sintezei proteice

    Aminoglicozide Fenicoli Acid fusidic

    Tetracicline MKLS Mupirocin

    Oxazolidinone

    IV. Inhibitori ai sintezei acizilor nucleici

    Replicarea ADN Chinolone

    Transcrierea Rifampicina

    Sinteza acidului folic Sulfamide, Trimetoprim, Cotrimoxazol

    Metronidazol

    Nitrofurani

    Ia. Antibiotice care inhib sinteza peptidoglicanului

    Antibiotice beta-lactamice

    - structur chimic: conin inelul beta-lactamic

    - mecanism de aciune: se fixeaz pe enzime din membrana citoplasmatic, proteine de legare a penicilinelor (PLP), care inhib sinteza peptidoglicanului n faza terminal

    - efect antibacterian: bactericide

    - mecanism de rezisten:

    modificarea PLP prin mutaie sau ctigarea de gene de rezisten

    impermeabilitatea membranei externe sau eflux

    sinteza de beta-lactamaze, cel mai frecvent ntlnit (att la bacterii gram-pozitive ct i gram-negative, aerobe sau anaerobe)

    Antibiotice beta-lactamice

    1. Peniciline

    biosintez

    - reprezentani: benzil-penicilina (G), fenoximetil-penicilina (V), benzatin benzil-penicilina

    - spectru antibacterian: coci i bacili gram-pozitivi, coci gram-negativi, bacterii anaerobe cu excepia B.fragilis, spirochete

    semisintez

    a. rezistente la penicilinaza stafilococic (grup M)

    - reprezentani: meticilin, oxacilin

    - spectru antibacterian: active n special pe stafilococi productori de penicilinaz

    b. aminopeniciline (grup A)

    - reprezentani: ampicilin, amoxicilin

    - spectru antibacterian: ~ cu peniciline de biosintez, n plus active fa de unii bacili gram negativi

    - sensibile la aciunea beta-lactamazelor

    1. Peniciline

    semisintez

    c. peniciline cu spectru lrgit

    - reprezentani:

    carboxipeniciline: ticarcilin

    ureidopeniciline: piperacilin

    - spectru antibacterian: ~ cu aminopeniciline, n plus active fa de Pseudomonas

    - sensibile la aciunea beta-lactamazelor

    d. peniciline asociate cu inhibitori de beta-lactamaz

    - reprezentani:

    - ampicilin+sulbactam

    - amoxicilin+acid clavulanic

    - ticarcilin+acid clavulanic

    - piperacilin+tazobactam

    Antibiotice beta-lactamice

    2. Cefalosporine

    generaia 1

    - reprezentani: cefalotin (parenteral)

    cefalexin (oral)

    - spectru antibacterian: > aminopeniciline (+ stafilococi producatori de beta-

    lactamaza); sensibile la aciunea beta-lactamazelor bacteriilor Gram-negative

    generaia 2

    - reprezentani

    cefalosporine propriu-zise: cefuroxim (parenteral); cefaclor, (oral)

    G1 + stabilitate mai bun fa de beta-lactamaze

    cefamicine: cefoxitin (parenteral)

    G2 + anaerobi Gram+negativi

    carbacefeme: loracarbef

    Stafilococi, streptococi, Haemophilus spp., Moraxella catarrhalis, P.aeruginosa

    Antibiotice beta-lactamice

    2. Cefalosporine

    generaia 3

    - reprezentani: cefotaxim, ceftriaxon, ceftazidim, cefoperazon (parenterale); cefixim (oral)

    - spectru antibacterian: > G2, fiind mai active pe Enterobacteriaceae; ceftazidima i cefoperazona au activitate i pe Pseudomonas aeruginosa; activitate antistafilococic slab

    generaia 4

    - reprezentani: cefepim, cefpirom (parenteral)

