16/11/2014
1
Terapia etiotrop a infeciei
Microorganisme productoare de antibiotice
Bacterii
Streptomyces spp Micromonospora spp
cloramfenicol gentamicin
eritromicin
kanamicin Bacillus spp
rifampicin bacitracin
streptomicin polimixin
tetraciclin
vancomicin
Fungi
Penicillium spp Cephalosporium spp
peniciline cefalosporine
Relaia bacterie-antibiotic in vitro
concentraia minim inhibitorie (CMI) = cantitatea minim de antibiotic care inhib cultivarea unei tulpini bacteriene
concentraia minim bactericid (CMB) = cantitatea cea mai mic de antibiotic care omoar 99,9% dintre bacteriile unei tulpini testate
Relaia bacterie-antibiotic in vivo
bacterii sensibile: CMI < nivelul mediu al antibioticului n focarul de infecie(antibioticul, in doze uzuale, va asigura vindecarea infeciei)
bacterii rezistente: CMI > nivelul mediu al antibioticului (antibioticul, cel mai probabil, va determina eec terapeutic)
bacterii intermediare: CMI nivelul mediu al antibioticului (efectul terapeutic poate fi obinut numai n anumite condiii)
Creterea dozei administrate
Administrare local
Adminstrare de doze uzuale de antibiotic cnd conc urinar > conc seric
bacterii tolerante: CMB/CMI 32 (ex., stafilococi, streptococi)
Calitile ideale ale unui agent terapeutic
proprieti antimicrobiene:
- toxic pentru microorganism, de preferat efect cid
- spectru antimicrobian suficient de larg
- s nu favorizeze dezvoltarea fenomenului de rezisten secundar
proprieti farmacologice:
- lipsa de toxicitate fa de organismul gazd
- persistena n organism un interval de timp suficient de lung
- bun distribuie tisular, inclusiv n LCR
- lipsa reaciilor de sensibilizare
- lipsa interaciunii cu alte medicamente
condiii de ordin economic
- pre de cost sczut
Criterii de clasificare a agenilor terapeutici antimicrobieni
- dup modul de obinere
diferenierea n chimioterapice i antibiotice a pierdut din importan
termenul de antibiotice este acceptat pentru toi agenii antimicrobieni
-
- dup categoria de microorganisme asupra crora acioneaz
anti-bacteriene, -fungice, -parazitare, -virale
-
- dup efectul asupra microorganismelor
-cid (omoar microorganismele)
-static (inhib microorganismele, coopernd cu mecanismele de aprare antiinfecioas n efectul final -cid)
Criterii de clasificare a agenilor antibacterieni
- dup mecanismul de aciune
inhibarea sintezei peretelui celular
afectarea structurii i funciilor membranei celulare
perturbarea sintezei proteinelor celulare
blocarea sintezei acizilor nucleici
- dup spectrul de activitate
spectru ngust (activitate numai pe bacterii gram-pozitive, gram-negative sau b.a.a.r)
spectru lrgit (fa de bacterii gram-pozitive, gram-negative i bacterii atipice)
I. Inhibitori ai sintezei peretelui celular
I.a: Antibiotice care inhib sinteza peptidoglicanului
Betalactamice Glicopeptide Fosfomicina
- peniciline- cefalosporine
- carbapeneme- monobactam
I.b: Antibiotice care inhib sinteza acizilor micolici sau arabinogalactanului
Izoniazida Pirazinamida Etambutol
II. Antibiotice care altereaz structura i funciile membranei celulare
Polimixine
III. Inhibitori ai sintezei proteice
Aminoglicozide Fenicoli Acid fusidic
Tetracicline MKLS Mupirocin
Oxazolidinone
IV. Inhibitori ai sintezei acizilor nucleici
Replicarea ADN Chinolone
Transcrierea Rifampicina
Sinteza acidului folic Sulfamide, Trimetoprim, Cotrimoxazol
Metronidazol
Nitrofurani
Ia. Antibiotice care inhib sinteza peptidoglicanului
Antibiotice beta-lactamice
- structur chimic: conin inelul beta-lactamic
- mecanism de aciune: se fixeaz pe enzime din membrana citoplasmatic, proteine de legare a penicilinelor (PLP), care inhib sinteza peptidoglicanului n faza terminal
- efect antibacterian: bactericide
- mecanism de rezisten:
modificarea PLP prin mutaie sau ctigarea de gene de rezisten
impermeabilitatea membranei externe sau eflux
sinteza de beta-lactamaze, cel mai frecvent ntlnit (att la bacterii gram-pozitive ct i gram-negative, aerobe sau anaerobe)
Antibiotice beta-lactamice
1. Peniciline
biosintez
- reprezentani: benzil-penicilina (G), fenoximetil-penicilina (V), benzatin benzil-penicilina
- spectru antibacterian: coci i bacili gram-pozitivi, coci gram-negativi, bacterii anaerobe cu excepia B.fragilis, spirochete
semisintez
a. rezistente la penicilinaza stafilococic (grup M)
- reprezentani: meticilin, oxacilin
- spectru antibacterian: active n special pe stafilococi productori de penicilinaz
b. aminopeniciline (grup A)
- reprezentani: ampicilin, amoxicilin
- spectru antibacterian: ~ cu peniciline de biosintez, n plus active fa de unii bacili gram negativi
- sensibile la aciunea beta-lactamazelor
1. Peniciline
semisintez
c. peniciline cu spectru lrgit
- reprezentani:
carboxipeniciline: ticarcilin
ureidopeniciline: piperacilin
- spectru antibacterian: ~ cu aminopeniciline, n plus active fa de Pseudomonas
- sensibile la aciunea beta-lactamazelor
d. peniciline asociate cu inhibitori de beta-lactamaz
- reprezentani:
- ampicilin+sulbactam
- amoxicilin+acid clavulanic
- ticarcilin+acid clavulanic
- piperacilin+tazobactam
Antibiotice beta-lactamice
2. Cefalosporine
generaia 1
- reprezentani: cefalotin (parenteral)
cefalexin (oral)
- spectru antibacterian: > aminopeniciline (+ stafilococi producatori de beta-
lactamaza); sensibile la aciunea beta-lactamazelor bacteriilor Gram-negative
generaia 2
- reprezentani
cefalosporine propriu-zise: cefuroxim (parenteral); cefaclor, (oral)
G1 + stabilitate mai bun fa de beta-lactamaze
cefamicine: cefoxitin (parenteral)
G2 + anaerobi Gram+negativi
carbacefeme: loracarbef
Stafilococi, streptococi, Haemophilus spp., Moraxella catarrhalis, P.aeruginosa
Antibiotice beta-lactamice
2. Cefalosporine
generaia 3
- reprezentani: cefotaxim, ceftriaxon, ceftazidim, cefoperazon (parenterale); cefixim (oral)
- spectru antibacterian: > G2, fiind mai active pe Enterobacteriaceae; ceftazidima i cefoperazona au activitate i pe Pseudomonas aeruginosa; activitate antistafilococic slab
generaia 4
- reprezentani: cefepim, cefpirom (parenteral)
- spectru antibacterian: > G3, active n egal msur fa de bacterii gram-pozitive i gram-negative, inclusiv P.aeruginosa
generaia 5
- reprezentani: ceftarolin
- spectru antibacterian: Staphylococcus aureus rezistent la meticilin (SARM), bacterii Gram+pozitive; ~ G3 mpotriva bacteriilor Gram-negative
3. Monobactam
- reprezentant: aztreonam
- spectru antibacterian: activ numai fa de bacili gram-negativi (Enterobacteriaceaei P.aeruginosa); foarte stabil fa de beta-lactamaze
4. Carbapeneme
- reprezentani: imipenem, meropenem,doripenem, ertapenem, faropenem
- spectru antibacterian: deosebit de larg, fa de bacterii gram-pozitive i gram-negative, aerobe i anaerobe
- ertapenem i faropenem nu au aciune contra Pseudomonas i Acinetobacter
- faropenem - oral
Glicopeptide
- reprezentani: vancomicin, teicoplanina, telavancin (parenteral)
- spectru de activitate: bacterii aerobe i anaerobe gram-pozitive; stafilococimeticilino-rezisteni
-
Fosfomicina
- Bactericid
- Bacteriile dezvolt rapid rezisten
- Spectru antibacterian larg
-
Bacitracina
- Aplicaii topice
- Activ asupra bacteriilor Gram-pozitive
Ib. Antibiotice care inhib sinteza acizilor micolici sau arabinogalactanului
Izoniazida
- structura chimic: hidrazida acidului izonicotinic (HIN)
- spectru de aciune: complexul M.tuberculosis
Pirazinamida
- spectru de aciune: complexul M.tuberculosis, exceptnd M.bovis
- efect bactericid numai intracelular, la pH acid
Etambutol
- efect bacteriostatic, numai fa de micobacterii extracelulare
- spectru de activitate: bacilii tuberculozei i complexul M.avium-intracellulare
II. Antibiotice care altereaz funciile membranei citoplasmatice
- reprezentani: polimixina B, polimixina E (colistin)
- efect bactericid
- spectru antibacterian: bacili gram-negativi aerobi-facultativ anaerobi
(Enterobacteriaceae, Pseudomonas, Acinetobacter)
- dobndirea rezistenei este rar ntlnit
Daptomicina
Lipopeptid
Spectru antibacterian:
Bacterii Gram-pozitive (SARM, E.faecalis sau E.faecium rezistente la vancomicin, S. pneumoniae rezistent la penicilin, C. jeikeium)
IIIa. Antibiotice care interacioneaz cu subunitatea 30S ribozomal
Aminoglicozide
- reprezentani: streptomicin, tobramicin, gentamicin, amikacin, netilmicin
- spectru antibacterian:
- bacili gram-negativi facultativ anaerobi
- P. aeruginosa (gentamicin, tobramicin, amikacin)
- Staphylococcus spp.
