682
-
Upload
alina-diaconu -
Category
Documents
-
view
212 -
download
0
description
Transcript of 682
1
Rolul sistemului imun în cancerogeneză, progresia şi rezistenţa antitumorală
N. Ghilezan
Rolul, de multe ori paradoxal, al sistemului imun în istoria naturală a cancerului, nu poate
fi înţeles fără cunoaşterea mecanismelor normale de apărare a integrităţii organismului
faţă de orice agresiune.
Modelul antiinfecţios al răspunsului imun
Răspunsul imun prezintă două componente cu caracteristici bine definite, naturală şi
adaptativă. Imunitatea naturală este un răspuns non-specific şi imediat, care are loc
indiferent de natura agresorului şi este asigurat de celulele killer naturale – NK. Modelul
de studiu al răspunsului natural sau înnăscut se bazează pe modelul infecţios şi constituie
prima linie de apărare antimicrobiană. Răspunsul adaptativ se dezvoltă după o perioadă
de latenţă dar este specific, persistă pe durate lungi de timp şi conferă rezistenţă faţă de
germenii identificaţi în agresiunea iniţială.
Sistemul imun adaptativ, la rândul lui este diferenţiat într-un braţ celular sau răspunsul
imun celular-mediat (numit şi răspuns Th1) şi răspunsul umoral sau Th2. In general
răspunsul antimicrobian este de tip Th2 şi este asigurat de celulele (limfocitele) B care
proliferează şi produc o mare cantitate de anticorpi care elimină agentul patogen.
Răspunsul imun celular este de tip Th1 şi este asigurat de celule T specializate care
recunosc şi distrug celulele infectate de virusuri şi paraziţi. Realitatea este însă mult mai
complexă, între cele două componente, naturală şi adaptativă (umorală şi celulară) fiind
multiple interacţiuni şi cooperări.
2
Efectorii imunităţii umorale sunt anticorpii produşi de celulele B care circulă în spaţiile
extracelulare ale organismului unde identifică şi distrug patogenii întâlniţi. Contactul
celulelor B circulante, aflate în stare de repaus, cu antigenul şi cu ajutor din partea
celulelor T helper CD4+ (sau Th2) induce diferenţierea lor în celule mature secretoare de
anticorpi respectiv plasmocite. Anticorpii acţionează prin mai multe mecanisme:
§ neutralizare prin adsorbţie: pentru a deveni patogene, bacteriile şi virusurile
trebuiesc internalizate în celule, proces mediat de legarea unor receptori
membranari şi care este blocat de anticorpi;
§ opsonizare: anticorpii acoperă bacteriile extracelulare şi regiunea lor constantă
recunoscută de receptorul Fc al celulelor fagocitare care astfel sunt activate;
§ activarea complementului: sistemul complement format de o serie de proteine
plasmatice care interacţionează în cascadă induce opsonizarea bacteriilor, atracţia
şi activarea fagocitelor prin eliberare de chemokine;
§ citotoxicitate dependentă de anticorpi celular mediată ADCC (antibody-
dependent cell-mediated cytotoxicity): celulele infectate semnalizează infecţia
intracelulară prin expresia unor proteine antigenice pe suprafaţa lor care
recunoscute sunt legate de anticorpi pentru a fi distruse de celulele natural ucigaşe
NK.
Celulele răspunsului celular imun sunt celulele T citotoxice - Tc/CTC şi helper - Th şi
celulele T regulatoare -Treg. In contrast cu celulele B, celulele T identifică indirect
prezenţa patogenilor intracelulari prin recunoaştereaa unor fragmente de proteine expuse
pe suprafaţa celulelor infectate. Celulele T citotoxice CD8+ după contactul cu antigenul
se maturează şi se transformă în celule active, capabile să le lizeze, iar celulele T helper
CD4+ răspund la antigen prin eliberarea de citokine. Antigenele sunt recunoscute prin
intermediul receptorului specific T – TCR, care spre deosebire de imunoglobulinele de pe
suprafaţa celulelor B sau receptorul BCR, este fixat de membrana celulară: legarea lui
este urmată de transmiterea unui semnal intracitoplasmatic către nucleu. Răspunsul
celulei este conform programării genetice: activitate citotoxică sau secreţie de citokine.
