4._Calitatea_medicamentului_1_-_2_slide

1

CALITATEA MEDICAMENTULUI

Structura Prezentării

1. Stabilitatea medicamentelor1. Introducere2. Căi de degradare a medicamentelor3. Cinetica reacţiilor de degradare4. Reglementari oficiale asupra determinării stabilităţii

2. Contaminarea microbiană a medicamentelor1. Introducere2. Contaminarea preparatelor farmaceutice

Surse de contaminare

2

INTRODUCERE

PRINCIPII

Medicamentele preparate de industrie: sunt fabricate scopului pentru care au fost concepute, sunt fabricate conformitate APP-ul nu expun pacienţii nici unui risc datorat siguranţei, calităţii sau

eficacităţii necorespunzătoare

Fiecare unitatea din orice cutie de medicament luată la întâmplaredin farmacieare compoziţia declarată pe etichetă,iar medicamentul are toate caracteristicile prototipului care aservit la realizarea dosarului pt obţinerea APP-ului

= are toate caracteristicele prototipului pe care s-au facut studiileclinice si s-a dovedit eficacitatea

3

PRINCIPII

Fiecare unitatea din orice cutie de medicament luată la întâmplaredin farmacieare compoziţia declarată pe etichetă,iar medicamentul are toate caracteristicile prototipului care aservit la realizarea dosarului pt obţinerea APP-ului

= are toate caracteristicele prototipului pe care s-au facut studiileclinice si s-a dovedit eficacitatea

+ ÎŞI PASTREAZĂ ACESTE CARACTERISTICI PE TOATĂPERIOADA DE UTILIZARE

Ce este perioada de valabilitate ?Cât de lungă este perioada de valabilitate ?

Perioada de valabilitate pt un produs medicamentos:

STABILITATEA o proprietate care nu trebuie sa se schimbe?

STABILITATEA ca o proprietate care se schimbe? în sensul unei schimbări controlate în sensul unei schimbări documentate în sensul unei schimbări acceptabile

felul schimbărilor: schimbări fizice schimbări chimice schimbări farmacotehnice schimbări microbiologice schimbări toxicologice schimbări in biodisponibilitate schimbări clinice

4


gradul acceptabil de schimbare? este inclus în documentaţia pentru obţinerea APP-ului trebuie să fie acceptat de autorităţi trebuie acceptat de solicitant

gradul acceptabil de schimbare se bazează pe: date experimentale extrapolari teoretice bazate pe legi chimice şi fizice extrapolari teoretice bazate modele statistice

condiţiile în care s-au desfaşurat studiile preclinice şi clinice condiţiile în care a fost preparat medicamentul cu respectarea

BPF


preferabil Cât mai lungă

minim: 1 an

maxim: 5 ani

5

Obiectivele studiilor de stabilitate:

de a obtine dovada (cu date ştiinţifice) modului în care calitatea s.m.şi a produsului medicamentos se schimbă/se păstrează in timp:

Sub influenţa factorilor de mediu: temperatură lumină umiditate

a face recomandări asupra condiţiilor de păstrare

a face recomandări asupra perioadei de retestare

a face recomandări privind perioada de valabilitate

Factori care influenţează stabilitate produsului medicamentos:

Proprietăţile fizico-chimice ale s.m.

Proprietăţile fizico-chimice ale celorlalți componenţi. excipienţi (substanţe asociate) recipient de condiţionare

Factorii de mediu : temperatură lumină umiditatea

6

De ce sunt necesare studii privind stabilitate?

Este o dorinţă a producătorului? Producatorul garantează calitatea medicamentului pe perioada de valabilitate

Este o cerinţă a autorităţilor de reglementare?

datele sunt necesare pentru dosarul de solicitare a APP în cazul: medicamentelor care conţin s.m. noi medicamentelor care conţin s.m. cunoscute reformularii – schimbării compoziţei/procesului tehnologic produse cu alte concentraţii/doză unitară alte tipuri de formă farmaceutică schimbării ambalajului primar nouă sursă de materie primă modificarea (prelungirea perioadei de valabilitate)

