73089167-Proiect-de-diplomă

UNIVERSITATEA „DUNAREA DE JOS” GALATIFACULTATEA DE MEDICINA SI FARMACIE

SPECIALIZAREA FARMACIE

EFECTELE TOXICOLOGICE ALE

OMEPRAZOLULUI

Absolvent: Coordonator Stiintific:

Bounegru Iulian Prof.Dr.Ing.Farm.Alexandru Chiriac

2011

CuprinsIntroducere............................................................................................................................................2Capitolul 1. Fiziologia digestiei...........................................................................................................3

1.1. Date generale............................................................................................................................31.2. Date de anatomie funcţională a aparatului digestiv..................................................................51.3. Digestia gastrică........................................................................................................................81.4. Fenomene chimice ale absorbţiei............................................................................................15

Capitolul 2. Inhibitorii pompei de protoni..........................................................................................162.1. Istoric......................................................................................................................................162.2. Obiective pentru inhibarea secreţiei acide .............................................................................192.3. Efectele diferiţilor inhibitori ai pompei de protoni asupra celulei parietale...........................202.4. Treptele de activare ale inhibitorilor pompei de protoni ........................................................232.5. Farmacocinetica inhibitorilor pompei de protoni ..................................................................262.6. Relaţia dintre performanţa clinică, farmacocinetica şi farmacodinamia IPP..........................282.7. Indicaţiile inhibitorilor pompei de protoni:............................................................................292.8. Efectele adverse ale IPP:.........................................................................................................302.9. Alte precauţii...........................................................................................................................322.10. Efecte adverse aflate în studiu..............................................................................................332.12. Omeprazol.............................................................................................................................392.11.Esomeprazol ..........................................................................................................................412.12. Lansoprazol...........................................................................................................................432.13. Dexlansoprazol.....................................................................................................................442.14. Pantoprazol...........................................................................................................................452.15. Rabeprazol............................................................................................................................48

Capitolul 3. Absorbţia calciului şi hipoclorhidria...............................................................................49Capitolul 4. Studiu asupra concentraţiei plasmatice de calciu la pacienţii trataţi timp îndelungat cu inhibitori ai pompei de protoni...........................................................................................................52

4.1. Scopul studiului......................................................................................................................524.2. Obiective.................................................................................................................................534.3. Materiale şi metode.................................................................................................................534.4. Rezultate.................................................................................................................................604.5. Discuţii....................................................................................................................................654.6. Concluzii.................................................................................................................................66

Bibliografie.........................................................................................................................................67Indexul figurilor..................................................................................................................................73

Bounegru Iulian Efectele toxicologice ale omeprazolului

Introducere

Antisecretoarele gastrice, cum sunt antihistaminicele H2, şi inhibitorii pompei de

protoni sunt printre cele mai crescrise clase de medicamente la nivel mondial. (1) Aceste

medicamente sunt utilizate pentru tratamentul tulburarilor diverse (boală de reflux,

tratament cu antiinflamatoare), tratamentele pe termen lung, fiind din ce în ce mai

numeroase.

Studiile au raportat efecte adverse neaşteptate datorită consecinţelor negative ale

supresiei de acid gastric, cum ar fi absorbţia insuficientă de vitamina B12 şi un risc crescut

de pneumonie comunitare dobândite,. Mai multe studii recente efectuate la voluntari

umani au arătat că utilizarea pe termen scurt de medicamente antisecretorii pot reduce

absorbtia de calciu (5-7), ducând la deficit de calciu.

Absorbţia redusă de calciu a fost legata de un risc crescut de fracturi, în special în

rândul femeilor în vârstă, cu aport redus de calciu, şi, astfel, este posibil ca antisecretoriile

gastrice să poată amplifica riscul de fractură. În plus, un studiu de administrare

omeprazolului pe termen lung la şobolani a observat o scădere a densităţii minerale osoase

în grupul de tratament, comparativ cu placebo.

FDA (Food and Drug Administration) a anunţat personalul medical şi pacienţii prin

alerte de siguranţă că inhibitorii pompei de protoni pot crea hipocalcemie şi

hipomagnezemie.

Din toate studiile care observă o corelaţie dintre concentraţia plasmatică de calciu şi

tratamentul de lungă durată cu inhibitori de pompă de protoni, nici unul nu a fost făcut pe

eşantioane din Europa de Est.

2


Concentraţia de calciu, poate diferi din considerente culturale, al nivelului de

educaţie şi a stilului de viaţă.

Capitolul 1. Fiziologia digestiei

1.1. Date generale

Prin digestie se înţelege totalitatea fenomenelor mecanice, chimice şi fiziochimice

care asigură procurarea, transformarea, transportul şi absorbţia substanţelor alimentare în

vederea preluării şi asimilării lor în organism. Ca parte esenţială a nutri iei, digestiaț

realizează ingerarea, prelucrarea şi dezintegrarea alimentelor complexe în principii

alimentare simple (nutrimente), pentru a putea fi utilizate la nivelul ţesuturilor şi organelor în

scop plastic, energetic şi funcţional.

Pentru a asigura nevoile energetice şi plastice ale organismului, nutriţia cuprinde

procese legate de aport, descompunere enzimatică a alimentelor în monomeri cu greutate

moleculară mică, capabili de a pătrunde în mediul intern şi de trecere şi transport al acestora

la beneficiar.

La om, digestia constă din înlănţuirea unor complicate procese chimice precedate de

fenomene mecanice de micşorare a particulelor alimentare ingerate. Omul fiind omnivor,

acţiunea catalitică enzimatică este întărita de mediul lichidian din etajul respectiv al tubului

digestiv. Digestia începe în gură, unde alimentele suferă primele transformări mecanice şi

chimice.

Digestia bucală este dominată de procesele mecanice prin care alimentele ingerate

sunt fărâmiţate şi amestecate cu salivă; acest act complex motor, conştient necesită

intervenţia scoarţei cerebrale. Procesele enzimatice sunt sărac reprezentate; ptialina, alfa-

3


amilaza acţionează la pH neutru şi numai asupra amidonului fiert sau copt, descompunându-l

în lanţuri scurte de 2-3 monozaharide.

Digestia gastrică continuă fărâmiţarea mecanică a alimentelor începută în cavitatea

bucală. Substanţele alimentare sunt reţinute în stomac o perioadă suficient de lungă atât în

vederea amestecării ei cu sucul gastric, cât şi pentru acţiunea catalitică exercitată asupra

proteinelor şi lipidelor de către enzimele specifice, excepţie făcând amilaza salivară ale cărei

efecte încetează la scurt timp după pătrunderea alimentelor în mediul gastric acid. La sugar,

în stomac este asigurată şi digestia parţială a laptelui.

Digestia în intestinul subţire are loc mai ales în prima jumătate a acestuia, prin

bogăţia enzimatică oferită de sucul intestinal şi cel pancreatic, în prezenţa bilei, asigurând

completa descompunere a alimentelor şi crearea posibilităţii de străbatere a mucoasei de

către aceasta spre mediul intern al organismului. În acest sens, digestia în intestinul subţire

este esenţială şi singura indispensabilă proceselor de nutriţie.

Digestia intestinului gros completează într-o oarecare măsură, prin flora saprofită de

fermentaţie şi putrefacţie, şi procesele digestiei enzimatice. Putrefacţia, localizată în a doua

porţiune a intestinului gros, se realizează sub acţiunea bacililor Putrificus, Perfringens,

Aminofilus şi Sperogenes, constând în dezaminarea şi decarboxilarea resturilor proteice

nedigerate, formatoare de baze aminice cu reacţie bazică şi toxicitate mare: dezaminarea

fenilalaninei produce acid benzoic; a tirozinei, fenol, a triptofanului, indol şi scatol; a

argininei, ornitină şi putresceină; a lizinei, cadaverină; a histidinei, histamină etc. Absorbiţi,

aceşti compuşi sunt conjugaţi în ficat. Cele 2 procese se găsesc în echilibru în condiţii

fiziologice.

4


1.2. Date de anatomie funcţională a aparatului digestiv

Aparatul digestiv este format din tubul digestiv, şi glandele anexe (glandele

salivare, ficatul, pancreasul).

5

Figura 1.1.Reprezentare schematică a aparatului digestiv

Sursa: http://www.esanatos.com/

http://www.esanatos.com/anatomie/aparatul-digestiv/digestia-alimentelor25126.php


Segmentele tubului digestiv sunt reprezentate de: cavitatea orală, faringe,

stomac, intestin subţire (duoden, jejun, ileon) şi intestin gros (colonul ascendent,

transvers, descendent, sigmoid).

Cavitatea orală reprezintă prima parte a tubului digestiv, ce comunică în partea

anterioară cu mediul extern prin orificiul oral, şi posterior cu faringele.

Faringele este un tub larg prin care trec alimentele şi aerul, constituind o răspântie a

căilor respiratorie şi digestivă, făcând legătura dintre fosele nazale şi laringe, precum şi

dintre cavitatea bucală şi esofag.

Esofagul, situat în torace, reprezintă un segment tubular, lung de 25-30 cm la

individul adult, ce realizează legătura dintre faringe şi stomac.

Musculatura esofagului este striată şi neteda, inervată de fibre somatice şi

vegetative, ambele de origine vagală.

În porţiunile iniţială şi finală ale esofagului, se găsesc 2 sfininctere, respectiv

sfincterul esofagian superior (faringo-esofagian), format din muşchiul cricofaringian striat şi

constrictorul faringian neted, care previn intrarea aerului în esofag, şi sfincterul esofagian

interior (gastro-esofagian), cu musculatură netedă, care previne refluxul gastro-esofagian.

Stomacul, cel mai dilatat segment al tubului digestiv, se găseşte în abdomen, având

forma de „cârlig de undiţă”, cu două feţe (anterioară şi posterioară), două margini sau

curburi (marea curbură şi mica curbură) şi două orificii: cardia, prin care comunică cu

esofagul, şi pilorul, ce asigură legătura cu intestinul subţire.

6


Din punct de vedere anatomo-funcţional, stomacul prezintă o porţiune verticală,

constrituită din fundul stomacului (fornix, sau camera cu aer) şi corpul stomacului, şi o

porţiune orizontală, formată din antrul şi canalul piloric ce comunică cu duodenul prin

orificiul piloric.

Mucoasa gastrică este prevăzută cu glande gastrice, şi anume: glande cardiale şi

pilorice, care secretă mucus, glande ale fundului şi corpului stomacului, care secretă pepsină,

acid clorhidric, şi celule accesorii, ce secretă mucus.

Intestinul subţire este cel mai lung segment (4-5m), care se întinde de la pilor la

valvula ileo-cecală, prin care se deschide în colonul ascendent. Prima porţiune, duodenul, are

forma de potcoavă şi cuprinde în concavitatea sa, capul pancreasului. Este prevăzut cu

glande de tip intestinal. Jejunul şi ileonul prezintă la nivelul mucoasei vilozităţi care măresc

suprafaţa de absorbţie.

Intestinul gros, ultimul segment al tubului digestiv, de 1,7-2 m, are în compunerea

sa cecul (zonă situată sub valvula ileo-cecală şi terminat în fund de sac prevăzut cu

apendicele vermiform) şi colonul, care formează un cadru prin segmentele sale – ascendent,

transvers, descendent şi sigmoid, rectul, ultima porţiune a intestinului gros, se termină prin

canalul anal, care se deschide prin anus.

7


1.3. Digestia gastrică

Etapa gastro-intestinală ocupă un loc central în procesul de digestie al alimentelor,

ea fiind atât sediul unor puternice acţiuni enzimatice (proteolitice, lipolitice, amilolitice), cât

şi al transformărilor mecanice ce pregătesc chimul digestiv în vederea procesului de

absorbţie.

Stomacul este un organ cavitar ce se află între esofag şi intestin, în care alimentele,

după un timp mai mult sau mai puţin îndelungat de depozitare, în funcţie de natura lor fizico-

chimică, se amestecă cu sucul gastric şi sunt pregătite chimic şi mecanic pentru evacuarea

fracţionată în duoden.

În esenţă, transformările suferite de alimente în stomac sunt rezultatul acţiunii

enzimatice a secreţiei gastrice şi a motilităţii stomacului.

Suprafaţa mucoasei stomacale este tapisată cu glande gastrice, îndeosebi fundul şi

corpul gastric conţin glande tipice care secretă constituenţii principali ai sucului gastric.

Porţiunea orizontală, în care stratul muscular este bine reprezentat, are rol major în

procesul de amestecare a alimentelor cu sucul gastric şi constituenţii chimului.

Peretele stomacului respectă structura generală anatomică a tubului digestiv, fiind

format din patru straturi: mucoasă, submucoasă, musculară şi seroasă.

Astfel, glandele gastrice propriu-zise din regiunea corpului şi fundului stomacului

prezintă în constituţia lor patru tipuri de celule:

• celule mucoase, din regiunea gâtului glandelor, care secretă mucus;

• celule oxintice sau parietale, situate în cea mai mare parte în jumătatea

superficială a glandelor fundice, ce produc acidul clorhidric; aceste celule sunt bogate în

8


mitocondrii, care furnizează energia necesară concentrării de peste un milion de ori a ionului

de hidrogen, preluat din mediul intern;

• celule principale ale corpului sau celule zimogene, care sunt situate în cele

două treimi profunde ale glandei, secretă pepsină;

• celule endocrine reprezentate de celule enterocromafine, care secretă

serotonină, dispuse mai ales la nivelul antrului şi duodenului; celule argirofile, care conţin

somatostatin, histamină, dopamină şi enkefaline; celule care secretă enteroglucagon, celule

enterocromafin-like, prezente în mucoasa fundică, ce secretă probabil catecolamine; celule

G, dispuse în regiunea antrală, ce secretă gastrină, ACTH, endorfine, enkefaline.

9


Pătura musculară circulară a stomacului este mai bine dezvoltată decât cea

longitudinală, fibrele acesteia din urmă fiind prezente mai ales în părţile anterioară şi

posterioară a organului. Sfincterul piloric este alcătuit în principal din fibre circulare.(3)

1.3.1. Sucul gastric

Glandele tubulare ale fundului şi corpului gastric secretă 3-4 L de suc gastric zilnic.2

Pepsinele sunt endopeptidaze ce hidrolizează proteinele, solubilizându-le mai întâi

sub formă de acid-albumine, şi apoi scindându-le în albumoze şi peptone, polipeptide cu şase

10

Figura 1.2: Secţiunea peretelui stomacului Sursa: Enciclopedia Arborele lumii


resturi de aminoacizi.(3)

Acidul gastric. pH-ul sucului gastric scade la aprox. 0,8 în timpul secreţiei maxime.

