VITAMINELE HIDROSOLUBILE

Introducere. Dieta este sursa a aproximativ 40 nutriente pentru fiinţele umane. Clasic, acestea se împart în componente ale dietei ce conduc la obţinerea energiei (carbohidraţi, grăsimi şi proteine), surse de aminoacizi esenţiali şi neesenţiali (proteine), acizi graşi nesaturaţi esenţiali (grăsimi), minerale şi vitamine (compuşi organici hidro- şi liposolubili).

Vitaminele, în ciuda compoziţiei chimice diverse, pot fi definite ca fiind substanţe organice care trebuie asigurate în cantităţi mici din mediul înconjurător deoarece fie nu pot fi sintetizate de novo de către organismul uman, fie rata de sinteză este inadecvată menţinerii stării de sănătate (de exemplu, producţia de acid nicotinic din triptofan). În marea parte a cazurilor, sursa încojurătoare este dieta dar o excepţie majoră de la regula generală este sinteza endogenă de vitamina D sub influenţa razelor ultraviolete. Această definiţie diferenţiază vitaminele de minerale (care sunt nutrienţi anorganici, necesari în cantităţi mici). Ea exclude, de asemenea, aminoacizii esenţiali care sunt substanţe organice necesare, în cantităţi mult mai mari mari, pentru nutriţia mamiferelor. Termenul de vitamine este restrâns aici pentru a include numai substanţele organice necesare pentru nutriţia mamiferelor; substanţele necesare numai pentru microorganisme şi alte celule în cultură vor fi definite ca factori de creştere (growth factors), pentru a preveni utilizarea sub pretextul că ar fi benefice terapeutic ca vitamine (utilizare nesigură din punct de vedere ştiinţific), la fiinţele umane. Când vitaminele apar în mai mult de o formă chimică (de exemplu piridoxina, piridoxalul, piridoxamina) sau ca precursori (de exemplu carotenul pentru vitamina A), aceşti analogi mai sunt denumiţi uneori vitameri.

Deşi, individual, vitaminele diferă larg structural şi ca funcţie, pentru ele se aplică unele reguli generale. Vitaminele hidrosolubile sunt depozitate numai în cantităţi limitate şi de aceea consumarea frecventă este necesară pentru a menţine saturaţia ţesuturilor. Vitaminele liposolubile pot fi depozitate în cantităţi masive iar această proprietate le conferă un potenţial toxic serios ce excede mult pe cel al grupului de vitamine hidrosolubile. După consum, multe vitamine nu sunt active biologic şi necesită procesarea in vivo. În cazul câtorva vitamine hidrosolubile, activarea include fosforilarea (tiamina, riboflavina, acidul nicotinic, piridoxina) şi poate necesita cuplarea la nucleotidele purine sau pirimidine (riboflavina, acidul nicotinic). În acţiunilor lor majore cunoscute, vitaminele hidrosolubile participă drept cofactori pentru enzime specifice, în timp ce două vitamine liposolubile (cel puţin A şi D), se comportă mai mult ca hormoni şi interacţionează cu receptori intracelulari specifici din ţesuturile ţintă.

Necesarul de vitamine

Limitele ingestiei de vitamine şi minerale Multe milioane de indivizi (cei care trăiesc în SUA, de exemplu), ingeră în mod constant cantităţi de vitamine cu mult peste limitele recomandate ştiinţific. Un studiu (Subar şi Block, 1990) a evidenţiat că jumătate din adulţii americani consumă, ocazional, suplimente de vitamine/minerale şi că 23% o fac zilnic ceea ce a întărit preocuparea pentru conştientizarea beneficiului suplimentării cu vitamine şi minerale. Un motiv pentru care unele persoane îşi administrează suplimente de vitamine este credinţa eronată că astfel de preparate asigură extra- energie şi te fac „să te simţi mai bine”.

Utilizarea suplimentelor cu vitamine este recomandată medical într-o varietate de circumstanţe în care este posibilă apariţia deficienţelor de vitamine. Astfel de situaţii pot apare în urma ingestiei inadecvate (dietă necorespunzătoare), malabsorbţiei, creşterii necesarului ţesuturilor sau a erorilor de metabolism înnăscute. În practică, aceste cauze se

1

VITAMINELE HIDROSOLUBILE

pot combina, cum ar fi în cazul alcoolicilor (cu ingestie inadecvată de alimente şi afectarea absorbţiei).

Malabsorbţia vitaminelor este observată în condiţii variate. Exemplele include bolile hepatice şi pancreatice, bolile diareice prelungite, hipertiroidismul, anemia perincioasă, operaţiile de “bypass” intestinal. Mai mult, deoarece o cantitate substanţială de vitamina K şi biotin este sintetizată de bacteriile din tractul gastro-intestinal, tratamentul cu agenţi antimicrobieni (care alterează flora intestinală), va conduce în mod inevitabil la descreşterea disponibilităţii acestor vitamine.

Necesarul crescut de vitamine al ţesuturilor poate determina dezvoltarea unei deficienţe nutriţionale în ciuda unei ingestii anterior adecvată. De exemplu, necesarul pentru unele vitamine poate fi modificat de utilizarea unor medicamente cu acţiuni antivitaminice (cum ar fi interferarea utilizării acidului folic de către trimetoprim). Bolile asociate cu creşterea ratei metabolice, cum ar fi hipertiroidismul precum şi situaţiile asociate cu febră sau distrugeri tisulare, cresc necesarul de vitamine al organismului.