    - spectru antibacterian: > G3, active n egal msur fa de bacterii gram-pozitive i gram-negative, inclusiv P.aeruginosa

    generaia 5

    - reprezentani: ceftarolin

    - spectru antibacterian: Staphylococcus aureus rezistent la meticilin (SARM), bacterii Gram+pozitive; ~ G3 mpotriva bacteriilor Gram-negative

    3. Monobactam

    - reprezentant: aztreonam

    - spectru antibacterian: activ numai fa de bacili gram-negativi (Enterobacteriaceaei P.aeruginosa); foarte stabil fa de beta-lactamaze

    4. Carbapeneme

    - reprezentani: imipenem, meropenem,doripenem, ertapenem, faropenem

    - spectru antibacterian: deosebit de larg, fa de bacterii gram-pozitive i gram-negative, aerobe i anaerobe

    - ertapenem i faropenem nu au aciune contra Pseudomonas i Acinetobacter

    - faropenem - oral

    Glicopeptide

    - reprezentani: vancomicin, teicoplanina, telavancin (parenteral)

    - spectru de activitate: bacterii aerobe i anaerobe gram-pozitive; stafilococimeticilino-rezisteni

    -

    Fosfomicina

    - Bactericid

    - Bacteriile dezvolt rapid rezisten

    - Spectru antibacterian larg

    -

    Bacitracina

    - Aplicaii topice

    - Activ asupra bacteriilor Gram-pozitive

    Ib. Antibiotice care inhib sinteza acizilor micolici sau arabinogalactanului

    Izoniazida

    - structura chimic: hidrazida acidului izonicotinic (HIN)

    - spectru de aciune: complexul M.tuberculosis

    Pirazinamida

    - spectru de aciune: complexul M.tuberculosis, exceptnd M.bovis

    - efect bactericid numai intracelular, la pH acid

    Etambutol

    - efect bacteriostatic, numai fa de micobacterii extracelulare

    - spectru de activitate: bacilii tuberculozei i complexul M.avium-intracellulare

    II. Antibiotice care altereaz funciile membranei citoplasmatice

    - reprezentani: polimixina B, polimixina E (colistin)

    - efect bactericid

    - spectru antibacterian: bacili gram-negativi aerobi-facultativ anaerobi

    (Enterobacteriaceae, Pseudomonas, Acinetobacter)

    - dobndirea rezistenei este rar ntlnit

    Daptomicina

    Lipopeptid

    Spectru antibacterian:

    Bacterii Gram-pozitive (SARM, E.faecalis sau E.faecium rezistente la vancomicin, S. pneumoniae rezistent la penicilin, C. jeikeium)

    IIIa. Antibiotice care interacioneaz cu subunitatea 30S ribozomal

    Aminoglicozide

    - reprezentani: streptomicin, tobramicin, gentamicin, amikacin, netilmicin

    - spectru antibacterian:

    - bacili gram-negativi facultativ anaerobi

    - P. aeruginosa (gentamicin, tobramicin, amikacin)

    - Staphylococcus spp.

    - inactive asupra anaerobilor

    - efect sinergic cu peniciline/glicopeptide asupra enterococilor

    - bactericid

    - mecanisme de rezisten: inactivarea enzimatic este cel mai frecvent mecanism de rezisten

    -

    IIIa. Antibiotice care interacioneaz cu subunitatea 30S ribozomal

    Tetracicline

    - reprezentani: tetraciclin, doxiciclin, minociclin

    - efect bacteriostatic

    - spectru de activitate: antibiotice cu spectru larg, active pe bacterii gram-pozitive i gram-negative, aerobe (excepie P.aeruginosa) i anaerobe, spirochete, micoplasme, chlamidii, rickettsii

    - rezisten frecvent

    Inhibitori ai sintezei proteice (subunitatea 30S)

    Glicilcicline

    Reprezentant: tigeciclina

    Bacteriostatic

    Spectru antibacterian: bacterii Gram-pozitive (SARM), bacterii Gram-negative(Acinetobacter, dar nu Pseudomonas), anaerobi

    i.v.