- inactive asupra anaerobilor
- efect sinergic cu peniciline/glicopeptide asupra enterococilor
- bactericid
- mecanisme de rezisten: inactivarea enzimatic este cel mai frecvent mecanism de rezisten
-
IIIa. Antibiotice care interacioneaz cu subunitatea 30S ribozomal
Tetracicline
- reprezentani: tetraciclin, doxiciclin, minociclin
- efect bacteriostatic
- spectru de activitate: antibiotice cu spectru larg, active pe bacterii gram-pozitive i gram-negative, aerobe (excepie P.aeruginosa) i anaerobe, spirochete, micoplasme, chlamidii, rickettsii
- rezisten frecvent
Inhibitori ai sintezei proteice (subunitatea 30S)
Glicilcicline
Reprezentant: tigeciclina
Bacteriostatic
Spectru antibacterian: bacterii Gram-pozitive (SARM), bacterii Gram-negative(Acinetobacter, dar nu Pseudomonas), anaerobi
i.v.
infecii cutanate, intra-abdominale sau pulmonare
IIIb. Antibiotice care interacioneaz cu subunitatea 50S ribozomal
Fenicoli
- reprezentani: cloramfenicol
- efect bacteriostatic
- bactericid asupra H. influenzae, N. meningitidis, S. pneumoniae
- spectru antibacterian: asemntor cu cel al tetraciclinelor, fiind remarcat activitatea fa de bacterii intracelulare i anaerobi
-
IIIb. Antibiotice care interacioneaz cu subunitatea 50S ribozomal
Macrolide
- reprezentani
cu 14 atomi C: eritromicin, claritromicin
cu 15 atomi C: azitromicin
cu >15 atomi C: spiramicin
- efect bacteriostatic
- spectru antibacterian: efect variabil fa de coci i bacili gram-pozitivi aerobi i anaerobi, chlamidii, micoplasme, Legionella, Campylobacter, Helicobacter
Ketolide
- n prezent cu un singur reprezentant: telitromicina
- efect bacteriostatic
- spectru de activitate: asemntor cu al claritromicinei, dar mai active pe bacterii gram-pozitive
-
IIIb. Antibiotice care interacioneaz cu subunitatea 50S ribozomal
Lincosamide
- reprezentani: clindamicina
- spectru antibacterian: n special active pe bacterii gram-pozitive, n special fa de Staphylococcus i pe anaerobi
- bun penetrabilitate osoas
Sinergistine
- reprezentani: quinupristin/dalfopristin
- structur chimic: doi constituieni, un polipeptid i o lacton macrociclic
- spectru antibacterian: ~ cu macrolidele
- fiecare din cei doi compui au aciune bacteriostatic, dar asociaia este bactericid
IIIb. Antibiotice care interacioneaz cu subunitatea 50S ribozomal
Oxazolidinone
- clas nou n dezvoltare, n prezent cu un singur reprezentant : linezolid
- efect bacteriostatic
- spectru de activitate: bacterii gram-pozitive aerobe i anaerobe, inclusiv tulpini multirezistente la alte antibiotice
Acid fusidic
doar mpotriva bacteriilor Gram-pozitive,
bacteriostatic
rezisten frecvent
Mupirocin
spectru antibacterian: bacterii Gram-pozitive
este utilizat n aplicaii locale pentru tratamentul purttorilor nazali de S. aureus, inclusiv tulpini rezistente la meticilin
IV. Inhibitori ai sintezei acizilor nucleici
Quinolone
- structur chimic: au n formul inelul chinolon; fluorochinolonele sunt derivai care conin unul sau mai muli atomi de fluor
- mecanism de aciune: interacioneaz cu dou enzime care intervin n replicarea ADN: topoizomeraza II (ADN-giraza) i topoizomeraza IV
generaia 1
- reprezentani: acid nalidixic
- spectru de activitate: bacili gram-negativi din familia Enterobacteriaceae
generaia 2
- reprezentani: norfloxacina, ciprofloxacina, ofloxacina, pefloxacina
- spectru antibacterian: bacili gram-negativi, inclusiv P.aeruginosa, coci i cocobacili gram-negativi, unele bacterii gram-pozitive (stafilococi i streptococi beta-hemolitici), specii Mycoplasma i Chlamydia
IV. Inhibitori ai sintezei acizilor nucleici
Quinolone
generaia 3
- reprezentani: levofloxacina
- spectru de activitate: activitate mai bun asupra bacteriilor Gram-pozitive (Streptococcus pneumoniae, S. pyogenes), chlamidii, micoplasme
generaia 4
- reprezentani: trovafloxacina, moxifloxacina
- spectru antibacterian: identic cu generaia 3, n plus activ pe bacterii anaerobe
IV. Inhibitori ai sintezei acizilor nucleici
Rifampicina
- spectru antibacterian: specii Mycobacterium, coci gram-pozitivi (stafilococi), coci gram-negativi (neisserii) i cocobacili gram-negativi (Haemophilus influenzae), Legionella
- bactericid
- bacteriile dezvolt rapid rezisten
IV. Inhibitori ai sintezei acizilor nucleici
Sulfamide
- reprezentani: numeroi compui, sulfadiazina, sulfametoxazol
- structur chimic: derivai de sulfanilamid, omolog structural al acidului p-aminobenzoic
- efect bacteriostatic
- spectru antibacterian: coci i bacili gram-pozitivi, coci i bacili gram-negativi cu excepia P.aeruginosa, A.israelii, Chlamydia
- dapsona utilizat n tratamentul leprei
-
Cotrimoxazol
- asociaie sinergic ntre sulfametoxazol i trimetroprim, compus care blocheaz aceeai cale metabolic dar ntr-un stadiu mai tardiv dect sulfamidele; efectul asociaiei este sinergic, bactericid
IV. Inhibitori ai sintezei acizilor nucleici
Metronidazol
- efect bactericid
- spectru antibacterian: activ fa de bacterii anaerobe i protozoare
Nitrofurani
- reprezentani: nitrofurantoin, furazolidon
- nitrofurantoin utilizat doar n ITU
- bactericid
- spectru de activitate:
- bacili gram-negativi din familia Enterobacteriaceae
- coci gram-pozitivi din genurile Staphylococcus, Enterococcus
Criterii n iniierea i conducerea antibioterapiei
1. Oportunitatea tratamentului antibacterian
criterii clinice: pneumonii lobare, infecii genito-urinare, meningite purulente, endocardite acute sau subacute, celulite necrozante, febr prelungit la cei cu valvuloptii cardiace, stri febrile la neutropenici, cu proteze cardiace, articulare, unturi, catetere venoase
criterii de laborator:
- leucocitoz cu polinucleoz, valori crescute ale procalcitoninei, CRP, fibrinogen, VSH
- izolarea i identificarea agentului etiologic
Criterii n iniierea i conducerea antibioterapiei
2. Criterii n alegerea antibioticului adecvat
sensibilitatea la antibiotice a agentului etiologic
sediul infeciei
particulariti individuale: vrst, stri fiziologice, tare organice, stri alergice, stri de imunodepresie
criterii ecologice
criteriu economic
3. Aprecierea eficienei terapiei cu antibiotice
criterii clinice: scderea febrei, ameliorarea strii generale
criterii de laborator:
- nespecifice: scderea CRP, procalcitonin, fibrinogen
- specifice : negativarea examenelor bacteriologice
Explicaii posibile ale eecului tratamentului cu antibiotice
testarea sensibiliti fa de o bacterie fr semnificaie clinic
lipsa realizrii n focarul de infecie a unor concentraii active
selectarea unor mutani rezisteni
pacient imunodepresat
metoda de testare nu furnizeaz informaii reale- condiiile de testare in vitro nu se suprapun cu cele in vivo- fenotipuri de rezisten nedepistate prin metode uzuale
Rezistena bacteriilor la antibiotice
-
- rezisten natural
reprezint un caracter de specie;
contribuie la definirea spectrului iniial sau natural de activitate antibacterian a unui antibiotic
- rezisten ctigat
atribut de tulpin;
permite definirea spectrului actual de activitate a unui antibiotic.
Rezistena la antibiotice este un fenomen biologic natural, amplificat i accelerat prin:
- presiunea de selecie exercitat de utilizarea neraional a antibioticelor
- rspndirea uneori la mari distane a clonelor rezistente.
Evolution of Drug Resistance in S. aureus
Mecanisme genetice de rezisten la antibiotice
-
- mutaie
- transfer orizontal de gene de rezisten
transformare
transducie
conjugare
-
Rezistena la antibiotice
Rezisten plasmidic
80 - 90 %
Transmitere inter-bacterian prin conjugare
Rezisten cromozomal
mutaii
Presiunea de selecie a antibioticelor
Emergence of Antimicrobial Resistance
Selection for Antimicrobial-Resistant Strains
Mecanisme biochimice de exprimare a genelor de rezisten
- modificarea permeabilitii peretelui celular (blindajul celulei bacteriene)
- excluderea prin eflux a antibioticului n mediul extracelular
- modificarea biochimic a intei de atac (camuflajul intei)
- substituirea intei de atac printr-o deviaie metabolic (eschivare metabolic)
- inactivarea enzimatic a antibioticului
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
17
18
19
20
21
22
23
24
25
26
27
28
29
30
31
32
33
34
35
36
37
38
39
40
41
42
43
44
45
46
47
48
49
50
51
52
53
54
55
56
57
58
59
16/11/2014
2
Terapia etiotrop a infeciei
Microorganisme productoare de antibiotice
Bacterii
Streptomyces spp Micromonospora spp
cloramfenicol gentamicin
eritromicin
kanamicin Bacillus spp
rifampicin bacitracin
streptomicin polimixin
tetraciclin
vancomicin
Fungi
Penicillium spp Cephalosporium spp
peniciline cefalosporine
Relaia bacterie-antibiotic in vitro
concentraia minim inhibitorie (CMI) = cantitatea minim de antibiotic care inhib cultivarea unei tulpini bacteriene
concentraia minim bactericid (CMB) = cantitatea cea mai mic de antibiotic care omoar 99,9% dintre bacteriile unei tulpini testate
Relaia bacterie-antibiotic in vivo
bacterii sensibile: CMI < nivelul mediu al antibioticului n focarul de infecie(antibioticul, in doze uzuale, va asigura vindecarea infeciei)
bacterii rezistente: CMI > nivelul mediu al antibioticului (antibioticul, cel mai probabil, va determina eec terapeutic)
bacterii intermediare: CMI nivelul mediu al antibioticului (efectul terapeutic poate fi obinut numai n anumite condiii)
Creterea dozei administrate
Administrare local
Adminstrare de doze uzuale de antibiotic cnd conc urinar > conc seric
bacterii tolerante: CMB/CMI 32 (ex., stafilococi, streptococi)
Calitile ideale ale unui agent terapeutic
proprieti antimicrobiene:
- toxic pentru microorganism, de preferat efect cid
- spectru antimicrobian suficient de larg
- s nu favorizeze dezvoltarea fenomenului de rezisten secundar
proprieti farmacologice:
- lipsa de toxicitate fa de organismul gazd
- persistena n organism un interval de timp suficient de lung
- bun distribuie tisular, inclusiv n LCR
- lipsa reaciilor de sensibilizare
- lipsa interaciunii cu alte medicamente
condiii de ordin economic
- pre de cost sczut
Criterii de clasificare a agenilor terapeutici antimicrobieni
- dup modul de obinere
diferenierea n chimioterapice i antibiotice a pierdut din importan
termenul de antibiotice este acceptat pentru toi agenii antimicrobieni
-
- dup categoria de microorganisme asupra crora acioneaz
anti-bacteriene, -fungice, -parazitare, -virale
-
- dup efectul asupra microorganismelor
-cid (omoar microorganismele)
-static (inhib microorganismele, coopernd cu mecanismele de aprare antiinfecioas n efectul final -cid)
Criterii de clasificare a agenilor antibacterieni
- dup mecanismul de aciune
inhibarea sintezei peretelui celular
afectarea structurii i funciilor membranei celulare
perturbarea sintezei proteinelor celulare
blocarea sintezei acizilor nucleici
- dup spectrul de activitate
spectru ngust (activitate numai pe bacterii gram-pozitive, gram-negative sau b.a.a.r)
spectru lrgit (fa de bacterii gram-pozitive, gram-negative i bacterii atipice)
I. Inhibitori ai sintezei peretelui celular
I.a: Antibiotice care inhib sinteza peptidoglicanului
Betalactamice Glicopeptide Fosfomicina
- peniciline- cefalosporine
- carbapeneme- monobactam
I.b: Antibiotice care inhib sinteza acizilor micolici sau arabinogalactanului
Izoniazida Pirazinamida Etambutol
II. Antibiotice care altereaz structura i funciile membranei celulare
Polimixine
III. Inhibitori ai sintezei proteice
Aminoglicozide Fenicoli Acid fusidic
Tetracicline MKLS Mupirocin
Oxazolidinone
IV. Inhibitori ai sintezei acizilor nucleici
Replicarea ADN Chinolone
Transcrierea Rifampicina
Sinteza acidului folic Sulfamide, Trimetoprim, Cotrimoxazol
Metronidazol
Nitrofurani
Ia. Antibiotice care inhib sinteza peptidoglicanului
Antibiotice beta-lactamice
- structur chimic: conin inelul beta-lactamic
- mecanism de aciune: se fixeaz pe enzime din membrana citoplasmatic, proteine de legare a penicilinelor (PLP), care inhib sinteza peptidoglicanului n faza terminal