În sfârşit, se înregistrează un număr crescător de cazuri în care anomaliile genetice conduc la un necesar crescut de vitamine. Aceasta se datorează adesea unei structuri anormale a enzimelor pentru care vitaminele funcţionează drept cofactor.

Rolul vitaminelor în terapie Suplimentele orale de vitamine sunt indicate în condiţiile asociate cu creşterea riscului de deficit vitaminic. Nu există beneficii demonstrate ale autosuplimentării cu vitamine. Utilizarea terapeutică a unor vitamine sau analogilor lor (cum ar fi carotenoizii, retinoizii sau metaboliţii polari ai vitaminei D), poate implica doze mult în exces celor cunoscute ca fiind relevante nutriţional. Utilizarea vitaminelor în această manieră se va realiza numai sub supraveghere medicală iar efectele dorite vor fi considerate farmacologic şi nu din punct de vedere nutritiv.

Pentru pacienţii care nu consumă alimente regulat şi suficient pentru nevoile lor, sunt disponibile unele formule alimentare special definite. În unele ţări, conţinutul în vitamine al acestor formule alimentare este reglementat şi definit ca aliment medical (de exemplu, în SUA, reglementările FDA - Food and Drug Administration). Unii pacienţi necesită un supliment complet de nutrimente pentru administrare pe cale parenterală (injectabilă, i.m., i.v. etc). În acest scop, dozajul vitaminelor hidrosolubile poate fi mai ridicat din cauza pierderilor urinare excesive.

Impactul bolii asupra necesarului de nutrimente poate varia în funcţie de faza şi intensitatea bolii. Necesarul pentru terapia cu vitamine se poate modifica dea lungul evoluţiei bolii şi eventual videcarea va fi asociată cu întreruperea acestei terapii.

I. COMPLEXUL VITAMINEI B

TIAMINA

Istoric. Tiamina, sau vitamina B1, a fost primul membru identificat al complexului

vitaminei B. Lipsa tiaminei produce o formă de polinevrită cunoscută ca beriberi; această boală a fost larg răspândită în secolul XIX în Asia de Est datorită introducerii în alimentaţie a orezului decorticat (sărac în tiamină).

2

VITAMINELE HIDROSOLUBILE

În 1911, Funk a izolat o formă înalt concentrată de factor activ şi a realizat că aparţine unei noi clase de factori alimentari pe care le-a denumit vitamine. Factorul activ a fost ulterior denumit vitamina B1; în 1926 aceasta a fost izolată în formă cristalină de către Jansen şi

Donath, iar în 1936 structura sa a fost determinată de către Williams. A fost apoi adoptat numele de tiamină pentru a desemna vitamina B1 cristalină.

Chimie. Tiamina conţine un nucleu pirimidină şi un nucleu tiazol legaţi printr-o punte de metilen. Tiamina funcţionează în organism sub forma coenzimei tiamin pirofosfat (TPP).

Conversia tiaminei la coenzima sa este realizată de enzima tiamin difosfokinaza având ca donori adenozin trifosfatul (ATP) şi pirofosfatul (PP). Au fost sintetizaţi antimetaboliţii tiaminei care inhibă această enzimă. Cei mai importanţi dintre aceştia sunt neopiritiamina şi oxitiamina.

Acţiuni farmacologice. Tiamina este lipsită practic de acţiuni farmacodinamice când este dată în doze terapeutice uzuale; chiar şi doze mari nu pruduce efecte decelabile. Rapoarte clinice izolate precizează reacţii toxice după administrarea parenterală, pe termen lung, a tiaminei (acestea reprezentând probabil cazuri rare de hipersensibilitate).

Funcţii fiziologice. Vitaminele complexului B funcţionează în metabolismul intermediar în multe reacţii esenţiale; unele dintre aceste funcţii sunt prezentate în figura 1.

După Goodman &Gilman

3

VITAMINELE HIDROSOLUBILE

Tiamin pirofosfatul, forma activă a tiaminei, funcţionează în metabolismul carbohidraţilor drept coenzimă în decarboxilarea acizilor -keto cum ar fi piruvatul şi -ketoglutaratul şi în utilizarea pentozei în şuntul hexozei monofosfat; ultima funcţie implică utilizarea enzimei pirofosfat-dependente, transketolaza. Câteva schimbări metabolice de importanţă clinică pot fi corelate direct cu acţiunea biochimică a tiaminei. În deficienţa de tiamină, este afectată oxidarea acizilor -keto, iar creşterea concentraţiei piruvatului în sânge a fost utilizată ca semn de diagnostic al stării de deficit al acestei vitamine. Un test diagnostic mai specific pentru deficienţa de tiamină se bazează pe activitatea transketolazei în eritrocite (Brin, 1968). Necesarul de tiamină este în relaţie cu rata metabolică şi este mai mare atunci când sursa de energie o reprezintă carbohidraţii. Acest lucru este de importanţă practică la pacienţii care sunt menţinuţi cu nutriţie parenterală şi care primesc un procent substanţial de calorii sub formă de dextroză. Acestor pacienţi li se administrează cantităţi generoase de vitamină.