3
Intre cele două subgrupe de celule T nu există diferenţe morfologice, identificarea lor
fiind bazată pe markerii moleculari CD8+ pentru celula T citotoxică (Tc) şi CD4+ pentru
Th.
Receptorii TCR recunosc regiuni finite ca dimensiuni ale proteinelor străine care sunt
prezentate pe suprafaţa celulară în asociere cu proteine ale complexului major de
histocompatibilitate MHC de clasa I sau II. Moleculele MHC diferă prin distribuţia lor
tisulară, clasa I fiind prezentă pe majoritatea celulelor somatice iar cele de clasa II numai
pe celule specializate pentru prezentarea antigenelor şi unele celule B. Moleculele MHC
clasa I prezintă peptide, derivate în general din virusuri, celulelor T CD8+ şi cele de clasa
II, celulelor CD4+. Legătura TCR cu antigenul nu este suficientă pentru activarea
celulelor T şi un al doilea semnal este necesar pentru întărirea acestuia. Al doilea semnal
este furnizat de moleculele co-stimulatorii exprimate pe celula prezentatoare de antigen
pentru moleculele CD28 de pe suprafaţa celulelor T. Cele mai frecvente molecule co-
stimulatorii sunt familia B7 (CD80, CD86), ligandul CD40L, moleculele de adeziune
intercelulară ICAM, antigenii asociaţi funcţiei limfocitare LFA şi moleculele de adeziune
celulară vasculară.
Celulele profesionale prezentatoare de antigen şi mai ales celulele dendritice sunt în mod
special echipate cu aceste molecule co-stimulatorii indispensabile unei activări eficiente.
De natura legăturii TCR cu diferitele molecule co-stimulatorii de pinde direcţia de
dezvoltare a răspunsului: activare (B7-CD28), anergie (B7-CTLA4 – cytotoxic T-
lymphocyte-associated antigen 4: stare nespecifică de inactivare) sau imunotoleranţă
(inactivare antigen-specifică) (Fig. 1) (1).
Fig. 1: Rolul moleculelor costimulatorii B7-CD28/CTLA4 în activarea celulelor T
4
Fig. 1 Rolul moleculelor co-stimulatorii B7-CD28/CTLA4 în activarea celulelor T: Celulele APC
nestimulate exprimă puţine molecule co-stimulatorii şi nu reuşesc să activeze celulele T naive (sus);
celulele APC activate (microbi, citokine) exprimă moleculele B7: interacţiunea B7-CD28 stimulează
expansiunea şi diferenţierea celulelor T naive (mijloc); celulele T activate exprimă puternic CTLA 4 care
legat de B7 inhibă răspunsul celular (1).
Recunoaşterea antigenului de celulele T în contextul complexului MHC clasa I şi a
moleculelor co-stimulatorii, duce la activarea şi proliferarea lor. Celulele Tc devin
capabile să distrugă celulele care prezintă epitopul specific prin contact direct celulă-
celulă cu eliberare de enzime litice (perforine, granzime) sau direcţionare spre apoptoză
prin expresia ligandului FasL care leagă receptorul Fas prezent pe membrana celulară a
celulei ţintă şi activarea caspazelor. Celulele Tc eliberează totodată o serie de citokine ca
IFNγ, IFNα şi TNF. Aceste citokine pot inhiba direct replicarea virală dar şi recrutează şi
activează macrofagele.
Recunoaşterea antigenului de către celulele Th, induce diferenţierea lor în subgrupurile
Th1 şi Th2 care se diferenţiază prin profilul secreţiei de citokine: celulele Th1 secretă
5
IFNγ şi α şi IL2, cu promovarea citotoxicităţii celulelor Tc. Celulele Th2 eliberează IL4,
IL10 şi stimulează celulele B pentru dezvoltarea răspunsului umoral (Fig. 2) (2).
14
Activarea celulelor T: contactul cu antigenul
Fig. 2: Activarea şi diferenţierea celulelor TCD4 helper: Angajarea receptorului TCR pe limfocitul T
cu complexul MHC-peptide prezentat de o celulă APC, în prezenţa moleculelor co-stimulatorii
(CD40L-CD40; CD86-CD28) activează celula T CD4+ care se va diferenţia în Th1 care eliberează
citokine pro-inflamatorii (IFNγ, TNF, IL2) şi respectiv Th2 cu citokine anti-inflamatorii (IL4, IL5,
IL10). Un al 3-lea grup se diferenţiază în celeule Treg 1 şi 3 care secretă IL10 şi TGFβ (2).
