GLANDELE PARATIROIDE

Glandele paratiroide joacă un rol central în metabolismul calciului şi sunt esenţiale pentru viaţă. Volumul lor este mic în comparaţie cu rolul crucial pe care-l au în menţinerea echilibrului ionic al organismului şi, este cu siguranţă responsabil şi de întârzierea cu care au fost descoperite, glandele paratiroide fiind cele mai recent descoperite glande endocrine la om.

Activitatea paratiroidiană excesivă, hiperparatiroidismul, descris doar în urmă cu 70 de ani, este cauzat de disfuncţia uneia sau mai multor glande (hiperparatiroidism primar) sau de cauze extraparatiroidiene cum sunt insuficienţa renală cronică sau malabsorbţia intestinală cu tendinţa de scădere a calciului seric (hiperparatiroidism secundar).

Tratamentul chirurgical al acestei afecţiuni, destul de rară de altfel, impune cunoaşterea unor noţiuni de embriologie, anatomie şi microscopie normală şi patologică a acestor glande.

Embriologie Glandele paratiroide (PT) îşi au originea embriologică în al treilea şi al patrulea arc branhial. Din al treilea arc branhial

se dezvoltă glandele paratiroide inferioare (împreună cu timusul) şi de aceea se mai numesc paratiroidele III. Cele superioare sau paratiroidele IV, derivă, împreună cu corpul ultimobranhial (prin intermediul căruia celulele C migrează în tiroidă) din arcul al IV-lea şi au o poziţie mai constantă decât cele inferioare, în apropierea polului superior al tiroidei (1,2).

Anatomie Glandele paratiroide au formă ovoidă turtită, uneori alungită, bilobată sau polilobată. Culoarea lor normală variază de

la galben la portocaliu-brun în funcţie de numărul de celule adipoase şi oxifile din parenchim şi de gradul de congestie vasculară.

Dimensiunile medii aproximative sunt de 2-7/2-4/1-2 mm, iar greutatea normală a unei glande este cuprinsă între 35 şi 55 mg (3).

Numărul şi poziţia PT sunt variabile. Cunoaşterea acestor variaţii au un impact serios în explorarea chirurgicală a gâtului, la bolnavi cu hipercalcemie sau în intervenţii pe tiroidă, când pot fi îndepărtate accidental.

Aproximativ 80% (4) din populaţia adultă normală are patru PT, câte două perechi aşezate de obicei simetric, bilateral. 1-7% are trei, iar 3-13% cinci PT. La autopsie au putut fi identificate până la 12 PT la persoane sănătoase din punct de vedere endocrinologic (2). Cele mai frecvente localizări ale glandelor PT supranumerare sunt în timus, ligamentul tiro-timic, submucoasa esofagului sau a hipofaringelui şi în multe alte locuri, chiar şi în peretele vaginal (1,5). Glande supranumerare adevărate sunt cele care au o localizare diferită de a celor patru întâlnite în mod normal şi cântăresc cel puţin 5g.

PT superioare au o aşezare mai constantă decât cele inferioare, în apropierea polului superior al lobilor tiroidieni (la aproximativ 1 cm sub intersecţia nervului recurent cu artera tiroidiană inferioară), sub capsula tiroidiană, sau chiar intratiroidian. În mod excepţional ele se pot găsi retrofaringian, retroesofagian, sau lateral de laringe.

PT inferioare se găsesc în apropierea polului inferior al tiroidei, dar datorită originii lor embriologice pot prezenta importante variaţii de localizare: paratraheal, în apropiere sau incluse în timus, în mediastinul superior.

Histologie Fiecare glandă paratiroidă este învelită şi separată de ţesuturile din jur de o capsulă conjunctivă foarte subţire, care

trimite în interior septe, compartimentând-o în lobuli. Vasele de sânge şi nervii intră şi ies din glandă de-a lungul acestor septe.Parenchimul glandei este organizat sub formă de cordoane sau cuiburi de celule secretoare, celulele

principale (fig.1), care secretă parathormonul şi care sunt singurele celule normale ale parenchimului paratiroidian. Se mai pot întâlni celule oxifile, dar acestea nu sunt altceva decât variante morfologice şi funcţionale ale aceleiaşi celule principale.

Celulele principale sunt poligonale (8-10μ) şi sunt separate de stroma înconjurătoare printr-o membrană bazală. Ele au

un nucleu rotund, hipocrom, dispus central. Citoplasma este palid colorată în roz, discret vacuolară în majoritatea celulelor, pe preparatele bine fixate. Aspectul vacuolar este dat de prezenţa glicogenului şi a picăturilor de lipide prezente în citoplasma celulelor principale în repaus. Într-o glandă normală, 70-80% din celulele principale sunt în repaus şi doar restul sunt active din punct de vedere secretor (6). Acestea din urmă conţin o cantitate foarte mică de lipide şi glicogen (7). Cantitatea de lipide intracitoplasmatice este, deci, invers proporţională cu activitatea secretorie a celulei şi este un indicator mai fidel al stării funcţionale, decât numărul celulelor adipoase stromale (8). Glicogenul intracitoplasmatic este PAS+, iar lipidele sunt sudanofile.

La copii, celulele principale sunt aşezate în cuiburi (fig.2). Înmulţirea, odată cu înaintarea în vârstă, a celulelor adipoase stromale, determină aşezarea lor în cordoane mai mult sau mai puţin ramificate. Rareori, celulele principale pot forma structuri glandulare, care conţin un material PAS + asemănător coloidului. Această posibilitate trebuie avută în vedere mai ales în cursul examenului extemporaneu, deoarece poate duce la confuzii de diagnostic a ţesutului paratiroidian cu cel tiroidian.

Celulele oxifile (oncocite) sunt mai mari decât cele principale (>10 μ), au citoplasma intens acidofilă şi granulară

datorită numeroaselor mitocondrii pe care le conţine, fiind asemănătoare morfologic cu celulele oxifile din alte glande endocrine sau cu celulele Hürthle din tiroidă. Nucleii sunt mici, sferici, şi hipercromi. Celulele oxifile apar în PT numai după pubertate, numărul lor creşte odată cu vârsta şi uneori formează mici noduli în parenchim. Celulele oxifile conţin o cantitate mică de glicogen, de lipide intracitoplasmatice şi nu au proprietăţi secretorii.

Stroma glandei cuprinde celule adipoase, vase de sânge şi o cantitate variabilă de ţesut conjunctiv.Celulele adipoase lipsesc în PT copilului mic. Ele apar în a doua decadă de viaţă şi se găsesc printre celulele

principale (fig.2). Se consideră că în mod normal, la adulţi, celulele adipoase reprezintă ceva mai puţin de 50% din masa glandulară, numărul lor crescând cu vârsta (6,9). Trebuie subliniat că ţesutul adipos are o distribuţie neregulată, fiind mai bine reprezentat la periferia glandei (fig.3). Acest aspect trebuie avut în vedere în cursul examenului extemporaneu al unui fragment de glandă PT, când raportul dintre parenchim şi stromă (ţesut adipos) nu poate fi corelat cu starea funcţională a glandei. În aceste cazuri singurul beneficiu al biopsiilor de glandă PT este diagnosticul de ţesut.

Vasele de sânge formează o foarte bogată reţea de capilare fenestrate, ca în toate glandele endocrine, care înconjoară fiecare celulă principală. Acestă bogată vascularizaţie explică de ce suprafaţa de secţiune a glandei este sângerândă, ajutând chirurgul să diferenţieze PT de ţesutul adipos sau de nodulii limfatici, care nu prezintă acest aspect.

Ţesutul conjunctiv se găseşte în cantitate foarte redusă la copii, dar cantitatea sa creşte cu vârsta, dând aspect lobulat PT.

Imunohistochimie. Celulele principale sunt citocheratin şi cromogranin pozitive (10). Ele reacţionează de asemenea

cu anticorpi anti-parathormon, reacţia pozitivă fiind citoplasmatică şi limitată la granulele secretorii.Celulele oxifile dau reacţii slab pozitive cu aceşti anticorpi. Patologia glandelor paratiroide Detectarea la un bolnav a unei hipercalcemii serice şi a unor concentraţii crescute de parathormon seric, indică faptul

că una sau mai multe glande PT secretă hormoni în exces. Secreţia în exces a hormonului paratiroidian sau hiperparatiroidismul, poate fi primară sau secundară.

În hiperparatiroidismul primar stimulul care determină secreţia de hormoni în exces în una sau mai multe glande paratiroide, nu este cunoscut.

Hiperparatiroidismul secundar este întâlnit în sindroame de malabsorbţie sau în boli renale şi este o boală frecventă în era hemodializei şi a transplantului renal.

În ordinea descrescătoare a importanţei, cele mai frecvente cauze de hiperparatiroidism primar sunt: adenomul paratiroidian, hiperplazia paratiroidiană primară, carcinomul paratiroidian şi foarte rar, alte leziuni ale PT.

Adenomul paratiroidian Adenomul paratiroidian (AP) este o tumoare benignă, compusă din celule principale şi/sau oxifile, ce interesează o

singură glandă PT (1). Majoritatea cazurilor de hiperparatiroidism primar (75-80%) sunt cauzate de AP (3,11,12).AP este o tumoare solitară. Noţiunea de adenom dublu este din ce în ce mai mult contestată în literatura de

specialitate, deoarece, pe de o parte, puţine cazuri îndeplinesc criteriile de definiţie, pe de altă parte, s-a constatat că marea majoritate a pacienţilor cu adenoame duble, au prezentat hiperparatiroidism recidivat şi aveau de fapt şi celelalte glande paratiroide hiperplazice. În momentul de faţă, diagnosticul de adenom dublu se face după criterii foarte precise: prezenţa tumorii în două glande PT, glande restante normale, absenţa în antecedentele familiale a unor afecţiuni ale glandelor PT, ablaţia celor două glande tumorale trebuie să fie curativă la urmărirea timp îndelungat a bolnavilor (13,14). În cazul în care hipercalcemia recidivează, după ablaţia celor două glande, diagnosticul trebuie reconsiderat în favoarea hiperplaziei paratiroidiene.

AP poate să apară oriunde există ţesut paratiroidian normal. Cea mai frecventă localizare este însă în glandele inferioare. Localizarea AP în glandele ectopice este responsabilă de hiperparatiroidismul persistent sau recurent.

Deşi poate să apară oricând de-a lungul vieţii, cea mai frecventă vârstă este de 40 ani.Macroscopic: AP apare ca o tumoare ovoidă sau polilobată, încapsulată, de culoare roşie-brună. De cele mai multe ori

leziunea înlocuieşte glanda normală, din care mai poate persista, în adenoamele mici, o fină bandă de ţesut paratiroidian normal sau atrofic, numită rim (fig.4). Rimul este prezent în aproximativ 50-60% din cazuri; culoarea sa galbenă, contrastează cu culoarea roşie-brună a adenomului (14).

În adenoamele mari se pot întâlni focare hemoragice sau de degenerare chistică. Capsula acestor adenoame poate fi groasă şi uneori aderentă de ţesuturile din jur; aceste aspecte trebuie avute în vedere la diagnosticul diferenţial cu carcinomul paratiroidian.

Greutatea AP variază între 250 mg şi câteva grame şi este direct proporţională cu hipercalcemia serică (3).Microscopic: tumoarea este compusă din cordoane, sau cuiburi de celule principale, printre care se găseşte o fină reţea

de capilare. Uneori celulele au nuclei dispuşi palisadic, formând rozete în jurul capilarelor, alteori formează glande.Celulele principale sunt în general mai mari decât cele din glanda normală. Ele au citoplasma palid eozinofilă sau

clară, cu un conţinut foarte mic de lipide sau chiar absent, semn că celulele au activitate secretorie. Nucleii sunt în general rotunzi, situaţi central, cu cromatina densă şi nucleol situat central (fig.5). Ca şi în alte tumori endocrine benigne, se pot întâlni

nuclei mari, hipercromi, diseminaţi în întreaga tumoare sau grupaţi în focare (fig.6). Uneori, se pot observa celule multinucleate cu nuclei neregulaţi, hipercromi(15). În AP mitozele lipsesc sau sunt foarte rare. Se admite în prezent, că, tumorile paratiroidiene care au mai mult de 1 mitoză/10 câmpuri microscopice la obiectivul mare, trebuie serios evaluate pentru excluderea unui carcinom (3,9,12,16).

AP pot conţine frecvent structuri chistice ce seamănă cu foliculii tiroidieni: sunt delimitate de un epiteliu cubic, pot fi

goale, sau pot conţine un material eozinofil PAS+ asemănător coloidului, dar care nu conţine tiroglobulină (fig.7). Se mai pot observa structuri glandulare, papilare, ce pot preta la confuzii cu un carcinom papilar.

În general, stroma este redusă, dar tumorile mari pot conţine cantităţi importante de ţesut conjunctiv fibros sau chiar

amiloid. Celulele adipoase lipsesc în AP. Absenţa adipocitelor stromale este considerată de mulţi autori ca un criteriu esenţial de diagnostic diferenţial cu hiperplazia paratiroidiană. Uneori se pot însă observa mici grupuri de adipocite, iar prezenţa lor nu exclude diagnosticul de AP (17).

Rimul apare microscopic ca o bandă de ţesut paratiroidian normal sau atrofic, situat în afara capsulei AP. Absenţa

rimului nu exclude diagnosticul de AP, deoarece adenoamele mari pot înlocui în totalitate glanda paratiroidă normală sau rimul poate rămâne neobservat la secţionarea şi includerea glandei. În general, probabilitatea descoperirii rimului este mai mare în adenoamele mici. Celulele rimului sunt mai mici, mai uniforme şi conţin mai multe lipide intracitoplasmatice decât celulele adenomului. De asemenea, între celulele principale, se găsesc un număr variabil de celule adipoase, absente în general în parenchimul adenomului.

Glandele paratiroide asociate AP au o greutate normală. Celulele principale au o cantitate crescută de lipide în

citoplasmă (sunt în repaus), iar numărul de celule adipoase este crescut, dând glandei un aspect atrofic (fig.8).

Variante ale adenoamelor paratiroidieneAdenoamele paratiroidiene oncocitare sau oxifile sunt rare. Ele sunt slab funcţionale, astfel încât, la un volum foarte

mare, hipercalcemia serică este minimă (1).AP formate exclusiv din celule oxifile sau oncocite sunt extrem de rare, de obicei celulele oxifile fiind amestecate cu

celule principale. Pentru ca un adenom să poată fi numit oncocitar, trebuie ca 90% din celule să fie oncocite (10,18,19).Lipoadenoamele sunt tumori benigne ce pot cauza hiperparatiroidism. De obicei sunt leziuni circumscrise,

încapsulate, caracterizate printr-o proliferare dublă, parenchimatoasă şi stromală (10). Componenta parenchimatoasă cuprinde atât celule principale cât şi oncocite aşezate în cordoane ramificate şi anastomozate. Stroma este abundentă şi este formată din ţesut adipos, fibros şi mixomatos, uneori cu infiltraţii limfoide.

Hiperplazia paratiroidiană primară Hiperplazia paratiroidiană primară se defineşte ca o creştere în volum a masei parenchimatoase în mai multe glande

paratiroide, însoţită de o secreţie crescută de parathormon. Stimulul, care determină acest proces, nu este cunoscut (1). Ea este o altă cauză de hiperparatiroidism primar şi se poate asocia cu unul sau mai multe din sindroamele MEN (multiple endocrine neoplasia) (1).

În majoritatea cazurilor, hiperplazia paratiroidiană primară se produce prin proliferarea celulelor principale (14), rareori este o hiperplazie cu celule clare. Stimulul pentru proliferarea celulelor principale este necunoscut, dar se presupune că este un factor seric ce ar avea acţiune mitogenă asupra celulelor principale.

Încă de la descriere, în 1958, s-a constatat că este dificil de diferenţiat hiperplazia paratiroidiană primară de AP. Diagnosticul diferenţial este imposibil pe baza examenului histopatologic al unei singure glande paratiroide mărite de volum, necesitând examinarea ţesutului din cel puţin două glande PT (1).

Macroscopic, toate cele patru glande sunt mărite în volum în mod egal sau inegal, glandele inferioare putând fi mai mari (14,20). Ocazional, doar una dintre glande este mai mare, putând duce la confuzii cu un adenom paratiroidian. Greutatea celor patru glande este de obicei de 1-3g, rareori putând depăşi 10g. Culoarea glandelor este galben-brună spre roşiatică. Suprafaţa de secţiune este netedă, nodulară sau chistică în hiperplaziile mari.

În hiperplazia paratiroidiană primară nu există nici macroscopic şi nici microscopic un rim de ţesut paratiroidian normal.

Microscopic se poate prezenta sub mai multe forme:- hiperplazie difuză, formată din mase solide de celule principale şi/sau oxifile printre care numărul de celule adipoase

au scăzut dramatic sau chiar au dispărut (fig.9 şi 10).- hiperplazia nodulară sau pseudoadenomatoasă este mult mai frecventă decât cea difuză (fig.11). Ea este formată din

noduli circumscrişi de celule principale şi/sau oxifile în care lipsesc celulele adipoase. Un număr mic de celule adipoase se pot observa în stroma internodulară.

În general, celulele implicate în hiperplazia paratiroidiană primară sunt celule principale; ele sunt ceva mai mari decât în mod normal, uniforme, cu mici variaţii în dimensiunea şi forma nucleilor (pleomorfismul accentuat este caracteristic AP). Ocazional, se pot întâlni mitoze, dar sunt la fel de rare ca şi în AP.

- hiperplazia cu celule clare este foarte rară (3). Ea se poate asocia cu sindromul MEN tip I (21,22). Greutatea glandelor este mai mare în aceste cazuri, putând atinge 5-10g. Glandele hiperplazice au o formă neregulată şi o culoare maronie. Histologic sunt compuse în exclusivitate din plaje de celule poliedrice, mari, cu citoplasma clară, care conţine glicogen, dar nu şi lipide. Nucleii sunt rotunzi, cu nucleol excentric, uneori multipli. Ultrastructural s-a demonstrat că aspectul clar al celulelor se datorează numeroaselor vacuole care provin din veziculele golgiene şi care conţin depozite de hormon paratiroidian (23).

Diagnosticul diferenţial între hiperplazie şi adenom este extrem de dificil numai pe baza examinării unei singure

glande extirpate. Mărimea glandei, greutatea şi forma ei, raportul relativ dintre parenchim şi stromă sunt criterii importante, dar nu suficiente. Un diagnostic corect implică examinarea nu numai a glandei rezecate ci şi a cel puţin unei biopsii dintr-o a doua glandă paratiroidă. Dacă aceasta conţine ţesut normal, diagnosticul va fi de adenom, şi de hiperplazie paratiroidiană dacă conţine ţesut hiperplazic. (14,24).

Carcinomul paratiroidian Carcinomul paratiroidian (CP) este o tumoare malignă rară, derivată din celulele parenchimatoase ale glandei şi

reprezintă deci o cauză rară de hiperparatiroidism primar (1-2%). Foarte rar, poate apare pe fondul unei boli endocrine familiale sau ca o consecinţă a hiperparatiroidismului secundar (25,14).

Doar 1/3 din bolnavii cu CP se prezintă la medic datorită unei mase tumorale mari, palpabile la nivelul gâtului, restul de 2/3 datorită simptomelor asociate hipercalcemiei marcate (mult mai ridicate decât în AP).

Macroscopic, CP este o tumoare mare, încapsulată (greu de deosebit de un AP) sau slab delimitată, aderentă de tiroidă sau de ţesuturile moi ale gâtului. Are culoare gri-cafenie şi consistenţă fermă, greutate mai mare decât AP, în medie 12g, putând ajunge până la 27g (1,10,14).