Simptomele deficienţei Deficienţa severă de tiamină conduce la condiţiile cunoscute ca beriberi. În Asia, aceasta se datorează consumului de orez decorticat care este sărac în vitamină. În Europa şi America de Nord, deficienţa de tiamină este cel mai des întâlnită la alcoolici, deşi pacienţii cu insuficienţă renală cronică sub dializă şi pacienţii care primesc nutriţie parenterală sunt supuşi riscurilor. O formă severă de deficienţă acută de tiamină poate apare la copiii mici.

Simptomele majore ale deficienţei de tiamină sunt în legătură cu sistemul nervos (beriberi “uscat”) şi cu sistemul cardiovascular (beriberi “umed”). Multe dintre semnele neurologice sunt caracteristice nevritelor periferice, cu tulburări senzitive la nivelul extremităţilor (incluzând arii localizate de hiperestezie sau anestezie). Forţa musculară se pierde progresiv putându-se ajunge la impotenţa funcţională sau paralizia completă a unui membru. Semnele şi simptomele cum ar fi tulburările de personalitate, depresia, lipsa de iniţiativă scăderea memoriei precum şi sindroamele extreme cum ar fi encefalopatia Wernicke sau psihoza Korsakoff, se pot datora lipsei vitaminei.

Simptomele cardio-vasculare pot fi proeminente şi includ dispneea de efort, palpitaţii, tahicardie şi alte modificări caracterizate prin EKG anormal (în special subvoltaj al undei R, inversarea undei T şi prelungirea intervalului Q-T); se poate ajunge la insuficienţă cardiacă. Astfel de insuficienţă este denumită beriberi “umed”; există în acest caz edeme extinse (ca rezultat al hipoproteinemiei realizate prin ingestie inadecvată de proteine sau o boală hepatică concomitentă), datorate funcţiei ventriculare insuficiente.

Absorbţia, distribuţia, excreţia Absorbţia nivelelor de tiamină din tractul gastro-intestinal asigurate prin dietă se realizează

prin transport activ dependent de Na+; în concentraţii mari, şi difuzia pasivă este de asemenea semnificativă (Rindi şi Ventura, 1972). Obişnuit, absorbţia este limitată la un nivel maxim zilnic de 8-15 mg dar acest nivel poate fi depăşit prin administrarea orală, împreună cu alimentaţia, de doze divizate.

La adult, într-o zi este degradat complet de către ţesuturi aproximativ 1 mg tiamină ceea ce însemnă că acesta este necesarul minim zilnic. Când ingestia se situează la acest nivel minim, prin urină se excretă foarte puţină tiamină sau chiar deloc. Când aportul de vitamină excede necesarul minimal, depozitele tisulare sunt primele saturate. După aceea, excesul apare cantitativ în urină sub formă de tiamină intactă sau ca pirimidină (ce rezultă din degradarea moleculei de tiamină). Pe măsură ce aportul de tiamină creşte în continuare, creşte eliminarea urinară a acesteia sub formă nemodificată.

4

VITAMINELE HIDROSOLUBILE

Utilizări terapeutice Singura utilizare terapeutică bine stabilită a tiaminei este în tratamentul sau profilaxia deficienţei de tiamină. Pentru a corecta cât mai repede dezordinile provocate de deficienţă, se administrează doze mari de tiamină intravenos (obişnuit 100 mg/litru de fluid administrat parenteral). După ce deficienţa de tiamină a fost corectată, nu mai este necesară administrarea parenterală sau administrarea de nivele în exces cu excepţia situaţiilor în care există tulburări gastro-intestinale ce afectează absorbţia adecvată de vitamină.

Sindroamele deficienţei de tiamină observate clinic pot evolua de la beriberi la encefalopatia Wernicke, sindromul Korsakoff până la polineuropatia alcoolică. Deoarece metabolismul normal al carbohidraţilor determină consumarea tiaminei, s-a observat că administrarea repetată de glucoză poate precipita simptomele deficienţei acute de tiamină la pacienţii alimentaţi la limită. Aceasta s-a observat şi pe durata corectării hiperglicemiei endogene. Astfel, la orice individ al cărui status al tiaminei este suspect, vitamina va fi administrată înainte sau odată cu fluidele ce conţin dextroză; toţi pacienţii alcoolici văzuţi în serviciile de urgenţă vor primi de rutină 50-100 mg tiamină. Datele clinice par să depindă de nivelul deprivării. Encefalopatia Wernicke şi sindromul Korsakoff se datoresc deprivării severe în timp ce beriberi umed poate apare la pacienţii mai puţin deficienţi; polinevrita este observată în carenţa medie.