Alte componente celulare importante ale răspunsului imun sunt celulele NK, celulele
dendritice – DC şi celulele T regulatoare - Treg.
Celulele NK lucrează în tandem cu celulele dendritice şi prin interacţiunea lor se asigură
dezvoltarea răspunsului imun adaptativ. Celulele NK nu au receptori TCR dar au alţi
receptori, inhibitori KIR (Killer Immunoglobulin-like Receptors) sau activatori NKG2
(Natural Cytotoxicity Receptors G2A). Receptorul KIR inhibitor este critic în
discriminarea self-ului de non-self, prin faptul că recunoaşte moleculele MHC clasa I şi
absenţa lor este percepută ca un semnal de pericol care declanşează distrugerea celulară
6
proces numit recunoaştera self-ului absent (missing self). A doua categorie de receptori
recunoaşte o variantă a moleculelor MHC clasa I- MICA/B, supraexprimate în procese
inflamatorii sau alte leziuni/modificări celulare care induce atacul asupra respectivelor
celule precum şi eliberare de IFNγ cu stimularea celulelor Tc.
Celulele dendritice DC sunt cele mai puternice celule prezentatoare de antigen şi rolul lor
este de a captura antigenele întâlnite şi de a le prezenta celulelor T. In faza de captare a
antigenului celulele DC sunt imature dar apoi migrează în nodulii limfatici regionali şi se
maturează în sensul supraexpresiei moleculelor MHC clasa I şi II pe suprafaţă împreună
cu molecule co-stimulatorii. Ele activează atât celulele Tc cât şi Th cu eliberare de
citokine care favorizează răspunsul celular mai mult decât cel umoral.
Celulele T regulatorii Treg: constitue o populaţie de celule T heterogenă, înalt
specializată pentru funcţia supresivă, produsă în timus. Aceste celule fac legătura între
mecanismele central şi periferic ale self-toleranţei în sensul că intratimic are loc selecţia
negativă a celulelor T şi totodată producerea celulelor Treg care vor acţiona în periferie
pentru controlul celulelor T autoreactive. Localizarea celulelor Treg şi amplificarea lor
în nodulii limfatici regionali impreună cu populaţiile celulare T efectoare facilitează
supresia antigenică specifică iniţiată de stimularea antigenică şi recrutarea locală
concomitentă a celulelor T efectoare şi Treg. Supresia se realizează prin eliberare de
citokine inhibitorii, contact celular direct cu celulele T efectoare sau prin modularea
celulelor APC pentru creşterea metabolismului triptofanului şi inducerea secreţiei de
citokine supresoare (TGFβ, IL10)(2). De fapt toate celulele T CD4+ pot câştiga
capacitatea de a elibera citokine imunoregulatorii ca TGFβ, IL10 şi IL4 şi au fost
cunoscute ca celule T helper tip 2 şi 3 dar acest termen nu se mai acceptă, în realitate
fiind celule Treg distincte (CD4+, CD25+Fox3p+). Principala funcţie a celulelor Treg
este de a răspunde la semnalele asociate cu distrugeri tisulare prin minimalizarea
leziunilor colaterale (bystander) ceeace se manifestă prin stingerea procesului inflamator
acut dar când acesta se cronicizează, prin persistenţa lui poate creia un micromediu
favorabil cancerogenezei sau progresiei tumorale.
7
Există şi o subgrupă de celule T CD8+ supresoare al cărei efect supresor se realizează
prin deleţia în periferie a celulelor T potenţial autoreactive. Deleţia este mediată de
expresia unui set specific de antigene (Qa1 la şoareci şi HLA-E la om) prezentate în
complexe cu molecule MHC clasa Ib, de unele limfocite T în cursul unui răspuns imun
secundar unei prime stimulări antigenice (2).
Implicarea sistemului imun în istoria naturală a cancerului
Cancerul este o boală cu o istorie naturală lungă în care fenotipul tumoral se câştigă în
etape succesive rezultatul final fiind o dereglare a homeostaziei tisulare. Tumorile
constituite sunt compuse din celule diverse (epiteliale, mezenchimale, endoteliale, imune)
formând un micromediu specific care poate favoriza sau nu dezvoltarea ei.