Alimentele ingerate cresc această valoare până la 1,8-4, valoare optimă pentru majoritatea

pepsinelor şi lipazelor gastrice. PH-ul scăzut contribuie la denaturarea proteinelor alimentare

şi are un efect bactericid.

Secreţia acidului clorhidric.

H+/K+-ATP-aza din membrana luminală a celulelor parietale transportă ioni de hidro-

gen în lumenul glandular, în schimbul ionilor de potasiu (transport activ), ridicând astfel con-

centraţia ionilor de hidrogen cu un factor de cca 107. Ionii de potasiu circulă înapoi în lumen

prin canalele de potasiu. Pentru fiecare ion de hidrogen secretat, unul de bicarbonat trece în

circulaţia sangvină, şi este schimbat cu un ion de clor, prin intermediul unui schimbător de

ioni (ionii de HCO3+ sunt obţinuţi prin reacţia dintre OH- şi CO2, reacţie catalizată de anhi-

draza carbonică). Acest lucru duce la o acumulare de ioni clorură în celula parietală, ioni

care trec în lumenul gastric prin intermediul canalelor de clor. Astfel, un ion clorură ajunge

în lumen pentru fiecare ion de hidrogen secretat.

11


Activarea celulelor parietale duce la deschiderea canaliculelor care se extind adânc

în celulă. Canaliculii sunt echipaţi cu o margine în perie care creşte suprafaţa lumenului, de

care sunt legate pompele de protoni (H+/K+-ATP-aza). Această activare permite creşterea se-

creţiei de protoni de la 2mmoli/h, până la 20mmoli/h în timpul digestiei.

Secreţia de acid gastric este stimulată în etape, de factori neurali, locali şi intestina-

li. Secreţia de suc gastric este stimulată prin mecanism reflex de ingestia de alimente şi de

nivelurile scăzute de glucoză din creier. Căile aferente ale acestui reflex parţial condiţionat

sunt reprezentate de nervul optic, gustativ, şi olfactiv, iar căile eferente sunt cele ale nervului

vag. Acetilcolina activează direct celulele parietale, prin intermediul receptorilor M3.

GRP (gastrin-releasing protein) eliberată de neuroni, stimulează secreţia de gastrină

a celulelor G din antrul piloric. Gastrina eliberată în circulaţia sistemică, activează la rândul

12

Figura 1.3: Secreţia acidului clorhidric Sursa: Despopoulos, Color Atlas of Physiology


său celulele parietale prin receptorii CCKB (receptori pentru gastrină). Glandele fundice co-

nţin celule enterocromafin-like (ECL), ce sunt activate de gastrină (prin receptorii CCBK),

acetilcolină, şi substanţe cu efect β3 adrenomimetic. Aceste celule eliberează histamină, cu

efect asupra celulelor învecinate, prin receptorii H2. Factorii locali gastrici şi intestinali, in-

fluenţează secreţia gastrică deoarece, chimul în antru şi duoden stimulează secreţia gastrinei.

Factorii care inhibă secreţia gastrică:

• O valoare a pH-ului mai mică de 3,0 în lumenul antral inhibă celulele G

(feedback negativ), şi activează celulele D, ce secretă somatostatină, cu efect asupra

celulelor vecine. Somatostatina inhibă celulele ECL, din fundus, şi celulele G din antrum.

CGRP (calcitonin gene-related peptide) eliberată de neuroni activează celulele D din antru şi

fundus.

• Secretina şi GIP (glucose-dependent insulinotropic peptide) eliberate de

intestinul subţire au un efect retrograd asupra secreţiei de suc gastric. Aceasta modifică

compoziţia chimului din stomac, la nevoile intestinului subţire.

1.3.2. Protecţia mucoasei gastrice

Protecţia mucoasei gastrice de substanţele distructive este în principal produsă de:

• un strat de mucus

• secreţia de HCO3- de celulele din stratul protector. HCO3

- difuzează prin

stratul de mucus şi neutralizează acidul care pătrunde în stratul de mucus. Prostaglandinele

PGE2 şi PGI2 stimulează secreţia de HCO3- . Medicamentele antiinflamatorii care inhibă

ciclooxigenaza 1 şi, astfel, producţia de prostaglandine, afectează această protecţie a

mucoasei, putând duce la producerea ulcerului.(3)

13


14

Figura 1. 4: Secreţia acidului clorhidric Sursa: Despopoulos, Color Atlas of Physiology © 2003 Thieme(2)


1.4. Fenomene chimice ale absorbţiei

Digestia principalelor trofine alimentare, proteine, lipide, glucide, se realizează în

cadrul proceselor chimice litice, asigurate prin partciparea a numeroase enzime digestive.

Unele din acestea se găsesc în secreţia salivară, în cea gastrică şi a pancreasului exocrin, în

timp ce altele sunt conţinute în membrana luminală şi citoplasma celulelor epiteliale ale in-

testinului subţire. Acţiunea enzimelor digestive este favorizată de o serie de activatori, cum

sunt acidul clorhidric din sucul gastric, bila, produs de secreţie hepatică.

Scindate chimic până la etapa finală de elemente simple (mono- şi dizaharide, acizi

graşi, glicerol şi aminoacizi), acestea, împreună cu vitaminele, mineralele şi apa trec apoi

prin mucoasa intestinului subţire în cadrul fenomenului de absorbţie şi sunt transportate în

circulaţia generală sanguină şi limfatică spre ţesuturi, unde vor fi metabolizate.

15


Capitolul 2. Inhibitorii pompei de protoni

Inhibitorii pompei de protoni sunt o clasă de medicamente a căror acţiune principală

este reducerea pronunţată şi de lungă durată a producţiei de acid clorhidric în stomac. Aceste

medicamente sunt aproape cele mai vândute de pe glob.(4) Din punct de vedere chimic,

marea majoritate a inhibitorilor pompei de protoni sunt derivaţi de benzimidazol, studii

recente indicând derivaţii de imidazopiridină (tenatoprazol) ca fiind mai eficienţi în

tratament.(5)

2.1. Istoric

În 1977 au apărut primele dovezi ce demonstrau că pompa de protoni, recent

descoperită, ar fi ultimul pas în producerea de acid clorhidric.(6)

În studiile cu un compus cu sulf, cu potenţial antiviral, derivat de 2-

metilpiridinilsulfonilbenzimidazol, s-a observat un efect marcat antisecretor, cu potenţă mai

mare decât antihistaminicele H2 existente la acea vreme. Acest compus a fost numit

timoprazol (Fig. 2.1.). Studiile toxicologice au arătat că pe termen lung, timoprazolul

produce o creştere a glandei tiroide, mai târziu s-a observat că inhibă absorbţia iodului,

producând de asemenea atrofia timusului. Cu timpul, s-a observat că unii substituenţi de

mercapto-benzimidazol nu au nici un efect asupra iodului, şi introducerea acestora în

molecula timoprazolului duc la eliminarea efectelor asupra glandei tiroide şi a timusului, fără

a reduce efectul antisecretor. (7)

Cel mai potent compus antisecretor, care nu avea efecte asupra tiroidei si timusului a

fost picoprazolul (Fig. 2.2). Picoprazolul a fost utilizat în studii pe voluntari umani, şi a

arătat o puternică acţiune antisecretoare, şi de lungă durată.(8)

16


17

Figura 2.1: Timoprazol [H 83/69] (1974)

Sursa: PubChem (http://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/)

N

NH

S

ON

Figura 2.2: Picoprazol [H 149/94(1976 )

Sursa: PubChem (http://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/)

SO

O

O

NH

NN

CH3

CH3CH3


2.1.1. Optimizarea moleculei

Întrebarea la care trebuia să se răspunde era: cum se pot optimiza efectele

antisecretorii ale derivaţilor de benzimidazol? Ca baze slabe, care se acumulează în

compartimentul acid al celulei parietale, aproape de pompa de protoni, substituenţii au fost

adăugaţi pe rând inelului de timoprazol, încercând să se obţină o constantă de disociere cât

mai mare, astfel maximizând acumularea în celula parietală. Astfel s-a obţinut compusul H

168/68, denumit mai apoi omeprazol (Fig. 2.3). Omeprazolul a demonstrat o eficienţă

superioară în comparaţie cu antihistaminicele H2, în tratamentul ulcerului gastric şi duodenal.

(9)

Introdus în utilizarea clinică în 1986, omeprazolul (Losec) a fost urmat de

lansoprazol (Prevacid), pantoprazol (Protonix) sau rabeprazole (Aciphex), şi, mai recent de

către enantiomerul S al omeprazolului (Nexium). Toate aceste medicamente inhibă ATP-aza

H+,K+ prin legătură covalentă, şi, prin urmare, durata efectului lor este mai mare decât ne-am

aştepta privind nivelurile lor în sânge, respectiv timpul de înjumătăţire.(10)

18

Figura 2. 3: Omeprazol [H 168/68] (1979)

Sursa: ChemSpider (http://www.chemspider.com)

CH3

O

N

NH

SO

NCH3

OCH3

CH3


2.2. Obiective pentru inhibarea secreţiei acide

Pompa de acid gastric este o ATP-ază prezentă în celulele parietale. La activare,

pompa este translocată în membrana canaliculară, unde pompează ioni de hidrogen, în

schimbul ionilor de potasiu. Secreţia gastrică acidă a celulei parietale este stimulată de

alimente, controlată prin căi neuroendocrine ce includ activitatea gastrinei, histaminei,

PACAP (pituitary adenylate cyclase-activating peptide), şi acetilcolina. Prin urmare, sunt

mai multe moduri în care secreţia de acid gastric poate fi modificată.(11) Vizarea receptorilor

muscarinici prin care acetilcolina stimulează secreţia de acid gastric este o posibilă abordare,

dar antagonişti muscarinici (de ex. atropina) nu sunt specifici tractului gastro-intestinal şi au

efecte adverse, cum ar fi uscăciunea gurii şi vedere înceţoşată. Antagoniştii competitivi, cum

ar fi cimetidina şi ranitidina pot fi folosiţi pentru a bloca legarea histaminei de receptorii H 2,

dar celula parietală tot poate răspunde altor semnale activatoare (ex. Acetilcolina). Deşi

antagoniştii histaminei au efecte rezonabile noaptea, toţi pacientii dezvoltă rapid toleranţă,

probibil datorită stimulării reflexe pa alte căi. (12)

Având în vedere redundanţa inerentă în controlul secreţiei gastrice acide, ţintirea

efectorului final din căile secretiei – H+/K+-ATP-aza gastrică – este cea mai eficientă

apropiere farmacologică. Antagonişti pompei acide potasiu-competitivi, care inhibă H+/K+-

ATP-aza gastrică prin intermediul legăturilor competitive cu K+ sunt o clasă promiţătoare,

dar eficacitatea lor nu a fost demonstrată încă prin studiile clinice.(13) În prezent, inhibitorii

pompei de protoni rămân terapia cea mai eficientă disponibilă.

19


2.3. Efectele diferiţilor inhibitori ai pompei de protoni asupra

celulei parietale

Derivatul benzimidazolic omeprazol a fost primul inhibitor al pompei de protoni

util din punct de vedere clinic. Alţi derivaţi de benzimidazol introduşi ulterior au fost

lansoprazolul, pantoprazolul, şi rabeprazolul. Toţi aceşti agenţi sunt compuşi, ce conţin două

heterocicluri – unul de piridină, şi unul de benzimidazol legate prin intermediul unei grupări

metilsulfonice. Un nou inhibitor al pompei de protoni, aflat încă în dezvoltare,

tenatoprazolul, are un inel de imidazopiridină în locul fracţiunii de benzimidazol (Fig. 2.4.).

Inhibitorii pompei de protoni sunt baze slabe, transportate în circulaţie şi livrate la

celula parietală ca prodrog. În această formă, inhibitorii pompei de protoni pot trece

membranele celulare. Celula parietală este singurul spaţiu din organism, învelit de o

membrană, în care pH-ul este sub 4,0. În acest mediu acid, cu pH ~ 1,0, inhibitorii se

acumulează în canaliculele secretorii ale celulelor parietale – pe partea luminală a ATP-azei

H+/K+ – ca urmare a protonării fracţiunei piridinice, cere îi face mai puţin permeabili pentru

membrană. Este posibil ca speciile monoprotonate, să se lege direct de pompă.