- efect antibacterian: bactericide
- mecanism de rezisten:
modificarea PLP prin mutaie sau ctigarea de gene de rezisten
impermeabilitatea membranei externe sau eflux
sinteza de beta-lactamaze, cel mai frecvent ntlnit (att la bacterii gram-pozitive ct i gram-negative, aerobe sau anaerobe)
Antibiotice beta-lactamice
1. Peniciline
biosintez
- reprezentani: benzil-penicilina (G), fenoximetil-penicilina (V), benzatin benzil-penicilina
- spectru antibacterian: coci i bacili gram-pozitivi, coci gram-negativi, bacterii anaerobe cu excepia B.fragilis, spirochete
semisintez
a. rezistente la penicilinaza stafilococic (grup M)
- reprezentani: meticilin, oxacilin
- spectru antibacterian: active n special pe stafilococi productori de penicilinaz
b. aminopeniciline (grup A)
- reprezentani: ampicilin, amoxicilin
- spectru antibacterian: ~ cu peniciline de biosintez, n plus active fa de unii bacili gram negativi
- sensibile la aciunea beta-lactamazelor
1. Peniciline
semisintez
c. peniciline cu spectru lrgit
- reprezentani:
carboxipeniciline: ticarcilin
ureidopeniciline: piperacilin
- spectru antibacterian: ~ cu aminopeniciline, n plus active fa de Pseudomonas
- sensibile la aciunea beta-lactamazelor
d. peniciline asociate cu inhibitori de beta-lactamaz
- reprezentani:
- ampicilin+sulbactam
- amoxicilin+acid clavulanic
- ticarcilin+acid clavulanic
- piperacilin+tazobactam
Antibiotice beta-lactamice
2. Cefalosporine
generaia 1
- reprezentani: cefalotin (parenteral)
cefalexin (oral)
- spectru antibacterian: > aminopeniciline (+ stafilococi producatori de beta-
lactamaza); sensibile la aciunea beta-lactamazelor bacteriilor Gram-negative
generaia 2
- reprezentani
cefalosporine propriu-zise: cefuroxim (parenteral); cefaclor, (oral)
G1 + stabilitate mai bun fa de beta-lactamaze
cefamicine: cefoxitin (parenteral)
G2 + anaerobi Gram+negativi
carbacefeme: loracarbef
Stafilococi, streptococi, Haemophilus spp., Moraxella catarrhalis, P.aeruginosa
Antibiotice beta-lactamice
2. Cefalosporine
generaia 3
- reprezentani: cefotaxim, ceftriaxon, ceftazidim, cefoperazon (parenterale); cefixim (oral)
- spectru antibacterian: > G2, fiind mai active pe Enterobacteriaceae; ceftazidima i cefoperazona au activitate i pe Pseudomonas aeruginosa; activitate antistafilococic slab
generaia 4
- reprezentani: cefepim, cefpirom (parenteral)
- spectru antibacterian: > G3, active n egal msur fa de bacterii gram-pozitive i gram-negative, inclusiv P.aeruginosa
generaia 5
- reprezentani: ceftarolin
- spectru antibacterian: Staphylococcus aureus rezistent la meticilin (SARM), bacterii Gram+pozitive; ~ G3 mpotriva bacteriilor Gram-negative
3. Monobactam
- reprezentant: aztreonam
- spectru antibacterian: activ numai fa de bacili gram-negativi (Enterobacteriaceaei P.aeruginosa); foarte stabil fa de beta-lactamaze
4. Carbapeneme
- reprezentani: imipenem, meropenem,doripenem, ertapenem, faropenem
- spectru antibacterian: deosebit de larg, fa de bacterii gram-pozitive i gram-negative, aerobe i anaerobe
- ertapenem i faropenem nu au aciune contra Pseudomonas i Acinetobacter
- faropenem - oral
Glicopeptide
- reprezentani: vancomicin, teicoplanina, telavancin (parenteral)
- spectru de activitate: bacterii aerobe i anaerobe gram-pozitive; stafilococimeticilino-rezisteni
-
Fosfomicina
- Bactericid
- Bacteriile dezvolt rapid rezisten
- Spectru antibacterian larg
-
Bacitracina
- Aplicaii topice
- Activ asupra bacteriilor Gram-pozitive
Ib. Antibiotice care inhib sinteza acizilor micolici sau arabinogalactanului
Izoniazida
- structura chimic: hidrazida acidului izonicotinic (HIN)
- spectru de aciune: complexul M.tuberculosis
Pirazinamida
- spectru de aciune: complexul M.tuberculosis, exceptnd M.bovis
- efect bactericid numai intracelular, la pH acid
Etambutol
- efect bacteriostatic, numai fa de micobacterii extracelulare
- spectru de activitate: bacilii tuberculozei i complexul M.avium-intracellulare
II. Antibiotice care altereaz funciile membranei citoplasmatice
- reprezentani: polimixina B, polimixina E (colistin)
- efect bactericid
- spectru antibacterian: bacili gram-negativi aerobi-facultativ anaerobi
(Enterobacteriaceae, Pseudomonas, Acinetobacter)
- dobndirea rezistenei este rar ntlnit
Daptomicina
Lipopeptid
Spectru antibacterian:
Bacterii Gram-pozitive (SARM, E.faecalis sau E.faecium rezistente la vancomicin, S. pneumoniae rezistent la penicilin, C. jeikeium)
IIIa. Antibiotice care interacioneaz cu subunitatea 30S ribozomal
Aminoglicozide
- reprezentani: streptomicin, tobramicin, gentamicin, amikacin, netilmicin
- spectru antibacterian:
- bacili gram-negativi facultativ anaerobi
- P. aeruginosa (gentamicin, tobramicin, amikacin)
- Staphylococcus spp.
- inactive asupra anaerobilor
- efect sinergic cu peniciline/glicopeptide asupra enterococilor
- bactericid
- mecanisme de rezisten: inactivarea enzimatic este cel mai frecvent mecanism de rezisten
-
IIIa. Antibiotice care interacioneaz cu subunitatea 30S ribozomal
Tetracicline
- reprezentani: tetraciclin, doxiciclin, minociclin
- efect bacteriostatic
- spectru de activitate: antibiotice cu spectru larg, active pe bacterii gram-pozitive i gram-negative, aerobe (excepie P.aeruginosa) i anaerobe, spirochete, micoplasme, chlamidii, rickettsii
- rezisten frecvent
Inhibitori ai sintezei proteice (subunitatea 30S)
Glicilcicline
Reprezentant: tigeciclina
Bacteriostatic
Spectru antibacterian: bacterii Gram-pozitive (SARM), bacterii Gram-negative(Acinetobacter, dar nu Pseudomonas), anaerobi
i.v.
infecii cutanate, intra-abdominale sau pulmonare
IIIb. Antibiotice care interacioneaz cu subunitatea 50S ribozomal
Fenicoli
- reprezentani: cloramfenicol
- efect bacteriostatic
- bactericid asupra H. influenzae, N. meningitidis, S. pneumoniae
- spectru antibacterian: asemntor cu cel al tetraciclinelor, fiind remarcat activitatea fa de bacterii intracelulare i anaerobi
-
IIIb. Antibiotice care interacioneaz cu subunitatea 50S ribozomal
Macrolide
- reprezentani
cu 14 atomi C: eritromicin, claritromicin
cu 15 atomi C: azitromicin
cu >15 atomi C: spiramicin
- efect bacteriostatic
- spectru antibacterian: efect variabil fa de coci i bacili gram-pozitivi aerobi i anaerobi, chlamidii, micoplasme, Legionella, Campylobacter, Helicobacter
Ketolide
- n prezent cu un singur reprezentant: telitromicina
- efect bacteriostatic
- spectru de activitate: asemntor cu al claritromicinei, dar mai active pe bacterii gram-pozitive
-
IIIb. Antibiotice care interacioneaz cu subunitatea 50S ribozomal
Lincosamide
- reprezentani: clindamicina
- spectru antibacterian: n special active pe bacterii gram-pozitive, n special fa de Staphylococcus i pe anaerobi
- bun penetrabilitate osoas
Sinergistine
- reprezentani: quinupristin/dalfopristin
- structur chimic: doi constituieni, un polipeptid i o lacton macrociclic
- spectru antibacterian: ~ cu macrolidele
- fiecare din cei doi compui au aciune bacteriostatic, dar asociaia este bactericid
IIIb. Antibiotice care interacioneaz cu subunitatea 50S ribozomal
Oxazolidinone
- clas nou n dezvoltare, n prezent cu un singur reprezentant : linezolid
- efect bacteriostatic
- spectru de activitate: bacterii gram-pozitive aerobe i anaerobe, inclusiv tulpini multirezistente la alte antibiotice
Acid fusidic
doar mpotriva bacteriilor Gram-pozitive,
bacteriostatic
rezisten frecvent
Mupirocin
spectru antibacterian: bacterii Gram-pozitive
este utilizat n aplicaii locale pentru tratamentul purttorilor nazali de S. aureus, inclusiv tulpini rezistente la meticilin
IV. Inhibitori ai sintezei acizilor nucleici
Quinolone
- structur chimic: au n formul inelul chinolon; fluorochinolonele sunt derivai care conin unul sau mai muli atomi de fluor
- mecanism de aciune: interacioneaz cu dou enzime care intervin n replicarea ADN: topoizomeraza II (ADN-giraza) i topoizomeraza IV
generaia 1
- reprezentani: acid nalidixic
- spectru de activitate: bacili gram-negativi din familia Enterobacteriaceae
generaia 2
- reprezentani: norfloxacina, ciprofloxacina, ofloxacina, pefloxacina
- spectru antibacterian: bacili gram-negativi, inclusiv P.aeruginosa, coci i cocobacili gram-negativi, unele bacterii gram-pozitive (stafilococi i streptococi beta-hemolitici), specii Mycoplasma i Chlamydia
IV. Inhibitori ai sintezei acizilor nucleici
Quinolone
generaia 3
- reprezentani: levofloxacina
- spectru de activitate: activitate mai bun asupra bacteriilor Gram-pozitive (Streptococcus pneumoniae, S. pyogenes), chlamidii, micoplasme
generaia 4
- reprezentani: trovafloxacina, moxifloxacina
- spectru antibacterian: identic cu generaia 3, n plus activ pe bacterii anaerobe
IV. Inhibitori ai sintezei acizilor nucleici
Rifampicina
- spectru antibacterian: specii Mycobacterium, coci gram-pozitivi (stafilococi), coci gram-negativi (neisserii) i cocobacili gram-negativi (Haemophilus influenzae), Legionella
- bactericid
- bacteriile dezvolt rapid rezisten
IV. Inhibitori ai sintezei acizilor nucleici
Sulfamide
- reprezentani: numeroi compui, sulfadiazina, sulfametoxazol
- structur chimic: derivai de sulfanilamid, omolog structural al acidului p-aminobenzoic
- efect bacteriostatic
- spectru antibacterian: coci i bacili gram-pozitivi, coci i bacili gram-negativi cu excepia P.aeruginosa, A.israelii, Chlamydia
- dapsona utilizat n tratamentul leprei
-
Cotrimoxazol
- asociaie sinergic ntre sulfametoxazol i trimetroprim, compus care blocheaz aceeai cale metabolic dar ntr-un stadiu mai tardiv dect sulfamidele; efectul asociaiei este sinergic, bactericid
IV. Inhibitori ai sintezei acizilor nucleici
Metronidazol
- efect bactericid
- spectru antibacterian: activ fa de bacterii anaerobe i protozoare
Nitrofurani
- reprezentani: nitrofurantoin, furazolidon
- nitrofurantoin utilizat doar n ITU
- bactericid
- spectru de activitate:
- bacili gram-negativi din familia Enterobacteriaceae
- coci gram-pozitivi din genurile Staphylococcus, Enterococcus
Criterii n iniierea i conducerea antibioterapiei
1. Oportunitatea tratamentului antibacterian
criterii clinice: pneumonii lobare, infecii genito-urinare, meningite purulente, endocardite acute sau subacute, celulite necrozante, febr prelungit la cei cu valvuloptii cardiace, stri febrile la neutropenici, cu proteze cardiace, articulare, unturi, catetere venoase
criterii de laborator:
- leucocitoz cu polinucleoz, valori crescute ale procalcitoninei, CRP, fibrinogen, VSH
- izolarea i identificarea agentului etiologic
Criterii n iniierea i conducerea antibioterapiei
2. Criterii n alegerea antibioticului adecvat
sensibilitatea la antibiotice a agentului etiologic
sediul infeciei
particulariti individuale: vrst, stri fiziologice, tare organice, stri alergice, stri de imunodepresie
criterii ecologice
criteriu economic
3. Aprecierea eficienei terapiei cu antibiotice
criterii clinice: scderea febrei, ameliorarea strii generale
criterii de laborator:
- nespecifice: scderea CRP, procalcitonin, fibrinogen
- specifice : negativarea examenelor bacteriologice
Explicaii posibile ale eecului tratamentului cu antibiotice
testarea sensibiliti fa de o bacterie fr semnificaie clinic
lipsa realizrii n focarul de infecie a unor concentraii active
selectarea unor mutani rezisteni
pacient imunodepresat
metoda de testare nu furnizeaz informaii reale- condiiile de testare in vitro nu se suprapun cu cele in vivo- fenotipuri de rezisten nedepistate prin metode uzuale
Rezistena bacteriilor la antibiotice
-
- rezisten natural
reprezint un caracter de specie;
contribuie la definirea spectrului iniial sau natural de activitate antibacterian a unui antibiotic
- rezisten ctigat
atribut de tulpin;
permite definirea spectrului actual de activitate a unui antibiotic.