    infecii cutanate, intra-abdominale sau pulmonare

    IIIb. Antibiotice care interacioneaz cu subunitatea 50S ribozomal

    Fenicoli

    - reprezentani: cloramfenicol

    - efect bacteriostatic

    - bactericid asupra H. influenzae, N. meningitidis, S. pneumoniae

    - spectru antibacterian: asemntor cu cel al tetraciclinelor, fiind remarcat activitatea fa de bacterii intracelulare i anaerobi

    -

    IIIb. Antibiotice care interacioneaz cu subunitatea 50S ribozomal

    Macrolide

    - reprezentani

    cu 14 atomi C: eritromicin, claritromicin

    cu 15 atomi C: azitromicin

    cu >15 atomi C: spiramicin

    - efect bacteriostatic

    - spectru antibacterian: efect variabil fa de coci i bacili gram-pozitivi aerobi i anaerobi, chlamidii, micoplasme, Legionella, Campylobacter, Helicobacter

    Ketolide

    - n prezent cu un singur reprezentant: telitromicina

    - efect bacteriostatic

    - spectru de activitate: asemntor cu al claritromicinei, dar mai active pe bacterii gram-pozitive

    -

    IIIb. Antibiotice care interacioneaz cu subunitatea 50S ribozomal

    Lincosamide

    - reprezentani: clindamicina

    - spectru antibacterian: n special active pe bacterii gram-pozitive, n special fa de Staphylococcus i pe anaerobi

    - bun penetrabilitate osoas

    Sinergistine

    - reprezentani: quinupristin/dalfopristin

    - structur chimic: doi constituieni, un polipeptid i o lacton macrociclic

    - spectru antibacterian: ~ cu macrolidele

    - fiecare din cei doi compui au aciune bacteriostatic, dar asociaia este bactericid

    IIIb. Antibiotice care interacioneaz cu subunitatea 50S ribozomal

    Oxazolidinone

    - clas nou n dezvoltare, n prezent cu un singur reprezentant : linezolid

    - efect bacteriostatic

    - spectru de activitate: bacterii gram-pozitive aerobe i anaerobe, inclusiv tulpini multirezistente la alte antibiotice

    Acid fusidic

    doar mpotriva bacteriilor Gram-pozitive,

    bacteriostatic

    rezisten frecvent

    Mupirocin

    spectru antibacterian: bacterii Gram-pozitive

    este utilizat n aplicaii locale pentru tratamentul purttorilor nazali de S. aureus, inclusiv tulpini rezistente la meticilin

    IV. Inhibitori ai sintezei acizilor nucleici

    Quinolone

    - structur chimic: au n formul inelul chinolon; fluorochinolonele sunt derivai care conin unul sau mai muli atomi de fluor

    - mecanism de aciune: interacioneaz cu dou enzime care intervin n replicarea ADN: topoizomeraza II (ADN-giraza) i topoizomeraza IV

    generaia 1

    - reprezentani: acid nalidixic

    - spectru de activitate: bacili gram-negativi din familia Enterobacteriaceae

    generaia 2

    - reprezentani: norfloxacina, ciprofloxacina, ofloxacina, pefloxacina

    - spectru antibacterian: bacili gram-negativi, inclusiv P.aeruginosa, coci i cocobacili gram-negativi, unele bacterii gram-pozitive (stafilococi i streptococi beta-hemolitici), specii Mycoplasma i Chlamydia

    IV. Inhibitori ai sintezei acizilor nucleici

    Quinolone

    generaia 3

    - reprezentani: levofloxacina

    - spectru de activitate: activitate mai bun asupra bacteriilor Gram-pozitive (Streptococcus pneumoniae, S. pyogenes), chlamidii, micoplasme

    generaia 4

    - reprezentani: trovafloxacina, moxifloxacina

    - spectru antibacterian: identic cu generaia 3, n plus