Nevrita alcoolică Alcoolismul este cea mai frecventă cauză de deficienţă de tiamină. Nevrita alcoolică este cauzată de aportul insuficient de tiamină. Doi factori sunt responsabili de acest aport inadecvat: (1) apetitul este în general slab astfel încât consumul de alimente scade; (2) o mare parte a aportului caloric este asigurat sub formă de alcool. Simptomele implicării neurologice la alcoolici sunt cele ale unei polinevrite cu defecte senzitive şi motorii. Sindromul Wernicke este o consecinţă serioasă a alcoolismului şi deficienţei de tiamină. Câteva semne caracteristice ale acetei boli, notabil oftalmoplegia, nistagmusul şi ataxia răspund rapid la administrarea de tiamină (nu şi la alte vitamine). Sindromul Wernicke poate fi acompaniat de o stare confuzională globală care poate răspunde, de asemenea, la tiamină. Netratată, encefalopatia Wernicke conduce frecvent la o tulburare cronică în care învăţarea şi memoria sunt afecate. Această tulburare (psihoza Korsakoff) este caracterizată prin confabulaţie şi se pare că este mult mai puţin reversibilă odată apărută. Deşi depozitele de tiamină ale unor pacienţi cu encefalopatie Wernicke sunt similare cu ale unor pacienţi fără manifestări neurologice, s-a descoperit că aceşti pacienţi cu encefalopatie Wernicke prezintă anormalităţi ale enzimei transketolaza tiamin-dependentă. În astfel de cazuri, concentraţiile limită ale tiaminei pot produce leziuni neurologice serioase.

Alcoolicii cronici cu polinevrită şi deficienţe motorii sau senzitive trebuie să primească până la 40 mg tiamină oral, zilnic. Sindromul Wernicke-Korsakoff reprezintă o urgenţă acută şi trebuie tratată cu doze zilnice de cel puţin 100 mg tiamină, administrată intravenos.

Beriberi infantil Deficienţa de tiamină poate apare, de asemenea, ca boală acută în copilărie şi poate urma un curs rapid, fulminant. Deşi rar în societăţile moderne, beriberi infantil a fost o cauză comună de deces infantil în secolul XX în regiuni în care consumul de orez decorticat era crescut. În continuare este semnificativ în ţările lumii a treia şi este legat de conţinutul sărac în tiamină a laptelui mamelor tiamin-deficiente. Debutul constă în pierderea apetitului, vărsături, scaune verzui urmate de atacuri paroxistice de rigiditate musculară. Afonia datorată pierderii funcţiei nervului laringian, este un element de diagnostic. Semnele

5

VITAMINELE HIDROSOLUBILE

implicării cardiace sunt proeminente iar moartea poate apare în 12-24 ore dacă nu se intervine cu tratament viguros. Copii cu forme medii ale acestei condiţii răspund la terapia orală cu 10 mg tiamină zilnic. Dacă apare colapsul acut, se pot administra cu precauţie intravenos doze de 25 mg tiamină (dar prognosticul este de cele mai multe ori rezervat).

Encefalomielopatia necrotizantă subacută Aceasta este o boală fatală a copilului (moştenită). Aspectele neuropatologice amintesc de cele ale sidromului Wernicke-Korsakoff iar semnele clinice includ dificultăţi de alimentare şi înghiţire (deglutiţie), vărsături, hipotonie, oftalmoplegie, neuropatie periferică şi convulsii. Deşi sindromul poate avea cauze multiple, distribuţia leziunilor şi concentraţiile crescute ale piruvatului şi lactatului plasmatic sugerează o relaţie patogenică cu tiamina; oricum, aceasta rămâne nedovedit până în prezent. Unele cazuri par să fie determinate de un inhibitor circulant al enzimei care sintetizează tiamin trifosfatul din tiamin pirofosfat (în sistemul nervos); a fost descris un test de urină pentru prezenţa inhibitorului glicoprotein-enzimei. Au fost detectate, de asemenea, anomalii metabolice în probele de ţesuturi de la copii afectaţi, incluzând defecte ale piruvat dehidrogenazei şi citocrom C oxidazei.

Boala cardio-vasculară Boala cardio-vasculară de origine nutriţională este observată la alcoolicii cronici, gravide, persoanele cu dezordini gastro-intestinale şi la cei a căror dietă este deficitară din diverse alte motive. În momentul în care diagnosticul de boală cardio-vasculară datorată deficienţei de tiamină a fost pus corect, răspunsul la administrarea vitaminei este spectaculos. Caracteristica patognomonică ale sindromului este creşterea fluxului sanguin datorită dilataţiei arteriolare. În câteva ore după administrarea tiaminei şi utilizarea oxigenului, debitul cardiac se reduce iar utilizarea oxigenului începe să revină la normal. Dacă sunt prezente edemele (datorate unei insuficienţe miocardice), apare diureza după administrarea terapiei corecte. Oricum, indivizii care suferă de deficienţă cronică pot necesita tratamente prelungite. Doza uzuală de tiamină este de 10-30 mg de trei ori pe zi, administrată parenteral. Dozajul poate fi redus şi pacientul menţinut sub medicaţie orală sau numai sub regim dietetic (după ce semnele stării de deficienţă au fost înlăturate). Trebuie de accentuat că administrarea glucozei poate precipita insuficienţa cardiacă la indivizii cu statusul tiaminei la limită. Potenţial, toţi pacienţii din această categorie vor primi tiamină profilactic; obişnuit, se administrează 100 mg intramuscular sau adăugat în primii câţiva litri de fluid administrat intravenos.