Microscopic, celulele tumorale au dispoziţie trabeculară caracteristică şi sunt despărţite prin benzi fibroase groase. Celulele tumorale sunt mari, cu nucleu rotund situat central, cu foarte mici variaţii de formă şi talie. Uniformitatea celulară este aproape o regulă, pleomorfismul marcat fiind mai degrabă caracteristic AP decât carcinoamelor. Se observă mitoze frecvente, invazie capsulară şi/sau vasculară (26).

După Schantz şi Castleman (27), cei care au descris pentru prima dată tumoarea, principalele criterii de diagnostic microscopic ar fi: dispoziţia trabeculară a celulelor tumorale, benzile fibroase groase, activitatea mitotică marcată, invazia capsulară şi vasculară. Cu excepţia invaziei vasculare, nici unul dintre aceste criterii nu este tipic CP.

Fibroza intratumorală poate să apară şi în adenoame, în cursul unor procese degenerative sau de remaniere (27), alături de hemosiderină şi un infiltrat inflamator cronic.

Mitozele sunt prezente în 80% din CP. S-a demonstrat însă că unele tumori paratiroidiene cu activitate mitotică sunt în realitate benigne, numai mitozele atipice fiind criterii certe de malignitate (14,27).

Invazia capsulară este prezentă în 2/3 din cazuri. Invazia adevărată, cea în care ţesutul tumoral erupe printr-o breşă din ţesut conjunctiv al capsulei, trebuie diferenţiată de pseudoinvazia capsulară, în care, ţesutul paratiroidian normal este inclus într-un proces de fibroză. Acest fenomen se poate observa frecvent în adenoamele paratiroidiene mari, care au sângerat. Foarte suspectă pentru malignitate este aderenţa tumorii la ţesuturile din jur, fenomen observat de chirurg intraoperator.

Invazia vasculară este prezentă în 10-15% din cazuri şi constituie un criteriu cert de malignitate. Ea trebuie evaluată totdeauna în vasele capsulei tumorale. În invazia vasculară adevărată, ţesutul tumoral trebuie să fie cel puţin parţial ataşat peretelui vascular. Câteva celule tumorale în lumenul unui vas pot constitui un artefact şi nu trebuie confundate cu invazia vasculară adevărată.

Un alt criteriu de malignitate este prezenţa metastazelor în limfonodulii regionali sau în oase, plămâni, ficat, dar prezenţa lor în momentul diagnosticului iniţial este rară (27). Apariţia metastazelor determină din nou hipercalcemie serică, care se normalizează odată cu extirparea lor chirurgicală.

Prognosticul CP este în general bun, cu supravieţuiri de lungă durată (16, 27), dar cu recidive frecvente. Prezenţa recidivelor întăreşte diagnosticul de malignitate în cazurile dificil de diferenţiat de tumori benigne paratiroidiene.

Se descrie şi în CP o variantă oncocitară, în care celulele au citoplasmă abundentă, granulară. (1). Dificultăţi de diagnostic în carcinomul paratiroidianAu fost descrise CP nefuncţionale ce pot fi confundate cu carcinoame tiroidiene, mai ales dacă celulele au o dispoziţie

foliculară (carcinoame foliculare). Au fost descrise şi tumori intratiroidiene, ce conţin amiloid şi care au fost diagnosticate în mod eronat, carcinoame medulare tiroidiene. În aceste cazuri, examenul imunohistochimic, cu anticorpi anti-parathormon, constituie cheia diagnosticului.

Cele mai dificile probleme de diagnostic diferenţial, sunt însă cu AP. Nu rară este confuzia unui CP cu un AP, diagnosticul corect făcându-se doar retrospectiv, în momentul apariţiei recidivelor locale în regiunea gâtului. În aceste cazuri, leziunea iniţială are în mod sigur atipii histologice, dar ele sunt insuficiente pentru afirmarea malignităţii (27,28,29).

În diagnosticul diferenţial, trebuie să se ţină cont că CP sunt:- mai mari decât adenoamele (greutate de aproximativ 12g sau mai mare)- sunt aderente de ţesuturile moi ale gâtului- au un mod de creştere trabecular- au benzi fibroase groase - au activitate mitotică ridicată, cu mitoze atipice- prezintă invazie capsulară şi/sau vasculară.

Studii recente încearcă să diferenţieze CP de AP cu ajutorul imunohistochimiei. Doi anticorpi, împotriva a două proteine implicate în mod diferit în ciclul celular, Ki-67 un factor de proliferare nucleară şi proteina p27 inhibitoare a ciclului celular (30,31,32), au expresii diferite în cele două tumori. În carcinomul paratiroidian imunomarcajul cu MIB1, pentru Ki-67 are valori de aproximativ trei ori mai mari decât în AP (30,31), iar proteina p27 are valori foarte scăzute în comparaţie cu cele din adenoame (32). Aceste rezultate sunt încurajatoare, dar valoarea lor reală trebuie încă confirmată, înainte de a fi introduse în practica curentă.

Leziuni rare ale paratiroidei ParatiromatozaEste o cauză rară de hiperparatiroidism, determinată de hiperplazia şi implicit hiperfuncţia unor insule de ţesut

paratiroidian situate în afara glandelor paratiroide, mai ales în ţesutul adipos al gâtului sau al mediastinului. Se presupune că aceste insule rămân diseminate în ţesutul adipos al gâtului în cursul dezvoltării embriologice a glandelor paratiroide. În mod normal, aceste insule de ţesut ectopic sunt inaparente, dar pot deveni hiperplazice când întreg ţesutul paratiroidian devine hiperplazic (33).

O leziune similară poate să apară consecutiv însămânţării de ţesut paratiroidian în cursul intervenţiilor chirurgicale (33).

Chisturi paratiroidieneChisturile paratiroidiene sunt rare şi pot fi confundate clinic cu un chist tiroidian.Ele sunt delimitate de o capsulă fibroasă subţire, în care se pot găsi insule de ţesut paratiroidian normal şi conţin un

lichid clar, bogat în parathormon.Chisturile paratiroidiene pot proveni din AP mari, degenerate şi pot determina hiperparatiroidism primar. Altele pot

proveni din degenerarea chistică a unor resturi embrionare a pungilor branhiale (34). Examenul anatomopatologic al glandelor paratiroide Tratamentul hiperparatiroidismului primar constă în îndepărtarea chirurgicală a glandelor PT hiperfuncţionale. Dacă

îndepărtarea este incompletă, hiperparatiroidismul poate persista sau recidiva. Îndepărtarea în exces a PT poate cauza hipocalcemie.

Pentru a evita aceste inconveniente, este absolut necesară examinarea intraoperatorie macroscopică şi microscopică a PT atât de chirurg cât şi de anatomopatolog, a căror cooperare strânsă este o garanţie a succesului terapeutic (35). Examinarea microscopică intraoperatorie (extemporanee) a ţesutului paratiroidian se face prin secţiuni la gheaţă şi are în primul rând rolul de a identifica ţesutul paratiroidian şi în al doilea rând de a diferenţia adenomul de hiperplazie (tratamentul fiind diferit în cele două afecţiuni (36).

Protocolul recomandat şi utilizat în momentul de faţă este următorul (14,37):Chirurgical:- excizia chirurgicală a celei mai voluminoase glande paratiroide- o biopsie din cel puţin încă o glandă paratiroidăAnatomopatologic:- măsurarea şi cântărirea obligatorie a celei mai mari glande şi a oricărui fragment de ţesut excizat- detectarea unui eventual rim de ţesut normal la periferia formaţiunii şi prelevarea lui, împreună cu ţesutul tumoral,

pentru examenul extemporaneu- dacă în glanda cea mai voluminoasă aspectul histologic este acela de hiperplazie a celulelor principale, ţesutul adipos

este absent, lipide intracitoplasmatice marcat scăzute, nucleii pleomorfi şi se observă prezenţa unui rim de ţesut normal, diagnosticul prezumtiv va fi acela de adenom. Acest diagnostic este susţinut şi de aspectul microscopic al biopsiei din cea de-a doua glandă PT, care trebuie să fie acela al ţesutului normal: celule adipoase şi celulele parenchimatoase ce conţin în citoplasmă o cantitate crescută de lipide.

- dacă în glanda cea mai voluminoasă aspectul histologic este acela de hiperplazie a celulelor principale, pleomorfismul nuclear este absent, ţesutul adipos este mult diminuat, iar rimul de ţesut normal este absent, diagnosticul presupus este de hiperplazie paratiroidiană. Confirmarea este făcută de aspectul microscopic al biopsiei dintr-o a doua glandă PT, care este acela al unui ţesut hiperplazic. Biopsia din a doua glandă PT este deci esenţială pentru diagnosticul diferenţial între hiperplazie şi adenom (24).

- unii autori recomandă utilizarea coloraţiilor histochimice pentru lipidele intracitoplasmatice (Sudanului IV sau a oil-red O) în cursul examenului extemporaneu (14). Se ştie că aproximativ 80% din celulele unei paratiroide normale sunt în repaus şi conţin lipide intracitoplasmatice. În stări de hiperfuncţie, lipidele intracitoplasmatice scad foarte mult sau lipsesc. În consecinţă, aceste reacţii histochimice ar fi utile pentru diferenţierea unui ţesut normal de unul hiperfuncţional, mai ales în examinarea biopsiilor mici de glandă PT (1,10,36). Trebuie avut însă în vedere faptul că ele dau rezultate adecvate doar în 80% din cazuri (14).

În practică, stabilirea afectării uneia sau mai multor glande numai pe baza unor criterii morfologice nu este deloc uşoară. Se preconizează pentru viitor, dozarea rapidă, intraoperatorie a hormonului paratiroidian. Studiile preliminare (14), demonstrează o scădere cu 86% a valorii serice a parathormonului în primele 15 min după ablaţia adenomului şi cu numai 27% după rezecţia unei singure glande în hiperplazii.

Dificultăţi de diagnostic în cursul examenului extemporaneu Din punctul de vedere al chirurguluiIdentificarea macroscopică a PT se face în funcţie de localizare, formă, culoare, dar poate întâmpina greutăţi datorită

următoarelor considerente: distorsionarea organelor gâtului prin creşterea tumorală, localizări ectopice, glande atrofice în prezenţa unor adenoame, asemănarea cu un nodul tiroidian sau cu un nodul limfatic (36).

Din punctul de vedere al anatomopatologuluiMulţi autori consideră că interpretarea eronată a secţiunilor la gheaţă este o sursă de greşeli chirurgicale şi de

explorare defectuoasă a paratiroidelor.Ţesutul paratiroidian se poate confunda cu ţesut limfoid (noduli limfatici, timus) sau cu ţesut tiroidian, aceste confuzii

având drept consecinţă persistenţa sau recidiva hiperparatiroidismului. Uneori, secţionarea incompletă a piesei congelate duce la interpretarea eronată de absenţă a ţesutului paratiroidian, când, în realitate, pe preparatele definitive, acest ţesut se va găsi la secţionare mai profundă.

Cea mai frecventă confuzie este însă cu ţesutul tiroidian, mai ales că, frecvent, bolile paratiroidei se asociază cu guşa nodulară (1,38).

Astfel, localizarea unui nodul nu reflectă totdeauna originea sa, de exemplu un nodul sechestrat în afara tiroidei (nodul parazit) poate fi confundat cu o glandă paratiroidă mărită în volum. Sau, uneori, ţesutul paratiroidian poate fi mascat printre nodulii tiroidieni, de care nu poate fi deosebit.

Microscopic, următoarele aspecte pot preta la confuzie cu ţesutul tiroidian:- arhitectura foliculară a celulelor paratiroidiene normale şi patologice, foliculi ce pot fi plini cu material roz,

asemănător cu coloidul- predominanţa celulelor oxifile poate simula un nodul tiroidian cu celule oxifile- modificările stromale dintr-un nodul tiroidian pot imita compartimentarea glandei paratiroide sau edemul stromal

accentuat în ţesutul congelat, poate da falsa impresie de ţesut adipos. După LiVolsi (39), următoarele diferenţe morfologice pot fi luate în consideraţie la diferenţierea ţesutului

paratiroidian de cel tiroidian: nodulii paratiroidieni au vascularizaţia mai delicată, au o mai pronunţată distribuţie în cuiburi a celulelor, celule care sunt mai mici decât cele foliculare ale tiroidei.

Uneori diagnosticul diferenţial este atât de dificil încât nu se poate realiza nici pe preparatele definitive, decât prin examinări imunohistochimice.

hiperparatiroidismulCauza cea mai obisnuita a hipoparatiroidismului o constituie lezarea sau indepartarea ^hirugicala a glandelor

paratiroide in cursul unei operatii pe tiroida. Mai rar, afectiunea se datoreaza distrugerii glandelor prin hemoragie, infectie sau iradierea tiroidei cu raze Rontgen sau cu iod radioactiv. Uneori cauza hipoparatiroidismului nu poate fi gasita. in toate cazurile, indiferent de natura insuficientei paratiroidiene, scaderea secretiei de parathormon micsoreaza concentratia calciului in sange. Aceasta duce la cresterea excitabilitatii sistemului nervos central, favorizand astfel aparitia crizelor de tetanie.

Simptomatologie: cele mai multe cazuri de tetanie se intalnesc la copii. Manifestarea tipica a bolii o constituie contractura spastica, simetrica, a membrelor, precedata de crampe, furnicaturi si amorteli. Contractura la mana se traduce prin spasmul carpopedal, care da mainii aspectul descris sub denumirea de „mana de ma-mos". La copil apare destul de frecvent spasmul laringian. in cazuri severe apar tulburari in respiratie, cianoza, sufocare si moarte. La adult, spasmul laringian poate fi confundat cu astmul bronsic. Spasmele generalizate se insotesc de fotofobie, greutate in vorbire (disartrie) si spasme viscerale (tetanie gastrica, spasm piloric). Tulburarile psihice sunt frecvente, mergand de la iritabil itate, anxietate, depresiune si panica, pana la delir si stupoare. in forma cronica a tetaniei apar tulburari trofice - uscaciunea pielii si a parului, unghiile se mp usor, iar eczemele apar frecvent. Cataracta este o manifestare obisnuita a bolii. Cariile dentare sunt numeroase. Exista o forma acuta a bolii, declansata de indepartarea chirurgicala a unui adenom para-tiroidian. Tetania se iveste la cateva zile dupa operatie, iar manifestarile sunt dramatice. Cel mai adesea, insa, tetania este latenta, iar episoadele acute sunt provocate de oboseala sau de emotii. in tetania latenta, manifestarile sunt mai reduse ca intensitate. Bolnavul se plange de slabiciune musculara, oboseala, amorteli, crampe moderate si furnicaturi in corp. Manifestari similare pot aparea dupa diaree cronica si varsaturi repetate cu pierderea de calciu. Exista si o tetanie neurogena (spasmo-filie), care apare in nevroze. Graviditatea este un factor agravant al tetaniei, datorita pierderii de calciu in timpul sarcinii.Tratamentul preventiv se refera la o serie de precautii care trebuie luate in cursul operatiilor pe tiroida si paratiroide. in timpul crizelor se vor da bolnavului sedative si tranchilizante. Scaderea calciului in sange se combate c*u saruri de calciu (gluconat, clorura sau lactat de calciu), administrate in injectii i.m., i.v. sau per oral. O atentie deosebita trebuie acordata in timpul efectuarii injectiilor i.v. de clorura de calciu. Daca substanta iese afara din vena, produce dureri mari si necroza tesuturilor. Este obligatoriu ca administrarea de calciu sa fie asociata cu vitamina D,, in doze de 600 000 -1 200 000 u de 1 - 3 ori pe saptamana. Se mai utilizeaza preparatul A.T. 10 sau Tachystin, care este un hipercalcemiant mai puternic decat vitamina D2. in tetania acuta, bolnavul trebuie scos rapid din criza, cu injectii i.v. de clorura sau gluconat de calciu si cu sedative. Asistentele medicale, in comportamentul lor fata de bolnav, trebuie sa tina seama de faptul ca hipoparatiroidienii au un sistem nervos dereglat: obosesc usor, sunt anxiosi si iritabili si de aceea trebuie sa li se ofere conditii de liniste si repaus. Este bine sa evite meseriile care i-ar supune unor eforturi mari, fizice si intelectuale.

7.2. Bolile glandelor paratiroide

7.2.1. Hipoparatiroidism (lipsa de calciu)

Insuficienta parathomonului influenteaza îndeosebi metabolismul fosfo-calcic, determinând cresterea fosforului seric si scaderea calciului din serul sangvin. Principala consecinta a hipocalcemiei este tetania sau „spasmofilia". Tetania se întâlneste frecvent la persoanele tinere de sex feminin.

Cauze determinante : traumatisme chirurgicale în zona glandelor paratiroide, iradieri, hemoragii sau infectii localizate la nivelul glandelor paratiroide.

Cauze favorizante: vârsta (tânara), sexul (feminin), sarcina, nasterea, alaptarea, frigul, oboseala, emotiile, consumul excesiv de cafea.

Semne clinice:

• contractii tonice ale musculaturii somatice (mai rar viscerale), denumite si contractii tetanice sau spasme musculare. Cel mai frecvent contractiile apar la membrele superioare, generând „mâna de mamos", iar contractiile buzelor determina transformarea gurii în „bot de stiuca" ;

• bolnavii cu lipsa de calciu sunt usor iritabili;

• parul este friabil si îsi pierde luciul;

• unghiile sunt subtiri, se îndoaie si se rup cu usurinta.

Examenele de laborator ne indica o calcemie de 7-8 mg% fata de 10% cât este normal.