Implicarea sistemului în cancerogeneză şi progresie tumorală este susţinută de multiple
date experimentale şi clinice, prima menţiune datând încă din 1863 şi aparţine lui R.
Virchow care a remarcat infiltrarea celulară imună din tumori. Tot mai numeroase sunt
argumentele pentru o etiologie infecţioasă a cancerului şi pentru unele tipuri legătura este
incontestabilă (H. Pylori – cancer gastric, HPV – cancer de col uterin, HBV şi HCV –
hepatocarcinom, EBV – limfoame, cancer rinofaringe, etc). Mai mult, tratamentul unor
stări inflamatorii cronice prin inhibitori de ciclooxigenaza 2 a dus la o scădere a
cancerului colorectal. Multiple studii clinice au arătat semnificaţia favorabilă a prezenţei
celulelor T sau anticorpilor în tumori dar la fel de numeroase sunt şi observaţiile care
indică un prognostic rezervat în prezenta macrofagelor de exemplu. Imunologia de
transplant a reliefat existenţa unor mecanisme de apărare antitumorală dar rezultatele
imunoterapiei continuă să fie decepţionante.
Modelul clasic al răspunsului imun antimicrobian nu se poate transpune în oncologie dar
multe din aspectele răspunsului antitumoral sunt astăzi elucidate în urma studiului
proceselor inflamatorii acute şi cronice.
8
In urma oricărei agresiuni care perturbă homeostazia tisulară, macrofagele şi mastocitele
care ajung primele la locul agresiunii, eliberează o gamă întreagă de compuşi (citokine,
chemokine, proteaze matriciale, specii oxigen reactive – ROS, histamină) care induc
mobilizarea şi infiltrarea de leucocite, proces definit generic ca inflamaţie. Macrofagele şi
mastocitele activează deasemena celulele endoteliale şi fibroblaştii pentru eliminarea
agentului traumatic (microbian, viral, chimic, radiaţii, etc) şi iniţiază repararea leziunilor
tisulare. Celulele NK distrug celulele identificate ca periculoase iar celulele DC captează
şi prelucrează fragmentele rezultate şi prezintă antigenele celulelor imune adaptative
pentru generarea unui răspuns specific. Răspunsul declanşat de activarea acută a
sistemului imun adaptativ în general duce la eliminarea agentului patogen, a celulelor
lezate şi la repararea matricii extracelulare – ECM. Odată agresiunea contracarată,
celulele imune orchestrează revenirea la normal a proliferării celulare care să permită
reepitelizarea şi sinteza unei noi ECM (4).
In cazurile în care homeostazia tisulară este în mod cronic perturbată se dereglează şi
interacţiunile dintre răspunsul imun natural şi adaptativ. Distrugerile tisulare rezultă din
lipsa de sincronizare a diferitelor componente ale răspunsului imun ceea ce poate avea
drept consecinţă remodelări excesive ale EMC, modificări de proteine şi ADN datorită
stress-ului oxidativ şi inducerea unei stări cronice, de activare excesivă a celulelor
imunităţii naturale (5).
9
Fig. 3: Implicarea sistemului imun în procesele inflamatorii asociate cancerului Implicarea sistemului imun în procesele inflamatorii asociate cancerului (4).:
Antigenele care apar pe celulele transformate sunt transportatede celulele dendritice în nodulii
limfatici regionali unde le prezintă celulelor imunităţii adaptative. Stimularea celulelor B
determină stimularea cronică a celulelor imunităţii naturale (mastocite, granulocite, macrofage)
din ţesutul tumoral care favorizează creşterea tumorală prin promovarea unui mediu pro-
inflamator. Celulele inflamatorii intervin în remodelarea EMC şi angiogeneza reparatorie prin
eliberare de proteaze şi factori angiogenici. Cronicizarea procesului inflamator prin stimularea
îndelungată a celulelor imunităţii naturale creiază cercul vicios care favorizează cancerogeneza.