Tulburări gastro-intestinale În beriberi experimental sau clinic, câteva simptome se referă la tractul gastro-intestinal. Pe aceaste baze, tiamina a fost utilizată ca agent terapeutic pentru unele condiţii neînrudite cum ar fi colitele ulcerative, hipotonia gastro-intestinală şi diareea cronică. Numai dacă boală tratată nu este direct rezultatul deficitului de tiamină, tratamentul cu vitamina este ineficace.

Nevritele şi sarcina Sarcina creşte discret necesarul de tiamină. Nevritele din sarcină iau forma implicării nervoase periferice multiple iar semnele şi simptomele în cazurile bine conturate amintesc de cele descrise la pacienţii cu beriberi. Problema poate să apară din cauza aportului scăzut de tiamină sau la pacientele cu hyperemesis gravidarum. Dovada că nevrita este datorată deficitului de tiamină este dată de acele cazuri care suferă o imbunătăţire clinică dramatică după terapia cu tiamină. Doza utilizată este de 5-10 mg zilnic, administrată parenteral (dacă vărsăturile sunt severe).

RIBOFLAVINA

6

VITAMINELE HIDROSOLUBILE

Istoric. Începând din 1879, au fost izolate dintr-o varietate de surse, serii de compuşi pigmentaţi în galben şi denumiţi flavine, cu prefixul desemnând sursa (de exemplu lacto- şi hepato-). Ulterior s-a demonstrat că aceste variate flavine sunt identice din punct de vedere al structurii chimice.

Între timp, vitamina B hidrosolubilă a fost separată într-un factor antiberiberi termolabil (B1)

şi un factor promotor al creşterii, termostabil (B2), şi s-a apreciat că un concentrat de aşa

numită vitamină B2 are o culoare galbenă. În 1932, Warburg şi Christian au descris o enzimă

respiratorie în mucegaiuri (galbenă), iar în 1933 porţiunea galbenă a enzimei a fost identificată ca vitamina B2; flavinele naturale au fost izolate când a fost sintetizată

lactoflavina iar produsul sintetic a demonstrat că are activitate biologică deplină. Vitamina a fost denumită riboflavină datorită prezenţei ribozei în structura sa.

Chimie. Riboflavina evidenţiază în organism funcţiile sale sub forma uneia sau alteia din cele două coenzime, riboflavin fosfat (în mod obişnuit denumită flavin mononucleotid - FMN), şi flavin adenin dinucleotid (FAD).

Acţiuni farmacologice. Nu există efecte farmacologice evidente după administrarea orală sau parenterală a riboflavinei.

Funcţii fiziologice. FMN şi FAD, formele active ale riboflavinei, servesc un rol vital în metabolism drept coenzime pentru o varietate largă de flavoproteine respiratorii, dintre care unele conţin metale (de exemplu, xantine oxidaza).

Simptomele deficienţei. Aspectele deficienţei spontane sau experimentale de riboflavină au fost revăzute de McCormick (1989). Gâtul dureros şi stomatita angulară apar în general primele. Ulterior apar glositele, cheiloza (buze roşii şi denudate), dermatita seboreică a feţei, dermatite ale trunchiului şi extremităţilor urmate de anemie şi neuropatie. La unii subiecţi, vascularizaţia corneeană şi formarea cataractei sunt proeminente.

Anemia care se dezvoltă în deficienţa de riboflavină este normocromă şi normocitară şi este asociată cu reticulopenie; leucocitele şi trombocitele sunt normale, în general. Administrarea de riboflavină la pacienţii deficitari determină reticulocitoză iar concentraţia de hemoglobină revine la normal. Anemia la pacienţii deficienţi în riboflavină poate fi pusă în relaţie, cel puţin în parte, cu tulburările metabolismului acidului folic.

Problema în recunoaşterea clinică a deficienţei în riboflavină este că semnele certe, cum ar fi glosita şi dermatita, sunt manifestări comune şi altor boli, inclusiv deficienţele altor vitamine. De asemenea, recunoaşterea deficienţei de riboflavină este dificilă deoarece ea apare rareori izolată. Dovezi biochimice ale deficienţei de riboflavină au fost observate la copii nou-născuţi trataţi pentru hiperbilirubinemie cu lumină ultravioletă. Copii alimentaţi la sân sunt cel mai susceptibili la această problemă datorită conţinutului relativ scăzut de riboflavină în laptele matern. Evaluarea statusului riboflavinei este realizat prin corelarea istoricului dietei cu datele clinice şi de laborator. Testele biochimice includ evaluarea eliminării urinare de vitamină (excreţie mai mică de 50 g de riboflavină zilnic indică deficienţa). Deşi concentraţiile de riboflavină în sânge nu sunt de valoare diagnostică, un studiu de activitate enzimatică care utilizează glutation reductaza din eritrocite se corelează bine cu statusul riboflavinei.

7

VITAMINELE HIDROSOLUBILE

Necesarul la om. Se recomandă un aport de riboflavină de 0,6 mg/1000 kcal, ceea ce este echivalent cu aproximativ 1,6 mg zilnic la bărbaţii adulţii tineri şi 1,2 mg zilnic la femeile adulte tinere. Este recomandat ca aportul pentru adulţii vârstnici să nu fie mai mic de 1,2 mg zilnic când aportul caloric scade sub 2000 kcal. Turnover-ul riboflavinei pare să fie în relaţie cu cheltuiala de energie iar perioadele de creştere a activităţii fizice sunt asociate cu o creştere (modestă), a necesarului.