Hiperparatiroidismul primar Istorie naturala si incidenta Hiperparatiroidismul primar este o tulburare generalizata a meolismului calciului, fosforului si osului, rezultata dintr-o secretie crescuta de hormon paratiroidian. Concentratia in exces de hormon circulant conduce in mod obisnuit la hipercalcemie si hipofosfatemie. Prezentarea clinica este foarte variata. Pacientii pot avea multiple semne si simptome, printre care litiaza renala recidivanta, ulcere peptice, tulburaripsihice si, mai putin frecvent, cresterea resorbtiei osoase. Totusi, cunoasterea aprofundata a bolii si utilizarea mai larga a testelor de screening multifazice, ce comporta si dozari ale calcemiei, fac ca diagnosticul sa fie pus unor pacienti care nu au nici un simptom sau doar unele semne minore de boala, exceptand hipercalcemia si nivelurile mari ale parathormonului. Incidenta anuala a bolii este estimata la aproximativ 0,2% din pacientii peste 60 de ani, iar prevalenta este estimata la 1 % sau mai mult, datorita pacientilor asimptomatici nediagnosticati. Manifestarile clinice pot fi discrete, iar boala poate evolua intr-o maniera benigna timp de mai multi ani sau chiar toata ata. Rar, boala poate debuta sau se poate agrava brusc, iar pacientii pot prezenta complicatii severe, cum ar fi deshidratarea marcata si coma, asa-numita criza paratiroidiana hiper-calcemica. Boala este mai frecvent intalnita la adulti, cu un varf al incidentei intre decadele trei si cinci, dar poate aparea si la copii sau la varstnici.Etiologie sipatogenie adenoamele soutare Cauza hiperparatiroidisinului este hiperfunctia uneia sau mai multor glande paratiroide. Ipoteza clasica era ca afectarea unei singure glande ar fi cauza bolii la aproximativ 80% din pacienti; aceasta glanda anormala este in mod obisnuit o tumora benigna sau un adenom si, mai rar, un carcinom paratiroidian. intr-un al doilea grup, reprezentand aproximativ 15% din bolna, se observa hiperfunctia tuturor glandelor paratiroide, constituind entitatea numita hiperplazie paratiroidiana a celulelor principale. Majoritatea, dar nu toate afectiunile din acest al doilea grup, sunt ereditare si se asociaza si cu alte anomalii endocrine. Unii chirurgi si anatomopatologi relateaza ca marirea in volum a mai multor glande este obisnuita.

neoplazia endocrina multipla Hiperparatiroidismul ereditar poate aparea fara alta tulburare endocrina; mai frecvent insa, hiperparatiroidismul ereditar face parte dintr-o endocrinopatie multiglandulara (multiple endocrine neoplasia — MEN) ( modulul 340). Sindromul de tip 1 (MEN 1, sindrom Wermer) consta din hiperparatiroidism asociat cu tumori hipofizare si pancreatice, frecvent insotite de ulcer peptic si hipersecretie gastrica (sindrom Zollinger-Ellison). Sindromul MEN 2A consta in hiperparatiroidism asociat cu feocromocitom si carcinom medular al tiroidei. Modul de transmitere al ambelor sindroame este autozomal dominant. Cum dezvoltarea acestor variate tumori endocrine poate fi spatiata la intervale variabile de timp, conduita in cazul acestor pacienti reprezinta o problema considerabila; pentru sindroamele MEN 2A exista o tehnica de screening care face posibila identificarea (sau excluderea) rudelor de gradul intai expuse riscului de a face boala.defecte moleculare in hiperparatiroidism Analizele familiilor cu sindroame MEN 1 si MEN 2A si studiile citogenetice ale tesutului tumoral provenit de la pacienti cu adenoame solitare au demonstrat ca in statusul hiperparatiroidian sunt implicate cel putin doua defecte moleculare, si anume cresterea actitatii unei protooncogene sau genei promotoare a cresterii si pierderea functionalitatii unei gene de control a cresterii sau antioncogena.Pentru sindromul MEN 1 pare a fi responsabila o gena a carui locus se afla pe cromozomul 11, iar alela normala a acestei gene ar putea fi o antioncogena. Pierderea unei alele este transmisa ca o trasatura autozomala, iar pierderea celeilalte

alele printr-o mutatie celulara somatica conduce la expansiune monoclonala si dezvoltare tumorala in tesuturi cum ar fi paratiroidele. In cazul a aproximativ 25% din adenoamele paratiroidiene sporadice, se constata ca pare a se fi pierdut acelasi locus de pe cromozomul 11, de unde s-ar putea deduce ca acelasi defect responsabil pentru sindromul MEN 1 poate produce si boala comuna. La cei cu sindrom MEN 1 exista un defect al unei alele la nastere, iar la bolnai cu adenoame sporadice, o copie a genei se pierde printr-o mutatie somatica silentioasa; in ambele afectiuni, a doua alela sufera o mutatie sau o deletie intr-o celula glandulara, rezultand o proliferare monoclonala anormala (ura 354-lA).In alte adenoame paratiroidiene interne un al doilea mecanism de crestere celulara anormala, si anume activarea unei protooncogene (ura 354- LB). Sinteza parathormonului se afla sub controlul unui promotor care, in prezenta unei translocatii reciproce afectand cromozomul 11, poate conduce si la expresia unui produs al genei numit PRAD-l, o proteina de tip ciclina D, care joaca un rol in diziunea celulara. Cand sufera o supraexpresie (sau o mutatie), ciclinele contribuie la replicarea celulara anormala. Aceasta translocatie a fost gasita la mai mult de 5% din adenoamele paratiroidiene, de obicei in glandele voluminoase. Aceste constatari explica, de asemenea, de ce hiperparatiroidismul se manifesta mai devreme in sindroamele MEN (defect al liniei germinale) decat in cazul adenoamelor paratiroidiene (cand sunt necesare doua mutatii somatice). Proliferarea celulelor paratiroidiene poate favoriza asemenea mutatii somatice, deoarece mai mult de 60% dintre pacientii operati pentru hiperparatiroidism secundar in cadrul unei insuficiente renale par sa prezinte o proliferare monoclonala asociata cu pierderea unei portiuni a cromozomului X.Probabil ca si alte anomalii genetice sunt implicate in etiologia hiperparatiroidismului; o dovada este ca pentru 40% din adenoamele paratiroidiene se identifica pierderea alelica unei portiuni a cromozomului 1. Totusi, in carcinomul paratiroidian par sa interna mecanisme diferite, si anume pierderea ambelor copii ale genei retinoblastomului. Astfel, spre deosebire de cazul unor cancere in care pare sa existe o trecere progresiva de la o proliferare benigna la una maligna, pe masura ce se acumuleaza defecte genetice celulare, adenoamele paratiroidiene nu par sa fie precursorii carcinomului paratiroidian.

Frecventa hiperparatiroidismului in sindroamele MEN 2A este mai putin semnificativa decat in sindroamele MEN 1 si variaza in cadrul aceleiasi familii si de la o familie la alta. Mutatia prezenta in sindromul MEN 2 A este una din mutatiile activatoare ce pot afecta protooncogena RET de tip tirozin-kinaza ( modulul 340). Mutatia este transmisa tuturor celulelor ca defect al liniei germinale si poate fi depistata prin tehnici de diagnostic genetic. Principala utilitate practica a acestei metode este aceea ca permite silirea diagnosticului si interventia operatorie precoce in vederea prevenirii dezvoltarii unui cancer tiroidian medular.Adenoamele sunt localizate mai frecvent in glanda paratiroida inferioara, dar, la 6-l0% din pacienti, adenoamele paratiroidiene pot fi localizate in timus, tiroida, pericard sau posterior de esofag. De obicei, adenoamele cantaresc 0,5-5 g, dar pot atinge si 10-20 g (in medie, greutatea glandelor normale este de 25 mg). Celulele principale predomina atat in cazul hiperplaziei, cat si in adenoame. Adenomul este uneori incapsulat de o coroana de tesut normal. in cazul hiperplaziei celulelor principale, cresterea dimensiunilor glandei se poate face asimetric, in asa fel incat unele glande pot parea normale la prima vedere. in prezenta hiperplaziei, examenul histologic arata un aspect normal al celulelor principale si o disparitie a tesutului adipos, chiar in absenta cresterii masei glandulare. De aceea, examenul microscopic al probelor biopsice din mai multe glande este esential pentru interpretarea constatarilor preoperatorii. in cazul prezentei unui adenom, celelalte glande sunt in mod obisnuit normale, cu o distributie normala a tuturor tipurilor de celule (nu numai celule principale) si cu continut normal de grasimi.Carcinomul paratiroidian este in mod obisnuit putin agresiv. Supraetuirea indelungata fara recidive este obisnuita daca interventia initiala inlatura integral glanda, fara ruptura capsulei. Chiar in cazul unei recidive, carcinomul paratiroidian are o crestere lenta, cu extensie locala la gat; tratamentul chirurgical al bolii recurente ramane posibil. Totusi, ocazional, carcinomul paratiroidian are un caracter mai agresiv, cu metastaze la distanta (plaman, ficat si oase), descoperite chiar la interventia initiala. Poate fi dificil de apreciat la prima vedere daca o tumora primara este un carcinom. Cresterea numarului de imagini mitotice si a gradului de fibroza a stromei glandulare pot preceda caracterul invaziv. Diagnosticul de carcinom este frecvent retrospectiv. Hiperparatiroidismul cauzat de un carcinom paratiroidian nu se deosebeste clinic de alte forme de hiperparatiroidism primar; totusi, gradul cresterii calcemiei poate orienta corect diagnosticul. Valori ale acesteia de 3,5-3,7 minol/l (14-l5 mg/dl) sunt frecvent intalnite in carcinom; aceasta constatare trebuie sa alerteze chirurgul pentru a indeparta glanda bolnava, etand cu grija ruptura capsulei.semne si simptome Mai mult de jumatate din pacientii cu hiperparatiroidism sunt asimptomatici. in seriile de pacienti urmariti, fara interventie operatorie, aproape 80% dintre ei pot fi considerati ca asimptomatici; acest procent se poate micsora daca sunt luate in consideratie manifestari minore, ca afectarea osoasa silentioasa sau o diminuare a functiei renale. Manifestarile hiperparatiroidismului se refera in principal la afectarea renala si scheletica. inainte de 1970, la 60-70% din pacienti se intalnea afectarea renala datorata atat depunerilor de calciu in parenchimul renal, cat si litiazei renale recurente. Prin identificarea precoce a persoanelor asimptomatice, in prezent complicatiile renale sunt mai putin frecvente.Calculii renali sunt compusi obisnuit din oxalat de calciu sau fosfat de calciu. Episoade repetate de litiaza renala sau formarea unor calculi voluminosi pot conduce la obstructii de tract urinar, la infectii si la pierderea functiei renale. Nefrocalcinoza poate, la randul sau, sa determine diminuarea functiei renale si retentie fosfatica.

Singura manifestare la nivelul tesutului osos in hiperpara-tiroidism este osteita fibrochistica, care in trecut se intalnea la 10-25% din bolnai cu hiperparatiroidism. Histologic, caracteristicile sale patognomonice sunt reducerea numarului de trabecule osoase, cresterea osteoclastelor gigante multinu-cleate in ariile festonate de pe suprafata osului (lacunele Howship) si inlocuirea celulelor si elementelor normale ale maduvei cu tesut fibros. Alte modificari osoase ar fi resorbtia varfurilor falangelor si inlocuirea obisnuitei linii corticale exterioare nete a osului degetelor cu un aspect neregulat al acesteia (resorbtie subperiostala). Pierderea laminei dure a dintilor este mai putin specifica. La nivelul craniului, aceste leziuni dau asa-numitul aspect de „sare si piper\".In prezent, osteita fibrochistica se intalneste rar, chiar in cazurile in care boala evolueaza de mult timp. Scaderea frecventei sale nu si-a gasit explicatia. Totusi, alte tulburari osoase sunt frecvente. Rata turnover-ului osos mineral este crescuta la majoritatea pacientilor, chiar si la cei care nu prezinta o diminuare progresiva a masei osoase totale; la asemenea pacienti, rata osteoformarii si osteoresorbtiei poate fi crescuta, dar este echilibrata. La unii pacienti, rata osteoformarii nu este in echilibru cu cea a resorbtiei, astfel incat pierderea progresiva de masa minerala osoasa duce la osteopenie. Nu exista un criteriu patognomonic de deosebire neta a osteopeniei dependente de paratiroide de o osteoporoza cu „turnover inalt\", ca cea care apare la pacientii fara hiperparatiroidism.Densitatea minerala osoasa poate fi monitorizata in prezent prin tehnici fiabile. Tomografia computerizata si radiografia cantitativa digitala (DEXA) a coloanei vertebrale furnizeaza estimari cantitative reproductibile (cu aproximatii de cateva procente) a densitatii osoase vertebrale. Similar, o masurare inalt reproductibila este, de asemenea, posibila prin densito-metria monofotonica, ce poate masura densitatea corticala osoasa a extremitatilor. Masuratori repetate cu aceste tehnici pot furniza date precoce asupra caracterului progresiv al osteopeniei. Cele mai multe studii arata ca hiperparatiroidismul

se insoteste de o pierdere selectiva mai degraba a masei osoase corticale decat a osului trabecular.La pacientii simptomatici pot surveni disfunctii ale sistemului nervos central, nerlor periferici si muschilor, ale tubului digestiv si articulatiilor. Cunoasterea semnelor si simptomelor prezente in hiperparatiroidism poate orienta corect diagnosticul din primul moment. in unele cazuri, manifestarile neuropsihice severe sunt reversibile dupa paratiroidectomie; totusi, in absenta unor studii controlate, nu este sigur ca aceasta ameliorare se afla in relatie cauza-efect cu ablatia. Faptul ca, in general, hiperparatiroidismul este mai intalnit la pacientii varstnici, care sunt afectati si de alte boli, sugereaza ca afectiuni ca hipertensiunea, deteriorarea renala si depresia pot sa nu fie cauzate de hiperparatiroidism si impune precautii in recomandarea interventiei chirurgicale ca mijloc de tratament al complicatiilor la acesti pacienti. Nu exista o explicatie a faptului ca, in prezenta unor acelorasi anomalii biochimice, unii pacienti sunt asimptomatici, in timp ce altii dezvolta boala clinica.Manifestarile neuromusculare constau in slabiciunea musculaturii proximale, fatigabilitate precoce si atrofie musculara. Simptomele clinice la acesti pacienti pot fi atat de marcate, incat sa sugereze o boala neuromusculara primara. Trasatura distinctiva principala este regresia completa a tulburarilor neuromusculare dupa corectia chirurgicala a hiperparatiroi-dismului.Manifestarile gastrointestinale ale hiperparatiroidismului sunt uneori discrete si constau in vagi acuze abdominale si tulburari gastrice si pancreatice. Relatia cauza-efect este neclara, cu exceptia anumitor situatii, cum ar fi sindroamele endocrine multiple. La pacientii cu MEN 1 avand hiperparatiroidism, ulcerul duodenal este datorat unei tumori pancreatice asociate, care secreta cantitati excesive de gastrina (sindromul Zollinger-Ellison). Au fost raportate cazuri de pancreatita asociate hiperparatiroidismului, dar incidenta si mecanismul nu sunt cunoscute.Condrocalcinoza si pseudoguta sunt considerate suficient de frecvente in hiperparatiroidism pentru a justifica screening-ul lor la acesti pacienti. Uneori, pseudoguta poate fi manifestarea initiala a bolii.

Diagnostic Diagnosticul se sileste in principal pe baze clinice. Metodele noi, radioimunologice, de dozare aPTH-ului sunt fiabile si au un bun raport eficacitate-pret. Deoarece hipercalcemia poate fi manifestarea initiala a unei malignitati sau a altor boli grave, se impune efectuarea unui bilant etiologic cat mai complex posibil, inclusiv cercetarea unui hiperpa-ratiroidism, chiar la subiectii asimptomatici.Hipercalcemia este manifestarea cea mai frecventa, fie ca este cronica, fie intermitenta. in absenta ei, e necesara o solida justificare pentru o explorare chirurgicala. Asa-numitul hiperparatiroidism normocalcemic, adica hiperparatiroidismul demonstrat chirurgical, insotit de calcemie normala, dar cu valori crescute ale PTH-ului imunoreactiv (PTHi), este rar in absenta insuficientei renale sau a unui deficit de tamina D. La acesti pacienti, efectul hipercalcemiant al PTH-ului poate fi mascat de afectiunile asociate, cum ar fi insuficienta renala cronica, malabsorbtia severa sau deficitul de tamina D; absenta hipercalcemiei nu exclude absenta unui hiperparatiroidism veriil. Situatii neclare pot surveni, de exemplu, la pacientii cu calculi renali recidivanti, suspectati de hiperparatiroidism datorita nivelurilor crescute de PTHi, concomitent cu valori normale ale calciului seric. Acesti pacienti pot avea aceasta forma de hiperparatiroidism normocalcemic. in situatiile in care simptomele impun silirea unui diagnostic de certitudine precoce, ar putea fi utila cercetarea unei hipercalcemii possorbtie (detecila la unii pacienti cand hipercalcemia a jeun este absenta) sau utilizarea unui test de provocare cu benzotiadiazide ( mai jos).Hipercalciuria este frecventa in hiperparatiroidism. Totusi, PTH scade clearance-ul calciului, iar excretia urinara zilnica de calciu este mai redusa decat la pacientii cu o hipercalcemie abila ca valoare, dar de alta etiologie decat para-tiroidiana.Fosfatul seric este de obicei diminuat, dar poate fi si normal, mai ales in cazul aparitiei unei insuficiente renale. Hipofosfatemia este un element diagnostic mai putin specific decat hipercalcemia, din doua motive. Mai intai, nivelurile fosfatului sunt influentate de aportul alimentar, variatiile circadiene si alti factori; pentru a fi utile, probele trebuie obtinute dimineata, a jeun. in al doilea rand, pacientii cu hipercalcemie severa de orice etiologie pot avea un nivel scazut al fosfatului seric.In trecut au fost utilizate numeroase teste bazate pe raspunsul renal la exces de hormon paratiroidian (clearance-ul renal al calciului si fosfatului, nivelul sanguin al fosfatului, clorului si magneziului; AMPc urinar sau nefrogenic). Aceste teste au o slaba specificitate pentru hiperparatiroidism, nu au un raport corespunzator eficacitate-pret si au fost inlocuite cu masuratori imunologice ale PTH-ului.

TRATAMENTTratamentul medical Tratamentul hiperparatiroidismului are doua finalitati distincte. Principala decizie ce trebuie luata este cea a necesitatii unei interventii chirurgicale ( mai jos). Daca exista indicatie chirurgicala, inaintea interventiei va fi necesara scaderea calcemiei. Totusi, deoarece cea mai rapida metoda de scadere a calciului seric in hiperparatiroidism este cea chirurgicala, se va recurge rapid la aceasta daca hipercalcemia este severa. De obicei, hipercalcemia este asimptomatica la majoritatea pacientilor cu hiperparatiroidism, iar controlul sau in mod normal nu este dificil. Simpla hidratare va fi adesea suficienta pentru scaderea concentratiei calciului sub 2,9 mmol/1 (11,5 mg/dl). in trecut au avut loc discutii prind oportunitatea administrarii orale cronice de fosfat in tratarea hipercalcemiei din hiperparatiroidism. Scaderea concentratiei de calciu prin administrare de fosfat se insoteste de cresterea nivelului PTHi in sange; nu s-a silit daca nivelurile marite de PTH determina mai mult sau mai putin leziuni organice. Nu s-au efectuat experimente sistematice pentru evaluarea efectelor tratamentului medical al hipercalcemiei, dar la femeile in post-menopauza, cu hiperparatiroidism, care nu doresc sau au o contraindicatie pentru o interventie chirurgicala pe glandele paratiroide, tratamentul cu estrogeni poate intarzia demineralizarea scheletului si poate reduce nivelurile calciului din sange si urina.Cateva sute de pacienti au fost urmariti pentru a defini evolutia naturala a bolii si beneficiile chirurgiei in raport cu riscurile unei simple supravegheri medicale. Totusi nu au fost intreprinse studii clinice prospective, randomizate, pe scara larga. Efectele pe termen lung ale hiperparatiroidismului au fost evaluate la pacienti care nu prezentau litiaza renala, osteita fibrochistica sau alte simptome bine definite. Principala problema este posibilitatea unei diminuari progresive a densitatii minerale osoase, problema suparatoare mai ales la femeile care sunt deja confruntate cu pierderea osoasa legata de varsta si de carenta de estrogeni, in absenta hiperparatiroidismului. De aici, preocuparea ca acesti pacienti, chiar asimptomatici, vor suferi o pierdere osoasa datorita excesului de PTH, suficienta in a ii face mai vulnerabili pentru dezvoltarea unei osteoporoze simptomatice.Institutul National pentru Sanatate (National Institutes of Health) din S.U.A. a tinut in 1991 o Conferinta de consens prind conduita in cazul hiperparatiroidismului asimptomatic. Hiperparatiroidismul asimptomatic a fost definit ca un hiperparatiroidism documentat (prezumtiv), fara semne si simptome ce ar putea fi atribuite bolii. S-a silit ca tratamentul chirurgical care permite corectarea hiperparatiroidismului reprezinta intotdeauna o conduita accepila in absenta unor contraindicatii, dar ca supravegherea medicala ar putea fi justificata la pacientii in varsta de peste 50 de ani, in cazul unei cresteri moderate a calcemiei, cu functie renala si masa osoasa apropiate de normal si stationare pe parcursul unei monitorizari riguroase.