20


Odată ajunşi pe suprafaţa acidă a pompei (sau în compartimentul acid), se presupune

că inhibitorii pompei de protoni să sufere o a doua protonare a fracţiunii de benzimidazol sau

imidazopiridină, ce duce la o rearanjare a moleculei, care implică un atac nuclofilic pe

fracţiunea de piridină neprotonată, de benzimidazolul protonat, producând un acid sulfenic

cationic, planar.(14,15)

Acest cation tiofilic, forma sulfonamidică produsă prin dehidrarea acidului sulfenic

este forma activă a medicamentului care reacţionează cu sulfhidrilii cisteinei, din pompă,

formând una sau mai multe punţi disulfurice, inhibând astfel activitatea. Nevoia acestor două

21

Figura 2.4.: Structurile inhibitorilor pompei de protoni

Sursa: ChemSpider (http://www.chemspider.com)

Derivaþi de benzimidazol

N

NH

S N

O

Timoprazol

S

O

OO NH

NN

CH3

CH3

CH3

CH3S

F

F OO O ONH

N

N

CH3

CH3

OmeprazolPantoprazol

S

F

F

F

O

ONH

NN

CH3

Lansoprazol

S

O

O

ONH

NN

CH3

CH3

Rabeprazol

CH3ON

NH

NS

O

CH3O

CH3

CH3

N

Derivaþi de imidazopiridinã

Lansoprazol


trepte de protonare, în acumularea şi activarea inhibitorilor pompei de protoni, precum şi

particularităţile chimice specifice acestora, ne demonstrează că legătura covalentă care

inhibă ATP-aza este specifică ATP-azei H+/K+ gastrice, având o marjă foarte mare de

siguranţă, datorită pH-ului activării (≤2-2,5).(15)

22


2.4. Treptele de activare ale inhibitorilor pompei de protoni

Deşi toţi inhibitorii pompei de protoni sunt supuşi acumulării şi activării acide, şi

inhibă ATP-aza H+/K+ prin legătură covalentă, există unele diferenţe între ele, care pot avea

implicaţii clinice.

pKa pentru prima protonare duce la acumularea inhibitorilor pompei de protoni în

celula parietală, pKa1 variează printre inhibitorii pompei de protoni de la 3,8 la 4,5 (Tabelul

2.1).(15) Acumularea selectivă a variează printre inhibitorilor pompei de protoni la nivelul

celulei parietale, în cazul în care pH-ul este sub 4, se bazează pe această pKa1, a inelului de

piridina. Substituenţii inelului piridinic afectează tendinţa compusului de a se supune

protonării, şi, prin urmare, nivelul protonării la un pH dat. Substituenţii de pe inelul piridinic

care influenţează pKa1, sunt similari printre PPI, în sensul că nu există o gamă largă de valori

ale pKa1, dar diferenţele pKa1, pot avea un efect asupra activităţii lor. De exemplu,

lansoprazolul şi rabeprazolul au acelaşi grup benzimidazol, care diferă structural doar în

substituenţii lor de pe inelele piridinice (Fig. 2.4.) În acestă situaţie, o valoare a pK a1 mai

mare (rabeprazol – 4,53), este asociată cu o nucleofilicitate mai mare a fracţiunii de piridină,

şi, prin urmare, o trecere mai rapidă în forma activă a medicamentului.(15)

Cu toate acestea, când fracţiunile de benzimidazol diferă, a doua treaptă –

protonarea benzimidazolului – determină rata activării acide a inhibitorilor pompei de

protoni în celula parietală. Valoarea pKa pentru această treaptă (pKa2) este <1 (Tabelul 2.1),

astfel încât reacţia se produce rapid în spaţiul acid al celulei parietale, sau pe suprafaţa ATP-

azei H+/K+ active (pH~8.0). (15)

23


Tabelul 2.1: Valorile pKa ale inhibitorilor pompei de protoni.

Inhibitorul pompei de protoni pKa1 pKa2

Omeprazol 4,06 0,79

Lansoprazol 3,83 0,62

Pantoprazol 3,83 0,11

Rabeprazol 4,53 0,62

Tenatoprazol 4,04 -0,12

Sursa: G. SACHS, J. M. SHIN, C.W. HOWDEN, Review article: the clinical pharmacology of proton

pump inhibitors. USA; 2006

O comparaţie între lansoprazol şi pantoprazol ne arată influenţa pKa2 asupra ratei de

activare, amândoi fiind inhibitori de pompă de protoni, cu aceeaşi pKa1. pKa2 a

lansoprazolului (0,62) este mai mare decât cea a pantoprazolului (0,11) (Tabelul 1), arătând

că, în măsura protonării benzimidazolice, rata de activare a lansoprazolului este mai mare.

Deşi pKa1 nu influenţează activarea variează printre inhibitorii pompei de protoni, rata

maximă de activare a actualilor IPP este dependentă, în general de a 2-a protonare, pKa2, în

special în medii acide. (15)

Acumularea selectivă a inhibitorilor pompei de protoni la nivelul celulei parietale

(pKa1), şi nevoia de activare acidă (pKa2) ne asigură că modificarea covalentă este specifică

ATP-azei H+/K+ activă, în condiţii foarte acide, generate atunci când secreţia de acid gastric

este stimulată. Se presupune că pKa2, ca principal factor determinant al ratei de activare

afectează stabilitatea inhibării secreţiei gastrice acide. Toţi inhibitorii pompei de protoni,

atunci când sunt activaţi la forma acidului sulfenic, în condiţiile pompei de protoni active,

reacţionează cu rezidul tiolic din cisteina 813, un reziduu care este expus, conform

24


cristalografiei şi modelării moleculare, pe suprafaţa luminală a pompei, într-un vestibul.(16)

Unii inhibitori de pompă de protoni se leagă în plus şi de alte reziduri de cisteină:

lansoprazolul la cisteina 321, omeprazolul şi esomeprazolul (S-omeprazol) la cisteina 892, şi

pantoprazolul şi tenatoprazolul la 822. (11,17–19) Cisteinele 321, 813 şi 822 sunt în

domeniul transportului de protoni, din ATP-aza H+/K+, iar cisteina 892 este pe suprafaţa

luminală externă, în afara domeniului de transport, astfel încât legarea unor inhibitori de

pompă de protoni de aceasta, nu afectează capacitatea de transport a pompei de protoni.

[Shin JM, Sachs G.](20,21). Cisteinele 321 şi 813 sunt situate într-un vestibul luminal al

pompei, accesibil reducerii agenţilor care pot inversa inhibiţia. Pantoprazolul şi

tenatoprazolul au două situri de legare pentru inhibiţie: cisteina 813 şi 822. Cistena 822, spre

deosebire de cisteinele mai accesibile (321 sau 813), se află situată adânc în cel de-al şaselea

segment transmembranar al ATP-azei. Se presupune că atunci când activarea acidă este

rapidă, cum se întâmplă la omeprazol, inhibitorii pompei de protoni reacţionează imediat cu

cisteina 813, prevenind intrarea ulterioară în pompă. La activarea lentă, cum este la

pantoprazol şi tenatoprazol, agenţii piridinici protonaţi au posibilitatea de a accesa în plus

cisteina 822 înainte de treapta a doua a activării.(15) Aceste modele de legare, ne confirmă

faptul că inhibarea datorată omeprazolului poate fi inversată prin reducerea agenţilor care

rup legăturile disulfurice (glutation, ditiotreitol), iar activitatea pantoprazolului şi a

tenatoprazolului este stabilă în prezenţa unor astfel de agenţi, probabil datorită faptului că

rezidul de cisteină 822 de care se leagă aceşti inhibitori de pompă de protoni este mai puţin

accesibil acestor agenti reducători.(11,17,19)

25


2.5. Farmacocinetica inhibitorilor pompei de protoni

Aceste legături cu resturile de cisteină stau la baza diferenţelor între inhibitorii

pompei de protoni, referitoare la durata de acţiune. Inhibitorii pompei de protoni de tip

benzimidazol disponibili în prezent au timpul de înjumătăţire plasmatic între 1-2 ore.(22–24)

Cu toate acestea, durata efectului lor terapeutic este mult mai mare decât am presupune după

timpul de înjumătăţire plasmatică. Având în vedere posibila instabilitate a legăturii covalente

cu pompa de protoni, inhibarea secreţiei acide de inhibitorii de pompă de protoni nu este

menţinută cât am prezice noi, după timpul de înjumătăţire al H+/K+-ATP-azei (aproximativ

54 ore).(17) Timpul de înjumătăţire pentru refacerea secreţiei acide, variază de la mai puţin

de 15 ore pentru lansoprazol, la aproximativ 28 de ore pentru omeprazol, şi ajunge până la

46 de ore pentru pantoprazol.(17,25,26)

Rata de refacere a secreţiei gastrice acide în urma inhibării de către uninhibitor al

pompei de protoni, depinde de o combinaţie între circuitul proteinelor (sinteza de novo a

moleculelor pompei), activarea pompelor inactive, şi reactivarea pompelor inhibate de către

agenţi reducători endogeni, care rup legăturile covalente dintre inhibitorii pompei de protoni

şi pompă, facilitând disocierea IPP. Cu toate acestea, în cazul în care IPP se leagă de cisteina

822, care este inaccesibilă şi rezistentă la acţiunea agenţilor reducători, refacerea secreţiei

gastrice va depinde numai de în totalitate de producerea unor noi pompe active.(17,19)

Astfel, IPP care sunt acumulaţi şi activaţî încet, şi se leagă de cisteina 822, vor avea o durata

mai mare de inhibare a acidului. Aceasta poate influenţa efectul lor clinic, oferind, de

exemplu, un control superior şi susţinut al secreţiei acide pe timp de noapte.(5)

Inhibitorii pompei de protoni ating starea de echilibru în inhibarea secreţiei gastrice

26


mai încet, de aceea efectul maxim de supresie acidă apare după administrarea în 3 zile

consecutive. (11) Debutul lent al acţiunii inhibitorilor pompei de protoni se datorează pe de o

parte, schimbării continue a pompelor inactive, la forma activă, şi pe de altă parte nevoia de

acumulare a IPP în celula parietală, şi de activare, având în vedere timpul de înjumătăţire

foarte scurt. Un IPP poate inhiba doar pompele active de la suprafaţa canaliculelor secretorii

de la nivelul celulei parietale, cu toate acestea orice pompă de protoni legată cobvalent de un

inhibitor, va rămâne inactivă, cu excepţia cazului în care inhibarea este reversată de un agent

reducător celular (ex. glutation), pompele nou sintetizate sau activate după ce concentraţia

IPP a scăzut sub pragul minim, nu vor fi inhibate. Un timp de înjumătăţire scurt, permite,

prin urmare, refacerea rapidă a secreţiei gastrice, de către pompele nou sintetizate, sau

activate, astfel, extinderea timpului de înjumătăţire al IPP este un obiectiv evident; un IPP cu

un timp de înjumătăţire mai mare ar trebui să determine o blocarea superioară a secreţiei

gastrice. (26) O abordare pentru aceasta a fost selecţia formei enantiomerice care ar trebui să

aibă un metabolism mai redus (ex. S-omeprazol, esomeprazol)(26,27) Nu este totuşi nici o

dovadă că esomeprazolul are avantaje clinice faţă de omeprazole la aceleaşi doze.(28)

Derivatul de imidazopiridină, tenatoprazol, are un timp de înjumătăţire plasmatică de 7 ore,

considerbil mai mare decât timpii de înjumătăţire a benzimidazolilor.(29,30) Aceasta ne arată

că tenatoprazolul, cu o durată de acţiune mai mare, are un avantaj teoretic faţă de IPP

benzimidazolici, în special, în ceea ce priveşte controlul secreţiei pe timp de noapte. (5)

27


2.6. Relaţia dintre performanţa clinică, farmacocinetica şi

farmacodinamia IPP

Aşa cum am menţionat mai sus, timpul de înjumătăţire prin eliminare pentru IPP

disponibili este de obicei în jurul valorii de 1-2 h. Deoarece aceste medicamente sunt

prescrise de obicei o dată pe zi, aceasta înseamnă că nu există efectiv nici un PPI prezent

circulant la sfârşitul intervalului de administrare. Un IPP, cu un timp de înjumătăţire

prelungit ar putea avea un efect prelungit cu avantaje terapeutice majore.

Deşi IPP disponibili momentan nu ating, cu dozele orale convenţionale, o stare de

echilibru farmacocinetic, ele ating un echilibru farmacodinamic. De obicei, efectul

antisecretor creşte progresiv în primele zile de administrare orală. S-a dovedit că pentru orice

IPP, aria de sub curbă (ASC) este cel mai bun parametru farmacocinetic ce ne poate prezice

efectul antisecretor. IPP cu un timp de înjumătăţire cât mai lung, are cea mai mare ASC, ceea

ce ar trebui să ne reflecte efectul antisecretor cel mai sporit.

Sunt diferite mijloace prin care efectul antisecretor poate fi descris. Probabil, una din

cele mai utile metode, din punct de vedere clinic este durata de timp în care un IPP menţine

pH-ul gastric peste anumite limite. De exemplu, capacitatea de a menţine pH-ul gastric peste

3 a fost corelată cu vindecarea ulcerului duodenal. (31,32) Menţinerea unui pH mai mare de

4 a fost corelată cu vindecarea esofagitei erozive (32,33) şi a ulcerului gastric(34,35)

În managementul pacienţilor cu hemoragie digestivă superioară din ulcerul gastric,

menţinerea unui pH de cel puţin 6 a fost considerat optim pentru prevenirea distrugerii

cheagurilor de activitatea acidă peptică. Cu toate acestea, este un obiectiv greu de atins cu

IPP disponibili momentan. (36)

28


2.7. Indicaţiile inhibitorilor pompei de protoni:

• Dispepsie (indigestie), Ulcer peptic;

• Boală de reflux gastro-esofagian (BRGE);

• Boală de reflux extra-esofagian;

• Esofagul Barrett

• Profilaxia gastritei cauzate de stress;

• Sindromul Zollinger-Ellison; (o tulburare in care nivelele crescute de gastrină

determină stomacul să producă o cantitate crescută de acid clorhidric)

• Gastrinoame, şi alte boli cauzate de hipersecreţia acidului clorhidric.

• Prevenirea ulcerelor în tratamentul cronic cu antiinflamatoare nesteroidiene

(37)

29


2.8. Efectele adverse ale IPP:

O preocupare privind folosirea IPP, a fost legată de posibilitatea abuzului utilizării

acestora. Mai multe studii au confirmat utilizarea excesivă a acestor agenţi atât în spital, cât

şi în ambulator. Aproximativ 50% - 60% din prescripţiile de medicamente antisecretorii la

pacientii spitalizati, s-au dovedit a fi fără indicaţiile corespunzătoare.(38–40)

Inhibitorii pompei de protoni au, în general, puţine efecte adverse. Cele mai

frecvente efecte secundare sunt: cefalee, greaţă, dureri abdominale, constipaţie, flatulenţă, şi

diaree. Aceste reacţii adverse sunt de obicei uşoare, auto-limitate, şi nu au legătură cu doza

sau vârsta. Cu toate acestea, efectele pe termen lung adverse ale IPP au atras recent atenţia, şi

mai multe studii au analizat diverse reacţii adverse care pot fi asociate cu utilizarea pe

termen lung.