Surse alimentare. Riboflavina este abundentă în lapte, brânză, organe, ouă, frunzele verzi ale vegetalelor şi pâinea obţinută din grâu integral.

Absorbţia, distribuţia, excreţia. Riboflavina este absorbită rapid în porţiunea superioară a tractului gastro-intestinal printr-un mecanism de transport specific care implică fosforilarea vitaminei la FMN. Aici şi în alte ţesuturi, riboflavina este convertită la FMN de către flavokinaza, o reacţie care este sensibilă la statusul hormonilor tiroidieni şi inhibată de clorpromazină şi antidepresantele triciclice; de asemenea, antimalaricul quinacrina interferă cu utilizarea riboflavinei. Riboflavina este distribuită în toate ţesuturile dar concentraţiile sunt uniform scăzute şi este depozitată puţin. Când riboflavina este ingerată în cantităţi minimale, numai 9% apare în urină. Pe măsură ce aportul de riboflavină creşte, o mai mare cantitate este excretată nemodificată. Acidul boric formează un complex cu riboflavina şi promovează excreţia urinară a acesteia. De aceea intoxicaţia cu acid boric poate induce deficienţă de riboflavină.

Riboflavina este prezentă în fecale. Aceasta reprezintă probabil vitamina sintetizată de microorganismele intestinale deoarece la ingestie scăzută de riboflavină, nivelul excretat prin fecale excede pe cel ingerat. Nu există dovezi că riboflavina sintetizată în colon de către bacterii ar putea fi absorbită.

Utilizări terapeutice. Singura aplicaţie terapeutică stabilită a riboflavinei este de a trata sau preveni boala cauzată de deficienţă. Ariboflavinoza apare ca o deficienţă discretă dar poate acompania alte tulburări nutriţionale. Terapia specifică cu riboflavină, 5-10 mg zilnic, va fi administrată în contextul tratamentului deficienţelor nutriţionale multiple.

ACIDUL NICOTINIC

Istoric. Pelagra (din italiană, pelle agra, "piele aspră") este cunoscută de secole în ţările în care se consumă în cantităţi mari porumbul, în special în Italia şi America de Nord. În 1914, Funk a postulat că boala este datorată unui deficit al dietei. În următorii câţiva ani, Goldberger şi colegii săi au demonstrat că pelagra poate fi prevenită prin creşterea aportului alimentar de carne proaspătă, ouă şi lapte. Ulterior, Goldberger a realizat un excelent model animal al pelagrei de la om (“limba neagră”), hrănind cu dietă deficitară câinii. Deşi s-a crezut iniţial că pelagra se datorează unui deficit de aminoacizi esenţiali, s-a demonstrat repede că boala poate fi prevenită de un factor termorezistent, distinct de preparatele de vitamină B hidrosolubile.

În 1935, Warburg şi colaboratorii au obţinut amida acidului nicotinic (nicotinamida) dintr-o coenzimă izolată din celulele roşii sanguine de cal; aceasta a stimulat interesul în valoarea nutriţională a acidului nicotinic. Deoarece extractele de ficat erau cunoscute ca fiind înalt eficiente în tratamentul pelagrei umane şi limbii negre la câine, Elvehjem şi asociaţii preparând concentrate extrem de active de ficat, în 1937 au identificat nicotinamida ca fiind substanţa care era eficientă în tratamentul limbii negre. Dovada a fost stabilită prin demonstrarea că derivaţii acidului nicotinic sintetic erau de asemenea eficienţi în înlăturarea

8

VITAMINELE HIDROSOLUBILE

simptomelor limbii negre şi vindecarea pelagrei la om. Goldberger şi Tanner au arătat anterior că triptofanul poate vindeca pelagra umană; acest efect s-a dovedit ulterior că se datorează conversiei triptofanului în acid nicotinic. Goldsmith (1958) a realizat experimental pelagra la fiinţe umane prin hrănirea acestora cu diete deficiente în acid nicotinic şi triptofan.

Acidul nicotinic este cunoscut şi ca niacin, un termen introdus pentru a evita confuzia dintre vitamină şi alcaloidul nicotina. Acum, în multe ţări pelagra este neobişnuită, probabil ca rezultat direct al suplimetării făinei cu niacin.

Chimie. Acidul nicotinic funcţionează în organism după conversia fie la NAD fie la FAD. Este de notat că acidul nicotinic apare în aceste două nucleotide sub formă sa amidică, nicotinamida. Analogii sintetici cu activitate antivitaminică includ acidul piridin-3-sulfonic şi 3-acetil piridina.