Recomandarea a constat in fundamentarea diagnosticului de hiperparatiroidism in principal prin edentierea unei hipercalcemii permanente (o marire a calcemiei prin artefacte trebuie eliminata) si a cresterii concentratiei serice de PTHi. Comisia a fost de acord ca dozarea PTH este o metoda sensibila, specifica si fiabila si ca alte teste nu sunt in mod obisnuit necesare.In printa alegerii pacientilor asimptomatici, care trebuie urmariti medical, recomandarea se indreapta spre subgrupul de pacienti de peste 50 de ani, care indeplinesc anumite criterii pentru monitorizarea medicala si doresc sa ete interventia chirurgicala.La varste sub 50 de ani, pacientii au indicatie operatorie sistematica datorita duratei lungi a supravegherii medicale necesare in lipsa interventiei. Alte criterii pentru recomandarea interventiei chirurgicale la pacientii cu hiperparatiroidism asimptomatic sunt urmatoarele:1. Cresterea calcemiei cu mai mult de 0,25 -0,4 imnol/l (1,0-l,6 mg/dl) peste limita superioara a normalului pentru laborator.2. Prezenta in istoric a unui episod de hipercalcemie ce pune in pericol ata, cum ar fi un episod declansat de o deshidratare sau o afectiune intercurenta.3. Scaderea clearance-ului creatininei cu mai mult de 30% fata de subiectii martori de aceeasi varsta (autorul crede ca este dificila folosirea acestui criteriu ca unul absolut, data fiind multitudinea factorilor care afecteaza clearance-ul creatininei proportional cu varsta).4. Prezenta calculilor renali edentiati prin radiografie abdominala pe gol, chiar daca sunt asimptomatici.5. Cresterea excretiei urinare de calciu pe 24 de ore la mai mult de 400 mg.6. Diminuarea masei osoase cu mai mult de doua deatii standard sub normal, prin una sau mai multe metode neinvazive de masurare a masei osoase.

Consideratiile practice in favoarea tratamentului chirurgical ar fi dificultatile de supraveghere medicala sau coexistenta altei afectiuni ce ar putea complica conduita terapeutica. Pacientii asimptomatici trebuie monitorizati cu regularitate. Corectia chirurgicala a hiperparatiroidismului se poate realiza oricand apare indicatia respectiva, deoarece prezinta o rata mare de reusita (mai mare de 90%), mortalitate joasa, morbiditate minima, iar ndecarea este frecventa. Scopurile supravegherii medicale sunt detectarea precoce a unei hipercalcemii ce ameninta sa se agraveze, deteriorarea statusului renal sau osos sau a altor complicatii ale hiperparatiroidismului. Riscul unui hiperpa-ratiroidism primitiv netratat priveste in principal masa osoasa corticala. Anumite rezultate atesta ca exista de asemenea un risc crescut de fracturi vertebrale la pacientii cu hiperparati-roidism netratat, pierderea de os trabecular constituind o problema numai cand aportul de tamina D si calciu este scazut.Cu toate ca pacientii prezinta deja o diminuare a masei osoase in momentul diagnosticului, pierderea osoasa poate fi putin importanta in anii ulteriori, pe parcursul supravegherii. Utilizarea absorbimetriei monofotonice pentru evaluarea osului cortical este relativ simpla si putin costisitoare; cresterea pierderilor de os trabecular si a riscului de fractura vertebrala nu sunt obisnuite, iar monitorizarea masei osoase vertebrale prin absorbimetrie bifotonica cu raze X nu este necesara sistematic. Comisia de specialitate nu a facut recomandari in ceea ce priveste tratamentul cu estrogeni la pacientele la care tratamentul chirurgical nu este indicat, deoarece experienta acumulata cu un asemenea tratament este insuficienta. S-a semnalat ca hiperparatiroidismul netratat constituie un factor de risc pentru cresterea mortalitatii cardiovasculare, ceea ce i-a determinat pe unii sa recomande tratamentul chirurgical la toti pacientii. Punctul de vedere al majoritatii este ca supravegherea medicala este justificata pana cand datele despre riscul cardiovascular crescut sunt documentate retrospectiv.Tratamentul chirurgical Explorarea paratiroidelor se face cel mai bine prin colaborarea dintre un chirurg experimentat si un anatomopatolog antrenat. Anumite elemente permit anticiparea rezultatului anatomopatologic; de exemplu, in cazurile familiale sunt de asteptat multiple anomalii glandulare. Totusi, anumite decizii critice prind conduita pot fi luate numai in cursul operatiei. Examinarea sectiunilor de tesut prelevat in timpul operatiei va dicta direct cursul ce trebuie urmat in timpul interventiei.Cum s-a discutat la „Etiologie si patogenie\", tratamentul chirurgical al hiperparatiroidismului pune multe probleme inca nesolutionate. Abordarea chirurgicala cea mai conservatoare se bazeaza pe ipoteza ca o singura glanda (adenomul) este anormala. Daca se observa o glanda de talie mare, se va cauta si o glanda normala. Daca biopsia celei de-a doua glande de dimensiuni normale este din punct de vedere histologic (si, se presupune, si functional), normala, nici o alta explorare, biopsie sau excizie, nu mai este necesara. Ipoteza opusa, in minoritate, este nu numai ca cele patru glande trebuie suspectate si cercetate, dar ca cea mai mare parte din tesutul paratiroidian trebuie indepartat.Prima abordare are drept inconvenient o rata uneori mare de recidiva a hiperparatiroidismului, daca a fost ignorata o a doua glanda anormala; cealalta abordare implica o interventie chirurgicala inutila si un procent inaccepil de hipoparatiroidism.Punctul de vedere al majoritatii specialistilor, expus in restele chirurgicale, este in favoarea unei chirurgii conservatoare, si anume indepartarea singurei glande identificate de obicei ca marita, dar numai dupa explorarea tuturor celor patru glande, pentru eliminarea posibilitatii unei alte localizari. Cand se constata asocierea unor glande normale cu o glandahipertrofica, excizia adenomului solitar conduce, la majoritatea pacientilor, la ndecare sau la o forma de boala asimptomatica, desi studiile de urmarire pe termen lung sunt limitate.Hiperplazia multiglandulara, cum este cea prezibila in formele familiale, pune mai multe probleme dificile pentru conduita chirurgicala. Odata silit diagnosticul de hiper-plazie, este necesara identificarea tuturor glandelor, fiind propuse doua scheme diferite pentru conduita chirurgicala, in prima, trei glande sunt excizate integral, iar a patra partial; o grija deosebita trebuie acordata conservarii unei bune vascularizari a glandei restante. Alti chirurgi opteaza pentru paratiroidectomie totala, cu transtarea imediata a unui fragment de glanda paratiroida excizata in muschii antebratului, in ideea ca, daca apare o recidiva cu hiperfunctie a glandei reziduale, excizia chirurgicala este mai usor de realizat in zona ectopica a antebratului. in prezenta unui cancer paratiroidian, tesutul trebuie larg excizat; trebuie luate toate precautiile pentru etarea unei rupturi capsulare si prevenirea diseminarii tumorale locale.In absenta anomaliilor glandulare cercale, trebuie intreprinse alte explorari. S-au raportat cazuri cu 5-6 glande paratiroide si deci cu localizari neobisnuite ale adenoamelor. Numeroase tehnici au fost perfectionate pentru localizarea preoperatorie a tesutului paratiroidian anormal. Tehnicile neinvazive sau putin invazive cuprind ecografia, tomografiacomputerizata a zonei cercale si mediastinului si scanari diferentiate dupa administrarea de technetiu-sestamibi. Aceste tehnici sunt de obicei utilizate numai la pacientii la care explorarile cercale sunt fara succes, dat fiind ca tehnicile de localizare nu sunt mai performante in descoperirea de tesut anormal decat explorarea de prima intentie, realizata de un chirurg experimentat.Cand exista o indicatie pentru o a doua explorare a paratiroidelor, tehnici putin invazive cum sunt ecografia, tomografia computerizata si scanarea radioizotopica trebuie, probabil, combinate cu arteriografia digitala selectiva, in centre specializate pentru asemenea tehnici. intr-un asemenea centru, ndecari pe termen lung au fost raportate dupa embolizarea selectiva sau injectarea unor cantitati mari de substanta de contrast radiologie in circulatia

arteriala terminala, ce vascula-rizeaza tumora paratiroidiana.Cand interventia operatorie a reusit, scaderea calciului seric surne in 24 de ore; calcemia scade in mod obisnuit la valori normale-joase timp de 3-5 zile, pana cand tesutul paratiroidian restant asigura secretia hormonala. Monitorizarea intraoperatorie a PTH-ului prin dozari imunologice rapide poate fi utila pentru ghidarea chirurgului, in special la pacientii care sunt explorati din nou, dupa o interventie initiala nereusita. Hipocalcemiile severe postoperatorii sunt posibile numai in cazul osteitei chistice sau daca tot ansamblul glandelor paratiroide a fost lezat in cursul operatiei.In general, exista putine cazuri de hipocalcemie postoperatorie la pacientii cu functie renala si gastrointestinala normala, fara afectare osoasa simptomatica sau deficit important al mineralizarii osoase. Gradul hipocalcemiei postoperatorii depinde si de tipul de abord chirurgical. Daca se interne pentru biopsie pe toate glandele, hipocalcemia poate fi prelungita si, tranzitoriu, simptomatica. Hipocalcemia simptomatica este mai frecventa dupa o a doua explorare pe paratiroide, cand tesutul paratiroidian normal a fost indepartat la operatia initiala nereusita si cand manipularea si/sau biopsia glandelor normale restante a fost mai extinsa in cursul cautarii nereusite a adenomului. Pacientii cu hiperparatiroidism prezinta o buna absorbtie intestinala a calciului, datorita nivelurilor crescute de 1,25-dihidroxitamina D [1,25(OH)2D], stimulate de excesul parathormon. Dupa ce hipocalcemia a confirmat reusita interventiei, pacientii pot primi cantitati mari de calciu pe cale parenterala sau orala, in ciuda manifestarilor minore de hipocalcemie, cei mai multi pacienti nu necesita tratament parenteral. Daca nivelul calciului scade sub 2 mmol/1 (8 mg/dl), in special daca nivelul fosfatului creste simultan, trebuie avuta in vedere posibilitatea unui hipoparatiroidism indus chirurgical. Coexistenta unei hipomagnezemii trebuie verificata, deoarece ea interfera cu secretia de PTH si determina un hipoparatiroidism relativ. Daca surne hipocalcemia simptomatica, trebuie instituita substitutia pe cale paranterala cu calciu in doze mici. Indicatiile acesteia sunt starea de anxietate generalizata, asociata cu semnele Chvostek si Trousseau pozitive, impreuna cu un nivel al calciului ce se mentine constant sub 2 mmol/ 1 (8 mg/dl). Pentru tratamentul parenteral se prepara solutii de calciu (gluconic sau cloruri), cu o concentratie de 1 mg/ ml in solutii de 5% dextroza in apa. Ritmul si durata tratamentului intravenos depinde de severitatea simptomelor si de raspunsul calcemiei. Un ritm al perfuziei de 0,5-2 (mg/kg)/h sau 30-l00 ml/h dintr-o solutie de 1 mg/ml este suficient de obicei pentru disparitia simptomelor. In general, terapia parenterala este necesara numai cateva zile. Daca simptomele se agraveaza sau daca este necesara mentinerea tratamentului parenteral mai mult de 2-3 zile, trebuie inceput un tratament substitutiv cu un analog al taminei D si/sau cu calciu oral (2-4 g/zi) ( mai departe). Cu un bun raport eficacitate/pret, se utilizeaza calcitriolul (doze de 0,5-l \\igl zi), datorita debutului rapid al actiunii sale, ca si incetarii la fel de rapide a efectului sau, prin atie cu tamina D ( mai jos). O crestere brusca a nivelului sanguin al calciului, dupa mai multe luni de tratament substitutiv cu tamina D, poate indica revenirea functiei paratiroidelor la normal. Este indicata supravegherea regulata a nivelului seric de PTH, pentru evaluarea functiei glandulare la acesti pacienti.Perioada postoperatorie poate fi complicata, de asemenea, de un deficit de magneziu. Deficitul de magneziu afecteaza secretia de PTH, de aceea hipomagnezemia trebuie corectata atunci cand este depistata. Clorura de magneziu este eficace pe cale orala, dar acest compus nu este disponibil intotdeauna. De aceea, repletia se realizeaza obisnuit pe cale parenterala. Deoarece efectul inhibitor al magneziului asupra functiilor nervoase centrale si periferice nu surne sub 2 mmol/1 (valori normale: 0,8-l,2 mmol/1), substitutia parenterala poate fi administrata rapid. O doza cumulata totala de 0,5-l mmol/kgcorp se poate administra in cazul unei hipomagnezemii severe; totusi, mai frecvent, o doza totala de 20-40 mmol este suficienta. Magneziul este administrat pe cale intravenoasa in 8-l2 ore sau in doze dizate, pe cale intramusculara (ca sulfat de magneziu, USP).

I . NEUROHORMONI HIPOTALAMICI

I . 1 . HORMONI NONAPEPTIDICI

a ) EXPLORARI DIRECTE ( RIA ) :

- ADH valori normale : 1, 5 – 5 pg / ml plasma

- Neurofizinele serice valori normale : 2 + / - 1 ng / ml plasma

Dozarea neurofizinelor serice poate inlocui pe cea a vasopresinei si ocitocinei .

b ) EXPLORARI INDIRECTE :

- TESTELE BAZALE de apreciere a activitatii vasopresinei , sint reprezentate de :

1.) Diureza – indicator nespecific , deoarece doar 15 % din apa filtrata glomerular este reglata de vasopresina ;

2.) Densitatea urinara – caracter orientativ ; in absenta vasopresinei densitatea urinara este egala cu cea a ultrafiltratului plasmatic ( 1010 ) ;

3.) Ionograma serica si urinara reflecta o hiponatriemie , insotita de semne clinice evocatoare la Na < 135 mEq / l si manifestari neuro – psihice severe cind Na < 110 mEq / l ;

4.) Osmolaritatea plasmei si a urinii – indicator mai util decit RIA , pe baza caruia se poate calcula clearance –ul apei libere osmotice .

- TESTELE DINAMICE DE STIMULARE

Cel mai des in practica se apeleaza la :

1.) Testul setei ( testul restrictiei hidrice ) aplicat la un bolnav cu diabet insipid ( insuficienta de vasopresina ) arata :

deshidratare ,

tahicardie ,

hipotensiune arteriala .

In schimb , in absenta diabetului insipid , subiectul tolereaza restrictia apei mai multe ore :

diureza redusa ,

urina concentrata ,

urinei > 1020 ,

osmolaritatea > 700 mOsm / l ,

Cl H20 negativ ( antidiureza provocate de prezenta vasopresinei ) .

2.) Testul la nicotina ( Cates – Garrod )

Se administreaza i.v. tartrat de nicotina ( 1 mg la nefumatori si 3 mg la fumatori ) in scopul eliberarii de vasopresina si se asigura un debit urinar constant de 5 ml / min , prin aport oral de apa la fiecare 15 min . La un subiect cu diabet insipid nu se constata nici o modificare de tip antidiuretic .

3.) Proba hiperosmolaritatii provocate ( Carter – Robbins ) sau testul la solutia salina hipertona , necesitind perfuzie i.v. si un sondaj vezical pentru masurarea debitului urinar , este considerat un test dificil si nelipsit de pericole .

4.) Testul la vasopresina se efectueaza in scopul diferentierii diabetului insipid de cel renal . Astfel , dupa administrarea s.c. a 5 UI vasopresina , osmolaritatea urinii creste in 60 min . cu 100 – 250 mOsm / l in diabetul insipid ( cu deficit de vasopresina ) , in forma renala necontatindu-se niciµ o modificare .

5.) Testul la Clorpropamide ( 500 mg p.o. , 5 zile ) administrata dimineata , are ca efect negativarea Cl H2O in caz dediabet insipid .

- TESTELE DINAMICE DE INHIBARE

1.) Testul cu alcool efectuat in scopul inhibarii secretiei de ADH , creste diureza in 4 ore , cu pozitivarea Cl H2O libere .

I . 2 . HORMONI HIPOFIZOTROPI

- TESTELE BAZALE

1.) Studiul ritmicitatii secretiei de ACTH , STH , FSH – LH

Dozarile de tip RIA in plasma ale acestor hormoni atesta la normali existenta unui ritm circadian , evidentiabil prin analiza periodogramei

(metoda Holweg). De exemplu, ritmul circadian al cortizolului se caracterizeaza printr-un maxim la orele 7 – 9 a.m. ( valori normale : 10 – 25 µ g ) % si valori cu 50 % mai mici spre orele 20 . Acest ritm dispare precoce in boala Cushing , ajutind la precizarea diagnosticului .

- TESTELE DINAMICE HIPOTALAMICE

1.) Testul la Clomifen ( Clomid ) , blocant competitiv al efectului inhibitor al estrogenilor si testosteronului asupra LH / FSH – RH , ce are ca efect defrenarea centrala a descarcarii de gonadotrofine .

2.) Testul cu Metyrapon ( de explorare a axei CRF – ACTH ) inhiba sinteza cortizolului in suprarenala , stimulind in acelasi timp ACTH hipofizar ( prin intermediul CRF hipotalamic ) si determinind cresterea in urina a secretiei de 17 – OHCS . In boala Addison raspunsul este absent .

3.) Testul hipoglicemiei insulinice . Dupa injectarea i.v. de insulina

( 7 – 10 U la adulti ) apare hipoglicemia si cresterea STH si a cortizolemiei .

Efecte rduse se obtin chiar in conditiile unei hipofize indemne , datorita deficientei de SRH .

4.) Testele de stimulare cu hormoni hipofizotropi sau cu substanrte echivalente exploreaza rezervele functionale adenohipofizare si permit , prin excludere , diagnosticul insuficientei hipofizare secundare ( de cauza hipotalamica ) . Sint reprezentate de :

Testul la TRH ( PROTIRELINE ) pentru evaluarea productiei de TSH , prolactina si STH ;

Testul la LRH – aprecierea secretiei de LH

Testul la lizin–vasopresina – aprecierea secretiei de ACTH plasmatic .

Hipotalamusul este o regiune a creierului mamiferelor (de dimensiunea unei alune) localizat sub talamus, fiind o

arie importanta a regiunii centrale a diencefalului, avand ca functie determinate procese metabolice si alte activitati

anatomice. Hipotalamusul leaga sistemul nervos de sistemul endocrin sintetizand secretia neurohormonilor, fiind

necesar in controlarea secretiei de hormoni a glandei peturiare, printre ele eliberarea hormonului gonadotropina.

Neuronii ce secreta GnRH sunt legati de sistemul limbic care ajuta la controlarea emotiilor si a activitatii sexuale.

Hipotalamusul controleaza deasemenea temperatura corporala, foamea si setea.

In viata intrauterina hipofiza se dezvolta in interiorul hipotalamusului, acestea avand o legatura foarte importanta.

Este format din corpii mamilari si trei grupe de neuroni:

anteriori, care produc neurohormonii care se depun in hipofiza posterioara

mijlocii, cu rol de integrare parasimpatica

posteriori, cu rol de integrare simpatica

Este centrul reglarii vegetative, avand functii foarte importante: termoreglare, foame si satietate, comportamentul

hidric si alimentar, actele instinctive si manifestarile vegetative instinctuale(frica, furie), regleaza ritmul somn-

veghe, coordoneaza activitatea glandelor endocrine, influenteaza metabolismul.