Rezistena la antibiotice este un fenomen biologic natural, amplificat i accelerat prin:
- presiunea de selecie exercitat de utilizarea neraional a antibioticelor
- rspndirea uneori la mari distane a clonelor rezistente.
Evolution of Drug Resistance in S. aureus
Mecanisme genetice de rezisten la antibiotice
-
- mutaie
- transfer orizontal de gene de rezisten
transformare
transducie
conjugare
-
Rezistena la antibiotice
Rezisten plasmidic
80 - 90 %
Transmitere inter-bacterian prin conjugare
Rezisten cromozomal
mutaii
Presiunea de selecie a antibioticelor
Emergence of Antimicrobial Resistance
Selection for Antimicrobial-Resistant Strains
Mecanisme biochimice de exprimare a genelor de rezisten
- modificarea permeabilitii peretelui celular (blindajul celulei bacteriene)
- excluderea prin eflux a antibioticului n mediul extracelular
- modificarea biochimic a intei de atac (camuflajul intei)
- substituirea intei de atac printr-o deviaie metabolic (eschivare metabolic)
- inactivarea enzimatic a antibioticului
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
17
18
19
20
21
22
23
24
25
26
27
28
29
30
31
32
33
34
35
36
37
38
39
40
41
42
43
44
45
46
47
48
49
50
51
52
53
54
55
56
57
58
59
16/11/2014
3
Terapia etiotrop a infeciei
Microorganisme productoare de antibiotice
Bacterii
Streptomyces spp Micromonospora spp
cloramfenicol gentamicin
eritromicin
kanamicin Bacillus spp
rifampicin bacitracin
streptomicin polimixin
tetraciclin
vancomicin
Fungi
Penicillium spp Cephalosporium spp
peniciline cefalosporine
Relaia bacterie-antibiotic in vitro
concentraia minim inhibitorie (CMI) = cantitatea minim de antibiotic care inhib cultivarea unei tulpini bacteriene
concentraia minim bactericid (CMB) = cantitatea cea mai mic de antibiotic care omoar 99,9% dintre bacteriile unei tulpini testate
Relaia bacterie-antibiotic in vivo
bacterii sensibile: CMI < nivelul mediu al antibioticului n focarul de infecie(antibioticul, in doze uzuale, va asigura vindecarea infeciei)
bacterii rezistente: CMI > nivelul mediu al antibioticului (antibioticul, cel mai probabil, va determina eec terapeutic)
bacterii intermediare: CMI nivelul mediu al antibioticului (efectul terapeutic poate fi obinut numai n anumite condiii)
Creterea dozei administrate
Administrare local
Adminstrare de doze uzuale de antibiotic cnd conc urinar > conc seric
bacterii tolerante: CMB/CMI 32 (ex., stafilococi, streptococi)
Calitile ideale ale unui agent terapeutic
proprieti antimicrobiene:
- toxic pentru microorganism, de preferat efect cid
- spectru antimicrobian suficient de larg
- s nu favorizeze dezvoltarea fenomenului de rezisten secundar
proprieti farmacologice:
- lipsa de toxicitate fa de organismul gazd
- persistena n organism un interval de timp suficient de lung
- bun distribuie tisular, inclusiv n LCR
- lipsa reaciilor de sensibilizare
- lipsa interaciunii cu alte medicamente
condiii de ordin economic
- pre de cost sczut
Criterii de clasificare a agenilor terapeutici antimicrobieni
- dup modul de obinere
diferenierea n chimioterapice i antibiotice a pierdut din importan
termenul de antibiotice este acceptat pentru toi agenii antimicrobieni
-
- dup categoria de microorganisme asupra crora acioneaz
anti-bacteriene, -fungice, -parazitare, -virale
-
- dup efectul asupra microorganismelor
-cid (omoar microorganismele)
-static (inhib microorganismele, coopernd cu mecanismele de aprare antiinfecioas n efectul final -cid)
Criterii de clasificare a agenilor antibacterieni
- dup mecanismul de aciune
inhibarea sintezei peretelui celular
afectarea structurii i funciilor membranei celulare
perturbarea sintezei proteinelor celulare
blocarea sintezei acizilor nucleici
- dup spectrul de activitate
spectru ngust (activitate numai pe bacterii gram-pozitive, gram-negative sau b.a.a.r)
spectru lrgit (fa de bacterii gram-pozitive, gram-negative i bacterii atipice)
I. Inhibitori ai sintezei peretelui celular
I.a: Antibiotice care inhib sinteza peptidoglicanului
Betalactamice Glicopeptide Fosfomicina
- peniciline- cefalosporine
- carbapeneme- monobactam
I.b: Antibiotice care inhib sinteza acizilor micolici sau arabinogalactanului
Izoniazida Pirazinamida Etambutol
II. Antibiotice care altereaz structura i funciile membranei celulare
Polimixine
III. Inhibitori ai sintezei proteice
Aminoglicozide Fenicoli Acid fusidic
Tetracicline MKLS Mupirocin
Oxazolidinone
IV. Inhibitori ai sintezei acizilor nucleici
Replicarea ADN Chinolone
Transcrierea Rifampicina
Sinteza acidului folic Sulfamide, Trimetoprim, Cotrimoxazol
Metronidazol
Nitrofurani
Ia. Antibiotice care inhib sinteza peptidoglicanului
Antibiotice beta-lactamice
- structur chimic: conin inelul beta-lactamic
- mecanism de aciune: se fixeaz pe enzime din membrana citoplasmatic, proteine de legare a penicilinelor (PLP), care inhib sinteza peptidoglicanului n faza terminal
- efect antibacterian: bactericide
- mecanism de rezisten:
modificarea PLP prin mutaie sau ctigarea de gene de rezisten
impermeabilitatea membranei externe sau eflux
sinteza de beta-lactamaze, cel mai frecvent ntlnit (att la bacterii gram-pozitive ct i gram-negative, aerobe sau anaerobe)
Antibiotice beta-lactamice
1. Peniciline
biosintez
- reprezentani: benzil-penicilina (G), fenoximetil-penicilina (V), benzatin benzil-penicilina
- spectru antibacterian: coci i bacili gram-pozitivi, coci gram-negativi, bacterii anaerobe cu excepia B.fragilis, spirochete
semisintez
a. rezistente la penicilinaza stafilococic (grup M)
- reprezentani: meticilin, oxacilin
- spectru antibacterian: active n special pe stafilococi productori de penicilinaz
b. aminopeniciline (grup A)
- reprezentani: ampicilin, amoxicilin
- spectru antibacterian: ~ cu peniciline de biosintez, n plus active fa de unii bacili gram negativi
- sensibile la aciunea beta-lactamazelor
1. Peniciline
semisintez
c. peniciline cu spectru lrgit
- reprezentani:
carboxipeniciline: ticarcilin
ureidopeniciline: piperacilin
- spectru antibacterian: ~ cu aminopeniciline, n plus active fa de Pseudomonas
- sensibile la aciunea beta-lactamazelor
d. peniciline asociate cu inhibitori de beta-lactamaz
- reprezentani:
- ampicilin+sulbactam
- amoxicilin+acid clavulanic
- ticarcilin+acid clavulanic
- piperacilin+tazobactam
Antibiotice beta-lactamice
2. Cefalosporine
generaia 1
- reprezentani: cefalotin (parenteral)
cefalexin (oral)
- spectru antibacterian: > aminopeniciline (+ stafilococi producatori de beta-
lactamaza); sensibile la aciunea beta-lactamazelor bacteriilor Gram-negative
generaia 2
- reprezentani
cefalosporine propriu-zise: cefuroxim (parenteral); cefaclor, (oral)
G1 + stabilitate mai bun fa de beta-lactamaze
cefamicine: cefoxitin (parenteral)
G2 + anaerobi Gram+negativi
carbacefeme: loracarbef
Stafilococi, streptococi, Haemophilus spp., Moraxella catarrhalis, P.aeruginosa
Antibiotice beta-lactamice
2. Cefalosporine
generaia 3
- reprezentani: cefotaxim, ceftriaxon, ceftazidim, cefoperazon (parenterale); cefixim (oral)
- spectru antibacterian: > G2, fiind mai active pe Enterobacteriaceae; ceftazidima i cefoperazona au activitate i pe Pseudomonas aeruginosa; activitate antistafilococic slab
generaia 4
- reprezentani: cefepim, cefpirom (parenteral)
- spectru antibacterian: > G3, active n egal msur fa de bacterii gram-pozitive i gram-negative, inclusiv P.aeruginosa
generaia 5
- reprezentani: ceftarolin
- spectru antibacterian: Staphylococcus aureus rezistent la meticilin (SARM), bacterii Gram+pozitive; ~ G3 mpotriva bacteriilor Gram-negative
3. Monobactam
- reprezentant: aztreonam
- spectru antibacterian: activ numai fa de bacili gram-negativi (Enterobacteriaceaei P.aeruginosa); foarte stabil fa de beta-lactamaze
4. Carbapeneme
- reprezentani: imipenem, meropenem,doripenem, ertapenem, faropenem
- spectru antibacterian: deosebit de larg, fa de bacterii gram-pozitive i gram-negative, aerobe i anaerobe
- ertapenem i faropenem nu au aciune contra Pseudomonas i Acinetobacter
- faropenem - oral
Glicopeptide
- reprezentani: vancomicin, teicoplanina, telavancin (parenteral)
- spectru de activitate: bacterii aerobe i anaerobe gram-pozitive; stafilococimeticilino-rezisteni
-
Fosfomicina
- Bactericid
- Bacteriile dezvolt rapid rezisten
- Spectru antibacterian larg
-
Bacitracina
- Aplicaii topice
- Activ asupra bacteriilor Gram-pozitive
Ib. Antibiotice care inhib sinteza acizilor micolici sau arabinogalactanului
Izoniazida
- structura chimic: hidrazida acidului izonicotinic (HIN)
- spectru de aciune: complexul M.tuberculosis
Pirazinamida
- spectru de aciune: complexul M.tuberculosis, exceptnd M.bovis
- efect bactericid numai intracelular, la pH acid
Etambutol
- efect bacteriostatic, numai fa de micobacterii extracelulare
- spectru de activitate: bacilii tuberculozei i complexul M.avium-intracellulare
II. Antibiotice care altereaz funciile membranei citoplasmatice
- reprezentani: polimixina B, polimixina E (colistin)
- efect bactericid
- spectru antibacterian: bacili gram-negativi aerobi-facultativ anaerobi (Enterobacteriaceae, Pseudomonas, Acinetobacter)
- dobndirea rezistenei este rar ntlnit
Daptomicina
Lipopeptid
Spectru antibacterian:
Bacterii Gram-pozitive (SARM, E.faecalis sau E.faecium rezistente la vancomicin, S. pneumoniae rezistent la penicilin, C. jeikeium)
IIIa. Antibiotice care interacioneaz cu subunitatea 30S ribozomal
Aminoglicozide
- reprezentani: streptomicin, tobramicin, gentamicin, amikacin, netilmicin
- spectru antibacterian:
- bacili gram-negativi facultativ anaerobi
- P. aeruginosa (gentamicin, tobramicin, amikacin)
- Staphylococcus spp.