Acţiuni farmacologice. Acidul nicotinic şi nicotinamida sunt identice în funcţionarea lor ca vitamine. Oricum, ei diferă marcat ca agenţi farmacologici reflectând faptul că acidul nicotinic nu este convertit direct la nicotinamidă (ce apare numai din metabolismul NAD). Efectele farmacologice şi toxicitatea acidului nicotinic la om include roşeaţa, pruritul, disconfort gastro-intestinal, hepatotoxicitate şi activarea ulcerului peptic. Dozele mari de acid nicotinic (2-6 g pe zi), sunt utilizate uneori pentru tratamentul hiperlipoproteinemiei. Efectele toxice importante ale acidului nicotinic pot fi observate, în general, numai la aceste doze.

Funcţii fiziologice. NAD şi NADP, formele fiziologic active ale acidului nicotinic, servesc un rol vital în metabolism, drept coenzime pentru o varietate largă de protein-enzimele care catalizează reacţiile de oxido-reducere, esenţiale pentru respiraţia tisulară. Coenzimele, leagate de dehidrogenazele corespunzătoare, funcţionează ca oxidanţi prin acceptarea electronilor şi hidrogenului de la substrate, devenind astfel reduse. Nucleotid piridinele reduse la rândul lor sunt reoxidate de flavoproteine. NAD participă, de asemenea, la transferul porţiunii ADP-ribosil la proteine.

Calea metabolică pentru conversia acidului nicotinic la NAD a fost elucidată pentru o varietate de ţesuturi, inclusiv pentru eritrocitele umane. Biosinteza NAD din triptofan este mult mai complicată. Triptofanul este convertit la acid quinolinic printr-o serie de reacţii enzimatice; acidul quinolinic este apoi convertit la acid nicotinic ribonucleotid.

Simptomele deficienţei. O deficienţă de acid nicotinic conduce la condiţia clinică cunoscută ca pelagra. Aceasta este caracterizată prin semne şi simptome ce se referă în special la piele, tractul gastro-intestinal şi sistemul nervos central cu triada frecventă - dermatită, diaree şi demenţă (sau “trei D”). Pelagra apare acum cel mai des în alcoolismul cronic, malnutriţie proteo-calorică şi deficitele multiple de vitamine. Apar mai întâi erupţii eritematoase, amintind de arsurile solare, pe faţa dorsală a mâinilor. Alte arii expuse la lumină (gâtul, picioarele) sunt ulterior afectate şi leziunile se pot eventual extinde mai mult. Manifestările cutanate sunt caracteristic simetrice şi se pot întuneca, descuama putând apare cicatrici.

Simptomele de bază ce se referă la tractul digestiv sunt stomatitele, enteritele şi diareea. Limba devine foarte roşie şi se poate ulcera. Secreţia salivară este excesivă iar glandele salivare se pot mări de volum. Greţurile şi vărsăturile sunt simptome obişnuite. Poate fi

9

VITAMINELE HIDROSOLUBILE

prezentă steatorea, chiar şi în absenţa diareei. Când este prezentă, diareea este recurentă iar scaunele pot fi apoase şi ocazional sanguinolente.

Simptomele care se referă la sistemul nervos central sunt cefaleea, stare de rău, insomnie, depresie şi afectarea memoriei. În cazuri severe pot apare halucinaţii şi demenţă. Pot apare tulburări motorii şi senzoriale ale nervilor periferici. Investigaţiile de laborator pun în evidenţă în mod obişnuit anemie macrocitară, hipoalbuminemie şi hiperuricemie.

Studiul biochimic al deficienţei este realizat prin determinarea excreţiei urinare de metaboliţi metilaţi ai acidului nicotinic (de exemplu, N-metilnicotinamida). Aceste teste nu oferă date sigure asupra deficienţei. Măsurarea nicotinamidei în sânge şi urină nu s-a dovedit utilă în evaluarea statusului niacinei. În cele mai multe cazuri, diagnosticul se sprijină pe corelaţia precizărilor clinice cu răspunsul la suplimentarea cu nicotinamidă.

Necesarul la om. Aşa cum a fost sugerat anterior, necesarul acestei vitamine poate fi satisfăcut nu numai de acidul nicotinic ci şi de nicotinamidă şi aminoacidul triptofan. De aceea necesarul de acid nicotinic este influenţat de cantitatea şi calitatea proteinelor din dietă. Administrarea triptofanului la subiecţii umani normali, ca şi la pacienţii cu pelagră, şi analiza metaboliţilor urinari indică faptul că o cantitate de 60 mg de triptofan în dietă este echivalent cu 1 mg de acid nicotinic. Această rată de conversie este redusă la femeile care iau contraceptive orale. Pentru a preveni pelagra, necesarul minim de acid nicotinic (inclusiv cel sub formă de triptofan), este de aproximativ 4,4 mg/1000 kcal. Pentru cei care consumă puţine calorii (de exemplu bătrânii), ingestia zilnică nu trebuie să scadă sub 13 mg acid nicotinic.

Relaţia dintre necesarul de acid nicotinic şi ingestia triptofanului a ajutat la explicarea asocierii istorice dintre incidenţa pelagrei şi prezenţa cantităţilor mari de porumb în dietă. Porumbul este sărac în triptofan iar acidul nicotinic în porumb sau alte cereale este extrem de scăzut.

Surse alimentare. Acidul nicotinic este obţinut din ficat, carne, peşte, grâu integral sau pâine din cereale îmbogăţite, nuci şi legume. Triptofanul, ca precursor, este asigurat în mod deosebit de proteinele animale.