Tipuri de schimbari necesită a fi luate în evidenta/monitorizate

schimbări fizice: aspectul, consistenta, uniformitatea, claritatea soluţiei, absenta particulelor străine, culoarea, gustul sau mirosul, rezistenţa mecanică, friabilitatea, dezagregarea, solubilitatea- viteza de dizolvarea, sedimentarea şi resuspendarea conţinutul în umiditate, mărimea şi forma particulelor, pH, integritatea ambalajului

7

Tipuri de schimbari necesită a fi luate în evidenta/monitorizate

schimbări chimice: degradarea produsului farmaceutic, scăderea conținutului în substanţa medicamenoasă, creșterea conţinutului în produşi de degradare (impurităţi chimice) scăderea continutului unor adjuvanti: antioxidanţi, conservanţi antimicrobieni

modificări microbiologice: proliferarea microorganismelor in produsele nesterile, pierderea sterilităţii, schimbari in eficienta consevantilor

Cercetarile referitoare la stabilitatea medicamentelor

la identificarea mecanismului reacţiilor de degradare

evaluarea vitezei de degradare

de studii de preformulare cu privire la influenta factorilor de formulareasupra vitezei de degradare

de studii de preformulare cu privire la influenta factorilor de mediuasupra vitezei de degradare

stabilirea cu ajutorul unor teste accelerate/în timp real a perioadei devalabilitate

stabilirea cu ajutorul unor teste accelerate/în timp real, a condiţiilor depăstrare

8

Căile de degradare

Căi de degradare chimică

s.m. sunt molecule organice → căi de degradare = reacţiiîntâlnite în chimia organică

Rezultat degradării chimice a s.m. → noi entităţi chimice

intensitatea degradării este mai micădurata în care se manifesta degradarea este mare

condiţiile de reacţie = mediul ambiant: temperatură, umiditate, lumină, oxigen

9


descompunerea s.m. ca urmare a reacţiei cu solventulcând solventul este apa = hidroliză

solvenţi actioneaza ca agenţi nucleofili = atacă centriielectropozitivi ai moleculei s.m. cu carbon labil:esteri (acid acetilsalicilic),lactone (pilocarpina),amide (cloramfenicol, anestezice, vitamine, barbiturice),lactame (peniciline),oxime (steroidoxime),imide (glutetimida),maloniluree (barbiturice)

Solvoliza


apa (solvenţii)

pH -ul

temperatura

Solvoliza – factorii importanţii care o influenţează

10


realizarea unui pH de stabilitate optim, acceptabil din punct devedere fiziologic, la care hidroliza este minima

înlocuirea parţială/totală a apei cu un solvent cu constantadielectrică mai mică (etanol, propilenglicol)

formare de complecşi în care agentul complexant reduce vitezade degradare prin efect steric sau polar (ex: cafeina reduce ataculspeciilor catalizatoare asupra benzocainei, procainei, tetracainei)

adaugare de substante tensioactive amfifile peste concentratiamicelara critică,

modificări chimice în structura substanţei medicamentoase

Solvoliza – creşterea stabilităţii


este mediată de oxigenul atmosferic sau de radicali liberi(autooxidare)autooxidarea în soluţie poate fi catalizată de acizi/baze -potentialul redox al multor reacţii depinde de pHdegradarea oxidativă duce la modificarea aspectului (aparitiasau schimbarea culorii)

Grupe functionale susceptibile:fenol (steroizi),catechol (dopamina),eter (deietileter),tiol (dimercaptol),tioeter (clorpromazina),acid carboxilic (acizi grasi),grupari hidroxilice (acid ascorbic)

Oxidarea

11


lumina.

urmele de ioni metalici

oxigenul (şi agenţii de oxidare)

Oxidarea - factorii importanţii care o influenţează


reducerea cantităţii de oxigen din soluţia apoasă a s.m.fierbere urmată de răcireprin barbotare de gaz inert (CO2, N2)

adăugarea de antioxidanţisisteme redox cu potential oxidativ superior s. m.inhibitori ai procesului în lant de radicali liberi:

oferind un atom de hidrogenoferind un electron

agentii chelatanti = formează complecşi cu urmele ionilormetalelor grele, împiedecând acţiunea catalitică a acestora

tamponarea solutiilor s.m. la un pH-ul de stabilitate determ. exp.