- inactive asupra anaerobilor
- efect sinergic cu peniciline/glicopeptide asupra enterococilor
- bactericid
- mecanisme de rezisten: inactivarea enzimatic este cel mai frecvent mecanism de rezisten
-
IIIa. Antibiotice care interacioneaz cu subunitatea 30S ribozomal
Tetracicline
- reprezentani: tetraciclin, doxiciclin, minociclin
- efect bacteriostatic
- spectru de activitate: antibiotice cu spectru larg, active pe bacterii gram-pozitive i gram-negative, aerobe (excepie P.aeruginosa) i anaerobe, spirochete, micoplasme, chlamidii, rickettsii
- rezisten frecvent
Inhibitori ai sintezei proteice (subunitatea 30S)
Glicilcicline
Reprezentant: tigeciclina
Bacteriostatic
Spectru antibacterian: bacterii Gram-pozitive (SARM), bacterii Gram-negative(Acinetobacter, dar nu Pseudomonas), anaerobi
i.v.
infecii cutanate, intra-abdominale sau pulmonare
IIIb. Antibiotice care interacioneaz cu subunitatea 50S ribozomal
Fenicoli
- reprezentani: cloramfenicol
- efect bacteriostatic
- bactericid asupra H. influenzae, N. meningitidis, S. pneumoniae
- spectru antibacterian: asemntor cu cel al tetraciclinelor, fiind remarcat activitatea fa de bacterii intracelulare i anaerobi
-
IIIb. Antibiotice care interacioneaz cu subunitatea 50S ribozomal
Macrolide
- reprezentani
cu 14 atomi C: eritromicin, claritromicin
cu 15 atomi C: azitromicin
cu >15 atomi C: spiramicin
- efect bacteriostatic
- spectru antibacterian: efect variabil fa de coci i bacili gram-pozitivi aerobi i anaerobi, chlamidii, micoplasme, Legionella, Campylobacter, Helicobacter
Ketolide
- n prezent cu un singur reprezentant: telitromicina
- efect bacteriostatic
- spectru de activitate: asemntor cu al claritromicinei, dar mai active pe bacterii gram-pozitive
-
IIIb. Antibiotice care interacioneaz cu subunitatea 50S ribozomal
Lincosamide
- reprezentani: clindamicina
- spectru antibacterian: n special active pe bacterii gram-pozitive, n special fa de Staphylococcus i pe anaerobi
- bun penetrabilitate osoas
Sinergistine
- reprezentani: quinupristin/dalfopristin
- structur chimic: doi constituieni, un polipeptid i o lacton macrociclic
- spectru antibacterian: ~ cu macrolidele
- fiecare din cei doi compui au aciune bacteriostatic, dar asociaia este bactericid
IIIb. Antibiotice care interacioneaz cu subunitatea 50S ribozomal
Oxazolidinone
- clas nou n dezvoltare, n prezent cu un singur reprezentant : linezolid
- efect bacteriostatic
- spectru de activitate: bacterii gram-pozitive aerobe i anaerobe, inclusiv tulpini multirezistente la alte antibiotice
Acid fusidic
doar mpotriva bacteriilor Gram-pozitive,
bacteriostatic
rezisten frecvent
Mupirocin
spectru antibacterian: bacterii Gram-pozitive
este utilizat n aplicaii locale pentru tratamentul purttorilor nazali de S. aureus, inclusiv tulpini rezistente la meticilin
IV. Inhibitori ai sintezei acizilor nucleici
Quinolone
- structur chimic: au n formul inelul chinolon; fluorochinolonele sunt derivai care conin unul sau mai muli atomi de fluor
- mecanism de aciune: interacioneaz cu dou enzime care intervin n replicarea ADN: topoizomeraza II (ADN-giraza) i topoizomeraza IV
generaia 1
- reprezentani: acid nalidixic
- spectru de activitate: bacili gram-negativi din familia Enterobacteriaceae
generaia 2
- reprezentani: norfloxacina, ciprofloxacina, ofloxacina, pefloxacina
- spectru antibacterian: bacili gram-negativi, inclusiv P.aeruginosa, coci i cocobacili gram-negativi, unele bacterii gram-pozitive (stafilococi i streptococi beta-hemolitici), specii Mycoplasma i Chlamydia
IV. Inhibitori ai sintezei acizilor nucleici
Quinolone
generaia 3
- reprezentani: levofloxacina
- spectru de activitate: activitate mai bun asupra bacteriilor Gram-pozitive (Streptococcus pneumoniae, S. pyogenes), chlamidii, micoplasme
generaia 4
- reprezentani: trovafloxacina, moxifloxacina
- spectru antibacterian: identic cu generaia 3, n plus activ pe bacterii anaerobe
IV. Inhibitori ai sintezei acizilor nucleici
Rifampicina
- spectru antibacterian: specii Mycobacterium, coci gram-pozitivi (stafilococi), coci gram-negativi (neisserii) i cocobacili gram-negativi (Haemophilus influenzae), Legionella
- bactericid
- bacteriile dezvolt rapid rezisten
IV. Inhibitori ai sintezei acizilor nucleici
Sulfamide
- reprezentani: numeroi compui, sulfadiazina, sulfametoxazol
- structur chimic: derivai de sulfanilamid, omolog structural al acidului p-aminobenzoic
- efect bacteriostatic
- spectru antibacterian: coci i bacili gram-pozitivi, coci i bacili gram-negativi cu excepia P.aeruginosa, A.israelii, Chlamydia
- dapsona utilizat n tratamentul leprei
-
Cotrimoxazol
- asociaie sinergic ntre sulfametoxazol i trimetroprim, compus care blocheaz aceeai cale metabolic dar ntr-un stadiu mai tardiv dect sulfamidele; efectul asociaiei este sinergic, bactericid
IV. Inhibitori ai sintezei acizilor nucleici
Metronidazol
- efect bactericid
- spectru antibacterian: activ fa de bacterii anaerobe i protozoare
Nitrofurani
- reprezentani: nitrofurantoin, furazolidon
- nitrofurantoin utilizat doar n ITU
- bactericid
- spectru de activitate:
- bacili gram-negativi din familia Enterobacteriaceae
- coci gram-pozitivi din genurile Staphylococcus, Enterococcus
Criterii n iniierea i conducerea antibioterapiei
1. Oportunitatea tratamentului antibacterian
criterii clinice: pneumonii lobare, infecii genito-urinare, meningite purulente, endocardite acute sau subacute, celulite necrozante, febr prelungit la cei cu valvuloptii cardiace, stri febrile la neutropenici, cu proteze cardiace, articulare, unturi, catetere venoase
criterii de laborator:
- leucocitoz cu polinucleoz, valori crescute ale procalcitoninei, CRP, fibrinogen, VSH
- izolarea i identificarea agentului etiologic
Criterii n iniierea i conducerea antibioterapiei
2. Criterii n alegerea antibioticului adecvat
sensibilitatea la antibiotice a agentului etiologic
sediul infeciei
particulariti individuale: vrst, stri fiziologice, tare organice, stri alergice, stri de imunodepresie
criterii ecologice
criteriu economic
3. Aprecierea eficienei terapiei cu antibiotice
criterii clinice: scderea febrei, ameliorarea strii generale
criterii de laborator:
- nespecifice: scderea CRP, procalcitonin, fibrinogen
- specifice : negativarea examenelor bacteriologice
Explicaii posibile ale eecului tratamentului cu antibiotice
testarea sensibiliti fa de o bacterie fr semnificaie clinic
lipsa realizrii n focarul de infecie a unor concentraii active
selectarea unor mutani rezisteni
pacient imunodepresat
metoda de testare nu furnizeaz informaii reale- condiiile de testare in vitro nu se suprapun cu cele in vivo- fenotipuri de rezisten nedepistate prin metode uzuale
Rezistena bacteriilor la antibiotice
-
- rezisten natural
reprezint un caracter de specie;
contribuie la definirea spectrului iniial sau natural de activitate antibacterian a unui antibiotic
- rezisten ctigat
atribut de tulpin;
permite definirea spectrului actual de activitate a unui antibiotic.
Rezistena la antibiotice este un fenomen biologic natural, amplificat i accelerat prin:
- presiunea de selecie exercitat de utilizarea neraional a antibioticelor
- rspndirea uneori la mari distane a clonelor rezistente.