Functiile hipotalamusuluiDiencefalul sau creierul intermediar este un segment al encefalului interpus intre mezencefal si telencefal si este alcatuit din mai multe mase de substanta nervoasa si anume: talamus, metatalamus, subtalamus, epitalamus si hipotalamus.Hipotalamusul este alcatuit dintr-o portiune supraoptica situata deasupra tracturilor optice, din tuber cinereum (tuberculul cenusiu), neurohipofiza si corpii mamilari. Privita in ansamblu, structura interna a hipotalamusului consta din intricarea celor doua substante, cenusie si alba.Substanta cenusie este comasata sub forma de nuclei, dintre care cei mai importanti sunt nucleii supraoptici, situati deasupra tracturilor optice, nuclei paraventriculari, asezati lateral, nuclei tuberali, situati in tuber cinereum, si nuclei mamilari asezati in corpii mamilari.Substanta alba este alcatuita din trei feluri de fibre: internucleare, aferente si eferente. Fibrele internucleare leaga diferiti nuclei hipotalamici intre ei, iar cele aferente vin de la nucleul dorsal al vagului, de la mezencefal, calea optica, formatiunile olfactive, talamus, sistemul extrapiramidal si de la scoarta cerebrala. Fibrele eferente pleaca din hipotalamus si conduc impulsurile nervoase spre mezencefal, talamus, hipofiza, trunchiul cerebral, tractul optic si scoarta cerebrala.Fibrele care pleaca de la hipotalamus spre centrii vegetativi din substanta reticulate a trunchiului cerebral si spre nucleii vegetativi ai nervilor cranieni formeaza fasciculul longitudinal dorsal. Un alt fascicul important este fasciculul supraopticohipofizar, care face legatura dintre nuclei supraoptici si neurohipofiza.Activitatea hipotalamusului este coordonata si reglata de catre scoarta emisferelor cerebrale, la nivelul careia se efectueaza analiza fina a diverselor informatii venite de la periferie si se elaboreaza reactii adaptative corespunzatoare prin intermediul hipotalamusului si al altor formatiuni subcorticale. Scoarta cerebrala modifica pragul de excitabilitate al diversilor centri existenti in hipotalamus. In esenta, centrii hipotalamici regleaza si coordoneaza principalele functii vegetative: mentinerea constanta a temperaturii corpului, reglarea metabolismului apei, a aportului alimentar, a functiilor sexuale, a reactiilor emotionale si a starii de somn-veghe.

Hipotalamusul reprezinta mai putin de 1% din totalul volumului creierului, dar reprezinta, in acelasi timp, aproape cea mai importanta structura neuronala, din punctul de vedere al neuropsihologiei. Este alcatuit din doua jumatati, fiecare jumatate fiind alcatuita, la randul ei din 3 portiuni :

• portiunea supraoptica, aflata in relatie cu chiasma optica (locul in care se incruciseaza fibrele optice)

• portiunea tumerala, aflata in relatie cu glanda hipofiza• portiunea mamilara, alcatuita din tuberculii mamilari

Hipotalamusul are mai multe grupe de nuclei :

• grupul anterior, format din nucleul paraventricular si nucleul supraoptic

• grupul lateral, format din nucleul tuberomamilar si nucleii tuberali laterali

• grupul mijlociu, format din nucleul ventromedial, nucleul dorsomedial si nucleul infundibular

• grupul posterior, format din nucleii mamilari (nucleul mamilar lateral si mamilar medial)

Fiecare din acesti nuclei contribuie la sustinerea anumitor functii ale hipotalamusului. Hipotalamusul are, de asemenea, mai multe tipuri de conexiuni cu celelalte structuri nervoase, atat intern cat si extern. El constituie o veriga intermediara intre talamus si scoarta cerebrala, pe de o parte, si intre talamus si sistemul nervos vegetativ, pe de alta parte.Hipotalamusul are o mare influenta asupra sistemului endocrin, prin intermediul glandei hipofize.

Functiile hipotalamusului

Una din cele mai importante functii este mentinerea constantelor mediului intern al organismului (homeostazie). Aceasta functie se indeplineste prin intermediul a 3 mari sisteme : sistemul neuroendocrin, sistemul autonom si sistemul motivational.

Reglarea sistemului neuroendocrin – prin controlul sistemului endocrin si sistemului nervos autonom, hipotalamusul, impreuna cu sistemul limbic, cu care are stranse legaturi, actioneaza asupra mediului intern, pentru a-i mentine valorile si functiile in limite constante optime.

Prin aceasta functie, hipotalamusul regleaza urmatoarele domenii : comportamentul motional, comportamentul motivational specific, fenomenul de trezire, starea generala de constienta, anumite functii vitale (precum temperatura, ritmul cardiac, tensiunea arteriala, constantele sanguine, ingestia de apa si alimente si organizarea motorie a raspunsurilor endocrine ce se constituie in comportamente adaptative).

Pe langa acestea, hipotalamusul controleaza glanda pituitara, precum si hipofiza si, prin intermediul acestora, ovarul, testicolul si tiroida, controland astfel functia de reproducere, care este functia fundamentala a speciei umane.Reglarea comportamentului vegetativ si a sistemului nervos autonom inseamna mentinerea unei stari interne adecvate supravietuirii organismului, in conditii optime de activitate.

Aceasta se face prin intermediul a doua sisteme : sistemul nervos simpatic si sistemul nervos parasimpatic.

Stimularea parasimpaticului produce vasodilatatie periferica, bradicardie, cresterea aciditatii sucului gastric, cresterea tonusului tractului digestiv si urinar si ocazional scaderea tensiunii arteriale si constrictia pupilara (mioza).

Stimularea simpaticului produce intensificarea activitatii somatice si metabolice, caracteristice stresului emotional, atacului si fugii, dilatatia pupilelor (midriaza), piloerectie, tahicardie, cresterea tensiunii arteriale, cresterea frecventei siamplitudinii miscarilor respiratorii, inhibitia peristaltismului si tonusului muscular ale intestinului si vezicii urinare.

Toate aceste semne se pot evidentia atunci cand hipotalamusul iese de sub control cortical. Indepartarea zonelor de corticale de control, ori intreruperea conexiunilor acestora cu hipotalamusul provoaca simptome caracteristice reactiei de furie.

Distrugerea hipotalamusului posterior produce letargie emotionala, somn anormal, scaderea temperaturii corpului, scaderea activitatii somatice si vegetative. Pe de alta parte, excitarea hipotalamusului poate produce ulcere gastrice acute, hemoragii digestive prin cresterea aciditatii gastrice, cresterea functiei de evacuare digestiva, hipertensiune, alterari ale functiei respiratorii si cardiace.

Reglarea sistemului motivational. Starile motivationale reprezinta impulsuri determinate de anumite conditii interne, care determina omul sau animalul la actiune, ori directioneaza comportamentul voluntar in vederea satisfacerii unor necesitati corporale. Spre ex., reglarea temperaturii corporale scazute prin miscare, prin tremurat, prin frecatul mainilor sau bataia rapida a picioarelor.

Starile motivationale implica comportamente complexe, care determina reglarea necesitatilor de baza: reglarea temperaturii corpului, satisfacerea foamei, setei si cerintelor sexuale. La aceste reglari contribuie stimularile interne legate de nevoi, dar si cele externe, precum vederea alimentelor, a persoanei de sex opus s.a.m.d.

Toate sistemele de control fiziologic au efecte duble : excitatorii si inhibitorii si functioneaza impreuna pentru crearea si optimizarea functiilor organismului.

Rolul hipotalamusului in reglarea temperaturii

Cercetatorii au demonstrat ca hipotalamusul anterior reprezinta centrul de risipire a caldurii, iar hipotalamusul posterior reprezinta centrul de producere a caldurii.Leziunile hipotalamusului anterior provoaca hipertermii, iar cele ale hipotalamusului posterior hipotermii.

Exista diferite tipuri de reglare a temperaturii :

Poikilotermia

Aceasta reprezinta incapacitatea hipotalamusului de a mentine o temperatura centrala a corpului constanta si independenta fata de temperatura ambianta. Se vorbeste despre poikilotermie atunci cand fluctuatia temperaturii corpului, legata de schimbarea temperaturii ambiante, depaseste 2°C. La om, aceasta dereglare rezulta din dereglarea centrilor termoreglatori din hipotalamusul posterior si a centrilor termoreglatori din mezencefal, atunci cand disconfortul termic, coordonarea functiilor autonome si reglarea comportamentului termic dispar.

Leziunile intinse dau o poikilotermie severa, cu un declin marcat al temperaturii corpului, aparut la o temperatura ambianta normala (20-25°C). Nou-nascutii, in special cei prematuri, precum si batranii, prezinta un grad variabil de poikilotermie, care insa se accentueaza daca apare o hemoragie cerebrala, care afecteaza hipotalamusul. La batrani, temperatura corpului tinde sa scada anormal intr-un mediu rece.

Ei au un mecanism generator de caldura inadecvat, dar adesea aceasta tulburare este lipsita de disconfort termic. Exista si o serie de bolnavi care nu arata nici un semn de disconfort termic si nu sunt nici surprinsi de reactia lor, si acestia sunt schizofrenii.

Exista diferite tipuri de hipertermii :

• hipertermia tranzitorie, care se datoreaza edemului central, adica acumularilor de lichid in cantitate anormala in substanta cerebrala, precum si micilor hemoragii din hipotalamusul anterior. Acestea dau febra de tip central, care se exprima printr-ocurba termica crescuta, care se mentine in platou sau cu variatii mici, neregulate, la care se adauga lipsa reactiilor vasomotorii sau respiratorii, iar temperatura centrala este mai crescuta decat temperatura periferica. In aceasta situatie exista un mecanism cerebral antipiretic care se declanseaza automat prin eliberarea unuimediator chimic ce poarta numele de vasopresina. Dar vasopresina poate produce, in situatii de descarcare rapida, reactii de tip convulsiv si de aici vine riscul de producere a convulsiilor, in timpul crizelor de temperatura, in special la copii, la care sistemul de termoreglare este mai vulnerabil.

• hipertermia sustinuta, de origine hipotalamica. Aceasta perturba mecanismele de risipire a caldurii sau stimuleaza mecanismele de producere a caldurii. Apare dupa traumatisme sau dupa sangerari ale hipotalamusului anterior ori ale ventricolului III, deci dupa un proces acut, si se mentine circa doua saptamani. Apare si in cazul tumorilor, in care caz se mentine mai mult timp sau in cazul encefalitelor, caz in care se datoreaza infectiei persistente care afecteaza si hipotalamusul.

• hipertermia paroxistica are caracter episodic si se manifesta prin crosete febrile inalte, insotite de frisoane si de fenomene vegetative. Aceste crize cedeaza rapid sau mai lent, cu transpiratie si vasodilatatie periferica. Hipertermia paroxistica apare in general in procese infectioase sisteme acute.

Hipotermiile :

o hipotermia sustinuta, apare fie prin distrugerea mecanismelor de producere a caldurii, fie prin stabilirea unui centru anormal inferior. Hipertermia sustinuta prin lezarea mecanismelor de termogeneza necesita ca mediul extern sa fie mai rece decat temperatura normala a corpului. In al doilea caz (c. anormal inferior) intervine un centru anormal care stabileste o temperatura mai scazuta a corpului si o mentine constanta, independent de fluctuatiile inconjuratoare. Hipotermia sustinuta este foarte rara si apare in leziunile hipotalamusului atat la om, cat si la animale.

o hipotermia paroxistica, consta in episoade de scadere a temperaturii corpului, care variaza ca frecventa zilnica. Incepe brusc, prin transpiratie si inrosirea pielii, scade temperatura corpului pana la circa 32°C, fenomen care dureaza de la minute la zile si se asociaza cu oboseala, scaderea activitatii cerebrale, scaderea tensiunii arteriale, aritmie cardiaca, scaderea amplitudinii respiratorii. Criza cedeaza lent sau brusc, prin frison, insotit de vasoconstrictie periferica. Intregul sindrom seamana cu procesul unei descarcari epileptice, cu punct de plecare hipotalamic, dar, cu toate acestea, tulburarile nu cedeaza la tratament antiepileptic.

Hipotermiile pot fi usoare (35-32°C), medii (32-24°C) sau grave (sub 24°C). Tulburarile medii se insotesc de bradicardie, bradipnee, hipotensiune arteriala, scaderea metabolismului si tulburari de constienta.

Hipotermiile severe se insotesc de coma si, de regula, bolnavul moare prin tulburari de ritm cardiac.

o hipotermiile accidentale, apar in arsuri intinse, de gradele I si II, datorita vasodilatatiei intense de la nivelul arsurii si in arsurile de gradul III datorita evaporarilor si pierderilor masive de lichide.

Diencefalul sau creierul intermediar este un segment al encefalului interpus intre mezencefal si telencefal si este alcatuit din mai multe mase de substanţă nervoasă şi anume: talamus, metatalamus, subtalamus, epitalamus si hipotalamus.Hipotalamusul este alcătuit dintr-o porţiune supraoptica situată deasupra tracturilor optice, din tuber cinereum (tuberculul cenuşiu), neurohipofiza şi corpii mamilari. Privită in ansamblu, structura internă a hipotalamusului constă din intricarea celor doua substanţe, cenuşie şi alba.Substanţa cenuşie este comasată sub formă de nuclei, dintre care cei mai importanţi sunt nucleii supraoptici, situaţi deasupra tracturilor optice, nuclei paraventriculari, aşezaţi lateral, nuclei tuberali, situaţi în tuber cinereum, şi nuclei mamilari aşezaţi in corpii mamilari.Substanţa albă este alcătuită din trei feluri de fibre: internucleare, aferente si eferente. Fibrele internucleare leagă diferiţi nuclei hipotalamici intre ei, iar cele aferente vin de la nucleul dorsal al vagului, de la mezencefal, calea optica, formaţiunile olfactive, talamus, sistemul extrapiramidal şi de la scoarţa cerebrală. Fibrele eferente pleacă din hipotalamus şi conduc impulsurile nervoase spre mezencefal, talamus, hipofiză, trunchiul cerebral, tractul optic si scoarţa cerebrală.Fibrele care pleacă de la hipotalamus spre centrii vegetativi din substanţa reticulate a trunchiului cerebral şi spre nucleii vegetativi ai nervilor cranieni formează fasciculul longitudinal dorsal. Un alt fascicul important este fasciculul supraopticohipofizar, care face legatura dintre nuclei supraoptici si neurohipofiză.

Activitatea hipotalamusului este coordonată si reglată de catre scoarţa emisferelor cerebrale, la nivelul căreia se efectuează analiza fină a diverselor informaţii venite de la periferie şi se elaborează reacţii adaptative corespunzătoare prin intermediul hipotalamusului si al altor formaţiuni subcorticale. Scoarţa cerebrală modifică pragul de excitabilitate al diverşilor centri existenţi in hipotalamus. În esenţă, centrii hipotalamici reglează şi coordonează principalele funcţii vegetative: menţinerea constantă a temperaturii corpului, reglarea metabolismului apei, a aportului alimentar, a funcţiilor sexuale, a reacţiilor emoţionale si a stării de somn-veghe.

Hipotalamusul reglează temperatura corpului prin pierdere de căldură(termoliză) şi producere de căldură(termogeneză). Termoliza constă în pierderea de caldură prin dilatarea vaselor pielii, transpiraţie şi respiraţie accelerată(polipnee). Ea se află sub controlul centrilor termoreglatori din hipotalamusul anterior, care prin intermediul sistemului nervos vegetativ parasimpatic declanşează vasodilataţia si sudoraţia, precum si un reflex somatic ce provoacâ creşterea frecvenţei respiraţiilor. Termogeneza constă în producerea de căldură prin creşterea metabolismului, a contracţiei musculare ritmice(frisoane) şi împiedicarea pierderii de căldură prin vasoconstricţie. Ea se află sub controlul centrilor termoreglatori din hipotalamusul posterior care prin intermediul sistemului simpatic declanşează creşterea metabolismului, vasoconstricţia, precul si un reflex somatic ce stimulează contracţiile musculare ritmice.Eliminarea în exces a apei din organism este împiedicată de hormonul antidiuretic (ADH), sintetizat în nucleii supraoptici si depozitat si eliberat de hipofiza posterioara (neurohipofiză). Hormonul antidiuretic guvernează retroresorbţia apei la nivelul tubilor renali. O creştere a presiunii osmotice a lichidelor din organism produce creşterea secreţiei de hormon antidiuretic, urmată de creşterea retroresorbţiei apei la nivelul tubilor renali, şi deci de o scădere a volumului urinar. Prin acest mecanism, apa se reţine in organism. Invers, scăderea presiunii osmotice a lichidelor organismului provoacă scaderea secreţiei de hormon antidiuretic, urmată de scaderea retroresorbţiei apei la nivelul tubilor relai, şi deci de creşterea volumului urinar. Prin acest mecanism excesul de apă este eliminat din organism.

Hipotalamusul – „creierul creierului”

Cum funcţionează organismul uman? În viaţa de zi cu zi, fiinţa umană nu îşi reglează singură în mod conştient nici temperatura, nici presiunea arterială, nici pulsul, nici răspunsul imun – nimic din ceea ce înseamnă homeostazia corpului, adică starea de constanţă a parametrilor necesari pentru desfăşurarea normală a funcţiilor fiziologice. Noi, în mod conştient, nu avem această grijă – de a menţine presiunea arterială constantă şi în anumite limite, de a respira cu o anumită frecvenţă, de a descărca la anumite intervale de timp din zi anumiţi hormoni din diferite glande etc. Această datorie de menţinere a homeostaziei, a funcţionalităţii normale de bază a corpului este controlată de la nivel subconştient, iar în organismul uman este controlată la modul concret de către hipotalamus. Această mică zonă de ţesut cerebral, care reprezintă 1% din creier şi care este situată chiar în centrul capului, hipotalamusul, datorită funcţiilor complexe pe care le îndeplineşte a dobândit denumirea de „creierul creierului”. El cunoaşte absolut tot ce se petrece în organism, prin impulsuri care vin de la fiecare structură din organism, şi trimite comenzile necesare pentru menţinerea normalităţii sau redresarea anumitor parametri, prin structuri nervoase specifice sau pe cale endocrină, prin intermediul hipofizei, de care este legat prin tractul hipotalamo-hipofizar. Activitatea hipotalamusului este esenţială pentru supravieţuire, prin adaptarea la mediu pe care o asigură.

Hipotalamusul controlează multe din funcţiile automate ale creierului. De asemenea, organizează şi controlează multe emoţii complexe, sentimente, stări şi toate motivaţiile incluzând senzaţia de foame, apetitul, ingerarea de alimente şi tot ceea ce ţine de conceptul de plăcere, inclusiv satisfacţia, confortul şi activităţile creative. La nivelul hipotalamusului se realizează de fapt conexiunea între minte şi corp.

Hipotalamusul şi sistemul imun

Experienţe ştiinţifice au arătat în mod specific că hipotalamusul anterior modulează activitatea citotoxică a celulelor natural ucigaşe (un set de celule imune efectoare care sunt implicate în confruntarea directă cu virusuri, bacterii, celule tumorale etc.). Afectarea acestei zone, prin traumatism, tumori cerebrale, radiaţii etc., determină o scădere a activităţii acestor celule şi, prin urmare, o apărare imună mult diminuată faţă de mediul înconjurător.

Tot prin experimente ştiinţifice s-a observat că alte zone ale hipotalamusului (nucleii paraventriculari) sunt implicate în menţinerea în sânge a unui număr optim de neutrofile şi limfocite (celule ale apărării imune). Lezarea mecanică, chimică sau prin iradiere a acestor zone determină scăderea numărului de neutrofile şi limfocite în sânge. Aceste seturi de experimente realizate de mai multe echipe de cercetători arată că orice afectare a hipotalamusului se repercutează şi asupra apărării imune.

Ce se petrece când hipotalamusul nu lucrează cum trebuie?

Când „creierul creierului” nu funcţionează optim, mesajele primite la acest nivel sunt eronate iar semnalele care se generează sunt greşite. Apare o imprecisă integrare a tuturor semnalelor senzoriale, ducând la percepţii false care sunt foarte subtile dar puternice, făcându-ne să ne simţim goi interior, privaţi de anumite aspecte şi nesatisfăcuţi emoţional. Literatura de specialitate susţine că disfuncţia hipotalamusului conduce de obicei la depresie, hiperactivitate, răspunsuri anormale la stres sau chiar perturbări ale funcţionării creierului şi sistemului limbic.