Cele mai importante reacţii adverse, sunt:

Frecvente (>1/100, <1/10):

• Generale: Cefalee

• Gastro-intestinale: Diaree, greaţă/vărsături, constipaţie, durere abdominală şi

meteorism abdominal

Mai puţin frecvente (>1/1000, <1/100)

• Generale: Ameţeli, somnolenţă, fatigabilitate

• Neurologice: Insomnie, parestezii

• Cutanate: Erupţii cutanate, prurit, urticarie

• Hepatice: Modificări ale rezultatelor testelor funcţionale hepatice

30


Rare (>1/10000, <1/1000)

• Generale: Hipersudoraţie, edeme periferice, hiponatremie, reacţii de

hipersensibilitate, de exemplu: angioedem, febră şi şoc anafilactic

• Hematologice: Leucopenie, trombocitopenie, agranulocitoză, pancitopenie

• Neurologice: Confuzie reversibilă, agitaţie, depresie, agresiune şi halucinaţii,

predominant la pacienţii grav bolnavi

• Endocrine: Ginecomastie

• Gastro-intestinale: Xerostomie, tulburări ale gustului, stomatită, candidoză

• Cutanate: Alopecie, fotosensibilitate, eritem polimorf

• Hepatice: Encefalopatie la pacienţii cu boală hepatică severă, hepatită asociată

sau nu cu icter, insuficienţă hepatică

• Respiratorii: bronhospasm

• Musculo-scheletice: artralgii, mialgii, diminuarea forţei musculare

• Genito-urinare: Nefrită interstiţială

• Oculare: Vedere neclară

Au fost raportate cazuri izolate de sindrom Stevens-Johnson şi necroliză epidermică

toxică, dar nu a putut fi stabilită o relaţie de cauzalitate cu inhibitorii pompei de protoni. La

pacienţii grav bolnavi, în cazuri izolate, au fost raportate tulburări vizuale în asociere cu

tratamentul cu doze mari de omeprazol administrate injectabil intravenos. Cu toate acestea,

nu a putut fi stabilită o relaţie de cauzalitate cu omeprazolul.(41)

31


2.9. Alte precauţii

Contraindicat în caz de hipersensibilitate.

În cazul suspectării bolii ulceroase, trebuie efectuate investigaţii obiective

radiologice sau endoscopice pentru a se evita tratamentul inadecvat.

Când ulcerul gastric este diagnosticat sau suspectat sau în prezenţa oricăruia dintre

următoarele simptome de alarmă: pierdere în greutate importantă involuntară, vărsături

recurente, disfagie, hematemeză sau melenă, trebuie exclusă eventuala cauză malignă

deoarece tratamentul poate ameliora simptomele şi poate întârzia diagnosticul.

Interacţiuni

Trebuie evitate asocierea cu următoarelor substanţe: ketoconazol, itraconazol.

Dezintegrarea comprimatelor de ketoconazol poate fi afectată în mod nefavorabil

dacă pH-ul sucului gastric creşte ca urmare a tratamentului medicamentos (antiacide,

medicamente inhibitoare ale secreţiei, sucralfat). Aceasta determină obţinerea unor

concentraţii plasmatice ineficace ale ketoconazolului. În timpul administrării concomitente a

omeprazolului şi ketoconazolului, valorile concentraţiei plasmatice şi a ASC ale

intraconazolului sunt reduse cu aproximativ 65%, probabil ca urmare a absorbţiei reduse,

care este dependentă de pH.

Omeprazolul este metabolizat prin intermediul sistemului enzimatic al citocromului

P450, ceea ce înseamnă că pot să apară, eventual, interacţiuni cu ale medicamente care sunt

metabolizate prin intermediul acestui sistem enzimatic. Cu toate acestea, în studiile clinice

controlate de interacţiune nu au fost observate interacţiuni cu teofilina, cafeina, chinidina,

lidocaina, propranololul, metoprololul, alcoolul etilic sau amoxicilina.

32


2.10. Efecte adverse aflate în studiu

2.10.1. Malabsorbţia vitaminei B12

Vitamina B12 este în mod normal, ingerată legată de proteine. Acidul gastric este

necesar pentru a o elibera din această legătură, pentru a se putea lega de proteina R. În

duoden, vitamina este eliberată prin acţiunea enzimelor pancreatice, apoi se leagă de factorul

intrinsec, şi se absoarbe în intestinul subţire.(42)

Era cunoscut de mai mulţi ani, că absorbţia vitaminei B12 este scăzută în timpul

tratamentului cu antihistaminice H2.(43) Rezultatele iniţiale cu omeprazol nu au reuşit să

demonstreze acest lucru (44); cu toate acestea, studiile ulterioare au arătat scăderea

absorbţiei vitaminei B12 în timpul tratamentului cu IPP.

Într-un studiu, absorbţia ciancobalaminei a scăzut de la 3,2% la 0,9% (P=0,031)la

administrarea de omeprazol 20mg zilnic, efectul fiind chiar mai pronunţat după doze mai

mari. (45) Într-un studiu de 131 de pacienţi, s-au măsurat nivelurile serice de vitamina B12 şi

acid folic, în timpul tratamentului cu omeprazol (n=111), sau antihistaminice H2 (n=20).

Durata medie a tratamentului a fost 4,5 ani. Nivelurile serice de ciancobalamină, dar nu şi de

folat, au scăzut semnificativ la pacienţii trataţi cu omeprazol (P=0,3). (46) Similar, asocierea

dintre deficitul de B12 şi utilizarea IPP la vârstinici, este susţinută de mai multe studii din

ultimul deceniu. (40)

Dovezi curente care asociază deficitul de B12 cu utilizarea pe termen lung a IPP sunt

bazate pe studii mici, retrospective, nerandomizate. Până la efectuarea unor studii mari,

prospective, legătura dintre deficitul de B12 şi IPP nu poate fi stabilită cu fermitate, iar

monitorizarea de rutină nu este indicată.(40)

33


2.10.2. Deficitul de fier

Fierul poate fi în alimente hemic sau nehemic. Absorbţia fierului nehemic este

crescută în prezenţa acidităţii gastrice. (47)Mai multe studii clinice sugerează că hiposecreţia

de acid gastric, mai ales pe o perioadă mai mare de timp, ar putea duce la o malabsorbţie a

fierului, semnificativă din punct de vedere clinic. O scădere a absorbţiei fierului nehemic a

fost raportată la pacienţi cu aclorhidrie (48), şi diverse afecţiuni cu hiposecreţie gastrică

(rezecţie gastrică, vagotomie, gastrită atrofică) (42). Pentru a evalua rezervele de fier, şi

apariţia anemiei feriprive la pacienţii cu sindrom Zollinger-Ellison trataţi pe termen lung cu

medicaţie antisecretorie, Stewart şi colab.(49) au studiat 109 pacienţi cu sindrom Zollinger-

Ellison. Tratamentul continuu cu omeprazole timp de 6 ani, sau orice tratament cu

medicamente antisecretoare timp de 10 ani, nu au determinat scăderea rezervelor de fier, sau

vreun deficit de fier. Aceste rezultate ne sugerează că deficienţa de fier secundară

hiposecreţiei gastrice este posibilă, teoretic, dar nu a fost demonstrată clinic, aşa că,

monitorizarea deficitului de fier la aceşti pacienţi, nu este absolut necesară.

Cu toate acestea, sindromul Zollinger-Ellison este o afecţiune rară, iar rezultatele nu

pot fi aplicate la utilizatorii medii de IPP. În absenţa unor astfel de date, rezultatele acestor

studii nu pot fi aplicate întregii populaţii, fiind nevoie de studii sigure, pe termen lung,

{Citation} raportate la media utilizării inhibitorilor pompei de protoni pe termen lung, şi

pentru alte afecţiuni, cum ar fi boala de reflux.(40)

2.10.3. Riscul de infecţii

Aciditatea gastrică reprezintă un important mecanism de apărare împotriva agenţilor

patogeni ingeraţi, iar scăderea acidităţii sub limite normale este asociată cu o colonizare a

34


tractului gastro-intestinal superior, care este în mod normal steril. (50) Substanţele

antisecretorii, cum sunt IPP şi antihistaminicele H2, cresc pH-ul gastric, şi, s-a dovedit că

inhibitorii pompei de protoni afectează funcţiile leucocitare.(51) Aceşti factori contribuie la

associerile raportate dintre utilizarea unor astfel de medicamente şi riscul crescut al

infecţiilor respiratorii (52) şi al infecţiilor enterice, încluzănd diareea asociată infecţiei cu C.

difficile.(53)

2.10.3.1 Infecţia cu Clostridium difficile

Date recente sugerează că atât numărul, cât şi severitatea bolilor diareice

nozocomiale cu Clostridium difficile sunt în creştere.(54) Ipoteza că reducerea acidităţii

gastrice poate fi relevantă în contaminarea cu Clostridium difficile este plauzibilă din punct

de vedere biulogic, deoarece chiar dacă sporii sunt relativ rezistenţi la acizi, formele

vegetative sunt extrem de sensibile. (55) Deoarece modul major de transmitere a Clostridium

difficile este considerat a fi prin intermediul sporilor, care sunt reziistenţi la mediul acid,

plauzibilitatea biologică de a avea un risc crescut de infecţie cu C. difficile datorită

tratamentului acid supresiv este pusă sub semnul întrebării. A fost demonstrat pe hamster că

75% din sporii ingeraţi s-au transformat în stare vegetativă la 1 oră de la ingestie, (55)

moment în care, erau localizate la nivelul intestinului subţire. Este posibil ca, la om, în cazul

în care conversia Clostridium dificile la etapa vegetativă să aibă loc în timp ce sporii sunt în

stomac, iar supravieţuirea lor să fie facilitată de pH-ul crescut.

Într-un studiu recent caz-control pe un număr mare de indivizi, raportul şanselor

(odds ratio) ca diareea datorată infecţiei cu D. difficile şi utilizarea IPP a fost de 2,9.(56)O

analiză recentă sistematică a concluzionat că riscul de infecţie cu C. difficile este mai mare

în timpul tratamentului cu IPP decât în timpul tratamentului cu antagonişti H2. (57)

35


2.10.3.2. Riscul de pneumonie

Suprimarea acidităţii gastrice cu antagonişti H2 şi inhibitori ai pompei de protoni

este frecventă în spitale pentru profilaxia ulcerului de stress. O analiză publicată de Cook şi

colab. în 1996 (57)a arătat că antihistaminicele H2 sunt mult mai efective decât placebo

pentru această indicaţie. Cu toate acestea, a fost întotdeuna o preocupare privind riscul

crescut de infecţii ale tractului respirator, cum ar fi pneumonia, în special la pacienţii

ventilaţi artificial. În studiile anterioare, comparând sucralfat şi antihistaminicele H2, s-au

observat mai puţine infecţii ale tractului respirator, asociate agentului citoprotectiv. (59,60)

Studiile ulterioare au confirmat asocierea dintre antisecretorii şi pneumonie, în special la

pecienţii în stare critică.

În 2004 s-a efectuat un studiu caz-control pe mai mult de 300.000 de pacienţi. Rata

de incidenţă la pacienţii cărora nu li se administrau antisecretorii, şi a celor trataţi cu

antisecretorii a fost 0,6, respectiv 2,45 la 100 de pacienţi/an. Riscul relativ ajustat pentru

pneumonie în rândul persoanelor care utilizau în momentul respectiv IPP, comparativ cu cei

care au oprit tratamentul a fost 1,89. (58)

Riscul diferitelor infecţii asociate cu utilizarea pe termen lung a inhibitorilor pompei

de protoni a fost demonstrat în diferite studii. Cu toate acestea, rezultatele trebuie

interpretate cu precauţie, deoarece studiile sunt limitate de tipul lor retrospectiv, şi de

numărul mic de pacienţi.

Deşi s-a presupus că suprimarea acidului gastric este cauza riscului crescut de

infecţii, datorită pierderii mecanismului de apărare şi proliferării bacteriilor patogene, trebuie

ţinut minte că nici unul dintre inhibitorii pompei de protoni disponibili momentan nu cresc

36


pH-ul gastric mai mult de 4, pentru o perioadă de 24 ore. De fapt, toţi IPP disponibili,

datorită administrării într-o singură doză zilnică, se menţine pH-ul >4 între 9 şi 15 ore pe zi.

Până la apariţia unor studii mai mari, prospective, riscul infecţiilor diverse, în special de C.

difficile, altor infecţii enterice, precum şi al pneumoniei, nu pot fi asociate cu utilizarea pe

termen lung a inhibitorilor pompei de protoni.(40)

37


2.11. Cancerul de colon

Hipoclorhidria conduce la secreţia crescută de gastrină, un hormon peptidic secretat

în antrul gastric. Gastrina are efecte trofice asupra ţesuturilor la nivelul tractului gastro-

intestinal. (64) Nivelurile ridicate de gastrină sunt asociate cu creşterea şi proliferarea

celulelor canceroase în culturile de colon .(59)

Într-un studiu caz-martor care a utilizat seruri congelate, a sugerat că un nivel bazal

de gastrină mai mare decât cel normal, poate duce la creşterea riscului dezvoltării de cancer

colorectal, până la de 4 ori.(60)

Mai recent, într-un studiu caz-martor efectuat pe un număr mare de pacienţi, s-a

evaluat riscul de cancer colorectal la un număr de peste 457.000 de pacienţi. Nu s-a observat

creşteri ale riscului de cancer.

Asocierea dintre riscul teoretic de cancer colorectal şi administrea pe termen

îndelungat a inhibitorilor pompei de protoni nu a fost demonstrată prin studii clinice

randomizate, prospective. Totuşi trebuie ca inhibitorii pompei de protoni să fie administraţi

după o diagnosticare corectă.

38


2.12. Omeprazol

Omeprazolul este primul inhibitor al pompei de protoni, comercializat în SUA din

1989 de AstraZeneca, cu denumirea comercială PILOSEC şi LOSEC. Acum este disponibil

pe pieţele din întreaga lume ca generic sub diverse denumiri comerciale.

Omeprazolul este unul din cele mai prescrise medicamente din întreaga lume, în

unele ţări, fiind disponibil şi ca OTC.

Descriere şi proprietăţi

Din punct de vedere chimic, omeprazolul, este un derivat de benzimidazol.

Denumire chimică: (RS) 5-metoxi-2-[[(4-metoxi-3, 5-dimetil-2-piridinil) metil]

sulfinil]-1H-benzimidazol

Proprietăţi fizico-chimice: omeprazolul este o pulbere albă, cristalină, care se

topeşte, cu descompunere la 155OC. Este o bază slabă, uşor solubil în metanol şi etanol, puţin

solubil în acetonă şi izopropanol, greu solubil în apă. Stabilitatea omeprazolului este în

funcţie de pH-ul mediului; este rapid degradat în mediul acid, dar are o stabilitate acceptabilă

în mediul alcalin.