Evolution of Drug Resistance in S. aureus
Mecanisme genetice de rezisten la antibiotice
-
- mutaie
- transfer orizontal de gene de rezisten
transformare
transducie
conjugare
-
Rezistena la antibiotice
Rezisten plasmidic
80 - 90 %
Transmitere inter-bacterian prin conjugare
Rezisten cromozomal
mutaii
Presiunea de selecie a antibioticelor
Emergence of Antimicrobial Resistance
Selection for Antimicrobial-Resistant Strains
Mecanisme biochimice de exprimare a genelor de rezisten
- modificarea permeabilitii peretelui celular (blindajul celulei bacteriene)
- excluderea prin eflux a antibioticului n mediul extracelular
- modificarea biochimic a intei de atac (camuflajul intei)
- substituirea intei de atac printr-o deviaie metabolic (eschivare metabolic)
- inactivarea enzimatic a antibioticului
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
17
18
19
20
21
22
23
24
25
26
27
28
29
30
31
32
33
34
35
36
37
38
39
40
41
42
43
44
45
46
47
48
49
50
51
52
53
54
55
56
57
58
59
16/11/2014
4
Terapia etiotrop a infeciei
Microorganisme productoare de antibiotice
Bacterii
Streptomyces spp Micromonospora spp
cloramfenicol gentamicin
eritromicin
kanamicin Bacillus spp
rifampicin bacitracin
streptomicin polimixin
tetraciclin
vancomicin
Fungi
Penicillium spp Cephalosporium spp
peniciline cefalosporine
Relaia bacterie-antibiotic in vitro
concentraia minim inhibitorie (CMI) = cantitatea minim de antibiotic care inhib cultivarea unei tulpini bacteriene
concentraia minim bactericid (CMB) = cantitatea cea mai mic de antibiotic care omoar 99,9% dintre bacteriile unei tulpini testate
Relaia bacterie-antibiotic in vivo
bacterii sensibile: CMI < nivelul mediu al antibioticului n focarul de infecie(antibioticul, in doze uzuale, va asigura vindecarea infeciei)
bacterii rezistente: CMI > nivelul mediu al antibioticului (antibioticul, cel mai probabil, va determina eec terapeutic)
bacterii intermediare: CMI nivelul mediu al antibioticului (efectul terapeutic poate fi obinut numai n anumite condiii)
Creterea dozei administrate
Administrare local
Adminstrare de doze uzuale de antibiotic cnd conc urinar > conc seric
bacterii tolerante: CMB/CMI 32 (ex., stafilococi, streptococi)
Calitile ideale ale unui agent terapeutic
proprieti antimicrobiene:
- toxic pentru microorganism, de preferat efect cid
- spectru antimicrobian suficient de larg
- s nu favorizeze dezvoltarea fenomenului de rezisten secundar
proprieti farmacologice:
- lipsa de toxicitate fa de organismul gazd
- persistena n organism un interval de timp suficient de lung
- bun distribuie tisular, inclusiv n LCR
- lipsa reaciilor de sensibilizare
- lipsa interaciunii cu alte medicamente
condiii de ordin economic
- pre de cost sczut
Criterii de clasificare a agenilor terapeutici antimicrobieni
- dup modul de obinere
diferenierea n chimioterapice i antibiotice a pierdut din importan
termenul de antibiotice este acceptat pentru toi agenii antimicrobieni
-
- dup categoria de microorganisme asupra crora acioneaz
anti-bacteriene, -fungice, -parazitare, -virale
-
- dup efectul asupra microorganismelor
-cid (omoar microorganismele)
-static (inhib microorganismele, coopernd cu mecanismele de aprare antiinfecioas n efectul final -cid)
Criterii de clasificare a agenilor antibacterieni
- dup mecanismul de aciune
inhibarea sintezei peretelui celular
afectarea structurii i funciilor membranei celulare
perturbarea sintezei proteinelor celulare
blocarea sintezei acizilor nucleici
- dup spectrul de activitate
spectru ngust (activitate numai pe bacterii gram-pozitive, gram-negative sau b.a.a.r)
spectru lrgit (fa de bacterii gram-pozitive, gram-negative i bacterii atipice)
I. Inhibitori ai sintezei peretelui celular
I.a: Antibiotice care inhib sinteza peptidoglicanului
Betalactamice Glicopeptide Fosfomicina
- peniciline- cefalosporine
- carbapeneme- monobactam
I.b: Antibiotice care inhib sinteza acizilor micolici sau arabinogalactanului
Izoniazida Pirazinamida Etambutol
II. Antibiotice care altereaz structura i funciile membranei celulare
Polimixine
III. Inhibitori ai sintezei proteice
Aminoglicozide Fenicoli Acid fusidic
Tetracicline MKLS Mupirocin
Oxazolidinone
IV. Inhibitori ai sintezei acizilor nucleici
Replicarea ADN Chinolone
Transcrierea Rifampicina
Sinteza acidului folic Sulfamide, Trimetoprim, Cotrimoxazol
Metronidazol
Nitrofurani
Ia. Antibiotice care inhib sinteza peptidoglicanului
Antibiotice beta-lactamice
- structur chimic: conin inelul beta-lactamic
- mecanism de aciune: se fixeaz pe enzime din membrana citoplasmatic, proteine de legare a penicilinelor (PLP), care inhib sinteza peptidoglicanului n faza terminal
- efect antibacterian: bactericide
- mecanism de rezisten:
modificarea PLP prin mutaie sau ctigarea de gene de rezisten
impermeabilitatea membranei externe sau eflux
sinteza de beta-lactamaze, cel mai frecvent ntlnit (att la bacterii gram-pozitive ct i gram-negative, aerobe sau anaerobe)
Antibiotice beta-lactamice
1. Peniciline
biosintez
- reprezentani: benzil-penicilina (G), fenoximetil-penicilina (V), benzatin benzil-penicilina
- spectru antibacterian: coci i bacili gram-pozitivi, coci gram-negativi, bacterii anaerobe cu excepia B.fragilis, spirochete
semisintez
a. rezistente la penicilinaza stafilococic (grup M)
- reprezentani: meticilin, oxacilin
- spectru antibacterian: active n special pe stafilococi productori de penicilinaz
b. aminopeniciline (grup A)
- reprezentani: ampicilin, amoxicilin
- spectru antibacterian: ~ cu peniciline de biosintez, n plus active fa de unii bacili gram negativi
- sensibile la aciunea beta-lactamazelor
1. Peniciline
semisintez
c. peniciline cu spectru lrgit
- reprezentani:
carboxipeniciline: ticarcilin
ureidopeniciline: piperacilin
- spectru antibacterian: ~ cu aminopeniciline, n plus active fa de Pseudomonas
- sensibile la aciunea beta-lactamazelor
d. peniciline asociate cu inhibitori de beta-lactamaz
- reprezentani:
- ampicilin+sulbactam
- amoxicilin+acid clavulanic
- ticarcilin+acid clavulanic
- piperacilin+tazobactam
Antibiotice beta-lactamice
2. Cefalosporine
generaia 1
- reprezentani: cefalotin (parenteral)
cefalexin (oral)
- spectru antibacterian: > aminopeniciline (+ stafilococi producatori de beta-
lactamaza); sensibile la aciunea beta-lactamazelor bacteriilor Gram-negative
generaia 2
- reprezentani
cefalosporine propriu-zise: cefuroxim (parenteral); cefaclor, (oral)
G1 + stabilitate mai bun fa de beta-lactamaze
cefamicine: cefoxitin (parenteral)
G2 + anaerobi Gram+negativi
carbacefeme: loracarbef
Stafilococi, streptococi, Haemophilus spp., Moraxella catarrhalis, P.aeruginosa
Antibiotice beta-lactamice
2. Cefalosporine
generaia 3
- reprezentani: cefotaxim, ceftriaxon, ceftazidim, cefoperazon (parenterale); cefixim (oral)
- spectru antibacterian: > G2, fiind mai active pe Enterobacteriaceae; ceftazidima i cefoperazona au activitate i pe Pseudomonas aeruginosa; activitate antistafilococic slab
generaia 4
- reprezentani: cefepim, cefpirom (parenteral)
- spectru antibacterian: > G3, active n egal msur fa de bacterii gram-pozitive i gram-negative, inclusiv P.aeruginosa
generaia 5
- reprezentani: ceftarolin
- spectru antibacterian: Staphylococcus aureus rezistent la meticilin (SARM), bacterii Gram+pozitive; ~ G3 mpotriva bacteriilor Gram-negative
3. Monobactam
- reprezentant: aztreonam
- spectru antibacterian: activ numai fa de bacili gram-negativi (Enterobacteriaceaei P.aeruginosa); foarte stabil fa de beta-lactamaze
4. Carbapeneme
- reprezentani: imipenem, meropenem,doripenem, ertapenem, faropenem
- spectru antibacterian: deosebit de larg, fa de bacterii gram-pozitive i gram-negative, aerobe i anaerobe
- ertapenem i faropenem nu au aciune contra Pseudomonas i Acinetobacter
- faropenem - oral
Glicopeptide
- reprezentani: vancomicin, teicoplanina, telavancin (parenteral)
- spectru de activitate: bacterii aerobe i anaerobe gram-pozitive; stafilococimeticilino-rezisteni
-
Fosfomicina
- Bactericid
- Bacteriile dezvolt rapid rezisten
- Spectru antibacterian larg
-
Bacitracina
- Aplicaii topice
- Activ asupra bacteriilor Gram-pozitive
Ib. Antibiotice care inhib sinteza acizilor micolici sau arabinogalactanului
Izoniazida
- structura chimic: hidrazida acidului izonicotinic (HIN)
- spectru de aciune: complexul M.tuberculosis
Pirazinamida
- spectru de aciune: complexul M.tuberculosis, exceptnd M.bovis
- efect bactericid numai intracelular, la pH acid
Etambutol
- efect bacteriostatic, numai fa de micobacterii extracelulare
- spectru de activitate: bacilii tuberculozei i complexul M.avium-intracellulare
II. Antibiotice care altereaz funciile membranei citoplasmatice
- reprezentani: polimixina B, polimixina E (colistin)
- efect bactericid
- spectru antibacterian: bacili gram-negativi aerobi-facultativ anaerobi
(Enterobacteriaceae, Pseudomonas, Acinetobacter)
- dobndirea rezistenei este rar ntlnit
Daptomicina
Lipopeptid
Spectru antibacterian:
Bacterii Gram-pozitive (SARM, E.faecalis sau E.faecium rezistente la vancomicin, S. pneumoniae rezistent la penicilin, C. jeikeium)
IIIa. Antibiotice care interacioneaz cu subunitatea 30S ribozomal
Aminoglicozide
- reprezentani: streptomicin, tobramicin, gentamicin, amikacin, netilmicin
- spectru antibacterian:
- bacili gram-negativi facultativ anaerobi
- P. aeruginosa (gentamicin, tobramicin, amikacin)
- Staphylococcus spp.