Un exemplu bine cunoscut este activarea celulelor T şi B în artrite, cu depunerea de
anticorpi în articulaţii şi atragerea celulelor imunităţii naturale în ţesuturi. Mastocitele,
granulocitele şi macrofagele ajunse în ţesuturile articulare prin generare de radicali liberi
(ROS şi RNS – Reactive Nitrogen Species), prostaglandine, enzime proteolitice
(metaloproteinaze – MMP), citokine diverse, în asociere cu depunerea de anticorpi (care
stimulează celulele imune naturale prin legarea receptorilor Fc sau activarea sistemului
complement), agravează disfuncţiile celulelor T şi creiază un cerc vicios care întreţine
10
distrugerile locale şi favorizează apariţia unor insuficienţe organice sau complicaţii
sistemice.
Fig.4 : Recunoaşterea directă/naturală şi indirectă/adaptativă a celulelor tumorale
(4).
Fig. 4: Recunoaşterea directă/naturală şi indirectă/adaptativă a celulelor tumorale (4): a. Celulele
imune naturale (NK, macrofage, unele celule CTL) recunosc celulele tumorale prin receptorii NKG2D
şi alte molecule exprimate pe suprafaţa lor (HSP, MICA/B) precum şi pierderea expresiei moleculelor
MHC clasa I (prin receptorii KIR). Celulele dendritice DC şi macrofagele fagocitează celulele
tumorale apoptotice prin receptorii αvβ5 sau complexe HSP-peptide eliberate de celulele necroticeprin
receptorul scavenger CD91. b. Imunitatea adaptativă: Celulele imunităţii adaptative (TCD4+ şi CD8+)
recunosc antigenele tumorale prezentate de celulele dendritice, care exprimă moleculele costimulatorii
(B7-1 şi B7-2) necesare activării. Celulele tumorale nu prezintă aceste molecule stimulatoare astfel că
simpla lor recunoaştere este insuficientă pentru declanşarea răspunsului imun. Odată activate celulele T
se produce diferenţierea lor în celule Tc, Th şi Tsupr.
Celulele imune naturale cronic activate pot să contribuie şi indirect la cancerogeneză prin
supresia răspunsului adaptativ antitumoral, favorizând evaziunea tumorală faţă de
mecanismele supravegherii imune. Unul dintre principalele mecanisme este pierderea
11
unui lanţului de imunoglobuline ζ (zeta) parte componentă a receptorului TCR identificat
recent, care poate fi folosit pentru monitorizarea imunosupresiei (6).
Inflamaţia cronică este astfel implicată în mai multe nivele ale cancerogenezei şi
progresiei tumorale. Leziunile tisulare secundare unei infecţii cronice sau inflamaţii
sterile, creiază un micromediu local care poate induce direct transformarea celulară şi
susţinerea unei creşteri celulare necontrolată. Pe de altă parte, inflamaţia cronică poate
induce o stare de imunosupresie care blochează răspunsul imun faţă de celulele
transformate (7). Imunosupresia poate fi rezultatul direct al acţiunii celulelor imune sau
indirect, prin produşi secretaţi (citokine, chemokine, prostaglandine, specii oxigen-/azot-
reactive), mediatori care pot fi eliberaţi chiar şi de celulele tumorale. Trecerea de la un
mediu inflamator benefic – inflamaţia acută, la unul nociv este un proces gradual care
depinde de localizarea şi tipul tumorii, terenul genetic, durata expunerilor nocive din
mediul înconjurător, vascularizaţie, etc dar dacă se realizează un echilibru, acesta va
favoriza supravegherea imună (8).
Recunoaşterea celulelor tumorale urmează acelaş model al răspunsului imun natural şi
adaptativ ca în imunitatea antimicrobiană, cu deosebirea că antigenele tumorale trebuiesc
şi diferenţiate de autoantigene (fig. 4).
Supravegherea imună antitumorală şi modalităţi de evaziune
La începutul anilor 1970 M. Burnet a emis teoria supravegherii imunologice a cancerului
conform căreia recunoaşterea antigenelor tumorale declanşează un răspunsul imun care
păstrează integritatea organismului. Dovezi clare în favoarea acestei teorii nu au existat
până recent (9, 10) când date experimentale au demonstrat existenţa unor mecanisme
specifice de supraveghere imună în tumori epiteliale non-virale. Clinic, această teorie este
argumentată de incidenţa crescută a tumorilor la bolnavii transplantaţi sau cu tratamente
imunosupresive sau de corelarea prognosticului cu prezenţa infiltratelor limfocitare
intratumorale în cancerul ovoarian sau colorectal (11). Concepţia actuală asupra teoriei
supravegherii imunologice pleacă de la faptul că presiunea selectivă exercitată de
12
sistemul imun determină o modulare continuă a fenotipului tumoral numită imunoeditare,
care favorizează creşterea unor tumori mai puţin imunogenice şi care nu mai sunt
recunoscute de celulele imune.