Oxidarea - creşterea stabilităţii

12


antioxidanţii utilizaţi în solutii/dispersii apoase:sulfit de sodiu, metabisulfit de sodiu, bisulfit de sodiu, tiosulfat de sodiu,formaldehidsulfoxilat de sodiu, aceton metabisulfit de sodiu,acid ascorbic, acid izoascorbic,tioglicerol, tiouree, acid tioglicolic, clorhidrat de cisteina

antioxidanţii utilizaţi în sistemele disperse uleioase:palmitat de ascorbil, galat de propil,acid nordihidroguaiaretic,alfa-tocoferol, hidrochinonabutilhidroxitoluen, butilhidroxianisol,lecitina

agentii chelatanti:acidului etilendiamintetraacetic, EDTAdihidrogenetilglicina,acidul citric,acidul tartric

Oxidarea - creşterea stabilităţii


degradarea s.m. datorită expunerii la lumina prin reactii de:oxido-reducere,rearanjarea nucleelor,polimerizari, etc

Ex s.m.:amitriptilina,clordiazepoxid,clorpromazina,dexametazona,rezerpinunele vitamine: A, B1, B2, B6, B12, C, D, K,

Fotodegradarea este influenţată de:factori interni (natura cristalina, natura solventului, pH, aditivii)factori externi (tipul, intensitatea şi distanta sursei de iluminare,conditii de pastrare,etc)

Creştera stabilităţii = protectia contra luminii (relativ usor):ambalaje primare impermeabile la luminaambalaje secundare din carton

Fotoliza

13


schimbarea activitatii optice a unei s.m. → micsorarea acţiuniibiologice

= o substanţă optic activă pierde această proprietate farămodificarea compozitiei sale chimice

efectul biologic al formei dextrogire este semnificativ mai redusdecât al formei levogire:

ex. levo- adrenalina este de cca 20 de ori mai activă decât forma dextropilocarpina, tetraciclina

studii privitoare la:viteza reacţiei de degradaredependenţa reacţiei de degradare de temperaturădependenţa reacţiei de degradare de pH

Racemizarea


decarboxilarea

aditia

acilarea

transaminare

izomerizare,

complexare,

etc

Alte reactii de degradare

14


pH-uluimodificarea pH-ului cu o unitate poate determina o schimbare de10 ori a constantei de viteza a degradariisoluţii – determinarea pH-ului la care stabilitatea este maxima

cosolvenţipot influenţa stabilitatea prin modificarea pKa, tensiunii superficiale,vâscozităţi, generarea unor reactii de degradare suplimentareviteza de reactie poate fi corelata cu constanta dielectrica asolventului/cu polaritatea solventului

taria ionică,degradarea s.m. catalizată de ioni de hidrogen: ↑ tăria ionică → ↑viteza de degradaredegradarea s.m. catalizată de ioni oxidril: ↑ tăria ionică → ↓viteza dedegradaremoleculele neutre s.m. → taria ionică nu are efect asupra degradării

Factori care pot influenta viteza de reactie în soluţie

Căi de degradare fizică

s.m./excipienţi pot absorbi apa din atmosferă: saruri de potasiu (carbonat, citrat, tartrat, fosfat acid) , saruri de sodiu (bromura, iodura) cloruri (de calciu, de magneziu , de zinc), sorbitol, zahăr extracte uscate din plante etc.

s.m./excipienţi pot pierde parţial sau integral apa de cristalizare, ramân un numar mai mic de molecule de apa de cristalizare ramân ca o sare anhidra

depinde de presiunea parţială de vapori de apă din aer → carela rândul sau este dependenta de temperatura

Evitarea = închiderea etansă a recipientelor de păstrare

Higroscopie (delicvescenţă) – eflorescenţă

15

Cai de degradare fizică

s.m./excipienţi posedă o presiune de vapori suficient de mare latemperatura ambiantă încât prin volatilizare pierderi apreciabile

aromatizanti aldehide, cetone, esteri,solventi: alcooli ,

Evitareaambalaje cu sisteme de inchidere corespunzatoaredispersarea substantelor volatile in polimeri

nitroglicerina în polietilenglicol, nitroglicerina în polivinilpirolidona, nitroglicerina în celuloză microcristalină

Vaporizarea


Formele polimorfe = forme cristaline diferite ale aceleeaşi s. m.