Modulări ale moleculei

Omeprazolul este un amestec racemic. În mediul acid, ambele forme sunt

transformate în produse achiral, care reacţionează cu un grup cisteina în H+/K+ ATP-aze,

inhibând astfel capacitatea celulelor parietale de a produce acid gastric.

Potrivit AstraZeneca, omeprazolul suferă o schimbare chirală in vivo, care

converteşte enantiomer inactiv R la enantiomerul activ S, ducând la dublarea concentraţiei

de forma activă. Această schimbare chirală este realizată prin izoenzima CYP2C19 a

39


citocromului P450, care nu se găseşte în mod identic în toate populaţiile umane.

Proporţional, cei care nu se metabolizează în mod eficient acest medicament sunt - 10%

caucazieni, asiatici - 20%, populaţia din insulele Pacificului de Sud – 70% (61).

S-a demonstrat in vitro că, în în mediu acid (0.5 M, HCl), omeprazolul suferă o

ciclizare reversibilă la un intermediar spiro-dihidroimidazolic (Fig.2), care se deschide la

acid sulfonic. Ciclizarea, prin pierderea de H2O duce la o sulfonamidă ciclică, care a fost

izolată şi identificată. Tratarea sulfamidei cu mercaptoehanol (HS-CH2CH2OH) a deschis

ciclul, producând disulfida presupusă. Deoarece aceste condiţii simulează mediul gastric şi

se cunoscându-se ca H+/K+ ATP-aza are o grupare -SH, s-a prepsupus că sulfamida produsă

din omeprazol este compusul care formează un complex covalent cu enzima (H+/K+ ATP-

aza) în compartimentul acid al celulei parietale, blocând astfel eliberarea H+.(61)

Au fost raportate modelări moleculare a omeprazolului, cu site-urile presupus active

ale citocromilor P4503A4 şi P4502C19, izoenzimele care sunt catalizatorii majori ale

metabolismului omeprazolului la om. Legarea interactivă a omeprazolului la ambele

izoenzime CYP3A4 şi CYP2C19 dă naştere la orientări cu caracter obligatoriu, care sunt

compatibile cu ambele situri cunoscute ale metabolismului.

40

Figura 2.5.: Mecanismul de acţiune al omeprazolului


2.11.Esomeprazol

Esomeprazolul este un inhibitor de pompă de protoni (denumiri comerciale:

SOMPRAZ, ZOLERI, NEXIUM, LUCEN, ESOPRAL; AXAGON, NEXIAM) dezvoltat şi

comercializat de AstraZeneca, care este utilizat în tratamentul indigestiei, ulcerului peptic,

boala de reflux gastroesofagian (BRGE) şi sindromul Zollinger-Ellison. Esomeprazolul este

enantiomerul S al omeprazolului, şi AstraZeneca susţine că a îmbunătăţit eficacitatea acestui

produs, utilizănd doar acest enantiomer al omeprazolului în locul racemicului. Această

îmbunătăţire a eficacităţii a fost disputată, unii cercetători spunând că nu i s-a adus nici un

beneficiu.


Esomeprazolul este utilizat sub formă de sare de magneziu trihidratat. Formula sa

moleculară este (C17H18N3O3S)2Mg x 3H2O, cu greutate moleculară de 767.2 ca trihidrat si

713.1 ca bază anhidră. (62)

Denumire chimică: (S)-5-metoxi-2-[(4-metoxi-3,5-dimethilpiridin-2-il)

metilsulfinil]-3H-benzoimidazol

Proprietăţi fizico-chimice

Sarea de magneziu este o pudră albă, cristalină, uşor solubilă în apă. Stabilitatea

sării de magnreziu este în funcţie de pH: se degradează rapid în mediile acide, dar are o

stabilitate acceptabilă în condiţii alcaline. La pH 6.8 (tampon), timpul de înjumătăţire al sării

de magneziu este de aproximativ 19 ore la 25 ° C şi de aproximativ 8 ore la 37 ° C.

Farmacocinetică

După administrare orală, concentraţia plasmatică maximă(Cmax) apare la aproximativ

41


1,5 ore (Tmax). La doze repetate o dată pe zi cu 40 mg, biodisponibilitatea sistemică este de

aproximativ 90% comparativ cu 64% după o doză unică de 40 mg.

Metabolizare

Esomeprazol este intens metabolizat în ficat de către citocromul P450. Metaboliţii

nu au activitate antisecretorie.

După administrarea de doze echimolare de izomeri S şi R, aceştia sunt metabolizaţi

diferit de către ficat, determinând concentraţii plasmatice mai mari de izomer S decât de R.

42


2.12. Lansoprazol

Lansoprazolul este fabricat de o serie de companii din intreaga lume sub mai multe

denumiri comerciale: PREVACID, HELICID, ZOTON, INHIBITOL, LANZAP, LANZUL,

LANOL, LASOPROL, LEVANT, LANZOL. PREVACID a fost primul aprobat de Food and

Drug Administration (FDA) în 1995.


Lansoprazolul este un derivat de benzimidazol, şi anume: 2 - [[[3-metil-4-(2,2,2-

trifluoroetoxi)-2-piridil] metil] sulfinil] benzimidazol

Formula moleculară: C16H14F3N3O2S cu o greutate moleculară de 369.37.

Lansoprazol este pulbere de culoare albă până la maroniu, cristalină, inodoră, care se

topeşte cu descompunere la aproximativ 166°C. Lansoprazol este solubil în

dimetilformamidă şi metanol; puţin solubil în etanol; uşor solubil în acetat de etil,

diclormetan şi acetonitril; foarte puţin solubil în eter şi practic insolubil în hexan şi apă.

Lansoprazol este stabil când este expusă la lumină până la două luni. Rata de

degradare a compusului creşte în soluţie apoasă cu pH scăzut.

Lansoprazol este un racemic – o mixtură 1:1 de enantiomeri: dexlansoprazole şi

levolansoprazole.(63) Dexlansoprazolul este enantiomerul activ al lansoprazolului.

Frecvenţa reacţiilor adverse este mai scăzută decât la omeprazol.

Observaţile conform cărora lansoprazolul nu are nici un efect semnificativ asupra

diazepamului sau clearance-ul warfarinei in vivo conduce la ideea că lansoprazolul are mai

puţine interacţiuni medicamentoase semnificative decât omeprazolul.

Testele in vivo au demonstrat că lanzoprazolul are un potenţial mai mare de inhibiţie

43


decât omeprazolul sau esomeprazolul. (38)

2.13. Dexlansoprazol

Dexlansoprazol (denumiri comerciale: KAPIDEX, DEXILANT) care este

comercializat de Takeda Pharmaceuticals. Chimic, este un enantiomerul lansoprazolului.

Dexlansoprazole a fost aprobat de Food and Drug Administration (FDA) pe 30 ianuarie

2009.(63)

Denumire chimică: (+)-2-[(R) - ([3-metil-4-(2,2,2-trifluoroethoxi) metil] pyridin-2-

il)] sulfonil -1H-benzimidazol

Formula moleculară: C16H14F3N3O2S,

Greutate moleculară de 369.37

Dexlansoprazolul este o pulbere albă, cristalină, care se topeşte cu descompunere la

140°C.

Dexlansoprazolul este stabil atunci când este expusă la lumină; este mult mai stabil

în condiţii neutre şi alcaline decât de condiţii acide.

Farmacocinetică

După ce lansoprazolul racemic este administrat pe cale orală, 80% din medicament

circulă sub formă de dexlansoprazole. În plus, ambii enantiomeri au un efect similar asupra

pompei de protoni.(63)

44

Figura 2.6.: Dexansoprazol


2.14. Pantoprazol

Pantoprazol (denumiri comerciale: PANTOTAB, PANTOPAN, PROTIUM,

PROTONIX, PANTOZOL, PANTOR, PANTOLOC, ASTROPAN, CONTROLOC,

PANTECTA, INIPOMP, SOMAC, ULCEPRAZ, PANTODAC) este un inhibitor de pompă

de protoni utilizat pentru tratamentul de scurtă durată în eroziuni şi ulceraţii ale esofagului

cauzate de boala de reflux gastroesofagian.

Faţă de omeprazol, efectul antisecretor este mai rapid şi de durată mai lungă.

Descriere:

Pantoprazolul este un benzimidazol substituit: 5 - (difluoromethoxi) -2 - [[(3,4-

dimetoxi-2- piridinil) metil] sulfinil sesquihidrate]-1H-benzimidazol, sare de sodiu, un

compus care inhibă secreţia de acid gastric.

Formula moleculară: C16H14F2N3NaO4S x 1,5H2O, cu o greutate moleculară de

432.4

Pantoprazolul sodic este o pulbere albă, cristalină, utilizat ca amestec

racemic. Pantoprazol are proprietăţi amfotere. Pantoprazol sodic este solubil în apă, foarte

puţin solubil în tampon fosfat la pH de 7,4, şi practic insolubil în n-hexan.

Stabilitatea în soluţie apoasă este dependentă de pH. Rata de degradare creşte cu

scăderea pH-ului.

Farmacodinamie

Selectivitatea pantoprazolului este dată de faptul că efectul se exercită în mediu

puternic acid (pH<3), el rămânând inactiv la valori mai mari ale pH-ului.

Ca rezultat, întregul său efect farmacologic şi deci terapeutic poate fi atins doar în

45


celulele parietale secretoare de acid. Prin efect de feed-back, efectul terapeutic este diminuat

cu aceeaşi rată ca şi inhibarea secreţiei acide.

Pantoprazolul are acelaşi efect la administrare orală sau intravenoasă.

După administrare intravenoasă sau orală, pantoprazolul inhibă secreţia de acid

stimulată de pentagastrină. La voluntari sănătoşi, secreţia acidă a fost inhibată cu 56% după

prima doza i.v. De 30 mg şi până la 99% după 5 zile de tratament. Cu o doză orală de 40 mg,

inhibiţia a fost 51% după prima doză şi 85% în ziua a 7-a.

Valorile gastrinei cresc sub tratament cu pantoprazol, dar în general nu depăşesc

nivelul superior normal. După terminarea curei de tratament, valorile medii scad din nou.

Farmacocinetică

Pantoprazolul este rapid absorbit, iar concentraţia maximă plasmatică este de 2-3

μg/ml la aproximativ 2,5 ore de la administrare, aceste valori rămânând constante după

administrări multiple. Timpul de înjumătăţire plasmatică este de aproximativ 1 oră. Au fost

semnalate câteva cazuri cu eliminare întârziată. Pentru ca activarea este specifică la nivelul

celulei parietale, timpul de înjumătăţire plasmatică nu se corelează cu timpul îndelungat de

acţiune (inhibarea secreţiei acide).

Farmacocinetica nu variază după administrare unică sau repetată. Cinetica

plasmatică a pantoprazolului este liniară atât după administrare orală cât şi intravenoasă.

Studiile la oameni nu au arătat nicio interacţiune cu sistemul enzimatic al

citocromului P450 în ficat. Nu s-a demonstrat inducţia sistemului P450 după administrare

cronică utilizând antipirina ca marker. De asemenea, nu a fost observată inhibarea

metabolizării după folosirea concomitentă a pantoprazolului cu antipirina, cafeină,

carbamazepină, diazepam, diclofenac, digoxin, etanol, glibenclamidă, metoprolol, naproxen,

46


nifedipină, fenocumarol, fenitoină, piroxicam, teofilină sau anticonceptionale orale.

Administrarea concomitentă cu warfarină, nu influentează efectul factorilor de coagulare.

Biodisponibilitatea absolută a comprimatelor este de aproximativ 77%. Ingerare

concomitentă de alimente sau antiacide, nu influenţează ASC (aria de sub curbă),

concentraţia plasmatică maximă şi deci biodisponibilitatea.

Legarea de proteinele plasmatice este de aproximativ 98% în cazul pantoprazolului.

Substanţa este metabolizată majoritar la nivelul ficatului. Eliminarea renală reprezintă

principala cale de excreţie (80%) pentru metaboliţi, restul eliminându-se prin materii fecale.

Principalul metabolit plasmatic şi urinar este demetilpantoprazolul, care este sulfoconjugat.

Timpul de înjumătăţire plasmatică al acestuia (aproximativ 1,5 ore) nu este cu mult mai mare

decât al pantoprazolului.

Interacţiuni

• scade biodisponibilitatea medicamentelor care depind de pH-ul gastric

• reduce absorbţia anticoagulantelor cumarinice

47


2.15. Rabeprazol

Rabeprazole este un medicament inhibitor de pompă de protoni dezvoltat de Eisai

Co şi comercializat de către Janssen-Cilag ca rabeprazole sodiu cu denumirea comercială

Aciphex în SUA şi Pariet în Australia, Japonia, Brazilia şi Canada.

Descriere şi proprietăţi:

Denumire chimică: 2-[[[4-(3-methoxipropoxi)-3-metil-2-piridinil]-metil]sulfonil]-

1H-benzimidazole.

Formulă moleculară: C18H20N3NaO3S şi o greutate moleculară de 381.43.

Rabeprazolul sodic este o pulbere de culoare albă până la alb-gălbui. Este foarte

solubil în apă şi metanol, solubil în etanol, cloroform şi acetat de etil şi insolubil în eter şi n-

hexan.

În celulele gastrice parietale rabeprazolul este protonat, se acumulează şi se

transformă într-o sulfonamidă activă.

Farmacocinetica

Efectul antisecretori începe la o oră după administrarea orală de 20 mg rabeprazol.

Efectul inhibitor mediu în 24 ore determină o aciditate gastrică de 88% după prima doză.

Interacţiuni:

Rabeprazol este metabolizat prin citocromul P450 (CYP450). Studiile la subiecţi

sănătoşi au arătat că rabeprazolul nu are interacţiuni semnificative clinic cu alte

medicamente metabolizate de către sistemul CYP450, cum ar fi warfarina şi teofilina

administrată în doze orale unice, diazepam ca o doză unică intravenoasă, şi fenitoina

administrat o doză intravenoasă unică (cu administrarea orală suplimentar).