Procesul de imunoeditare se desfăşoară în 3 faze: eliminare, echilibru şi evaziune.
Eliminarea corespunde eradicării totale a tumorilor în dezvoltare care au reuşit să treacă
de mecanismele non-imune de supraveghere (procesele de reparare ADN, inhibiţia de
contact, apoptoza, activitatea p53) care sunt de fapt complementare cu cele ale
supravegherii imune. Eliminarea celulelor tumorale este rezultatul unui răspuns imun
competent atât natural cât şi adaptativ, celular şi umoral.
Faza de echilibru: eliminarea celulelor tumorale prin mecanisme non-imune şi imune
selectează o populaţie mai puţin antigenică care în timp poate deveni dominantă.
Evaziunea: este faza finală a procesului de imunoeditare când varianta celulară selectată
scapă recunoaşterii sistemului imun. Evaziunea poate fi realizată prin 3 modalităţi: lipsă
de recunoaştere, rezistenţă faţă de limfocitele citotoxice sau prin inducerea unor
dereglări/perturbări care blochează răspunsul imun (tabel I)(11).
Tabel I: Mecanismele evaziunii imune
Modalităţi Mecanism
I. Evaziune prin lipsă de recunoaştere Pierderea moleculelor MHC clasa I
Procesare şi prezentare defectuoasă a Ag
Pierderea expresiei TAA
Eliberare crescută (shedding) Ag
Inhibiţia expresiei receptorilor activatori (NKG2D,
NCR)
Expresie liganzi pentru receptorii inhibitori (HLA-
G, HLA-E, CD48)
Contra atac prin eliberare FasL, B7-H1, HLA clasa
I)
Supresie prin Treg
13
II. Evaziune prin creşterea rezistenţei antitumorale: Semnale disfuncţionale prin death receptori
Rezistenţă la perforină
Mutaţii p53
Supraexpresie bcl-2 (antiapoptotică)
III. Evaziune prin inducerea supresiei imune: Stimulare celule mieloide supresoare
Secreţie citokine supresive (TGFβ, IL10)
Stress oxidativ, radicali liberi
Vârstă înaintată
Inflamaţie cronică
Principii de imunoterapie a cancerului
Cunoaşterea mecanismelor prin care intervenţia sistemului imun este anihilată permite
stabilirea strategiilor de contracarare: se conturează două abordări – de stimulare a
elementelor efectorii deficitare (celule T, DC, NK, creşterea antigenicităţii celulelor
tumorale, citokine efectorii) sau de inhibiţie a factorilor supresivi naturali (celule Treg,
supresia celulelor dendritice imature/disfuncţionale, self-antigene, citokine supresive)
(tabel II).
Tabel II:
Imunoterapie antitumorală
Stimularea componentelor efectoare:
Componenta: Proces:
Celule T Administrare de celule T citotoxice
Celule dendritice Vaccinare cu celule DC
Celule NK Administrare de celule NK activate
Antigene tumorale TAA Vaccinare: proteine, peptide, ADN, plasmide &
vectori
Citokine efectoare IL2, IFNγ, IFNα, IL12, TNF, GM-CSF
14
Anticorpi receptori factori de creştere Cetuximab, rituximab, trastuzumab
Inhibitori tirozin-kinazici Bevacizumab, imatinib, gefitinib
Supresia/inhibiţia mecanismelor inhibitorii:
Celule Treg Blocarea funcţiei Treg
Celule dendritrice Supresia celulelor DC imature, expresia moleculelor
co-stimulatorii
Auto-antigene, antigene dominante Stimularea antigenelor TAA
Citokine supresoare Blocarea semnalizării intracelulare (Ex. STAT3).
Fiecare din aceste două tipuri de abordare prezintă avantaje şi dezavantaje biologice sau
de generare (inginerie moleculară, raport cost-beneficiu) dar progresul din ultimii ani este
evident şi tot mai mult bioterapia cancerului se conturează ca a patra metodă terapeutică.