conversia formelor metastabile (mai bogate energetic) intr-oforma stabila poate duce la schimbari ale proprietatilor s.m.:

solubilitate, viteza de dizolvare, activitate

Evitarea asocierea cu excipienţi capabili sa dezvolte legaturi de

hidrogen cu s.m. poate impiedica instabilitatea formelorpolimorfe

Polimorfismul

16


adsorbţia s.m. de către: alte substante medicamenţoase excipienţi materialul de ambalare,

Example: unele vitamine se adsorb pe atapulgit, parabenii se adsorb pe naylon, nitroglicerina se adsorbe pe pungi de conditionare din unele

mase plastice pentru perfuzie

Evitarea studii etapa preformulării şi formulării

Adsorbtia

Cinetica reacţiilor de degradare

17


Cinetica studiază: viteza cu care se manifestă schimbarea într-un sistem factorii care influenţează această viteză

determinarea experimentală a vitezelor de reacţie, = urmărirea variaţiei concentraţiei în functie de timp

permite prevederea gradului de schimbare care se va producedupa trecerea unei perioade de timp

principiile cineticii chimice pot fi aplicate la studiul stabilităţiimedicamentelor → sunt implicate reacţii chimice

(de descopmunere a s.m.)

A + B produşi


Clasificare

cinetica în sisteme omogene au loc într-o fază (soluţie)

cinetica în sisteme eterogene au loc la interfaţa a doua faze(solid-gaz, solid-lichid)

18


Viteza de reactie va fi:

Cinetica în sisteme omogene

unde k - constanta de proportionalitate = constanta de viteza, CA si CB - concentratiile molare ale reactantului A respectiv B, nA si nB - ordinul de reactie în raport cu reactantul A respectiv B , n - ordinul de reactie

Ecuaţia generală a cineticii este:

Determinarea ordinului de reacţie este primul pas în investigarea mecanismului reacţiei

Scopul cineticii chimice este elucidarea acestui mecanism

Ordinul de reactie se deduce totdeauna experimental


Cinetica de ordinul întii:


în ecuatia generala a cineticii n = 1

variatia concentratiei în timp este proporţională cu concentraţia la timpul t

k - constanta de viteza de ordinul intii (se exprima in unitati de timp-1 )

Modificarea concentratiei depinde de constanta de viteza şi de concentraţia reactantului

Reprezentind grafic concentratia in functie de timp rezultă o curba exponentiala

t1/2 = 0,693/k

t90% =0,105/k

19


Cinetica de ordinul doi:


viteza reactiei este proporţională cu produsul concentraţiei celor doi reactanţi

dacă concentraţiile initiale sunt egale viteza este proporţionala cu pătratul concentraţiei

unuia dintre reactanţi

Hidroliza: - dacă concentratia apei scade → reactie conform unei cinetici de ordinul doi- dacă unul dintre reactantii (apa) se găseste în mare exces faţă de celalalt, pe tot

timpul reactiei=concentratia practic constanta → cinetica de ordinul întâi

t1/2= 1/C0·k

t90 = 0,11/C0·kA + B produşi


Cinetica de ordinul zero:


viteza este constanta, scăderea cantităţii de substanţă în funcţie de timp este liniară

viteza de reactie este independenta de concentratia substantei care reactioneaza,

vitezele de schimbare a concentraţiilor reactantilor si produşilor depind de alţi factori decât de concentraţia reactantului

Ex: reactii fotochimice - care depind de absorbtia luminii reacţii eterogene - care depind de mărimea interfetei la care are loc reactia

A(solid) A(solutie) B

Descompunerea s.m. este dependenta de solubilitate nu de cantitatea totala de s.m., şi numaisubstanta dizolvata sufera descompunereaPe masura ce degradarea substantei A din solutie are loc, o alta cantitate din solid trece in solutie

t1/2 = C0/2k

t90 = C0/10k

20


Cinetica in sisteme eterogene

cinetica de ordinul zero

suspensia ramâne saturată tot timpul → fiecare moleculă care se descompune în

soluţie este inlocuită de o moleculă intactă care se dizolvă din faza solidă

În suspensii

În emulsii

cinetica de ordinul întâi

pt simplificare se presupune s.m. se descompună numai într-una dintre faze

descompunerea se produce în faza în care se dizolvă mai mult


Cinetica in sisteme eterogene

este de obicei de ordinul intii (ex acidul acetilsalicilic)

devine de ordinul zero când produsul este umed

În produse farmaceutice solide

Descompunerea in prezenta de exces de apa (apa de cristalizare/umiditatea remanentă)apa de cristalizare/umiditatea remanentă dizolvă s.m.