- inactive asupra anaerobilor
- efect sinergic cu peniciline/glicopeptide asupra enterococilor
- bactericid
- mecanisme de rezisten: inactivarea enzimatic este cel mai frecvent mecanism de rezisten
-
IIIa. Antibiotice care interacioneaz cu subunitatea 30S ribozomal
Tetracicline
- reprezentani: tetraciclin, doxiciclin, minociclin
- efect bacteriostatic
- spectru de activitate: antibiotice cu spectru larg, active pe bacterii gram-pozitive i gram-negative, aerobe (excepie P.aeruginosa) i anaerobe, spirochete, micoplasme, chlamidii, rickettsii
- rezisten frecvent
Inhibitori ai sintezei proteice (subunitatea 30S)
Glicilcicline
Reprezentant: tigeciclina
Bacteriostatic
Spectru antibacterian: bacterii Gram-pozitive (SARM), bacterii Gram-negative(Acinetobacter, dar nu Pseudomonas), anaerobi
i.v.
infecii cutanate, intra-abdominale sau pulmonare
IIIb. Antibiotice care interacioneaz cu subunitatea 50S ribozomal
Fenicoli
- reprezentani: cloramfenicol
- efect bacteriostatic
- bactericid asupra H. influenzae, N. meningitidis, S. pneumoniae
- spectru antibacterian: asemntor cu cel al tetraciclinelor, fiind remarcat activitatea fa de bacterii intracelulare i anaerobi
-
IIIb. Antibiotice care interacioneaz cu subunitatea 50S ribozomal
Macrolide
- reprezentani
cu 14 atomi C: eritromicin, claritromicin
cu 15 atomi C: azitromicin
cu >15 atomi C: spiramicin
- efect bacteriostatic
- spectru antibacterian: efect variabil fa de coci i bacili gram-pozitivi aerobi i anaerobi, chlamidii, micoplasme, Legionella, Campylobacter, Helicobacter
Ketolide
- n prezent cu un singur reprezentant: telitromicina
- efect bacteriostatic
- spectru de activitate: asemntor cu al claritromicinei, dar mai active pe bacterii gram-pozitive
-
IIIb. Antibiotice care interacioneaz cu subunitatea 50S ribozomal
Lincosamide
- reprezentani: clindamicina
- spectru antibacterian: n special active pe bacterii gram-pozitive, n special fa de Staphylococcus i pe anaerobi
- bun penetrabilitate osoas
Sinergistine
- reprezentani: quinupristin/dalfopristin
- structur chimic: doi constituieni, un polipeptid i o lacton macrociclic
- spectru antibacterian: ~ cu macrolidele
- fiecare din cei doi compui au aciune bacteriostatic, dar asociaia este bactericid
IIIb. Antibiotice care interacioneaz cu subunitatea 50S ribozomal
Oxazolidinone
- clas nou n dezvoltare, n prezent cu un singur reprezentant : linezolid
- efect bacteriostatic
- spectru de activitate: bacterii gram-pozitive aerobe i anaerobe, inclusiv tulpini multirezistente la alte antibiotice
Acid fusidic
doar mpotriva bacteriilor Gram-pozitive,
bacteriostatic
rezisten frecvent
Mupirocin
spectru antibacterian: bacterii Gram-pozitive
este utilizat n aplicaii locale pentru tratamentul purttorilor nazali de S. aureus, inclusiv tulpini rezistente la meticilin
IV. Inhibitori ai sintezei acizilor nucleici
Quinolone
- structur chimic: au n formul inelul chinolon; fluorochinolonele sunt derivai care conin unul sau mai muli atomi de fluor
- mecanism de aciune: interacioneaz cu dou enzime care intervin n replicarea ADN: topoizomeraza II (ADN-giraza) i topoizomeraza IV
generaia 1
- reprezentani: acid nalidixic
- spectru de activitate: bacili gram-negativi din familia Enterobacteriaceae
generaia 2
- reprezentani: norfloxacina, ciprofloxacina, ofloxacina, pefloxacina
- spectru antibacterian: bacili gram-negativi, inclusiv P.aeruginosa, coci i cocobacili gram-negativi, unele bacterii gram-pozitive (stafilococi i streptococi beta-hemolitici), specii Mycoplasma i Chlamydia
IV. Inhibitori ai sintezei acizilor nucleici
Quinolone
generaia 3
- reprezentani: levofloxacina
- spectru de activitate: activitate mai bun asupra bacteriilor Gram-pozitive (Streptococcus pneumoniae, S. pyogenes), chlamidii, micoplasme
generaia 4
- reprezentani: trovafloxacina, moxifloxacina
- spectru antibacterian: identic cu generaia 3, n plus activ pe bacterii anaerobe
IV. Inhibitori ai sintezei acizilor nucleici
Rifampicina
- spectru antibacterian: specii Mycobacterium, coci gram-pozitivi (stafilococi), coci gram-negativi (neisserii) i cocobacili gram-negativi (Haemophilus influenzae), Legionella
- bactericid
- bacteriile dezvolt rapid rezisten
IV. Inhibitori ai sintezei acizilor nucleici
Sulfamide
- reprezentani: numeroi compui, sulfadiazina, sulfametoxazol
- structur chimic: derivai de sulfanilamid, omolog structural al acidului p-aminobenzoic
- efect bacteriostatic
- spectru antibacterian: coci i bacili gram-pozitivi, coci i bacili gram-negativi cu excepia P.aeruginosa, A.israelii, Chlamydia
- dapsona utilizat n tratamentul leprei
-
Cotrimoxazol
- asociaie sinergic ntre sulfametoxazol i trimetroprim, compus care blocheaz aceeai cale metabolic dar ntr-un stadiu mai tardiv dect sulfamidele; efectul asociaiei este sinergic, bactericid
IV. Inhibitori ai sintezei acizilor nucleici
Metronidazol
- efect bactericid
- spectru antibacterian: activ fa de bacterii anaerobe i protozoare
Nitrofurani
- reprezentani: nitrofurantoin, furazolidon
- nitrofurantoin utilizat doar n ITU
- bactericid
- spectru de activitate:
- bacili gram-negativi din familia Enterobacteriaceae
- coci gram-pozitivi din genurile Staphylococcus, Enterococcus
Criterii n iniierea i conducerea antibioterapiei
1. Oportunitatea tratamentului antibacterian
criterii clinice: pneumonii lobare, infecii genito-urinare, meningite purulente, endocardite acute sau subacute, celulite necrozante, febr prelungit la cei cu valvuloptii cardiace, stri febrile la neutropenici, cu proteze cardiace, articulare, unturi, catetere venoase
criterii de laborator:
- leucocitoz cu polinucleoz, valori crescute ale procalcitoninei, CRP, fibrinogen, VSH
- izolarea i identificarea agentului etiologic
Criterii n iniierea i conducerea antibioterapiei
2. Criterii n alegerea antibioticului adecvat
sensibilitatea la antibiotice a agentului etiologic
sediul infeciei
particulariti individuale: vrst, stri fiziologice, tare organice, stri alergice, stri de imunodepresie
criterii ecologice
criteriu economic
3. Aprecierea eficienei terapiei cu antibiotice
criterii clinice: scderea febrei, ameliorarea strii generale
criterii de laborator:
- nespecifice: scderea CRP, procalcitonin, fibrinogen
- specifice : negativarea examenelor bacteriologice
Explicaii posibile ale eecului tratamentului cu antibiotice
testarea sensibiliti fa de o bacterie fr semnificaie clinic
lipsa realizrii n focarul de infecie a unor concentraii active
selectarea unor mutani rezisteni
pacient imunodepresat
metoda de testare nu furnizeaz informaii reale- condiiile de testare in vitro nu se suprapun cu cele in vivo- fenotipuri de rezisten nedepistate prin metode uzuale
Rezistena bacteriilor la antibiotice
-
- rezisten natural
reprezint un caracter de specie;
contribuie la definirea spectrului iniial sau natural de activitate antibacterian a unui antibiotic
- rezisten ctigat
atribut de tulpin;
permite definirea spectrului actual de activitate a unui antibiotic.
Rezistena la antibiotice este un fenomen biologic natural, amplificat i accelerat prin:
- presiunea de selecie exercitat de utilizarea neraional a antibioticelor
- rspndirea uneori la mari distane a clonelor rezistente.
Evolution of Drug Resistance in S. aureus
Mecanisme genetice de rezisten la antibiotice
-
- mutaie
- transfer orizontal de gene de rezisten
transformare
transducie
conjugare
-
Rezistena la antibiotice
Rezisten plasmidic
80 - 90 %
Transmitere inter-bacterian prin conjugare
Rezisten cromozomal
mutaii
Presiunea de selecie a antibioticelor
Emergence of Antimicrobial Resistance
Selection for Antimicrobial-Resistant Strains
Mecanisme biochimice de exprimare a genelor de rezisten
- modificarea permeabilitii peretelui celular (blindajul celulei bacteriene)
- excluderea prin eflux a antibioticului n mediul extracelular
- modificarea biochimic a intei de atac (camuflajul intei)
- substituirea intei de atac printr-o deviaie metabolic (eschivare metabolic)
- inactivarea enzimatic a antibioticului
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
17
18
19
20
21
22
23
24
25
26
27
28
29
30
31
32
33
34
35
36
37
38
39
40
41
42
43
44
45
46
47
48
49
50
51
52
53
54
55
56
57
58
59
16/11/2014
5
Terapia etiotrop a infeciei
Microorganisme productoare de antibiotice
Bacterii
Streptomyces spp Micromonospora spp
cloramfenicol gentamicin
eritromicin
kanamicin Bacillus spp
rifampicin bacitracin
streptomicin polimixin
tetraciclin
vancomicin
Fungi
Penicillium spp Cephalosporium spp
peniciline cefalosporine
Relaia bacterie-antibiotic in vitro
concentraia minim inhibitorie (CMI) = cantitatea minim de antibiotic care inhib cultivarea unei tulpini bacteriene
concentraia minim bactericid (CMB) = cantitatea cea mai mic de antibiotic care omoar 99,9% dintre bacteriile unei tulpini testate
Relaia bacterie-antibiotic in vivo
bacterii sensibile: CMI < nivelul mediu al antibioticului n focarul de infecie(antibioticul, in doze uzuale, va asigura vindecarea infeciei)
bacterii rezistente: CMI > nivelul mediu al antibioticului (antibioticul, cel mai probabil, va determina eec terapeutic)
bacterii intermediare: CMI nivelul mediu al antibioticului (efectul terapeutic poate fi obinut numai n anumite condiii)
Creterea dozei administrate
Administrare local
Adminstrare de doze uzuale de antibiotic cnd conc urinar > conc seric
bacterii tolerante: CMB/CMI 32 (ex., stafilococi, streptococi)
Calitile ideale ale unui agent terapeutic
proprieti antimicrobiene:
- toxic pentru microorganism, de preferat efect cid
- spectru antimicrobian suficient de larg
- s nu favorizeze dezvoltarea fenomenului de rezisten secundar
proprieti farmacologice:
- lipsa de toxicitate fa de organismul gazd
- persistena n organism un interval de timp suficient de lung
- bun distribuie tisular, inclusiv n LCR
- lipsa reaciilor de sensibilizare
- lipsa interaciunii cu alte medicamente
condiii de ordin economic
- pre de cost sczut
Criterii de clasificare a agenilor terapeutici antimicrobieni
- dup modul de obinere
diferenierea n chimioterapice i antibiotice a pierdut din importan
termenul de antibiotice este acceptat pentru toi agenii antimicrobieni
-
- dup categoria de microorganisme asupra crora acioneaz
anti-bacteriene, -fungice, -parazitare, -virale