Din strategiile care s-au impus în practica clinică sunt utilizarea anticorpilor monoclonali
rituximab şi alemtuzumab în limfoamele nonHodgkin de tip B şi cetuximab, trastuzumab
şi bevacizumab în tumorile solide.
Vaccinarea antitumorală a devenit şi ea posibilă dar modelul este diferit de cel infecţios:
imunizarea se face împotriva antigenelor tumorale, în general slab imunogenice şi de cele
mai multe ori foarte asemănătoare antigenelor ţesuturilor normale din care derivă ceeace
implică riscul unor reacţii autoimune. Stimularea şi expansiunea celulelor implicate în
recunoaşterea antigenelor (celule T) sau prezentarea lor (celulele dendritice) este o altă
modalitate de creştere a imunităţii. Combaterea supresiei imune este o altă abordare care
câştigă tot mai mult teren: adminstrarea de citostatice sau iradiere induc distrugere
celulară cu eliberarea de numeroase structuri antigenice care stimulează răspunsul imun
natural şi adaptativ. Chimioterapia şi radioterapia au şi avantajul distrugerii celulelor
Tsupr care nu mai pot declanşa mecanismele naturale de imunosupresie şi în aceste
condiţii stimularea celulelor efectoare este mai puternică (Figura 5)
15
Figura 5: Model de vaccinare antitumorală şi blocada CTLA4 (CTL antigen 4)(3): injectarea de celule
tumorale modificate genetic pentru eliberare de GM-CSF şi iradiate stimulează aglomerarea locală de
celule dendritice care se maturează şi migrează în nodulii limfatici regionali unde activează celulele T
şi B. Celulele T activate cresc expresia CTLA4 care leagă moleculele costimulatorii B7 şi limitează
astfel proliferarea celulelor T şi secreţia de citokine. Blocarea cu anticorpi a CTLA4 inhibă celulele T
reg. şi promovează expansiunea celulelor T cu memorie prin care se stimulează efectul antitumoral.
O altă aplicaţie a vaccinurilor tumorale este categoria celor preventive, în care inducerea
rezistenţei împotriva unor agenţi etiologici cunoscuţi (HBV, HPV) scade semnificativ
riscul de cancer. Din punct de vedere epidemiologic, consecinţele acestei atitudini
preventive sunt chiar mai benefice deoarece reducerea continuă a surselor de infecţie
16
primară şi întreruperea căilor de transmitere creiază premizele chiar pentru eradicare
totală a unor localizări cum este cancerul colului uterin.
Moleculele biologice (anticorpi, citokine) şi manipularea mecanismelor imune de control
(celule imune, tumorale, stromale) ale creşterii tumorale se află în plină afirmare cu
rezultate clinice care impun deja bioterapa ca o a patra metodă de tratament în cancer.
Cunoaşterea principiilor imunoterapiei devine astfel o necesitate pentru înţelegerea
viitoarelor deschideri care se anunţă în medicina secolului XXI.
Bibliografie
1. Sharpe AH, Abbas AK: T-cell costimulation – biology, therapeutic potential, and challenges,
NEJM 10.1056/NEJMp068087 August 17, 2006
2. Jiang H, Chess L: Regulation of immune responses by T cells, NEJM 2006, 354: 1166-1176
3. Boehmer vonH: Mechanisms of suppression by suppressor T cells, Nature Immunol 2005, 6, 4:
338-344
4. Dranoff G: Citokines in cancer pathogenesis and cancer therapy, Nature Rev Cancer 2004, 4: 11-
22
5. Visser KE de, Eichten A, Coussens LM: Paradoxical roles of the immune system during cancer
development, Nature Rev Cancer 2006, 6: 24-37
6. Baniyash M: TCRζ-chain downregulation: curtailing an excessive inflammatory immune
response, Nature Rev Immunology 2004, 4: 675-687)
7. Baniyash M: Chronic inflammation, immunosuppression and cancer: New insights and outlook,
Semin Cancer Biol 2006, 16: 80-88
8. Ben-Baruch A: Inflammation-associated immune suppression in cancer: the roles played by
cytokines, chemokines and additional mediators, Semin Cancer Immunol 2006, 16: 38-52
9. Dunn GP, Bruce AT, Ikeda H et al: Cancer immunoediting: from immunosurveillane to tumor
escape, Nature Immunol 2002, 3: 991-998
10. Smyth MJ, Trapani JA: Lymphocyte-mediated immunosurveillance of epithelial cancers, Trends
Immunol 2001, 22: 409-411
11. Malmberg KJ, Ljunggren HG: escape form immune- and noniommune-mediated tumor
surveillance, Semin Cancer Biol 2006, 15: 16-31
17
Figuri:
1. Rolul moleculelor co-stimulatorii B7-CD28/CTLA4 în activarea celulelor T: Celulele APC
nestimulate exprimă puţine molecule co-stimulatorii şi nu reuşesc să activeze celulele T naive
(sus); celulele APC activate (microbi, citokine) exprimă moleculele B7: interacţiunea B7-CD28
stimulează expansiunea şi diferenţierea celulelor T naive (mijloc); celulele T activate exprimă
puternic CTLA 4 care legat de B7 inhibă răspunsul celular (1).