descompunerea este similara cu cea din suspensii, depinde de:

cantitatea de apăsolubilitatea substanţei în apă

descompunere va avea loc în soluţie: M=Mo –k·U·t

scăderea continuţului de s.m. este liniară în timp

viteza de descompunere este proporţionala cu cantitatea de umiditate (U) din comprimat/capsula

cinetica este de ordinul zero

21


Cunoaşterea cineticii reacţiei – implicaţii în formulare

Durata descompunerii a 50% din cantitatea initiala.

cinetica ar fi de ordinul doi - cea mai mică:

cinetica de ordinul întâi

cinetica de ordinul zero - cea mai mare

viteza procesului de descompunere dependentă de tipul cinetici


Influenta temperaturii asupra vitezei de reactie

Ecuatia Arrhenius

K = A·e –Ea/RT

lnk = lnA – Ea / RT

unde:A - o constanta numita factorul de frecventa, Ea - energia de activare, R - constanta gazelorT - temperatura termodinamica

stă la baza calculului constantei de viteza la orice temperatură

ajuta la prevederea perioadei de valabilitate în studiile accelerate de stabilitate, permiţând calcularea t90%.

22


Influenta temperaturii asupra vitezei de reactie

Testarea accelerată a stabilitatii

se determină valoarea constantei de vitezei de degradare a s.m. dintr-un produs farmaceutic, la diferite temp., superioare temp. de păstrare

se extrapolează dreapta care arată dependenţa constantei de viteza de temperatură, până la temp. ambiantă

Valoare k la temp. ambiantă utilizata în ecuatia cinetica pt. calcularea t90%.

Reglementari oficiale asupra determinării stabilităţii

23

Reglementari oficiale asupra determinarii stabilitatii

Condiţiile în care se fac testările

Reglementari oficiale asupra determinarii stabilitatii

Condiţiile în care se fac testările

este necesară o metodă analitică validată, specifica şi sensibila pt determinarea atât a s. m. cât şi a produsul(i) de descompunere

determinarea produşilor de degradare ai s.m. sau cei rezultaţi prin interacţiune cu excipientiise solicită când aceştea sunt în conc.de peste 0,1% sau în conc. mai mici dacă sunt toxici

nivelul admis de produşi de degradare depinde de doza maximă zilnică în care medicamentul se administrează

Test Condiţii Perioada minimă/frecvenţa de testare

Termen lung 250C 20C60% 5% u.r.

12 luni de studiu3-6-12-18-24luni; apoi anual pana la 5 anisau perioada de valabilitate dorita

Intermediar 300C 20C60% 5% u.r.

12 luni de studiu3-6 -12 luni

Accelerat 400C 20C75%5% u.r.

12 luni de studiu3-6luni

24

Contaminarea microbiană

Introducere

Riscul contaminarii microbiene:- Morbiditatea şi mortalitatea prin boli de etiologie microbiana transmise prin medicamente

Ce înseamnă Calitatea microbiologică pt produsele farmaceutice?

Toate produsele trebuie să fie lipsite de microorganisme!!

Preparatele farmaceutice contaminate microbian pot duce la:- infecţii microbiene- reacţii pirogenice

25

Introducere

Calitatea microbiologica a produselor farmaceutice se asigura in mod diferentiat:

Produse sterile (cel mai înalt grad al calităţii microbiologice):

- medicamentele de uz parenteral (solutii injectabile, solutii perfuzabile,etc),

- medicamentele oftalmice (colire, bai oculare, implante,etc)

- medicamentele care se aplica pe mucoase/răni deschise (solutii, comprese, unguente, pulberi, etc),

- medicamente care se aplica pe pielea sugarilor (solutii, comprese, unguente, pulberi, etc)

-medicamentele care contin antibiotice

Introducere

Calitatea microbiologica a produselor farmaceutice se asigură in mod diferentiat:

Produse nesterile: lipsa microorganismelor patogene limitare a celor saprofite în natura sau condiţionat patogene

- medicamentele de uz oral (soluţi, emulsii, suspensii, pulberi, capsule, comprimate, drajeuri,etc)

- medicamentele topice (unguente, loţiuni pentru aplicare pe piele, sau produse pentru administrare rectală, vaginală, auriculară, etc).