48


Capitolul 3. Absorbţia calciului şi hipoclorhidria

Calciul este necesar pentru menţinerea adecvată a funcţiilor de contracţie musculară,

conducere nervoasă, eliberare de hormoni şi coagulare a sângelui. În plus, calciul ajută la

reglarea multor enzime.

Menţinerea depozitelor de calciu din corp depinde de aportul de calciu din dietă, de

absorbţia calciului în tractul gastro-intestinal, şi de excreţia renală a calciului. Într-o dietă

echilibrată se ingeră aproximativ 1000 mg de calciu pe zi. În jur de 200 mg pe zi se pierd

prin bilă şi alte secreţii gastro-intestinale. În funcţie de concentraţia vitaminei D circulante,

mai ales de 1,25(OH)2D(1,25 dihidroxicolecalciferolul, calcitriol, sau hormonul vitamina D

activă, care este convertit în rinichi în 25(OH)D), aproximativ 200-400 mg de calciu se

absorb din intestin în fiecare zi. Restul de 800-1000 mg se elimină prin scaun. Echilibrul

calciului este menţinut prin excreţie renală, în medie 200 mg. Atât concentraţiile

extracelulare, cât şi cele intracelulare de calciu sunt strict legate de transportul în ambelr

direcţii ale calciului prin membrana citoplasmatică şi de organele intracelulare, ca reticulul

endoplasmatic, reticulul sarcoplasmatic din celulele musculareşi mitocondriile. Calciul ionic

citosolic este menţinut în limite micromolare (mai puţin de 1/1000 din concentraţia

plasmatică). Calciul ionic acţionează ca al doilea mesager intracelular, este implicat în

contracţia muşchiului scheletic, cuplul excitare-contracţie din muşchiul cardiac şi neted şi în

activarea protein-kinazelor şi fosforilării enzimatice. Calciul este implicat şi în acţiunea altor

mesageri intracelulari, cum ar fi ciclic adenozin monofosfat (cAMP), şi inozitol 1,4,5-

trifosfat, astfel mediind răspunsul celular la numeroşi hormoni, cum ar fi epinefrina,

glucagonul, ADH (vasopresina), secretina şi colecistokinina.

49


În pofida rolurilor sale importante, aproximativ 99% din calciul din organism sunt în

os, în principal sub formă de cristale de hidroxiapatită. În jur de 1% din calciul osos este

angajat în schimburile libere cu fluidul extracelular şi, în consecinţă este disponibil pentru

reglarea unor variaţii ale echilibrului claciului. Valorile normale ale concentraţiei calciului

total plasmatic sunt între 8,8 şi 10,4 mg/dL (2,20-2,60 mmol/L). aproape 40% din totalul de

calciu din sânge este legat de proteinele plasmatice, în principal de albumină. Restul de 60%

cuprinde calciul ionic plus calciul complexat cu fosfat (PO4) şi citrat. Calciu total (adică

legat de proteine, complexat şi calciu ionic) este ceea ce se determină de obicei prin

măsurători de laborator. Ideal ar fi să se determine calciu ionic sau liber, deoarece aceasta

este forma fiziologic activă de calciu din plasmă; această determinare, datorită dificultăţilor

ei tehnice, este, de obicei rezervată pacienţilor la care se suspicionează alterări semnificative

ale proteinelor care leagă calciul plasmatic. (66)

Cantitatea de calciu absorbită la nivelul intestinului depinde de aportul obişnuit de

calciu. Atunci când aportul este scăzut, transportul activ de calciu intracelular din duoden

este reglat astfel încât o proporţie mai mare de calciu este absorbit prin mecanism activ,

decât prin procesul pasiv, paracelular care predomină în jejun şi ileum. Biodisponibilitatea

sursei de calciu – digestie şi solubilizare – joacă un rol în condiţiile aportului scăzut, dar este

relativ neimportant atunci când aportul de calciu este crescut (>800 mg/zi). Aportul de

vitamina D este un al doilea factor, ca şi transportul activ de calciu, este dependent de

prezenţa în celulele intestinului a proteinei calbidin D9k, a cărei biosinteză este dependentă

total de vitamina D. Absorbţia pasivă din jejun şi ileum este procesul major de absorbţie

când aportul de calciu este normal, sau crescut. Absorbţia pasivă de calciu este un proces

complex în funcţie de solubilitatea în intestinul subţire distal, durata de şedere a chimului

50


într-un anumit segment din intestin, şi de rata difuziei paracelulare din lumen în limfă şi

sânge. Calciu care ajunge în intestinul gros este absorbit acolo şi prin mecanisme active, dar

şi pasive. Probabil nu mai mult de 10% din absorbţia totală de calciu, are loc în intestinul

gros. Absorbţia calciului în intestinul gros capătă o atenţie deosebită în condiţiile unei

rezecţii semnificative a intestinului subţire. (67)

Drumul calciului în organism implică ingerarea, digestia, tranzitul intestinal în care

calciul este absorbit transepitelial şi eliminat fecală. Calciul absorbit se amestecă rapid cu cel

din fluidele corpului. Când de calciu din plasma este normal, şi anume: 2,5 mmol/L,

aproximativ 50% din ionii de calciu din plasma care circulă prin schelet rămâne în

mineralele osoase şi se înlocuieşte cu ionii de calciu care au intrat anterior. (68)Din ionii de

calciu din plasmă, care circulă prin rinichi, aproximativ jumătate sunt filtraţi prin tubii renali,

iar aproximativ 70% din aceasta sunt resorbiţi. (69) Ionii de calciu care ajung în intestin cu

fluidele corpului (sucuri digestive, bilă etc.) sau ca resturi de celule amestecat cu restul

conţinutului intestineal, se resoarbe odată cu chimul.

Hrana este mărunţită prin masticaţie, şi după ce a fost înghiţită, ajunge în stomac.

Acolo, secreţia gastrică acidă scade substanţial pH-ul conţinutului intestinal. Când conţinutul

stomacal este expulzat în duoden, pH-ul începe să crească, şi creşte până ajunge la niveluri

alcaline, în jumătatea inferioară a intestinului subţire. Ca urmare a acestei schimbări a pH-

ului, mai puţin calciu este solubilizat, iar restul recristalizează. (70) Din acest motiv,

carbonatul de calciu, atunci când este ingerat singur, este o sursă relativ slabă de calciu (71)

şi, la pacienţii cu aclorhidrie se absoarbe slab. (72)

51


Capitolul 4. Studiu asupra concentraţiei plasmatice de calciu

la pacienţii trataţi timp îndelungat cu inhibitori ai pompei de

protoni.

4.1. Scopul studiului

Având în vedere numărul crescut de pacienţi aflaţi în tratament cu inhibitori ai

pompei de protoni, consider că e bine să cunoaştem riscurile la care sunt expuşi, ţinând cont

de faptul că nu există nici o terapie fără riscuri. (73) Cu toate acestea, numărul pacienţilor

aflaţi în cursul unui tratament antisecretor este într-o continuă creştere (Tabelul 4.1.).

Tabelul 4.1: Numărul bolnavilor de ulcer gastric şi gastrită din ultimii 5 ani, în Galaţi

2006 2007 2008 2009 2010

Bolnavi cronici aflaţi în evidenţa

medicului de familie5554 5747 5843 5803 5867

Bolnavi internaţi 758 725 544 536 451

Sursa: Direcţia de Sănătate Publică Galaţi

Vârstinicii, prezintă un risc ridicat de deficit al absorbţiei calciului, şi prin urmare un

risc ridicat de osteoporoză.

Reducerea acidităţii gastrice ar putea afecta negativ absorbţia calciului. Complexul

calciu-fibre precipită la un pH 4-5, sugerând faptul că prezenţa aclorhidriei, care promovează

formarea complexelor insolubile de calciu-fibre, reduce absorbţia calciului într-o dietă

bogată în fibre.(74)

52


4.2. Obiective

Studiul corelaţiei între tratamentul de lungă durată cu inhibitori ai pompei de

protoni, şi scăderea concentraţiilor calciului plasmatic, respectiv a riscului de producere a

bolilor asociate.

4.3. Materiale şi metode

S-a efectuat un studiu retrospectiv, pe pacienţii trataţi cu omeprazol, în special

pentru prevenirea efectelor adverse a tratamentului cu antiinflamatoare nesteroidiene.

4.3.1. Tipul studiului

S-a ales un studiu de tip caz-martor retrospectiv.

În studiile de tip caz-martor (case-control) se porneşte de la strângerea cazurilor,

care sunt pacienţi care au suferit efectul, şi care se compară în privinţa factorilor de risc cu

martori care sunt indivizi ce nu au suferit efectul de interes. În acest tip de studiu nu calcula

incidenţa = riscul de apariţie al efectului (bolii), pentru că ştim foarte bine că incidenţa =

riscul este numărul de cazuri noi apărute într-o populaţie într-un interval de timp, ori noi am

ales nişte indivizi care deja au boala şi nişte martori care nu o au, la care, uitându-ne înapoi

în timp, încercăm să măsurăm expunerea la factorii de risc care ne interesează aşadar

demersul este invers celui natural (întâi expunerea, apoi boala), urmat de studiile de cohortă.

Pasul următor este să calculăm care sunt cotele (odds) cazurilor, respective la

martori (cotele factorului de risc la bolnavi şi la sănătoşi).

La fel ca toate studiile analitice, şi studiile caz-martor încearcă să dovedească

existenţa unei asociaţii epidemiologice şi verifică ipoteze epidemiologice formulate în urma

unor studii epidemiologice inferioare în piramida medicinii bazate pe dovezi (care sunt, de

53


obicei, cazurile şi seriile de cazuri). De altfel, studiile caz-martor sunt cele mai valide la care

se ajunge, de obicei, în studiul bolilor rare, deoarece este imposibil ca pentru aceste boli să

fie efectuat un studiu de cohortă De altfel, şi pentru bolile mai frecvente este nevoie de

eşantioane de mii de indivizi.

Avantajele şi dezavantajele tipului de studiu

Avantaje

• Relativ rapide şi ieftine (în comparaţie cu un studiu de cohortă)

• Potrivite în studiul bolilor cu perioadă de latenţă lungă, pentru care un studiu

de cohortă ar trebui să dureze zeci de ani.

• Optime pentru studiul bolilor rare, pentru care nu putem face studii de cohortă

şi nici măcar transversale, deoarece ar necesita eşantioane imense, practic imposibil de atins.

• Poate evalua concomitent factori de risc multipli pentru o singură boală.

Dezavantaje

• Ineficiente pentru studiul expunerilor rare.

• Nu se pot calcula direct riscurile, care sunt incidenţe. Riscul relativ îl estimîm

cu odds ratio (raportul şanselor), care supraestimează riscul relativ (supraestimarea este

direct proporţională cu prevalenţa bolii).

• Relaţia temporală dintre expunere şi boală poate fi greu de stabilit.

• În comparaţie cu alte tipuri de studii, este cel mai susceptibil la erori

sistematice (în special cele de memorie şi de selecţie).

Studiile caz-martor sunt, prin design, retrospective: pacienţii sunt incluşi în studiu

după ce au suferit efectul de interes (cazurile), iar martorii nu suferă nici un efect.

54


4.3.2. Selecţia cazurilor

Cazurile pot fi selectate din multe surse, inclusiv pacienţi din spital, ambulatoriu

sau, dacă există, din registrele cu pacienţii având anumite boli. Atunci când sunt selectate

dintr-un singur spital, însă, este posibil ca factorii de risc identificaţi să fie specifici acelui

spital, iar când spitalul este şi de îngrijire terţiară, unde ajung cazuri selecţionate, de obicei

mai grave, din nou factorii de risc vor fi specifici pentru acest tip de pacienţi, şi este posibil

ca rezultatele să nu fie generalizabile la toţi pacienţii care au boala. În concluzie, dacă luăm

cazurile din spital, ar fi bine să le luăm din mai multe spitale teritoriale. De oriunde le-am

lua, trebuie să specificăm criteriile de eligibilitate.

O altă întrebare este dacă luăm cazuri prevalente, sau incidente. Este mai uşor să

luăm prevalente, mai ales în cazul bolilor rare, unde pentru a găsi incidente trebuie să

aşteptăm destul de mult. Dacă există registre cu pacienţii suferind de boala respectivă, avem

acces instantaneu la un număr mare de cazuri. Din punctul de vedere al validităţii, însă, este

indicat să luăm cazuri incidente, pentru a reduce

Din fişele de observaţie obţinute de la trei medici de familie, din Mun. Brăila s-au

ales un număr de 62 de pacienţi trataţi cu antiinflamatoare nesteroidiene pe o perioadă mai

mare de 4 ani, a căror concentraţie de calciu seric total a fost în limite normale la începutul

studiului.suprareprezentarea cazurilor cu evoluţie de lungă durată (factorii de risc pe care-i

găsim vor fi specifici pentru acest tip de cazuri, din studiu fiind aproape excluşi pacienţii

care mor repede) şi erorile sistematice de memorie (va fi o diferenţă sistematică între

cazurile diagnosticate de mai mult timp, care s-au tot gândit şi chiar au citit despre cauzele

bolii lor, şi martori, care nu s-au gandit de loc).

55


Chiar dacă luăm cazuri incidente (pacienţi nou diagnosticaţi), vor fi excluşi pacienţii

care au murit înainte de a fi pus diagnsoticul (infarctele de miocard cele mai grave, de

exemplu, nu apucă să ajungă la spital).

4.3.3. Selecţia martorilor

Validitatea oricărui studiu caz-martor depinde de comparabilitatea dintre cazuri şi

martori, ambele grupuri trebuind să fie membri ai aceleiaşi populaţii de bază.

Cel mai corect ar fi să facem un studiu caz-martor în care atât cazurile, cât şi

martorii să provină dintr-o populaţie dată: problema este că pentru a recruta cazurile, ar

trebui să le căutăm activ în acea populaţie (cel puţin pentru bolile care nu te aduc neapărat la

medic, cum ar fi hepatita cronică) sau să le includem de la toţi medicii la care acestea s-ar

putea prezenta (toti ortopezii dintr-o regiune, de exemplu, dacă ne interesează fracturile de

şold, sau toate unităţile coronariene intensive, dacă ne interesează infarctele de miocard).