Unele din aspectele fizice ale disfuncţiei hipotalamusului sunt: probleme cu somnul, disfuncţii imune, disfuncţii hormonale multiple, disfuncţii ale sistemului nervos autonom, alterarea temperaturii corpului etc. Anumite echipe de cercetători susţin că perturbarea relaţiei reciproce dintre hipotalamus şi celelalte organe/sisteme la orice nivel, în orice fază a vieţii, poate conduce la boli neurologice, psihiatrice sau (neuro)endocrine şi imunitate perturbată.

Ce determină disfuncţia hipotalamusului?

Funcţia acestui sistem vital poate fi perturbată din diferite cauze, de la mâncare neadecvată (conţinând diverşi aditivi şi conservanţi), consumul de droguri, stres până la traumatisme, tumori cerebrale şi radiaţii de diverse frecvenţe. De asemenea, funcţia hipotalamusului se deteriorează cu vârsta – pe măsură ce înaintăm în vârstă hipotalamusul are datoria să menţină performanţele optime.

Cum anume integrează hipotalamusul trecerile între anotimpuri şi oscilaţiile sezoniere? De ce ne putem îmbolnăvi uneori mai uşor?

Fiecare fiinţă umană care se naşte într-un anumit areal geografic este inclusă în câmpul morfogenetic specific zonei respective, care include şi specificitatea climei şi succesiunea anotimpurilor din zona respectivă. Ca urmare, fiinţa umană respectivă – în mod specific hipotalamusul său, va şti ce „setări” va trebui să facă de fiecare dată pentru a face ca aceste treceri să fie naturale şi uşor suportabile pentru organism.

Orice modificare climatică neobişnuită care apare în cadrul unui anotimp sau la trecerea între anotimpuri va solicita în mod suplimentar hipotalamusul şi, ca urmare, şansele de a ne îmbolnăvi mai uşor vor fi mult mai mari ca urmare a unor perturbări ce pot apare în activitatea sistemului imun, ca reflexie a problemelor de la nivel hipotalamic. În cazul în care diferite modificări climatice sunt însoţite de existenţa în zona respectivă a unui câmp de unde radio/electromagnetice de înaltă frecvenţă (spre exemplu utilizarea HAARP), hipotalamusul poate fi de asemenea afectat şi pot apărea îmbolnăviri mult mai frecvente ca urmare a scăderii apărării imune.

Când apar modificări climatice neobişnuite în cadrul unui anotimp, dacă se însoţesc şi cu „depresie sau hiperactivitate sau răspunsuri anormale la stres” (după cum s-a afirmat în paragraful referitor la perturbarea funcţionării hipotalamusului) pe care le observăm la mai multă lume dacă nu chiar la majoritatea oamenilor este foarte bine să urmărim o creştere a nivelului energetic propriu şi o întărire a sistemului imun prin orice mijloace naturale şi spirituale pe care le cunoaştem.

Activitatea Neurosecretory a hipotalamusului. neuroni individuale de nuclee hipotalamici au capacitatea de a activitate secretorie (neyrokrinii) şi produc substanţe speciale (neyrosekrety), care joacă un rol important în reglarea funcţiei sistemului endocrin. Pionieri în studiul de neurosecretion hipotalamus-economice sunt Sharrer şi Gaupp, care înapoi în 1933 găsite în celulele de granule anterior hipotalamus şi neyrosekreta picaturi. Studiile ulterioare au descoperit neurosecretion pe scară largă nu numai în vertebrate, dar şi nevertebrate.Peşte funcţiei caracteristice neurosecretory a nucleului preoptic anterioară a hipotalamusului. În vertebratele superioare şi la om, aceste proprietăţi în forma cea mai clară exprimată în celulele de nuclee paraventricular şi supraoptic.Neurosecretion este tipic de neuroni în nucleele de movilă gri, dar în ele ea devine expresia atat de stralucitoare morfologice, ca şi în nuclee paraventricular şi supraoptic.neuroni Neurosecretory a hipotalamusului, în acelaşi timp combina proprietatile celulelor nervoase şi glandulare. Acestea fac parte din neuronii multipolară, cu un nucleu relativ mare şi să conţină neurofibrilla, ergastoplasm sistem bine dezvoltat (Nissl substanţă), cu ribozomi şi sunt comune tuturor organite celulare.Neurosecretory procesele de la animale mai mari, cele mai bine studiate în celulele

supraoptic şi nuclee paraventricular. Neyrosekret prezentat formaţiuni granulare cu regularitate cunoscut de structura sa, in toate animalele. Pelete au forma de bile omogene şi bule, înconjurată de o membrană. În funcţie de relaţia specifice pentru coloranţi şi distinge neyrosekret gomoripolozhitelny gomoriotritsatelny. Primul bine-colorate cu hematoxilină hromovokvastsovym de Gomori în albastru inchis; substanţă gomoriotritsatelnoe sau oxyphil neyrosekre-vector când este colorată de floksinom Gomori pictat în roz.Natura chimică a neyrosekreta nu complet înţeles. substanţă Gomoripolozhitelnoe are o rezistenta chimica relativ mare şi este un complex de proteine-polizaharid harido-lipidic conexiune. neyrosekret Gomoriotritsatelny este o proteină relativ simplu, bogat in aminoacizi cu grupuri sulfhidril şi disulfit. Acest tip de neyrosekreta cele mai larg distribuite în nevertebrate.biosinteza neyrosekreta primar în celule se produce în zona priyadernoy de citoplasmă. În zona perinuclear, aceasta apare sub forma de boabe mici de praf, care sunt apoi distribuite în întreaga celula (fig. 3). neyrosekreta educaţie, asociate cu o scădere în dimensiune a nucleului şi nucleoli, precum şi unei reduceri semnificative de substanţă Nissl. Studiile Elektronnomikro-microscopice arată că în sinteza de neyrosekreta ergastoplasm joacă un rol major, cu sistemul său de ribozomi şi aparate Golgi (Sharrer, etc). Cred că neyrosekreta educaţia în nucleele celulelor din hipotalamus apare în apocrine, şi tipurile merakrinovomu golokrinovomu (Polenov).Intensitatea de sinteză a secreţiei şi excreţiei din celule aceasta variază în funcţie de perioada din an, condiţii de temperatură şi regimurile de lumină, starea fiziologică a organismului, etapa a ciclului sexual, etc În deshidratare, De exemplu, în celulele de nuclee paraventricular şi supraoptic redus în mod semnificativ conţinutul de substanţă neurosecretory.modificările legate de vârstă neurosecretion hipotalamo încă insuficient studiate.neyrosekreta Educaţia în nuclee supraopti-optice şi paraventricular a hipotalamusului începe în perioada de început a dezvoltării individuale a animalelor. Pentru bovine, de exemplu, în nucleele de secret hipotalamusul neuroni este revelat în embrioni de 3 zile-vechi. Puii de găină în primele semne ale neurosecretion în nucleele supraoptic sunt detectate în perioada timpurie a de incubaţie. Potrivit Denisevskogo, neyrosekreta educaţie în celulele raţă paraventricular embrionilor nuclee începe pe incubaţie de 17 zile. În cobai proces neurosecretory începe de la 21 de zile 28 după naştere. În multe animale educaţie neyrosekreta vine în neuroni nucleu supraoptic mai devreme decât în para-ventriculare. În perioada timpurie a dezvoltării în hipotalamus neyrosekreta conţine mai puţin decât în animalele adulte.Neyrosekret îşi exercită efectele fiziologice prin intermediul mediului umoral al organismului. În acest sens, un interes considerabil este următoarea întrebare: cum la scoaterea acestuia din nucleele neuronale ale hipotalamusului. Studiile microscopice relevat faptul că neuronii supraoptic şi paraventricular pelete nuclee gomoripolozhitelnogo neyrosekreta axonilor lung a muta tractului hipotalamo-hipofizo axoplasm curenţilor la glanda pituitara spate. După cum vă deplasaţi de la locul de studii înainte de sfârşitul a nervului modifica procesele chimice şi proprietăţi tinctoriale neyrosekreta. Potrivit unor cercetatori, neyrosekret pot fi sintetizate în terminalele axon care se află în glanda pituitară posterioară (D-pen). hipofiza posterioara este, aşadar, un rezervor pentru neyrosekreta gomoripolozhitelnogo hipotalamice. Prin urmare neyrosekret intra in fluxul sanguin. O parte din substanţele neuro-secretoare poate intra în sânge şi lichidul cefalorahidian prin ventriculului al treilea. În plus, celulele neurosecretory trimite axonilor lor la nuclee olfactiv şi ependyma a ventriculilor laterali de forebrain. Depuse în partea din spate a glandei pituitare, neyrosekret gomoripolozhitelny este un transportator de nivel fiziologic ridicat de vasopresină hormoni şi oxitocina. Potrivit unor autori, _oksitotsin în format nuclee paraventricular şi supraoptic în vazopresin. Cercetătorii Alţii cred că, în funcţie de starea fiziologică a organismului, celulele de nucleu acelaşi lucru poate sintetiza ambele hormoni. neyrosekret Hypothalamic, de asemenea, vine in fata si hipofiza controlează funcţia hormonale. Cu toate

acestea, aici el vine din hipotalamusul nu este pe terminatiile nervoase, şi cu fluxul de sânge care circula prin vasele sistemului portal. Umoral nsportirovki traiectoria calea produs de celulele din hipotalamus de substanţe în pituitara anterioara poate fi dovedit prin experimente directe. În raţe, de exemplu, vena portă din hipotalamus pentru glanda pituitara anterioara sunt separate de pe tulpină pituitara (fig. 4). Benoit şi Assenmaher indică faptul că secţionarea de doar un picior nu are nici un efect semnificativ asupra funcţiei hormonale a glandei pituitare.Secţionarea sistemului de acelaşi portal de nave, menţinând în acelaşi timp integritatea ale tulpinii hipofiza duce la opresiune a activităţii fiziologice ale glandei pituitare anterioare. De asemenea, este demonstrat că de sânge prelevate de la navele de portal şi stimulează glanda pituitară, în timp ce de sânge de la artera carotidă nu posedă aceste proprietăţi. Aceste experimente arată că, din hipotalamus în glanda pituitara anterioara se apropie într-adevăr substanţe care activeaza activitatea hormonală. Cu toate acestea, natura substanţelor studiate nu a fost suficient. Studiile microscopice relevat faptul că în stratul interior de amielinovye eminenţă median Fiber Pentru a-beroinfundibulyarnogo fascicul, care provin din nucleele celulelor din deal gri, terminaţiile lor vin în contact cu acest bucle scurte află glomeruli şi capilarele sistemului portal primar (a se vedea Fig. 2). În aceste procese vazonevralnyh sinapse de celule nervoase din hipotalamus da sistemul sanguin portal substanţă secretorii, care este apoi alimentată în parenchimul glandei pituitare anterioare. Acest neyrosekret eliberat de nuclee de tuberculi gri, cu toate acestea, nu este pătat de Gomori. Detectivi Particulari l-au identificat cu mediatori din celulele nervoase (atsetilholi dl şi noradrenalină). La momentul de faţă, această teorie are aproape nu au susţinători. Studiile au arătat că substanţa neuro-sekrstornoe din metaboliţilor normala a celulelor nervoase are o stabilitate mai mare enzimatice şi capacitatea de a asigura un efect fiziologic, la o distanta considerabila de locul lor de educaţie în hipotalamus. De mare interes este faptul că prejudiciul electrolitic la secţiunile individuale ale eminenţă median în pituitara anterioara suprima formarea şi excreţie în sânge este, nu toate, dar numai orice hormon una care activeaza un glande strict definit periferice endocrine (fig. 5). Pe această bază, cred că fibre individuale nervoase din diferitele celule ale hipotalamusului sunt în eminenţa mediană şi să dea sânge în sistemul de portal, nu doar una, ci mai multe substanţe specifice sau neyrogumorov (Karratha, etc) care pun în aplicare diferitele funcţii ale pituitare anterioare (gonadotropici, thyrotropic şi adrenokor-tikogropnuyu).navele eventual, la diferite neyrogumory ale sistemului portal sunt proiectate pe anumite zone ale parenchimului a glandei pituitare anterioare. După cum sa menţionat deja, valoarea gomoripolozhitelnogo secreţia neuro-hormon în reglarea funcţiei hipofizar nu a fost studiat suficient. metode convenţionale de colorare, nu pot fi identificate în moduri TB-hipofizo şi în sistemul sanguin portal. Cu toate acestea, în jurul capilarelor în endoteliu lor, şi între celulele secretoare de glanda pituitara anterioara este de multe ori se acumulează o cantitate semnificativă de granule, care prezintă aceeaşi reacţie ca neirosekret hipotalamice. Odată cu introducerea a excesului de sare în organism este neyrosekreta excreţie rapidă din glanda pituitara posterioara, supraoptic şi nuclee paraventricular. În aceste condiţii neyrosekretom celule îmbogăţit şi secretorii a hipofizei anterioare (Voitkevich, etc).Unii cercetători recunosc faptul că punerea în aplicare a comunicării de hipotalamusului cu glandei pituitare poate juca un rol important vazopresin şi oxitocină, care este nativ neirosekret nuclee paraventricular şi supraoptic (Martini şi altele). Cu toate acestea, trebuie remarcat faptul că cromatografia Saffron a reuşit să se separe extrasele din substanţa posterior vazopresina pituitară şi oxitocina, care activează funcţia adrenocorticotrophic a glandei pituitare anterioare. Aceste date arată că natura neyrosekreta responsabil pentru reglarea funcţiei glandei pituitare, are încă nevoie de dezvoltarea în continuare. Cu toate acestea, materiale ample de fapt indică un rol important în funcţia gnpota lamicheskom de control al sistemului endocrin de conexiuni vasculare. eminenţă Medial de gri hipotalamusul si talamusul este site-ul, în

stratul interior prin care synapse vazonevralnyh transmite influenţe de la hipotalamus pentru glanda pituitara anterioara.

Hipotalamusul sau regiunea hipotalamusului a Diencefalul, este cel mai mare centru de integrare şi de reglementare a funcţiilor vegetative. El participă în corelaţie de diferite funcţii somatice, de regulament al tractului gastro-intestinal, somn şi veghe, apă şi sare, metabolismului lipidic şi glucidic, menţinerea temperaturii corpului şi homeostaziei. Una dintre cele mai importante funcţii ale hipotalamusului este asociată cu reglementarea sistemului endocrin.O varietate de funcţii ale hipotalamusului datorită complexităţii structurii sale morfologice şi abundenţa de link-uri pentru a diverselor divizii ale sistemului nervos, ale organelor de simţ, organelor interne şi mediul intern. Structura hipotalamusului. Hipotalamusul este un vechi formaţiuni filogenetic a creierului şi este deja bine dezvoltat în vertebrate mici. El formează partea de jos a ventriculului al treilea şi se află între chiasma optica si posterior tel mammilyarnyh marjă. Compoziţia hipotalamusul este tuberculi gri, eminenţa mediană, o pâlnie şi un spate şi / sau a glandei pituitare nervos. Fata de aceasta zona frontierelor pe preoptic, pe care unii autori includ, de asemenea, un sistem de hipotalamus.Hipotalamusul dezvoltă în embriogeneza timpurie a telencephalon anterior. În timpul dezvoltării creierului, după separarea de emisfere cerebrale, telencephalon anterior dă naştere la Diencefalul, şi cavitatea ei este transformată în ventriculul al treilea. În partea de jos a ventriculului prin protuberanţa cerebral format craterul, capatul distal al glandei pituitare, care se transformă din spate. Motivul pâlnie mult mai groase şi dă naştere la movilă gri. Ka-udalnoy a corpului mammilyarnye baieti. pereţii laterali de forma ventriculului treia talamusului asociate cu emisferele cerebrale. Central substanţă cenuşie a hipotalamusului, fără o limită se mută ascuţit în materia cenusie central al mezencefal. Celulele nervoase din hipotalamus sunt colectate în grup mai mult sau mai puţin izolat sau nucleu, care ocupă un anumit loc şi constau din diferite in structura lor de neuroni. O varietate de structuri neuronale a nucleelor hipotalamo datorită differentsiroykoy lor funcţionale.În evoluţia unui număr de animale, numărul şi structura de nucleele hipotalamice au suferit modificări semnificative. În iepure, de exemplu, are 30, şi câinele 15 perechi de nuclee.În literatura de specialitate, dar nu există nici o nomenclatură uniformă de nuclee hipotalamice. eliberare Pines şi Maiman în hipotalamus din faţă, mijloc şi secţiuni din spate. În fiecare departament sunt următoarele nucleul.front-office: 1) suprachiasmatic 2) divizii supraoptic (faţă, laterale şi medial), şi 3) para-ventriculară.Departamentul de mediu: 1) supraoptic (segmente posterior), 2) Pentru a-beralnye (medii superioare, şi de jos), 3) pallido-infundi-vestibular; 4) Mami infundibulyarnoe.Spate faţă: 1) The Mummy ynfundibulyarnye, 2) Organele mammilyarnyh kernel-ului (intern, extern căptuşelilor,), 3) supra-mammilyarnye.formaţiuni filogenetic cea mai veche a hipotalamusului sunt nucleul paraventricular şi supraoptic. Ele sunt omoloage nuclee preoptic de vertebrate inferioare. În miez suiraopticheskoe mamifere se află în hipotalamus anterior de chiasma (Fig. 1) şi trece în direcţia dorsolateral de chiasma optica la mijloc gri, talamusulÎn multeanimale, este împărţit în grupuri separate de neuroni, poduri interconectatecelulare. Nu mai puţin un grup caracteristic de celule ale hipotalamusului este nucleulparaventricular, situate sub kommisuroy faţă în peretele ventriculului al treilea. NucleuParaventricular dezvoltă din acelaşi material celular ca nucleu supraoptic. structuracelulelor din aceste nuclee dezvăluit similitudine semnificative. Acestea sunt rotunjite,în