26

Introducere

Preparatele de uz oral :- trebuie sa lipsească microorganismele enterice patogene:

-Salmonella-Escherichia coli-Enterobacter

- de dorit absenta microorganisme condiţionat patogene:- Pseudomonas, - Staphylococcus, - Clostridium, - Candida, - fungi producatoare de micotoxine

Introducere

Medicamentele topice:- trebuie sa lipsească microorganismele patogene:

- Staphilococcus aureus, - unele specii de Pseudomona,- Klebsislla,- Escherichia coli

- de dorit absenta microorganisme condiţionat patogene:- unule specii de Pseudomonas, - Serratia, - Proteus

27

Introducere

Medicamentele destinate tractului genito-urinar :- trebuie sa lipsească microorganismele patogene:

- Escherichia coli, - Proteus mirabilis, - Serratia marcescens, - Pseudomonas sp.,

- de dorit absenta microorganisme condiţionat patogene:- Klebsiella, - Acinetobacter, - etc,

Introducere

= calitatea microbiologica a preparatelor medicamentoasese asigură diferenţiatîn funcţie de - tipul formei farmaceutice

- calea de administrare

Controlul contaminării microbiene urmăreşte:- determinarea numărului total de microorganisme aerobe- lipsa unor microorganisme patogene sau conditionat-patogene,

eventual prezente în produse farmaceutice, de la materiile prime până la formele finite.

28

Contaminarea preparatelor farmaceutice.



Materiile primecontaminarea şi gradul de contaminare depind de natura lor:

Substanţele sintetice/semi-sinteticecontin in general un numar mai redus de microorganisme cele prezente sunt în general sporicontaminarea se poate face în ultimele faze : cristalizare, centrifugare, uscare, ambalare

substanţele de origine naturala (animală,vegetală sau minerală) încarcatura microbiana este în general mai mare

Apa constitui un mediu prielnic pentru dezvoltarea bacteriilor şi fungilor preparata schimbatori de ioni se poate contamina cu microorganismelecare se gasesc in coloaneapa distilată – multiplicarea germenilor în perioada de stocare

29


Materiile primecontaminarea si gradul de contaminare depind de natura lor:

pot suferi o contaminare suplimentara in timpul transportului si manipularii

Testarea incarcarii microbiene se face în functie de gradul de contaminare pe care acestea le pot prezenta


Tehnologia prepararii

contaminarea si dezvoltarea microrganismelor se face mai usor in formelefarmaceutice care contin : apa substante care pot constitui medii pentru dezvoltarea microorganismelo(ex. glucoza,)

Contaminarea microbiana este posibil în cazul nerespectarii bunei practicii fabricaţie referitoare la: curatenia si starea microbiologica a spatiului de lucru, utilizarea, igenizarea si întreţinerea aparaturii, modul de ambalare a materialelormodul de transport a materialelor

30


Materialul de ambalare trebuie să asigure păstrarea calităţii microbiene de la preparare nu trebuie să fie sursă de contaminare

Materiile prime folosite prepararea ambalajului sunt corespunzătoare: sticlamase plastice metal

Ambalarea în recipiente multi-doză: risc de contaminare dupa citeva aplicatii, utilizarea conservantilor este absolut necesara,

Utilizarea ambalajelor uni-doză reprezintă soluţia de alternativă de preferat


Personalulconstituie o sursă potentială, majoră, de contaminare microbianăin mediul de lucru oamenii genereaza germeni

Miscarea, expiratia, vorbirea, tusea si stranutul sunt surse semnificative de contaminare

Microorganismele răspândite de personal:stafilococi – prezenţi pe pielea si in narinele personaluluistreptococi – prezenti în gâtul oamenilor enterobacterii incluzind salmonele si coliformi – prezenţi în intestine

Creşte riscul de contaminare microbiană: starea de boala a persoanalului lipsa igienei personalului

31

Întrebări ?

4._Calitatea_medicamentului_1_-_2_slide

Documents

Transcript of 4._Calitatea_medicamentului_1_-_2_slide