Aceste tipuri de studii chiar au, în titlul publicaţiei finale, sintagma „population-based case-

controil study”.

Selecţia martorilor se poate face în mai multe feluri. Ideal ar fi să selecţionăm un

eşantion tras la sorţi al întregii populaţii din care părovin cazurile (de exemplu, dacă

infarctele miocardice provin din Bucureşti şi judeţul Ilfov, ar trebui să tragem la sorţi

martorii din aceeaşi zonă), însă în realitate rareori acest lucru este fezabil. Mai putem folosi

listele cu colegii de şcoală/liceu ai cazurilor, sau listele firmelor de asigurari etc. Altă soluţie

este utilizarea vecinilor (pentru fiecare caz, selecţionăm unul sau mai mulţi vecini imediaţi,

sau la câteva case/etaje/blocuri mai încolo). În loc de vecini se mai pot selecţiona

prieteni/rude/soţul-soţia, doar că este posibil ca aceştia să fie expuşi aceloraşi factori de risc

ca şi cazurile.

56


Selectarea martorilor dintre pacienţii spitalizaţi pentru alte boli este mult mai facilă,

numai că introduce cele mai multe erori sistematice, deoarece pacienţii sunt diferiţi de

membrii populaţiei generale.(75)

Martorii din studiul nostru, au fost aleşi de pe listele aceluiaşi medic de familie, care

locuiesc în acelaşi cartier, şi au un nivel de educaţie apropiat.

Criterii de admitere în studiu

• vârsta cuprinsă între 50 şi 70 de ani, fără antecedente eredo-colaterale de

osteoporoză sau boli metabolice

• prezenţa în fişa de observaţie a concentraţiei de calciu total în 2005 şi în 2010

• concentraţia calciului total la începutul studiului în limite normale (8,8-10,4

mg/dL (76), fără diagnostic cunoscut de boală metabolică

Criterii de excludere din studiu

• diagnosticarea cu o afecţiune care poate modifica metabolismul calciului:

sindrom de malabsorbţie, boli endocrine, hipo- sau hipervitaminoză D, boala Addison,

insuficienţă renală

• tratamentul cu medicamente care au efecte asupra concentraţiei de calciu:

diuretice, EDTA, vitamina D, calcitonină, estrogeni, etc

• instalarea sarcinii

• instalarea menopauzei

• deces

57

RRRRR −= 1


4.3.4. Analiza statistică

Din 1749 de pacienţi de pe listele doamnei dr. Tomiuc Violeta, s-au ales 38 de

indivizi, conform criteriilor studiului. Din cei 38 de pacienţi, 19 au fost trataţi cu inhibitori ai

pompei de protoni, iar restul au avut rolul de martori. Pacienţii au avut vârsta cuprinsă între

45 şi 65 de ani, proveniţi din mediul urban. Martorii din studiul nostru, au fost aleşi de pe

listele aceluiaşi medic de familie, care locuiesc în acelaşi cartier, şi au un nivel de educaţie

apropiat.

Analiza raportului şanselor

Criteriile binare sunt cele mai utilizate; de obicei la frecventa apari iei unuiț

eveniment considerat important.

Date necesare: tabel 2x2 pentru fiecare criteriu (figura 4.1).

RR (riscul relativ):C

T

RRRR = ; uneste riscul de RT reprezintă riscul tratat, iar RC –

riscul în grupul de control.

Reducerea relativă a riscului:

Odd ratio (raportul dintre şanse)

Odd ratio reprezintă aproximarea riscului relativ.

În studiul acesta am calculat raportul şanselor.

58

( )( )OR R R

R RT T

C C=

−−

//

11


Figura 4. 1: Tabel 2x2 utilizat la studiile caz-martor

Sursa: http://www.openepi.com

Testul chi-pătrat (χ2)

Testul chi-pătrat (χ2) reprezintă testarea oricărei ipoteze statistice în care distribuţia

de eşantioane este o distribuţie de tip chi-pătrat. În cazul în care ipoteza nulă este adevărată,

ceea ce înseamnă că distribuţia de prelevare a probelor poate fi făcută pentru a aproxima o

distribuţie chi-pătrat cât mai strâns dorind mărirea eşantionului suficient de mare.

În cazul în care un eşantion de dimensiune n este luat dintr-o populaţie cu o

distribuţie normală, atunci există un rezultat bine-cunoscut, care permite ca testul să fie făcut

dacă varianţa populaţiei are o valoare prestabilită.

59


4.4. Rezultate

Primul pas în analiza noastră statistică a reprezentat calcul tendinţelor variabilelor.

Am calculat astfel media, după formula:

Figura 4.2.: Calculul mediei

Şi a varianţei (distribuţia standard):

Calculele au fost făcute în LibreOffice Calc.

Tabelul 4. 2. Datele intrate în studiu.

60

Figura 4.3.: Calculul distribuţiei standard

( )N

xxDS

N

xi

i

∑=

−== 1

2

2σ

N

xx

N

xi

i

∑== 1


Tabelul 4.3.: Datele obţinute la final

61

Datele de la începutul studiuluiBărbaţi Femeitrataţi martori tratate martori9,48 9,45 9,60 10,249,74 9,28 10,26 9,499,80 8,88 8,80 9,4510,28 10,09 9,75 9,2010,19 9,86 9,28 9,8610,20 9,19 10,35 9,029,42 10,33 9,56 10,009,43 10,15 9,54 9,699,05 8,20 8,84 9,29

10,20 9,8Media: 9,732 9,492 9,618 9,604

Distribuţia standard 0,4259 0,6901 0,5480 0,3818

Nivelurile plasmatice după 3 aniBarbaţi Femeicu IPP Fără IPP cu IPP Fără IPP

8,52 10,40 8,62 9,818,53 10,63 7,80 9,718,49 8,17 9,37 9,669,46 9,71 8,04 8,288,14 9,09 9,75 7,93

10,10 9,50 7,93 10,198,54 9,93 7,55 8,348,30 8,95 8,51 9,329,94 10,90 8,52 8,66

9,31 9,99Media 8,891 9,698 8,540 9,189Distribuţia standard 0,7375 0,8777 0,7381 0,8132


Pe numărul total de pacienţi, se observă:

În cazul bărbaţilor, testul chi2 arată astfel:

Figura 4.5.: Testul chi pătrat - bărbaţi- Analiză cu GraphPad Prism

62

Figura 4.4. : Reprezentarea grafică a evoluţiei concentraţiei de calciu

Pacienţi trataţi cu omeprazol Martori0

2

4

6

8

10

12

14

16

18

20

Pacienţi cărora le-a scăzut concentraţia de calciuPacienţi a căror concentraţie de calciu total a rămas normală


Iar pentru femei, astfel:

Figura 4.6.: Testul chi pătrat - femei - Analiză cu GraphPad Prism

63

%0

1

2

3

4

5

6

BărbaţiFemei

Figura 4.7.: Reprezentarea diferenţelor scăderii concentraţiilor de calciu pe sexe


64

Figura 4.8.: Procentul pacienţilor cu hipocalcemie repartizare pe sexe pe sexe

% pacienţi cu hipocalcemie05

10152025303540

FemeiBărbaţi


4.5. Discuţii

Am demonstrat că în 3 ani de tratament cu un IPP, nivelurile calciului au scăzut la

un număr semnificativ de pacienţi, comparativ cu grupul martor.

Având în vedere dispersia faţă de medie a martorilor, faţă de subiecţi, putem spune

că martorii au fost aleşi din aceeaşi categorie de populaţie.

Deşi nivelurile plasmatice de calciu la înaintea începerii studiului au fost normale

(criteriu de admitere), iar unii pacienţi erau deja de mai mult timp sub tratament cu

omeprazol, după încă 3 ani de tratament 50% din bărbaţi, şi 70% din femei aveau o

hipocalcemie, cu valori uşor scăzute.

Hipocalcemia severă s-a înregistrat la un număr de 13% din subiecţii studiului (3

femei din grupul de studiu, şi 1 din grupul martor).

Comparativ cu grupul martorilor, se observă o diferenţă a numărului de pacienţi cu

hipocalcemie, având în vedere că odată cu înaintarea în vârstă, concentraţiile plasmatice de

calciu, sunt în scădere.

Studiile anterioare au arătat o creştere a riscului de fractură de sold la pacienţii care

utilizau tratamente antisecretorii pe termen lung.

Un caz-martor efectuat pe un număr crescut de pacienţi (70), a arătat că şansele

producerii fracturilor de şold cresc odată cu durata tratamentului antisecretor. Astfel, după 3

ani de tratament cu IPP şansele fracturii de şold sunt de 2.1 ori mai mari. Fracturi

osteoporotice sunt comune în rândul populaţiei în vârstă, având o morbiditate considerabilă.

Pe de altă parte, terapia cu IPP este larg răspândită şi poate avea un efect exagerat în rândul

celor cu risc de osteoporoza.

65


4.6. Concluzii

• Pentru că nu am introdus în calcul durata tratamentului cu omeprazol de

dinaintea începerii studiului, prin urmare, am subestimat durata de expunere.

• Nu se poate şti dacă o parte din pacienţii noştrii nu au foslosit suplimente

alimentare cu calciu, ceea ce ar conduce la falor ale concentraţiei plasmatice diferite.

• Ca şi în studiile anterioare, se observă o scădere a concentraţiei calciului

plasmatic mai marcată la femei decât la bărbaţi, observaţie ce este în concordanţă cu

repartiţia osteoporozei pe sexe, probabil datorită aceloraşi mecanisme. Concentraţia calciului

la femei scade foarte mult odată cu vârsta.

• Avand în vedere eşantionul mic de populaţie din studiu, ar fi eronat sa facem o

extrapolare la nivelul unei populaţii mai mari.

• Nu am putut găsi o relaţie de cauzalitate între utilizarea omeprazolului, şi

creşterea riscului de boli asociate hipocalcemiei. Pentru aceasta, ar fi necesare nişte studii de

cohortă, prospective, pe eşantioane mari de populaţie.

• Prin urmare, studiul trage un mic semnal de alarmă asupra utilizării timp

îndelungat al omeprazolului.

• Pentru că prevalenţa bolilor gastro-intestinale şi a osteoporozei este în creştere,

este necesară o înţelegere mai clară a efectelor omeprazolului asupra metabolismului

calciului.

66


Bibliografie1. IMS Health. IMS Health; 2005. Leading Therapy Classes by Pharmaceutical Sales.

2. I. HAULICĂ. Fiziologie umană. III. Editura Medicală; 2007. 1052 p.

3. Silbernagl S, Despopoulos A. Color atlas of physiology. Thieme; 2009. 460 p.

4. Foundation HHKF. Follow the Pill: understanding the U.S. commercial pharmaceutical supply chain. Henry H. Kaiser Family Foundation; 2005. 29 p.

5. Sachs G, Shin JM, Howden C w. Review article: the clinical pharmacology of proton pump inhibitors. Alimentary Pharmacology & Therapeutics. 2006 Jun 1;23:2–8.

6. Forte JG, Lee HC. Gastric adenosine triphosphatases: a review of their possible role in HCl secretion. Gastroenterology. 1977 Oct;73(4 Pt 2):921–6.

7. Lindberg P, Brändström A, Wallmark B, Mattsson H, Rikner L, Hoffmann KJ. Omeprazole: the first proton pump inhibitor. Med Res Rev. 1990 Mar;10(1):1–54.

8. Olbe L, Haglund U, Leth R, Lind T, Cederberg C, Ekenved G, et al. Effects of substituted benzimidazole (H 149/94) on gastric acid secretion in humans. Gastroenterology. 1982 Jul;83(1 Pt 2):193–8.

9. Lauritsen K, Rune SJ, Wulff HR, Olsen JH, Laursen LS, Havelund T, et al. Effect of omeprazole and cimetidine on prepyloric gastric ulcer: double blind comparative trial. Gut. 1988 Feb;29(2):249–53.

10. Olbe L, Carlsson E, Lindberg P. A proton-pump inhibitor expedition: the case histories of omeprazole and esomeprazole. Nat Rev Drug Discov. 2003 Feb;2(2):132–9.

11. Sachs G. Physiology of the Parietal Cell and Therapeutic Implications. Pharmacotherapy. 2003 Oct;23:68S-73S.

12. Hatlebakk JG, Berstad A. Pharmacokinetic optimisation in the treatment of gastro-oesophageal reflux disease. Clin Pharmacokinet. 1996 Nov;31(5):386–406.

13. Andersson K, Carlsson E. Potassium-competitive acid blockade: A new therapeutic strategy in acid-related diseases. Pharmacology & Therapeutics. 2005 Dec;108(3):294–307.

14. Lindberg P, Nordberg P, Alminger T, Brändström A, Wallmark B. The mechanism of action of the gastric acid secretion inhibitor omeprazole. J. Med. Chem. 1986 Aug;29(8):1327–9.

15. Shin JM, Cho YM, Sachs G. Chemistry of covalent inhibition of the gastric (H+, K+)-ATPase

67


by proton pump inhibitors. J. Am. Chem. Soc. 2004 Jun 30;126(25):7800–11.

16. Munson K, Garcia R, Sachs G. Inhibitor and ion binding sites on the gastric H,K-ATPase. Biochemistry. 2005 Apr 12;44(14):5267–84.

17. Shin JM, Sachs G. Restoration of acid secretion following treatment with proton pump inhibitors. Gastroenterology. 2002 Nov;123(5):1588–97.

18. Shin JM, Sachs G. Pharmacology of Proton Pump Inhibitors. Curr Gastroenterol Rep. 2008 Dec;10(6):528–34.

19. Shin JM, Homerin M, Domagala F, Ficheux H, Sachs G. Characterization of the inhibitory activity of tenatoprazole on the gastric H+,K+ -ATPase in vitro and in vivo. Biochem. Pharmacol. 2006 Mar 14;71(6):837–49.

20. Shin JM, Sachs G. Differences in binding properties of two proton pump inhibitors on the gastric H+,K+-ATPase in vivo. Biochem. Pharmacol. 2004 Dec 1;68(11):2117–27.

21. Lambrecht N, Munson K, Vagin O, Sachs G. Comparison of Covalent with Reversible Inhibitor Binding Sites of the Gastric H,K-ATPase by Site-directed Mutagenesis. Journal of Biological Chemistry. 2000 Feb 11;275(6):4041–8.