formă de pară, sau alungite, şi de la neuroni in nuclee alte hipotalamici şi a materieigri centrale diferă considerabil mai mari dimensiuni.Sistemele imunitar, nervos si endocrin sunt interconectate structural (anatomic) si functional, ceea ce a condus la conturarea unor noi domenii interdisciplinare, ca neuroimunoendocrinologia, neuroimuno-modularea si psihoneuroimunologia. Sistemele enumerate au in comun capacitatea de raspuns la un numar de stimuli comuni (hormoni steroizi, citochine, neuropeptide), care furnizeaza baza moleculara a integrarii bidirectionale. Starea psihica influenteaza reactivitatea imunitara si intensitatea raspunsului inflamator a organismului. Exista dovezi certe ca anomaliile neuroendocrine au rol important in inducerea disfunctiilor imunitare, materializate, in primul rand, in manifestarile autoimune. Pe de alta parte, varsta, genul si alti factori genetici regleaza interactiunile imuno-neuroendocrine.Cel Sistemele imunitar, nervos si endocrin sunt interconectate structural (anatomic) si functional, ceea ce a condus la conturarea unor noi domenii interdisciplinare, ca neuroimunoendocrinologia, neuroimuno-modularea si psihoneuroimunologia. Sistemele enumerate au in comun capacitatea de raspuns la un numar de stimuli comuni (hormoni steroizi, citochine, neuropeptide), care furnizeaza baza moleculara a integrarii bidirectionale. Starea psihica influenteaza reactivitatea imunitara si intensitatea raspunsului inflamator a organismului. Exista dovezi certe ca anomaliile neuroendocrine au rol important in inducerea disfunctiilor imunitare, materializate, in primul rand, in manifestarile autoimune. Pe de alta parte, varsta, genul si alti factori genetici regleaza interactiunile imuno-neuroendocrine.Cele mai pregnante interactiuni neuroendocrinoimunitare se produc in starea de stress. Stressul este definit ca o conditie dinamica in cursul careia homeostazia normala (starea de echilibru a mediului intern) este perturbata sau periclitata. Starea de dezechilibru este indusa de factori de stress, fizici sau psihologici. Factorii de stress, fizici sau mentali, declanseaza un raspuns complex adaptativ, denumit raspunsul de stress sau de alarma, menit sa contracareze efectele factorului de stress. Intensitatea raspunsului adaptativ este dependenta de varsta, gen, starea hormonala si de alti factori genetici.Stressul presupune in primul rand, modificarea unor componente mentale si comportamentale. Creste brusc activitatea sistemului nervos central ce controleaza starea de veghe, alerta, starea psihica, atentia, concentrarea atentiei si este inhibata activitatea vegetativa care controleaza hranirea si reproducerea. In raspunsul la stress se produc modificari fizice ale sistemului circulator, care redirectioneaza nutrientii spre organele activate. O reactivitate prea mare sau prea mica la stress poate produce sau poate contribui indirect la manifestari patologice.Raspunsul la factorii de stress este mediat de factorul (hormonul) de eliberare a corticotropinei (CRH), de axa hipotalamo-hipofizo-corticosu-prarenala si de sistemul nervos simpatic. CRH este produs in primul rand in hipotalamus, dar si in alte arii ale creierului si in sistemul nervos periferic si are urmatoarele functii:-controleaza starea de veghe, starea psihica si integreaza sistemele de raspuns la stress;-activeaza axa hipofizo-corticosuprarenala, stimuland secretia ACTH si a corticosteroizilor;-activeaza sistemul nervos simpatic, cu stimularea epinefrinei si norepinefrinei.CRH este activatorul starii de alarma, manifestata prin cresterea glicemiei, a ritmului cardiac, a tensiunii arteriale, dar inhiba functia imunitara si raspunsul inflamator. Efectul activator al CRH asupra sistemului nervos simpatic este mediat de locus ceruleus, care isi proiecteaza axonii in trunchiul cerebral si in hipotalamus, ceea ce contribuie direct la eliberarea mediatorilor simpatici (epinefrina si norepinefrina) in arii foarte largi ale SNC. Activarea sistemului nervos simpatic stimuleaza eliberarea CRH din neuronii nucleilor paraventriculari sub actiunea impulsurilor cu originea in locus ceruleus.Sistemul de raspuns la stress functioneaza ca o bucla feedback pozitiva, bidirectionala. Activarea unui component al sistemului, activeaza pe celalalt. Serotonina si acetilcolina activeaza raspunsui la factorii de stress, iar MSH (hormonul stimulator al melanocitelor) si acidul gama aminobutiric sunt inhibitori.Corticosteroizii sunt componentele majore ale sistemului de raspuns la stress si inhiba cele doua componente majore ale raspunsului (secretia CRH si sistemul nervos vegetativ), dar si reactivitatea imunitara si raspunsui inflamator.Raspunsui activator la stress influenteaza axa hipotalamo-hipofizara cu componentele ei: hipotalamus-hipofiza-tiroida (HHT) si respectiv, hipotalamo-hipofizo-gonadala (HHG).Chiar daca stressul acut stimuleaza secretia hipofizara a hormonului de crestere, stressul cronic, prin intermediul CRH, stimuleaza secretia hipofizara a somatostatinei (inhibitor al cresterii). Somatostatina, a carei secretie este stimulata de CRH, inhiba secretia de TSH, iar glucocorticoizii inhiba conversia tiroxinei, relativ inactiva, la triiodotiroxina. Aceste raspunsuri sunt adaptative si se coreleaza cu necesitatea limitarii pierderii energiei.Activarea raspunsului la stress inhiba axa HHG, la mai multe nivele. CRH inhiba sinteza factorului eliberator al hormonului luteinizant din nucleul arcuat hipotalamic, fie direct, fie prin intermediul corticosteroiziior. Corticosteroizii inhiba secretia hormonului luteinizant (LH) hipofizar si concomitent, productia hormonilor gonadali: estrogeni, progesterona, testosteronul.Hormonii tiroidieni si sexosteroizi influenteaza activitatea axei hipotalamo-hipofizo-corticosuprarenale (HHC). Hipotiroidismul inhiba axa HHC. La organismele de sex feminin (soarece, sobolan, om), axa HHC este mai activa decat la masculi, adica stressul induce un raspuns mai amplu, masurabil prin nivelul mai inalt al corticosteroiziior. Ovarectomia diminua eliberarea corticosteroiziior, iar orhiectomia mareste rata sintezei corticosteroiziior la stress.Raspunsui integrat neuro-imuno-endocrin este mediat nu numai de hormoni, ci si de interleuchine, cele mai cunoscute fiind IL-1 si IL-6.IL-1 activeaza axa hipotalamo-hipofizo-corticosuprarenala, stimuland eliberarea ACTH hipofizar, iar sinteza ei este inhibata de glucocorticoizi. Endotoxinele stimuleaza producerea IL-1 in hipofiza si astfel secretia ACTH este reglata local, in hipofiza.IL-1 este sintetizata local, in arii discrete ale SNC (hipotalamus, hipocamp). Aceste arii regleaza raspunsui la stress.Rolul corticosteroizilor in reglarea functiei imunitareAsemanarea dintre hormoni si imunoglobuline rezulta din similitudinea structurala si functionala a celor doua categorii de molecule: ambele contin o regiune de legare la un receptor celular si o secventa cu rolul de a transmite semnale specifice la un sistem efector.Exista dovezi ca moleculele CMH I, implicate in prezentarea antigenelor, au rol de receptor pentru insulina.Corticosteroizii regleaza toate componentele raspunsului imunitar si inflamator, chiar si cresterea si diferentierea timocitelor. Nivelul corticosteroizilor creste intr-un interval de ordinul minutelor, dupa expunerea la factorul de stress. Rolul lor este de a limita extensia raspunsului si a procesului inflamator. Amplitudinea lor prea mare poate sa produca leziuni, inclusiv maladii autoimune.Administrarea corticosteroizilor, la rozatoare, produce moartea apoptotica a limfocitelor timice. Limfocitele T mature (periferice) umane sunt rezistente la corticosteroizi, dar cele timice sunt sensibile. Cresterea nivelului plasmatic al corticosteroizilor, produsa de stress, induce apoptoza timocitelor.Corticosteroizii par a fi implicati in selectia timocitelor cu specificitate fata de antigenele nonself. Conceptia dominanta presupune ca timocitele sunt selectate pentru apoptoza sau supravietuire, in functie de capacitatea lor de a se asocia cu moleculele CMH. Timocitele cu receptori (RCT) de mare afinitate pentru moleculele CMH, sunt potential generatoare ale

maladiilor autoimune si sufera moartea apoptotica. Cele cu receptori de mica afinitate pentru moleculele CMH mor de asemenea prin apoptoza, sub actiunea corticosteroizilor. Supravietuiesc numai timocitele cu receptori de aviditate medie pentru moleculele CMH. Selectia limfocitelor in timus este controlata de hormonii sintetizati local. Astfel, timusul exprima activitati neuroendocrine multiple, inclusiv sinteza CRH si ACTH. CRH stimuleaza secretia ACTH, iar ACTH induce producerea corticosteroizilor in celulele corticosuprarenalelor. Sinteza neuropeptidelor (CRH) in timus este deosebit de interesanta, avand in vedere rezultatele care sustin ca celulele timice epiteliale contin enzime steroidogene si sintetizeaza corticosteroizi, in special in perioada fetala si neonatala. Astfel, timusul poate sa sintetizeze toti hormonii produsi prin activarea axei HHC.Corticosteroizii regleaza dezvoltarea subpopulatiilor Th1 si Th2 de limfocite, inhiband sinteza citochinelorThi (IL-2, IFN y).Rolul sexosteroizilorHormonii steroizi sexuali influenteaza maturarea si diferentierea timocitelor. Timusul sufera modificari profunde in timpul sarcinii, dupa gonadectomie sau dupa administrarea exogena a hormonilor sexuali. Dupa gonadectomie, masa timusului creste, iar administrarea hormonilor sexuali (estrogen, testosteron) are efecte inverse.Factorul hipotalamic de eliberare a hormonului luteinizant (RFLH), regleaza atat functia de reproducere, cat si functia imunitara. Acest hormon se sintetizeaza nu numai in creier, ci si in gonade, in glandele mamare, in placenta, splina si timus, avand rol integrator al functiei neuro-endocrine reproducatoare si al functiei imunitare. In timus, limfocitele T sintetizeaza RFLH si au receptori specifici pentru acest hormon.imbatranirea sistemului imunitar, la om, incepe dupa 30 de ani si se caracterizeaza prin cresterea productiei de autoanticorpi si diminuarea capacitatii de a produce anticorpi fata de antigenele nonself. Diminua sinteza IL-2, dar creste rata sintezei IL-4, IL-5 si IL-6. Aceste schimbari sugereaza o crestere numerica a subpopulatiei de limfocite Th2, in raport cu subpopulatia Th1. Diminua functia citotoxica. Creste nivelul plasmatic al IL-6, cu rol reglator al sintezei anticorpilor, dar si cu rol in progresia maladiilor autoimune sau a altor procese patologice, ca osteoporoza.Un rol important in procesul de imbatranire se atribuie dehidroepiandrosteronului (DHEA), secretat de corticosuprarenale, sub controlul ACTH. Este un intermediar al biosintezei altor hormoni (testosteronul si estradiolul). DHEA circula in forma inactiva, de sulfat. Hormonul se activeaza numai in tesuturile care au DHEA-sulfataza, cu distributie diferentiala in organele limfoide. Nivelul plasmatic al sulfatazei scade odata cu imbatranirea sistemului imunitar si scade brusc in diferite boli cronice, inclusiv maladiile autoimune. Administrarea DHEA la rozatoare si om, restabileste functia imunitara la organismele varstnice si are efect antagonic corticosteroizilor, care produc atrofia timica.Hormonul de crestere, prolactina si hormonul tiroidian stimuieaza maturarea si diferentierea timocitelor. Hipofizectomia sau hiposecretia acestor hormoni hipofizari duce la imunodeficienta si hipoplazia timusului. Hormonul de crestere stimuieaza intens proliferarea celulelor precursoare ale timocitelor in maduva osoasa. Prolactina stimuieaza diferentierea celulelor T cu specificitate de antigen in organele Iimfoide periferice. Hormonul tiroidian stimuieaza cresterea timusului si a splinei, joarecii hipotiroidieni au timus si splina hipoplazica, numar redus de celuleInteractiunile neuro-imuno-endocrine sunt bidirectionale. Tesuturile si celulele sistemului imunitar sintetizeaza un spectru larg de hormoni neuro-endocrini. Foarte importanta este sinteza CRH, un reglator esential al raspunsului la stress, in timus, splina, hipofiza anterioara, corticosuprarenale, ovar, testicul, intestin, inima, plaman. In timus si splina, CRH este sintetizat de celulele T, unde exercita efecte reglatoare autocrine sau paracrine. CRH este de asemenea sintetizat local in focarele inflamatorii acute sau cronice, inclusiv in lichidul sinovial al pacientilor cu artrita reumatoida.Factori neuroendocrini favorizanti ai maladiilor autoimune umaneDiferentele functionale cu privire la intensitatea raspunsului axelor hipotalamo-hipofizo-corticosuprarenaliene (HHC) si hipotalamo-hipofizo-gonadale (HHG) sunt importante pentru intelegerea manifestarilor autoimune. Maladiile autoimune sunt mult mai frecvente la femei decat la barbati. De exemplu, raportul pe sexe al tiroiditei autoimune este de 19/1, al lupusului de 9/1, iar al artritei reumatoide, de 3-4/1. Mai mult, maladiile autoimune tind sa se dezvolte, sa aiba intensitate maxima ori sa diminue, in perioadele de schimbare a activitatii axei HHG (pubertate, menstruatie, sarcina, perioada postpartum, menopauza sau in timpul unui stress psihologic de amploare). Toate aceste perioade sunt asociate cu modificari ale secretiei factorului hipotalamic de eliberare a LH, a LH hipofizar, a hormonilor sexuali si a altor hormoni. Frecventa fenomenelor autoimune creste cu varsta, corelata cu schimbarile neuroendocrine.Artrita reumatoida este asociata cu o insuficienta a sintezei corticosteroizilor. Nivelul corticosteroizilor plasmatici tinde sa se coreleze cu severitatea inflamatiei, dar pacientii cu afectiune de intensitate medie au nivele inferioare ale corticosteroizilor comparativ cu indivizii normali. Nivelul testosteronului la pacientii cu artrita reumatoida, in special la barbati, tinde sa aiba valori scazute, iar nivelul estrogenului este nemodificat. Terapia cu testosteron amelioreaza maladia. Estrogenii nu par sa produca o exacerbare a artritei reumatoide, iar contraceptivele orale incetinesc evolutia maladiei. Odata cu scaderea brusca a nivelului estrogenilor (perioada postpartum, intervalul care precede menstruatia, menopauza), artrita reumatoida se intensifica. In acelasi timp diminua secretia de corticosteroizi, deoarece estrogenii influenteaza axa HHC. Nivelul prolactinei la pacientii cu artrita reumatoida este variabil(crescut, normal sau scazut). Artrita reumatoida se remite frecvent in timpul sarcinii si se reactiveaza sau se declanseaza in perioada postpartum, indeosebi la femeile care alapteaza. Alaptarea este insotita cu cresterea marcata a secretiei de prolactina si cu supresia functiei axei HHC.Lupusul sistemic eritematos are o dominanta neta la femei, ceea ce denota rolul hormonilor sexuali in declansarea si evolutia acestei maladii. in plasma pacientilor s-a relevat un dezechilibru intre nivelul androgenilor si estrogenilor. Dezechilibrul poate fi primar sau secundar, datorat unei enzime care converteste androgenii la estrogeni. Barbatii cu lupus sunt prevalent hipoandrogenici. Nivelul scazut al androgenilor favorizeaza imunitatea mediata humoral, iar estrogenii favorizeaza autoimunitatea, prin stimularea producerii de prolactina, care are efect activator asupra functiei imunitare. Pacientii cu lupus se caracterizeaza prin hiperprolactinemie. In timpul sarcinii, maladia se intensifica.Tiroidita autoimuna se declanseaza frecvent in perioada postpartum, caracterizata prin hipocortisolemie.Perioada sarcinii se caracterizeaza prin supresia imunitatii mediate celular si mentinerea sau chiar cresterea imunitatii humorale. Setul de citochine sintetizate de celulele Th1 diminua (IL-2 si IFN y), ceea ce elimina riscul avortului imunitar. Diminuarea sintezei IFN y este esentiala pentru pastrarea sarcinii, deoarece cantitatile mari favorizeaza avortul. Nivelul plasmatic al corticosteroizilor, estrogenilor si progesteronei creste. Starea hormonala complexa in timpul sarcinii pare sa conditioneze remisia maladiilor autoimune dependente de imunitatea celulara, ca de exemplu artrita reumatoida si agravarea maladiilor dependente de procese ale imunitatii humorale, ca de exemplu, glomerulonefritain lupusul eritematos.Postpartum, starea hormonala se modifica brusc. Corticosteroizii, estrogenii si progesterona scad la nivele subnormale, iar imunitatea mediata celular se restabileste, ceea ce permite declansarea sau activarea unor maladii autoimune, asa cum este artrita reumatoida, datorita cresterii secretiei de prolactina.Perioadele de sarcina si postpartum se caracterizeaza prin modificari ample ale starii hormonale si sunt asociate frecvent cu declansarea sau activarea unor maladii autoimune, ceea ce ilustreaza rolul mecanismelor endocrine in reglarea functiei imunitare. e mai pregnante interactiuni neuroendocrinoimunitare se produc in starea de stress. Stressul este definit ca o

