CARMAPENEMI

Carbapanemii sunt betalactamine similare penicilinelor cu excepţia substituţiei sulfului cu carbon şi a prezenţei unei duble legături în nucleul pentaciclic.

Carbapenemii au acţiune bactericidă, îşi exercită efectul major prin legarea PBP-1 şi PBP-2. Carbapenemii reprezintă un grup de antibiotice cu un spectru deosebit de larg, acţionând atât pe germeni Gram-negativ, cât şi pe germeni Gram-pozitiv, cu efecte remarcabile de asemenea, pe anaerobi. Carbapenemii pătrund cu uşurinţă în bacteriile Gram-negativ. Pe Ps. aeruginosa penetrarea este facilitată de porine selective. Carbapenemii sunt activi şi pe bacteriile Gram-negativ producătoare de ESBL şi cefalosporinaze AmpC. Sunt intrinsec rezistente la carbapanemi Enterococcus faecium, stafilococii rezistenţi la penicilină, posibil alţi enterococi. Listeria monocytogenes şi unele specii de clostridii sunt tolerante, efectul bactericid fiind realizat numai la concentraţii cu mult peste CMI. Carbapenemii nu vor fi utilizaţi ca monoterapie la aceste specii. Pe Gram-negativ aerobi, carbapenemii sunt inactivi pe Stenotrophomonas maltophilia, pe Burkholderia cepacia, Chrysobacterium meningosepticum şi Myroides spp. De asemenea, pot fi rezistente unele tulpini de Ps aeruginosa şi Acinetobacter şi, rar tulpini de Proteus spp. şi Serratia marcescens.

Rezistenţa la carbapenemi se realizează prin 3 mecanisme: modificarea ţintei, hidroliza medicamentului şi reducerea concentraţiei intracelulare, prin penetrare scăzută sau expulsia extracelulară a medicamentului.

Hidroliza enzimatică este produsă de carbapenemaze, unele din cele mai diversificate clase de betalactamaze. Recent au fost izolate metalobetalactamaze plasmidice şi alte enzime hidrolizante ale carbopenemilor pe numeroşi germeni Gram-negativ.

Rezistenţa la imipenem şi în măsură mai redusă la meropenem este determinată de pierderea porinei OprD, specifică pentru carbapenemi, în asociere cu expresia la nivel înalt a AmpC. Efluxul carbapenemilor la Ps aeruginosa are loc prin cel puţin 4 sisteme de pompă exprimate la nivel înalt.

De menţionat că unii carbapenemi sunt inhibitori ai betalactamazelor, dar din păcate pot induce expresia acestora. Acest din urmă efect ar putea antagoniza efectul altor betalactamine administrate în asociere.

FarmacocineticăImipenem şi meropenem nu se absorb din tractul digestiv. Carbapenemii se administrează de preferinţă i.v. şi uneori i.m. Imipenem este hidrolizat la

mamifere prin dehidropeptidaza-I (DHP-I). Enzima este localizată pe suprafaţa apicală, în perie a celulelor tubulare proximale renale. Pe lângă faptul că antibioticul este inactivat, rezultă un produs nefrotoxic captat în celulele tubulare. Pentru a înlătura aceste efecte, imipenem se asociază cu un inhibitor al DHP-I, cilastatina. Meropenem este mult mai stabil la DHP-I şi nu necesită această asociere. Imipenem şi meropenem se leagă puţin de proteinele plasmatice, 20% respectiv 2%. Aceste 2 antibiotice se distribuie în cele mai multe fluide şi ţesuturi ale organismului. În l.c.r. imipenem realizează nivele mai reduse decât cele serice chiar în prezenţa meningitei. Meropenem are o penetrabilitate mai bună prin meningele inflamate.

Actualmente există un preparat imipenem-cilastatin pentru administrare i.m., condiţionat pentru absorbţia redusă a imipenem, dar normală a cilastatinei. În acest cat t ½ al imipenem se prelungeşte la 2 – 3 ore şi permite administrarea la intervale de 12 ore. Preparatul i.m. se administrează numai în infecţii uşoare şi medii.

Utilizări terapeutice

În general carbapenemii pe cale i.v. pot fi consideraţi ca antibiotice de rezervă pentru tratamentul infecţiilor nosocomiale produse de bacterii plurirezistente, precum şi în infecţiile mixte cu germeni aerobi şi anaerobi. Efectele remarcabile ale carbapenemilor i.v. au fost demonstrate în studii clinice pe un larg evantai de infecţii abdominale, genitale, ale căilor respiratorii inferioare, osoase şi articulare, cutanate şi ale ţesuturilor moi şi în bacteriemii. Meropenem are eficacitate mai bună decât imipenem în tratamentul infecţiilor sistemului nervos central. Carbapenemii sunt medicamente relativ scumpe, şi vor fi utilizate numai atunci când alte antibiotice nu sunt eficace. Utilizarea fără discriminare, pe lângă creşterea costurilor favorizează apariţia tulpinilor de bacterii rezistente, care din păcate sunt rezistente la majoritatea altor antibiotice. Carbapenemii nu se utilizează în infecţiile cu stafilococi rezistenţi la meticilină şi în monoterapie în infecţiile severe cu Ps. aeruginosa şi Enterococcus spp. Întrucât pot induce unele betalactamaze cromozomiale, carbapenemii nu se asociază cu alte betalactamine în tratamentul infecţiilor produse de Ps aeruginosa, Enterobacter spp., Citrobacter freundii, Morganella morganii, Acinetobacter hidrophila, Serratia marcescens, proteus vulgaris, Providencia spp.

Efecte adverseEfectele adverse majore la administrarea i.v. a carbapenemilor actuali apar cu o frecvenţă

de aproximativ 3%. Mai obişnuite sunt greţuri, vărsături şi diaree (aprox. 2%), reacţii alergice (1,3%), flebite şi eritem la locul de injectare. După carbapenemi se observă convulsii, mai frecvente la vârstnici ca şi la cei cu tulburări ale s.n.c. Apar cu o frecvenţă de 0,28% şi 0,08% la imipenem, respectiv meropenem mai ales la pacienţii cu afectarea s.n.c. De asemenea sunt predispuşi cei cu insuficienţă renală şi alcoolism cronic. Convulsiile cedează la retragerea antibioticului şi terapia anticonvulsivantă. În insuficienţa renală este necesară reducerea dozelor.

Suprainfecţiilor pot apărea mai ales cu fungi şi cu Pseudomonas aeruginosa şi Entobacter spp. rezistenţi la carbapenemi.

Colita pseudomembranoasă a fost observată la 0,1% dintre cei trataţi. Deşi imipenem este nefrotoxic la animale, la om nu au fost observate efecte adverse renale după asocierea imipenem – cilastatină. Carbapenemii sunt contraindicaţi la pacienţii alergici la alte betalactamine.