-
- dup efectul asupra microorganismelor
-cid (omoar microorganismele)
-static (inhib microorganismele, coopernd cu mecanismele de aprare antiinfecioas n efectul final -cid)
Criterii de clasificare a agenilor antibacterieni
- dup mecanismul de aciune
inhibarea sintezei peretelui celular
afectarea structurii i funciilor membranei celulare
perturbarea sintezei proteinelor celulare
blocarea sintezei acizilor nucleici
- dup spectrul de activitate
spectru ngust (activitate numai pe bacterii gram-pozitive, gram-negative sau b.a.a.r)
spectru lrgit (fa de bacterii gram-pozitive, gram-negative i bacterii atipice)
I. Inhibitori ai sintezei peretelui celular
I.a: Antibiotice care inhib sinteza peptidoglicanului
Betalactamice Glicopeptide Fosfomicina
- peniciline- cefalosporine
- carbapeneme- monobactam
I.b: Antibiotice care inhib sinteza acizilor micolici sau arabinogalactanului
Izoniazida Pirazinamida Etambutol
II. Antibiotice care altereaz structura i funciile membranei celulare
Polimixine
III. Inhibitori ai sintezei proteice
Aminoglicozide Fenicoli Acid fusidic
Tetracicline MKLS Mupirocin
Oxazolidinone
IV. Inhibitori ai sintezei acizilor nucleici
Replicarea ADN Chinolone
Transcrierea Rifampicina
Sinteza acidului folic Sulfamide, Trimetoprim, Cotrimoxazol
Metronidazol
Nitrofurani
Ia. Antibiotice care inhib sinteza peptidoglicanului
Antibiotice beta-lactamice
- structur chimic: conin inelul beta-lactamic
- mecanism de aciune: se fixeaz pe enzime din membrana citoplasmatic, proteine de legare a penicilinelor (PLP), care inhib sinteza peptidoglicanului n faza terminal
- efect antibacterian: bactericide
- mecanism de rezisten:
modificarea PLP prin mutaie sau ctigarea de gene de rezisten
impermeabilitatea membranei externe sau eflux
sinteza de beta-lactamaze, cel mai frecvent ntlnit (att la bacterii gram-pozitive ct i gram-negative, aerobe sau anaerobe)
Antibiotice beta-lactamice
1. Peniciline
biosintez
- reprezentani: benzil-penicilina (G), fenoximetil-penicilina (V), benzatin benzil-penicilina
- spectru antibacterian: coci i bacili gram-pozitivi, coci gram-negativi, bacterii anaerobe cu excepia B.fragilis, spirochete
semisintez
a. rezistente la penicilinaza stafilococic (grup M)
- reprezentani: meticilin, oxacilin
- spectru antibacterian: active n special pe stafilococi productori de penicilinaz
b. aminopeniciline (grup A)
- reprezentani: ampicilin, amoxicilin
- spectru antibacterian: ~ cu peniciline de biosintez, n plus active fa de unii bacili gram negativi
- sensibile la aciunea beta-lactamazelor
1. Peniciline
semisintez
c. peniciline cu spectru lrgit
- reprezentani:
carboxipeniciline: ticarcilin
ureidopeniciline: piperacilin
- spectru antibacterian: ~ cu aminopeniciline, n plus active fa de Pseudomonas
- sensibile la aciunea beta-lactamazelor
d. peniciline asociate cu inhibitori de beta-lactamaz
- reprezentani:
- ampicilin+sulbactam
- amoxicilin+acid clavulanic
- ticarcilin+acid clavulanic
- piperacilin+tazobactam
Antibiotice beta-lactamice
2. Cefalosporine
generaia 1
- reprezentani: cefalotin (parenteral)
cefalexin (oral)
- spectru antibacterian: > aminopeniciline (+ stafilococi producatori de beta-
lactamaza); sensibile la aciunea beta-lactamazelor bacteriilor Gram-negative
generaia 2
- reprezentani
cefalosporine propriu-zise: cefuroxim (parenteral); cefaclor, (oral)
G1 + stabilitate mai bun fa de beta-lactamaze
cefamicine: cefoxitin (parenteral)
G2 + anaerobi Gram+negativi
carbacefeme: loracarbef
Stafilococi, streptococi, Haemophilus spp., Moraxella catarrhalis, P.aeruginosa
Antibiotice beta-lactamice
2. Cefalosporine
generaia 3
- reprezentani: cefotaxim, ceftriaxon, ceftazidim, cefoperazon (parenterale); cefixim (oral)
- spectru antibacterian: > G2, fiind mai active pe Enterobacteriaceae; ceftazidima i cefoperazona au activitate i pe Pseudomonas aeruginosa; activitate antistafilococic slab
generaia 4
- reprezentani: cefepim, cefpirom (parenteral)
- spectru antibacterian: > G3, active n egal msur fa de bacterii gram-pozitive i gram-negative, inclusiv P.aeruginosa
generaia 5
- reprezentani: ceftarolin
- spectru antibacterian: Staphylococcus aureus rezistent la meticilin (SARM), bacterii Gram+pozitive; ~ G3 mpotriva bacteriilor Gram-negative
3. Monobactam
- reprezentant: aztreonam
- spectru antibacterian: activ numai fa de bacili gram-negativi (Enterobacteriaceaei P.aeruginosa); foarte stabil fa de beta-lactamaze
4. Carbapeneme
- reprezentani: imipenem, meropenem,doripenem, ertapenem, faropenem
- spectru antibacterian: deosebit de larg, fa de bacterii gram-pozitive i gram-negative, aerobe i anaerobe
- ertapenem i faropenem nu au aciune contra Pseudomonas i Acinetobacter
- faropenem - oral
Glicopeptide
- reprezentani: vancomicin, teicoplanina, telavancin (parenteral)
- spectru de activitate: bacterii aerobe i anaerobe gram-pozitive; stafilococimeticilino-rezisteni
-
Fosfomicina
- Bactericid
- Bacteriile dezvolt rapid rezisten
- Spectru antibacterian larg
-
Bacitracina
- Aplicaii topice
- Activ asupra bacteriilor Gram-pozitive
Ib. Antibiotice care inhib sinteza acizilor micolici sau arabinogalactanului
Izoniazida
- structura chimic: hidrazida acidului izonicotinic (HIN)
- spectru de aciune: complexul M.tuberculosis
Pirazinamida
- spectru de aciune: complexul M.tuberculosis, exceptnd M.bovis
- efect bactericid numai intracelular, la pH acid
Etambutol
- efect bacteriostatic, numai fa de micobacterii extracelulare
- spectru de activitate: bacilii tuberculozei i complexul M.avium-intracellulare
II. Antibiotice care altereaz funciile membranei citoplasmatice
- reprezentani: polimixina B, polimixina E (colistin)
- efect bactericid
- spectru antibacterian: bacili gram-negativi aerobi-facultativ anaerobi
(Enterobacteriaceae, Pseudomonas, Acinetobacter)
- dobndirea rezistenei este rar ntlnit
Daptomicina
Lipopeptid
Spectru antibacterian:
Bacterii Gram-pozitive (SARM, E.faecalis sau E.faecium rezistente la vancomicin, S. pneumoniae rezistent la penicilin, C. jeikeium)
IIIa. Antibiotice care interacioneaz cu subunitatea 30S ribozomal
Aminoglicozide
- reprezentani: streptomicin, tobramicin, gentamicin, amikacin, netilmicin
- spectru antibacterian:
- bacili gram-negativi facultativ anaerobi
- P. aeruginosa (gentamicin, tobramicin, amikacin)
- Staphylococcus spp.
- inactive asupra anaerobilor
- efect sinergic cu peniciline/glicopeptide asupra enterococilor
- bactericid
- mecanisme de rezisten: inactivarea enzimatic este cel mai frecvent mecanism de rezisten
-
IIIa. Antibiotice care interacioneaz cu subunitatea 30S ribozomal
Tetracicline
- reprezentani: tetraciclin, doxiciclin, minociclin
- efect bacteriostatic
- spectru de activitate: antibiotice cu spectru larg, active pe bacterii gram-pozitive i gram-negative, aerobe (excepie P.aeruginosa) i anaerobe, spirochete, micoplasme, chlamidii, rickettsii
- rezisten frecvent
Inhibitori ai sintezei proteice (subunitatea 30S)
Glicilcicline
Reprezentant: tigeciclina
Bacteriostatic
Spectru antibacterian: bacterii Gram-pozitive (SARM), bacterii Gram-negative(Acinetobacter, dar nu Pseudomonas), anaerobi
i.v.
infecii cutanate, intra-abdominale sau pulmonare
IIIb. Antibiotice care interacioneaz cu subunitatea 50S ribozomal
Fenicoli
- reprezentani: cloramfenicol
- efect bacteriostatic
- bactericid asupra H. influenzae, N. meningitidis, S. pneumoniae
- spectru antibacterian: asemntor cu cel al tetraciclinelor, fiind remarcat activitatea fa de bacterii intracelulare i anaerobi
-
IIIb. Antibiotice care interacioneaz cu subunitatea 50S ribozomal
Macrolide
- reprezentani
cu 14 atomi C: eritromicin, claritromicin
cu 15 atomi C: azitromicin
cu >15 atomi C: spiramicin
- efect bacteriostatic
- spectru antibacterian: efect variabil fa de coci i bacili gram-pozitivi aerobi i anaerobi, chlamidii, micoplasme, Legionella, Campylobacter, Helicobacter
Ketolide
- n prezent cu un singur reprezentant: telitromicina
- efect bacteriostatic
- spectru de activitate: asemntor cu al claritromicinei, dar mai active pe bacterii gram-pozitive
-
IIIb. Antibiotice care interacioneaz cu subunitatea 50S ribozomal
Lincosamide
- reprezentani: clindamicina
- spectru antibacterian: n special active pe bacterii gram-pozitive, n special fa de Staphylococcus i pe anaerobi
- bun penetrabilitate osoas
Sinergistine
- reprezentani: quinupristin/dalfopristin
- structur chimic: doi constituieni, un polipeptid i o lacton macrociclic
- spectru antibacterian: ~ cu macrolidele
- fiecare din cei doi compui au aciune bacteriostatic, dar asociaia este bactericid
IIIb. Antibiotice care interacioneaz cu subunitatea 50S ribozomal
Oxazolidinone
- clas nou n dezvoltare, n prezent cu un singur reprezentant : linezolid
- efect bacteriostatic
- spectru de activitate: bacterii gram-pozitive aerobe i anaerobe, inclusiv tulpini multirezistente la alte antibiotice
Acid fusidic
doar mpotriva bacteriilor Gram-pozitive,
bacteriostatic
rezisten frecvent
Mupirocin
spectru antibacterian: bacterii Gram-pozitive
este utilizat n aplicaii locale pentru tratamentul purttorilor nazali de S. aureus, inclusiv tulpini rezistente la meticilin
IV. Inhibitori ai sintezei acizilor nucleici
Quinolone
- structur chimic: au n formul inelul chinolon; fluorochinolonele sunt derivai care conin unul sau mai muli atomi de fluor
- mecanism de aciune: interacioneaz cu dou enzime care intervin n replicarea ADN: topoizomeraza II (ADN-giraza) i topoizomeraza IV
generaia 1
- reprezentani: acid nalidixic
- spectru de activitate: bacili gram-negativi din familia Enterobacteriaceae
generaia 2
- reprezentani: norfloxacina, ciprofloxacina, ofloxacina, pefloxacina
- spectru antibacterian: bacili gram-negativi, inclusiv P.aeruginosa, coci i cocobacili gram-negativi, unele bacterii gram-pozitive (stafilococi i streptococi beta-hemolitici), specii Mycoplasma i Chlamydia
IV. Inhibitori ai sintezei acizilor nucleici
Quinolone
generaia 3
- reprezentani: levofloxacina
- spectru de activitate: activitate mai bun asupra bacteriilor Gram-pozitive (Streptococcus pneumoniae, S. pyogenes), chlamidii, micoplasme
generaia 4
- reprezentani: trovafloxacina, moxifloxacina
- spectru antibacterian: identic cu generaia 3, n plus
Top Related