2. Activarea şi diferenţierea celulelor TCD4 helper: Angajarea receptorului TCR pe limfocitul T cu
complexul MHC clasa I-peptide prezentat de o celulă APC, în prezenţa moleculelor co-
stimulatorii (CD40L-CD40; CD86-CD28) activează celula T CD4+ care se va diferenţia în Th1
care eliberează citokine pro-inflamatorii (IFNγ, TNF, IL2) şi respectiv Th2 cu citokine anti-
inflamatorii (IL4, IL5, IL10). Un al 3-lea grup se diferenţiază în celeule Treg 1 şi 3 care secretă
IL10 şi TGFβ.
3. Implicarea sistemului imun în procesele inflamatorii asociate cancerului (4).:
Antigenele care apar pe celulele transformate sunt transportatede celulele dendritice în nodulii
limfatici regionali unde le prezintă celulelor imunităţii adaptative. Stimularea celulelor B
determină stimularea cronică a celulelor imunităţii naturale (mastocite, granulocite, macrofage)
din ţesutul tumoral care favorizează creşterea tumorală prin promovarea unui mediu pro-
inflamator. Celulele inflamatorii intervin în remodelarea EMC şi angiogeneza reparatorie prin
eliberare de proteaze şi factori angiogenici. Cronicizarea procesului inflamator prin stimularea
îndelungată a celulelor imunităţii naturale creiază cercul vicios care favorizează cancerogeneza.
4. Recunoaşterea directă/naturală şi indirectă/adaptativă a celulelor tumorale (4): a. Celulele imune
naturale (NK, macrofage, unele celule CTL) recunosc celulele tumorale prin receptorii NKG2D şi
alte molecule exprimate pe suprafaţa lor (HSP, MICA/B) precum şi pierderea expresiei
moleculelor MHC clasa I (prin receptorii KIR). Celulele dendritice DC şi macrofagele fagocitează
celulele tumorale apoptotice prin receptorii αvβ5 sau complexe HSP-peptide eliberate de celulele
necroticeprin receptorul scavenger CD91. b. Imunitatea adaptativă: Celulele imunităţii adaptative
(TCD4+ şi CD8+) recunosc antigenele tumorale prezentate de celulele dendritice, care exprimă
moleculele costimulatorii (B7-1 şi B7-2) necesare activării. Celulele tumorale nu prezintă aceste
molecule stimulatoare astfel că simpla lor recunoaştere este insuficientă pentru declanşarea
răspunsului imun. Odată activate celulele T se produce diferenţierea lor în celule Tc, Th şi Tsupr.
18
5. Model de vaccinare antitumorală şi blocada CTLA4 (CTL antigen 4)(3): injectarea de celule
tumorale modificate genetic pentru eliberare de GM-CSF şi iradiate stimulează aglomerarea locală
de celule dendritice care se maturează şi migrează în nodulii limfatici regionali unde activează
celulele T şi B. Celulele T activate cresc expresia CTLA4 care leagă moleculele costimulatorii B7
şi limitează astfel proliferarea celulelor T şi secreţia de citokine. Blocarea cu anticorpi a CTLA4
inhibă celulele T reg. şi promovează expansiunea celulelor T cu memorie prin care se stimulează
efectul antitumoral.