22. Gerloff J, Mignot A, Barth H, Heintze K. Pharmacokinetics and absolute bioavailability of lansoprazole. Eur. J. Clin. Pharmacol. 1996;50(4):293–7.

23. Radhofer-Welte S. Pharmacokinetics and metabolism of the proton pump inhibitor pantoprazole in man. Drugs Today. 1999 Oct;35(10):765–72.

24. Fuhr U, Jetter A. Rabeprazole: pharmacokinetics and pharmacokinetic drug interactions. Pharmazie. 2002 Sep;57(9):595–601.

25. Katashima M, Yamamoto K, Tokuma Y, Hata T, Sawada Y, Iga T. Comparative pharmacokinetic/pharmacodynamic analysis of proton pump inhibitors omeprazole, lansoprazole and pantoprazole, in humans. Eur J Drug Metab Pharmacokinet. 1998 Mar;23(1):19–26.

26. Sachs G. Improving on PPI-based therapy of GORD. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2001 May;13 Suppl 1:S35–41.

27. Hassan-Alin M, Andersson T, Niazi M, Röhss K. A pharmacokinetic study comparing single and repeated oral doses of 20 mg and 40 mg omeprazole and its two optical isomers, S-omeprazole (esomeprazole) and R-omeprazole, in healthy subjects. Eur. J. Clin. Pharmacol. 2005 Jan;60(11):779–84.

28. Mansfield P, Henry D, Tonkin A. Single-enantiomer drugs: elegant science, disappointing effects. Clin Pharmacokinet. 2004;43(5):287–90.

68


29. Domagala F., H. Ficheux. Pharmacokinetics of tenatoprazole, a novel proton pump inhibitor, in healthy male Caucasian volunteers. Gastroenterology. 2003;

30. Hunt RH, Armstrong D, James C, Chowdhury SK, Yuan Y, Fiorentini P, et al. Effect on intragastric pH of a PPI with a prolonged plasma half-life: comparison between tenatoprazole and esomeprazole on the duration of acid suppression in healthy male volunteers. Am. J. Gastroenterol. 2005 Sep;100(9):1949–56.

31. Burget DW, Chiverton SG, Hunt RH. Is there an optimal degree of acid suppression for healing of duodenal ulcers? A model of the relationship between ulcer healing and acid suppression. Gastroenterology. 1990 Aug;99(2):345–51.

32. Modlin IM, Sachs G. Acid related diseases: biology and treatment. Lippincott Williams & Wilkins; 2004. 552 p.

33. Bell NJ, Burget D, Howden CW, Wilkinson J, Hunt RH. Appropriate acid suppression for the management of gastro-oesophageal reflux disease. Digestion. 1992;51 Suppl 1:59–67.

34. Olbe L. Proton pump inhibitors. Birkhäuser; 1999. 272 p.

35. Hunt RH. The relationship between the control of pH and healing and symptom relief in gastro oesophageal reflux disease. Alimentary Pharmacology & Therapeutics. 1995 Apr 1;9:3–7. ‐

36. Metz D, Amer F, Hunt B. Establishing a Regimen for Lansoprazole Administration to Markedly Inhibit Acid Output in Normal Volunteers. Gastroenterology. 2005 Jul;129:370

37. Singh G, Triadafilopoulos G. Appropriate choice of proton pump inhibitor therapy in the prevention and management of NSAID related gastrointestinal damage. International Journal of‐ Clinical Practice. 2005 Oct 1;59(10):1210–7.

38. Nardino RJ, Vender RJ, Herbert PN. Overuse of acid-suppressive therapy in hospitalized patients. Am J Gastroenterol. 2000 Nov;95(11):3118–22.

39. Naunton M, Peterson GM, Bleasel MD. Overuse of proton pump inhibitors. J Clin Pharm Ther. 2000 Oct;25(5):333–40.

40. Ali T, Roberts DN, Tierney WM. Long-term safety concerns with proton pump inhibitors. Am. J. Med. 2009 Oct;122(10):896–903.

41 Anm [Internet]. [citat 2011 Aug 24];Disponibil: http://www.anm.ro/app/nom1/anm_maint.asp?s_den_com=losec&s_dci=&s_firm_tar_d=&s_forma_farm=&s_cod_atc=&s_cim=&anmPageSize=&ID=15033

42. Koop H. Review article: metabolic consequences of long term inhibition of acid secretion by‐ omeprazole. Alimentary Pharmacology & Therapeutics. 1992 Aug 1;6(4):399–406.

69


43. Steinberg WM, King CE, Toskes PP. Malabsorption of protein-bound cobalamin but not unbound cobalamin during cimetidine administration. Dig. Dis. Sci. 1980 Mar;25(3):188–91.

44. Koop H, Bachem MG. Serum iron, ferritin, and vitamin B12 during prolonged omeprazole therapy. J. Clin. Gastroenterol. 1992 Jun;14(4):288–92.

45. Marcuard SP, Albernaz L, Khazanie PG. Omeprazole therapy causes malabsorption of cyanocobalamin (vitamin B12). Ann. Intern. Med. 1994 Feb 1;120(3):211–5.

46. Termanini B, Gibril F, Sutliff VE, Yu F, Venzon DJ, Jensen RT. Effect of long-term gastric acid suppressive therapy on serum vitamin B12 levels in patients with Zollinger-Ellison syndrome. Am. J. Med. 1998 May;104(5):422–30.

47. Conrad ME, Schade SG. Ascorbic acid chelates in iron absorption: a role for hydrochloric acid and bile. Gastroenterology. 1968 Jul;55(1):35–45.

48. Cook JD, Brown GM, Valberg LS. The Effect of Achylia Gastrica on Iron Absorption. J Clin Invest. 1964 Jun;43(6):1185–91.

49. Stewart CA, Termanini B, Sutliff VE, Serrano J, Yu F, Gibril F, et al. Iron absorption in patients with Zollinger-Ellison syndrome treated with long-term gastric acid antisecretory therapy. Aliment. Pharmacol. Ther. 1998 Jan;12(1):83–98.

50. Thorens J, Froehlich F, Schwizer W, Saraga E, Bille J, Gyr K, et al. Bacterial overgrowth during treatment with omeprazole compared with cimetidine: a prospective randomised double blind study. Gut. 1996 Jul 1;39(1):54–9.

51. Zedtwitz-Liebenstein K, Wenisch C, Patruta S, Parschalk B, Daxböck F, Graninger W. Omeprazole treatment diminishes intra- and extracellular neutrophil reactive oxygen production and bactericidal activity. Care Med. 2002 May 1;30(5):1118–22.

52. Laheij RJF, Sturkenboom MCJM, Hassing R-J, Dieleman J, Stricker BHC, Jansen JBMJ. Risk of Community-Acquired Pneumonia and Use of Gastric Acid–Suppressive Drugs. JAMA: The Journal of the American Medical Association. 2004 Oct 27;292(16):1955–60.

53. Williams C. Occurrence and significance of gastric colonization during acid-inhibitory therapy. Best Pract Res Clin Gastroenterol. 2001 Jun;15(3):511–21.

54. Pépin J, Valiquette L, Alary M-E, Villemure P, Pelletier A, Forget K, et al. Clostridium difficile-associated diarrhea in a region of Quebec from 1991 to 2003: a changing pattern of disease severity. CMAJ. 2004 Aug 31;171(5):466–72.

53. Wilson KH, Sheagren JN, Freter R. Population dynamics of ingested Clostridium difficile in the gastrointestinal tract of the Syrian hamster. J. Infect. Dis. 1985 Feb;151(2):355–61.

70


54. Scheld WM, Hammer S, Hughes JM. Emerging Infections 8. ASM Press; 2008. 470 p.

55. Leonard J, Marshall JK, Moayyedi P. Systematic review of the risk of enteric infection in patients taking acid suppression. Am. J. Gastroenterol. 2007 Sep;102(9):2047–56; quiz 2057.

56. Cook DJ, Reeve BK, Guyatt GH, Heyland DK, Griffith LE, Buckingham L, et al. Stress ulcer prophylaxis in critically ill patients. Resolving discordant meta-analyses. JAMA. 1996 Jan 24;275(4):308–14.

57. Tryba M. Risk of acute stress bleeding and nosocomial pneumonia in ventilated intensive care unit patients: sucralfate versus antacids. Am. J. Med. 1987 Sep 28;83(3B):117–24.

58. Driks MR, Craven DE, Celli BR, Manning M, Burke RA, Garvin GM, et al. Nosocomial pneumonia in intubated patients given sucralfate as compared with antacids or histamine type 2 blockers. The role of gastric colonization. N. Engl. J. Med. 1987 Nov 26;317(22):1376–82.

59. Wang TC, Koh TJ, Varro A, Cahill RJ, Dangler CA, Fox JG, et al. Processing and proliferative effects of human progastrin in transgenic mice. J Clin Invest. 1996 Oct 15;98(8):1918–29.

60. Watson SA, Durrant LG, Crosbie JD, Morris DL. The in vitro growth response of primary human colorectal and gastric cancer cells to gastrin. Int. J. Cancer. 1989 Apr 15;43(4):692–6.

61Chemistry - Omeprazole [Internet]. [cited 2011 Sep 6];Available from: http://www.chemistrydaily.com/chemistry/Omeprazole

62. Nexium [Internet]. [Citat 2011 Aug.] Disponibil http://www1.astrazeneca-us.com/pi/Nexium.pdf

63. FDA Approves KAPIDEXTM (dexlansoprazole) delayed release capsules for the Treatment of GERD {- First proton pump inhibitor (PPI) with a Dual Delayed ReleaseTM (DDR) formulation -} (January 31, 2009) | 2009 | Newsroom | Takeda Pharmaceutical Company Limited [Internet]. [cited 2011 Sep 6];Available from: http://www.takeda.com/press/article_32521.html

64. Li X-Q, Andersson TB, Ahlström M, Weidolf L. COMPARISON OF INHIBITORY EFFECTS OF THE PROTON PUMP-INHIBITING DRUGS OMEPRAZOLE, ESOMEPRAZOLE, LANSOPRAZOLE, PANTOPRAZOLE, AND RABEPRAZOLE ON HUMAN CYTOCHROME P450 ACTIVITIES. Drug Metabolism and Disposition. 2004;32(8):821–7.

65. MaineCare PDL [Internet]. PHARMACY BENEFIT UPDATE: Summer Fall 2009. [cited 2011 Sep 6];Available from: http://www.mainecarepdl.org/

66. Beers MH. Manualul Merck de diagnostic şi tratament. 18th ed. N.J. USA: Merck Research Laboratories; 2006. 2991 p.

60. Bronner F, Pansu D. Nutritional Aspects of Calcium Absorption. The Journal of Nutrition.

71


1999 Jan 1;129(1):9–12.

61. Bronner F, Stein WD. Modulation of bone calcium-binding sites regulates plasma calcium: An hypothesis. Calcified Tissue International. 1992 Jun;50:483–9.

62. O’Dell BL, Sunde RA. Handbook of nutritionally essential mineral elements. Marcel Dekker; 1997. 714 p.

63. Schedl H, Osbaldiston G, Mills I. Absorption, secretion, and precipitation of calcium in the small intestine of the dog. American Journal of Physiology -- Legacy Content. 1968 Apr 1;214(4):814–9.

64. Fujita T, Ohue T, Fujii Y, Miyauchi A, Takagi Y. Effect of calcium supplementation on bone density and parathyroid function in elderly subjects. Miner Electrolyte Metab. 1995;21(1-3):229–31.

72. Recker RR. Calcium Absorption and Achlorhydria. New England Journal of Medicine. 1985 Jul 11;313(2):70–3.

73. MADANICK RD. Proton pump inhibitor side effects and drug interactions: Much ado about nothing? Cleveland Clinic Journal of Medicine. 2011 Jan 1;78(1):39–49.

74. Knox T, Kassarjian Z, Dawson-Hughes B, Golner B, Dallal G, Arora S, et al. Calcium absorption in elderly subjects on high- and low-fiber diets: effect of gastric acidity. The American Journal of Clinical Nutrition. 1991 Jun 1;53(6):1480–6.

75. A. S. Fauci, E. Braunwald, K. J. Isselbacher, J. D. Wilson, J. B. Martin, D. L. Kasper, et al. Harrison - Principiile medicinei interne. 14th ed. Teora; 2002. 1482 p.

76. Dr. Cristian Bicuş. Metodologia Cercetarii stiintifice [Internet]. Metodologia Cercetarii stiintifice. [cited 2011 Sep 5]; Available from: http://www.baicus.com/mcsro.html

72


Indexul figurilor

Figura 1.1.Reprezentare schematică a aparatului digestiv.........................................6

Figura 1.2: Secţiunea peretelui stomacului ...............................................................11

Figura 1.3: Secreţia acidului clorhidric .....................................................................13

Figura 1. 4: Secreţia acidului clorhidric ...................................................................15

Figura 2.1: Timoprazol [H 83/69] (1974)....................................................................18

Figura 2.2: Picoprazol [H 149/94(1976 ).....................................................................18

Figura 2. 3: Omeprazol [H 168/68] (1979) .................................................................19

Figura 2.4.: Structurile inhibitorilor pompei de protoni .........................................22

Figura 2.5.: Mecanismul de acţiune al omeprazolului.............................................23

Figura 2.6.: Dexansoprazol..........................................................................................24

Figura 4.1: Tabel 2x2 utilizat la studiile caz-martor.................................................24

Figura 4.2.: Calculul mediei.........................................................................................61

Figura 4.3.: Calculul distribuţiei standard.................................................................61

Figura 4.4. : Reprezentarea grafică a evoluţiei concentraţiei de calciu...................63

Figura 4.5.: Testul chi pătrat - bărbaţi- Analiză cu GraphPad Prism.....................63

Figura 4.6.: Testul chi pătrat - femei - Analiză cu GraphPad Prism......................64

Figura 4.7.: Reprezentarea diferenţelor scăderii concentraţiilor de calciu pe sexe.................................................................................................................................64

Figura 4.8.: Procentul pacienţilor cu hipocalcemie repartizare pe sexe pe sexe.....65

73

73089167-Proiect-de-diplomă

Documents

Transcript of 73089167-Proiect-de-diplomă