conditie dinamica in cursul careia homeostazia normala (starea de echilibru a mediului intern) este perturbata sau periclitata. Starea de dezechilibru este indusa de factori de stress, fizici sau psihologici. Factorii de stress, fizici sau mentali, declanseaza un raspuns complex adaptativ, denumit raspunsul de stress sau de alarma, menit sa contracareze efectele factorului de stress. Intensitatea raspunsului adaptativ este dependenta de varsta, gen, starea hormonala si de alti factori genetici.Stressul presupune in primul rand, modificarea unor componente mentale si comportamentale. Creste brusc activitatea sistemului nervos central ce controleaza starea de veghe, alerta, starea psihica, atentia, concentrarea atentiei si este inhibata activitatea vegetativa care controleaza hranirea si reproducerea. In raspunsul la stress se produc modificari fizice ale sistemului circulator, care redirectioneaza nutrientii spre organele activate. O reactivitate prea mare sau prea mica la stress poate produce sau poate contribui indirect la manifestari patologice.Raspunsul la factorii de stress este mediat de factorul (hormonul) de eliberare a corticotropinei (CRH), de axa hipotalamo-hipofizo-corticosu-prarenala si de sistemul nervos simpatic. CRH este produs in primul rand in hipotalamus, dar si in alte arii ale creierului si in sistemul nervos periferic si are urmatoarele functii:-controleaza starea de veghe, starea psihica si integreaza sistemele de raspuns la stress;-activeaza axa hipofizo-corticosuprarenala, stimuland secretia ACTH si a corticosteroizilor;-activeaza sistemul nervos simpatic, cu stimularea epinefrinei si norepinefrinei.CRH este activatorul starii de alarma, manifestata prin cresterea glicemiei, a ritmului cardiac, a tensiunii arteriale, dar inhiba functia imunitara si raspunsul inflamator. Efectul activator al CRH asupra sistemului nervos simpatic este mediat de locus ceruleus, care isi proiecteaza axonii in trunchiul cerebral si in hipotalamus, ceea ce contribuie direct la eliberarea mediatorilor simpatici (epinefrina si norepinefrina) in arii foarte largi ale SNC. Activarea sistemului nervos simpatic stimuleaza eliberarea CRH din neuronii nucleilor paraventriculari sub actiunea impulsurilor cu originea in locus ceruleus.Sistemul de raspuns la stress functioneaza ca o bucla feedback pozitiva, bidirectionala. Activarea unui component al sistemului, activeaza pe celalalt. Serotonina si acetilcolina activeaza raspunsui la factorii de stress, iar MSH (hormonul stimulator al melanocitelor) si acidul gama aminobutiric sunt inhibitori.Corticosteroizii sunt componentele majore ale sistemului de raspuns la stress si inhiba cele doua componente majore ale raspunsului (secretia CRH si sistemul nervos vegetativ), dar si reactivitatea imunitara si raspunsui inflamator.Raspunsui activator la stress influenteaza axa hipotalamo-hipofizara cu componentele ei: hipotalamus-hipofiza-tiroida (HHT) si respectiv, hipotalamo-hipofizo-gonadala (HHG).Chiar daca stressul acut stimuleaza secretia hipofizara a hormonului de crestere, stressul cronic, prin intermediul CRH, stimuleaza secretia hipofizara a somatostatinei (inhibitor al cresterii). Somatostatina, a carei secretie este stimulata de CRH, inhiba secretia de TSH, iar glucocorticoizii inhiba conversia tiroxinei, relativ inactiva, la triiodotiroxina. Aceste raspunsuri sunt adaptative si se coreleaza cu necesitatea limitarii pierderii energiei.Activarea raspunsului la stress inhiba axa HHG, la mai multe nivele. CRH inhiba sinteza factorului eliberator al hormonului luteinizant din nucleul arcuat hipotalamic, fie direct, fie prin intermediul corticosteroiziior. Corticosteroizii inhiba secretia hormonului luteinizant (LH) hipofizar si concomitent, productia hormonilor gonadali: estrogeni, progesterona, testosteronul.Hormonii tiroidieni si sexosteroizi influenteaza activitatea axei hipotalamo-hipofizo-corticosuprarenale (HHC). Hipotiroidismul inhiba axa HHC. La organismele de sex feminin (soarece, sobolan, om), axa HHC este mai activa decat la masculi, adica stressul induce un raspuns mai amplu, masurabil prin nivelul mai inalt al corticosteroiziior. Ovarectomia diminua eliberarea corticosteroiziior, iar orhiectomia mareste rata sintezei corticosteroiziior la stress.Raspunsui integrat neuro-imuno-endocrin este mediat nu numai de hormoni, ci si de interleuchine, cele mai cunoscute fiind IL-1 si IL-6.IL-1 activeaza axa hipotalamo-hipofizo-corticosuprarenala, stimuland eliberarea ACTH hipofizar, iar sinteza ei este inhibata de glucocorticoizi. Endotoxinele stimuleaza producerea IL-1 in hipofiza si astfel secretia ACTH este reglata local, in hipofiza.IL-1 este sintetizata local, in arii discrete ale SNC (hipotalamus, hipocamp). Aceste arii regleaza raspunsui la stress.Rolul corticosteroizilor in reglarea functiei imunitareAsemanarea dintre hormoni si imunoglobuline rezulta din similitudinea structurala si functionala a celor doua categorii de molecule: ambele contin o regiune de legare la un receptor celular si o secventa cu rolul de a transmite semnale specifice la un sistem efector.Exista dovezi ca moleculele CMH I, implicate in prezentarea antigenelor, au rol de receptor pentru insulina.Corticosteroizii regleaza toate componentele raspunsului imunitar si inflamator, chiar si cresterea si diferentierea timocitelor. Nivelul corticosteroizilor creste intr-un interval de ordinul minutelor, dupa expunerea la factorul de stress. Rolul lor este de a limita extensia raspunsului si a procesului inflamator. Amplitudinea lor prea mare poate sa produca leziuni, inclusiv maladii autoimune.Administrarea corticosteroizilor, la rozatoare, produce moartea apoptotica a limfocitelor timice. Limfocitele T mature (periferice) umane sunt rezistente la corticosteroizi, dar cele timice sunt sensibile. Cresterea nivelului plasmatic al corticosteroizilor, produsa de stress, induce apoptoza timocitelor.Corticosteroizii par a fi implicati in selectia timocitelor cu specificitate fata de antigenele nonself. Conceptia dominanta presupune ca timocitele sunt selectate pentru apoptoza sau supravietuire, in functie de capacitatea lor de a se asocia cu moleculele CMH. Timocitele cu receptori (RCT) de mare afinitate pentru moleculele CMH, sunt potential generatoare ale maladiilor autoimune si sufera moartea apoptotica. Cele cu receptori de mica afinitate pentru moleculele CMH mor de asemenea prin apoptoza, sub actiunea corticosteroizilor. Supravietuiesc numai timocitele cu receptori de aviditate medie pentru moleculele CMH. Selectia limfocitelor in timus este controlata de hormonii sintetizati local. Astfel, timusul exprima activitati neuroendocrine multiple, inclusiv sinteza CRH si ACTH. CRH stimuleaza secretia ACTH, iar ACTH induce producerea corticosteroizilor in celulele corticosuprarenalelor. Sinteza neuropeptidelor (CRH) in timus este deosebit de interesanta, avand in vedere rezultatele care sustin ca celulele timice epiteliale contin enzime steroidogene si sintetizeaza corticosteroizi, in special in perioada fetala si neonatala. Astfel, timusul poate sa sintetizeze toti hormonii produsi prin activarea axei HHC.Corticosteroizii regleaza dezvoltarea subpopulatiilor Th1 si Th2 de limfocite, inhiband sinteza citochinelorThi (IL-2, IFN y).Rolul sexosteroizilorHormonii steroizi sexuali influenteaza maturarea si diferentierea timocitelor. Timusul sufera modificari profunde in timpul sarcinii, dupa gonadectomie sau dupa administrarea exogena a hormonilor sexuali. Dupa gonadectomie, masa timusului creste, iar administrarea hormonilor sexuali (estrogen, testosteron) are efecte inverse.Factorul hipotalamic de eliberare a hormonului luteinizant (RFLH), regleaza atat functia de reproducere, cat si functia imunitara. Acest hormon se sintetizeaza nu numai in creier, ci si in gonade, in glandele mamare, in placenta, splina si timus, avand rol integrator al functiei neuro-endocrine reproducatoare si al functiei imunitare. In timus, limfocitele T sintetizeaza RFLH si au receptori specifici pentru acest hormon.imbatranirea sistemului imunitar, la om, incepe dupa 30 de ani si se caracterizeaza prin cresterea productiei de

autoanticorpi si diminuarea capacitatii de a produce anticorpi fata de antigenele nonself. Diminua sinteza IL-2, dar creste rata sintezei IL-4, IL-5 si IL-6. Aceste schimbari sugereaza o crestere numerica a subpopulatiei de limfocite Th2, in raport cu subpopulatia Th1. Diminua functia citotoxica. Creste nivelul plasmatic al IL-6, cu rol reglator al sintezei anticorpilor, dar si cu rol in progresia maladiilor autoimune sau a altor procese patologice, ca osteoporoza.Un rol important in procesul de imbatranire se atribuie dehidroepiandrosteronului (DHEA), secretat de corticosuprarenale, sub controlul ACTH. Este un intermediar al biosintezei altor hormoni (testosteronul si estradiolul). DHEA circula in forma inactiva, de sulfat. Hormonul se activeaza numai in tesuturile care au DHEA-sulfataza, cu distributie diferentiala in organele limfoide. Nivelul plasmatic al sulfatazei scade odata cu imbatranirea sistemului imunitar si scade brusc in diferite boli cronice, inclusiv maladiile autoimune. Administrarea DHEA la rozatoare si om, restabileste functia imunitara la organismele varstnice si are efect antagonic corticosteroizilor, care produc atrofia timica.Hormonul de crestere, prolactina si hormonul tiroidian stimuieaza maturarea si diferentierea timocitelor. Hipofizectomia sau hiposecretia acestor hormoni hipofizari duce la imunodeficienta si hipoplazia timusului. Hormonul de crestere stimuieaza intens proliferarea celulelor precursoare ale timocitelor in maduva osoasa. Prolactina stimuieaza diferentierea celulelor T cu specificitate de antigen in organele Iimfoide periferice. Hormonul tiroidian stimuieaza cresterea timusului si a splinei, joarecii hipotiroidieni au timus si splina hipoplazica, numar redus de celuleInteractiunile neuro-imuno-endocrine sunt bidirectionale. Tesuturile si celulele sistemului imunitar sintetizeaza un spectru larg de hormoni neuro-endocrini. Foarte importanta este sinteza CRH, un reglator esential al raspunsului la stress, in timus, splina, hipofiza anterioara, corticosuprarenale, ovar, testicul, intestin, inima, plaman. In timus si splina, CRH este sintetizat de celulele T, unde exercita efecte reglatoare autocrine sau paracrine. CRH este de asemenea sintetizat local in focarele inflamatorii acute sau cronice, inclusiv in lichidul sinovial al pacientilor cu artrita reumatoida.Factori neuroendocrini favorizanti ai maladiilor autoimune umaneDiferentele functionale cu privire la intensitatea raspunsului axelor hipotalamo-hipofizo-corticosuprarenaliene (HHC) si hipotalamo-hipofizo-gonadale (HHG) sunt importante pentru intelegerea manifestarilor autoimune. Maladiile autoimune sunt mult mai frecvente la femei decat la barbati. De exemplu, raportul pe sexe al tiroiditei autoimune este de 19/1, al lupusului de 9/1, iar al artritei reumatoide, de 3-4/1. Mai mult, maladiile autoimune tind sa se dezvolte, sa aiba intensitate maxima ori sa diminue, in perioadele de schimbare a activitatii axei HHG (pubertate, menstruatie, sarcina, perioada postpartum, menopauza sau in timpul unui stress psihologic de amploare). Toate aceste perioade sunt asociate cu modificari ale secretiei factorului hipotalamic de eliberare a LH, a LH hipofizar, a hormonilor sexuali si a altor hormoni. Frecventa fenomenelor autoimune creste cu varsta, corelata cu schimbarile neuroendocrine.Artrita reumatoida este asociata cu o insuficienta a sintezei corticosteroizilor. Nivelul corticosteroizilor plasmatici tinde sa se coreleze cu severitatea inflamatiei, dar pacientii cu afectiune de intensitate medie au nivele inferioare ale corticosteroizilor comparativ cu indivizii normali. Nivelul testosteronului la pacientii cu artrita reumatoida, in special la barbati, tinde sa aiba valori scazute, iar nivelul estrogenului este nemodificat. Terapia cu testosteron amelioreaza maladia. Estrogenii nu par sa produca o exacerbare a artritei reumatoide, iar contraceptivele orale incetinesc evolutia maladiei. Odata cu scaderea brusca a nivelului estrogenilor (perioada postpartum, intervalul care precede menstruatia, menopauza), artrita reumatoida se intensifica. In acelasi timp diminua secretia de corticosteroizi, deoarece estrogenii influenteaza axa HHC. Nivelul prolactinei la pacientii cu artrita reumatoida este variabil(crescut, normal sau scazut). Artrita reumatoida se remite frecvent in timpul sarcinii si se reactiveaza sau se declanseaza in perioada postpartum, indeosebi la femeile care alapteaza. Alaptarea este insotita cu cresterea marcata a secretiei de prolactina si cu supresia functiei axei HHC.Lupusul sistemic eritematos are o dominanta neta la femei, ceea ce denota rolul hormonilor sexuali in declansarea si evolutia acestei maladii. in plasma pacientilor s-a relevat un dezechilibru intre nivelul androgenilor si estrogenilor. Dezechilibrul poate fi primar sau secundar, datorat unei enzime care converteste androgenii la estrogeni. Barbatii cu lupus sunt prevalent hipoandrogenici. Nivelul scazut al androgenilor favorizeaza imunitatea mediata humoral, iar estrogenii favorizeaza autoimunitatea, prin stimularea producerii de prolactina, care are efect activator asupra functiei imunitare. Pacientii cu lupus se caracterizeaza prin hiperprolactinemie. In timpul sarcinii, maladia se intensifica.Tiroidita autoimuna se declanseaza frecvent in perioada postpartum, caracterizata prin hipocortisolemie.Perioada sarcinii se caracterizeaza prin supresia imunitatii mediate celular si mentinerea sau chiar cresterea imunitatii humorale. Setul de citochine sintetizate de celulele Th1 diminua (IL-2 si IFN y), ceea ce elimina riscul avortului imunitar. Diminuarea sintezei IFN y este esentiala pentru pastrarea sarcinii, deoarece cantitatile mari favorizeaza avortul. Nivelul plasmatic al corticosteroizilor, estrogenilor si progesteronei creste. Starea hormonala complexa in timpul sarcinii pare sa conditioneze remisia maladiilor autoimune dependente de imunitatea celulara, ca de exemplu artrita reumatoida si agravarea maladiilor dependente de procese ale imunitatii humorale, ca de exemplu, glomerulonefritain lupusul eritematos.Postpartum, starea hormonala se modifica brusc. Corticosteroizii, estrogenii si progesterona scad la nivele subnormale, iar imunitatea mediata celular se restabileste, ceea ce permite declansarea sau activarea unor maladii autoimune, asa cum este artrita reumatoida, datorita cresterii secretiei de prolactina.Perioadele de sarcina si postpartum se caracterizeaza prin modificari ample ale starii hormonale si sunt asociate frecvent cu declansarea sau activarea unor maladii autoimune, ceea ce ilustreaza rolul mecanismelor endocrine in reglarea functiei imunitare.

Endocrinologie clinicăneurohormonilor depinde de conexiunile nervoase ale neuronului neurosecretor,dar şi de controlul umoral prin: factorii fizico-chimici ( ex. Presiunea osmotică,glicemie) sau prin hormonii care închid feed-backul negativ pe neuroniisecretori, neuronii receptori conectaţi cu primii, celule receptoare din ţesuturileperiferice.Caracteristicile controlului neuroendocrin prin neurohormoni sunt:1.caracter generalizat – transport prin circulaţia sanguină;

2.rapid – eliberarea de către influx nervos;3. anticipativ – datorită legăturii cu sistemul nervos central şi activitateanervoasă superioară.Hormonii hipotalamici se clasifică în:I. hipofiziotropi – ei controlează activitatea adenohipofizei, unde ajung pecalea sistemului porthipotalamo-hipofizar; ei putând fi: liberine(activatori) sau inhibine (inhibitori).II. neurohipofizari – sintetizaţi în nucleul supraoptic şi paraventricular,fiind depozitaţi pe calea tractului hipotalamo-hipofizar în neurohipofiză.I. Neurohormonii hipofiziotropi.A.Liberine – releasing – hormoni eliberatori sunt:1.TRH – thyreotropin releasing hormon, tireoliberina –tripeptid, stimulează TSH, dar şi secreţia de prolactină şigonadotropi.2.GnRH sau LH-RH – gonadotropin releasing hormon,gonadoliberina, luteinizing hormon releasing hormon –decapeptid, stimulează secreţia de FSH şi LH.3. CRH – corticotropin releasing hormon, corticoliberina –polipeptid cu 41 aminoacizi, stimulează ACTH şi hormonullipotrop, b LPH.4.GHRH sau GRH – growth hormon releasin hormon,somatoliberina – polipeptid cu 44 aminoacizi stimuleazăSTH (GH).B.Statinele – inhibine, inhibiting – hormoni inhibitori sunt:1. GHIH – growth hormon inhibiting hormon, somatostatina –peptid cu 14 aminoacizi, inhibă secreţia de STH, precum şi cea aTSH.2.PIF sau PIH – prolactin inhibiting factor sau hormon, dopamina– inhibă secreţia de PRL, dar şi de TSH.II. Neurohormonii neurohipofizari.1.ADH ( AVP ) – arginin-vasopresina, hormonul antidiuretic –polipeptid secretat în nucleul supraoptic cu 9 aminoacizi, are acţiuneantidiuretică, favorizând reabsorbţia facultativă a apei în partea distalăa nefronului, intervine în producerea senzaţiei de sete, diminueazăsecreţia digestivă şi sudorală. Intervine în procesul de învăţare şimemorizare. În doze mari farmacologice produce vasoconstricţia

Endocrinologie clinicăarteriolară. În doze mai mari are acţiune ocitocică; creşte sensibilitateazonelor erogene la ambele sexe.2. OXT ( OT ) – oxitocina sau ocitocina – tot un polipeptid cu 9aminoacizi, este secretată la nivelul nucleului paraventricular, dar maieste produsă în gonade, timus, corticosuprarenale. Stimuleazămusculatura uterină, iniţiază contracţii ale uterului în repaus, crescândinotropismul fibrelor miometrice ale uterului gravid. De asemenea,stimulează ejecţia laptelui prin contracţia celulelor mioepiteliale dinpereţii glandulari şi a fibrelor musculare netede din pereţii canalelorgalactofore. Are şi un efect slab antidiuretic. În doze farmacologice areefect slab antidiuretic, dar şi efect vasodilatator. Mai are rol îndesfăşurarea actului sexual la ambele sexe.NEUROTRANSMIŢĂTORII.Neurotransmiţătorii sunt mediatori chimici care transmit informaţianervoasă la nivelul sinapselor neuronale sau al joncţiunilor pseudosinapticeneurotisulare şi sunt inactivaţi local enzimatic sau prin recaptare în terminaţiilenervoase presinaptice.Chimic, neurotransmiţătorii sunt în principal cu structură monoaminică:norepinefrina, acetilcolina, doopamina, serotonina. Sunt argumente pentruexistenţa unor mediatori chimici cu structură diferită: aminoacizi (glutamina,

glicina) acidul gamaaminobutiric; purine (adenozintrifosfatul). Alţii ar fipeptidici: substanţa P, VIP; aceştia mai probabil ar fi neuromodulatori de tipcibernine.Biosinteza neurotransmiţătorilor are loc atât în pericarion, cât şi înterminaţiile axodendritice. Veziculele cu neurotransmiţători, mai mici decât celecu neurohormoni, se acumulează în sinaptozomi şi în dilataţii axonale cu rol devaricozităţi secretorii intraaxonale. Etapele sintezei pentru mediatorii chimicicatecolaminici, pentru serotonină şi acetilcolină sunt identice pentruneurohormonii respectivi. Aceeaşi substanţă produsă de neuron poate avea douăfuncţii diferite: de neurotransmiţător dacă este eliberat în sinapsă şi deneurohormon dacă este eliberată în circulaţie. Receptorii neurotransmiţătorilorsunt pe membrana postsinaptică lângă locul lor de eliberare.Reglarea sintezei şi eliberării neurotransmiţătorilor depind în mod esenţialde influxul nervos, factorii neuronali putând acţiona ca modulatori pe receptoriipostsinaptici, dar şi direct pe butonii sinaptici. Caracteristicile controlului nervosprin neurotransmiţători sunt: controlul anatomic localizat la nivelul terminaţiilornervoase extrem de rapid; anticipativ prin conexiunile nervoase superioare.După concepţia clasică, neuronul transmite informaţia rapid (milisecunde)prin potenţiale de acţiune de înalt voltaj în direcţie centrifugă: pericarion – axonspre zona receptoare dendrită pericarionică a altui neuron cu ajutorul unuimediator chimic unic, eliberat în cantităţi discrete la toate terminaţiile axonale.Această concepţie a fost completată de neurofiziologia modernă, în prezentştiindu-se că influxul nervos poate circula şi antidromic, că acelaş neuron poateavea mai mulţi mediatori chimici, la nivelul diferiţilor sinaptozomi, că la nivelul

Endocrinologie clinică dendritelor există interconexiuni morfofuncţionale complexe ca şi joncţiuni nesinaptice, electronice, de tip GAP, care permit o modulare a informaţiei nervoase prin procese electrice de voltaj scăzut. Aceste procese se propagă lent pe distanţe scurte şi nu determină potenţiale de acţiune, dar modulează informaţia nervoasă, deoarece sincronizează activitatea unui complex de neuroni şi modifică pragul de acţiune. La acest nivel s-ar exercita rolul modulator local al proceselor neurocrine (paracrin) al ciberninelor.

NEUROMODULATORII.Neurocrinia ciberninelor este capacitatea neuronilor de a produce neuropeptide care acţionează local, pe celulele nervoase vecine, fără a fi eliberate în sinapse şi fără a trece în circulaţie. Deci, ciberninele sunt peptide cu rol modulator local al informaţiei nervoase şi au fost indentificate în zona hipotamusului şi extrahipotalamică din SNC.Structura chimică a ciberninelor:1.opioide: care includ metioninencefalina, leucinencefalina;2.familia proopiomelanocortina (POMC): care includ endorfine α MSH, β MSH, ACTH, etc;3. familia hormonilor gastrointestinali, tot peptidici: colestochinina –pancreozimina, polipeptidul vasoactiv intestinal, gastrina, substanţa P, insulina, glucagonul, glicentina, secretina, somatostatina, tireoliberina;4.familia varia: angiotesina II şi I, bradichinina, peptidele somnului.Biosinteza are loc în pericarion. S-au identificat pentru unele molecule precursoare genele: pentru proopiomelanocortină şi pentru prehormonul encefalinei. Eliberarea are loc la nivelul dendritelor, iar în nervii vegetativi periferici are loc şi eliberarea interstiţială la nivelul dilataţiilor varicoase axonale la distanţa de 1-2 μ de nerv. Controlul neurocrin realizat de cibernine are caracteristici paracrine: localizat strict în jurul neuronului secretor, relativ lent, dar păstrează caracterul anticipativ. Nu se cunosc mecanismele reglării şi eliberării neuropeptidelor de tip cibernine.