Absorbţia, distribuţia, excreţia. Atât acidul nicotinic cât şi nicotinamida sunt absorbite rapid din toate segmentele tractului intestinal iar vitamina este distribuită în toate ţesuturile. Când sunt administrate doze terapeutice de nicotinamidă, numai mici cantităţi de vitamină nemodificată apar în urină. Când se administrează doze extrem de mari, vitamina nemodificată reprezintă componenta urinară majoră. Principala cale de metabolizare a acidului nicotinic şi nicotinamidei este formarea N-metilnicotinamidei care este metabolizată în continuare.

Utilizări terapeutice. Acidul nicotinic, nicotinamida şi derivaţii lor sunt utilizaţi pentru profilaxia şi tratamentul pelagrei. În exacerbările acute ale acestei boli, terapia trebuie să fie intensivă. Doza orală recomandată este de 50 mg dată timp de 10 zile. Dacă medicaţia orală nu este posibilă, se administrează câte 25 mg intravenos, de cel puţin 2 ori pe zi.. Pelagra poate apare în cursul a două tulburări metabolice. În boala Hartnup este afectat transportul intestinal şi renal al triptofanului. La unii pacienţi cu tumori carcinoide, cantităţi mari de triptofan sunt utilizate de către tumoră pentru sinteza 5-hidroxitriptofanului şi 5-hidroxitriptaminei (serotonina).

10

VITAMINELE HIDROSOLUBILE

Răspunsul la acid nicotinic sau derivaţi este spectaculos. În 24 ore roşeaţa dureroasă limbii şi hipersalivaţia diminuă semnificativ. Infecţiile orale asociate se vindecă rapid. Alte infecţii ale membanelor mucoase de asemenea dispar. Greţurile şi vărsăturile şi diareea se pot opri în primele 24 ore iar în acelaşi timp jena epigastrică, durerile abdominale şi distensia abdominală dispar. Apetitul se îmbunătăţeşte. Simptomele mentale sunt înlăturate rapid, uneori “peste noapte”. Pacienţii confuzi devin clari mental iar cei cu delir devin calmi, se adaptează la mediu. Acidul nicotinic şi derivaţii săi sunt atât de specifici din acest punct de vedere încât pot fi utilizaţi ca agenţi diagnostici la pacienţii cu psihoză francă dar fără alte semne evidente de pelagră. Sunt recomandate doze mari de niacin, în special când psihoza este asociată cu encefalopatie. Leziunile dermice se vindecă dar aceasta se realizează mai lent. Vitamina are efect cu atât mai redus pe leziunile cutanate cu cât acestea sunt mai umede, ulcerate sau pigmentate. Dispare de asemenea porfinuria asociată cu pelagra.

Pelagra poate fi complicată de deficienţa tiaminei, cu nevrite periferice asociate. Această complicaţie nu răspunde la acid nicotinic sau congenerii săi şi de aceea trebuie tratată cu tiamină. Mulţi pacienţi beneficiază, de asemenea, de tratament cu riboflavină şi piridoxină.

PIRIDOXINA

Istoric. În 1926 au fost produse dermatite la şobolanii alimentaţi cu dietă deficientă în vitamina B2. În 1936 Gyorgy a delimitat din vitamina B2 factorul hidrosolubil a cărui

deficienţă era responsabilă de aceste dermatite şi a numit-o vitamina B6. Structura acestei

vitamine a fost elucidată în 1939. S-a arătat că unii compuşi înrudiţi (piridoxina, piridoxalul, piridoxamina), posedă aceleaşi proprietăţi biologice şi de aceea toţi sunt vitamina B6.

Comitetul pentru Farmacie şi Chimie a desemnat termenul de piridoxină pentru această vitamină.

Chimie. Compuşii diferă prin natura substituientului de la atomul de carbon din poziţia 4 a nucleului piridină: un alcool primar (piridoxina), aldehida corespunzătoare (piridoxal) şi un grup aminoetil (piridoxamina). Fiecare din aceşti compuşi pot fi utilizaţi rapid de către mamifere după conversia (în ficat), la piridoxal 5-fosfat, forma activă a vitaminei.

Antimetaboliţii piridoxinei au fost sintetizaţi şi sunt capabili să blocheze acţiunea vitaminei şi să producă semnele şi simptomele deficienţei. Cel mai activ este 4-deoxipiridoxina, a cărei activitate antivitaminică a fost atribuită formării in vivo a 4-deoxipiridoxin-5-fosfatului, un inhibitor competitiv al cîtorva enzime dependente de piridoxal-fosfat.

Acţiuni farmacologice. Piridoxina are toxicitate acută joasă şi nu evidenţiază acţiuni farmacologice majore după administrarea fie orală fie intravenoasă. Oricum, se poate instala neurotoxicitatea după ingestie prelungită a dozelor mai mici de 200 mg piridoxină pe zi iar simptomele dependenţei au fost menţionate la adulţii cărora li se administra 200 mg zilnic.

Funcţii fiziologice. Drept coenzimă, piridoxal-fosfatul este implicat în câteva transformări metabolice a aminoacizilor incluzând decarboxilarea, transaminarea şi racemizarea precum şi în paşii enzimatici ai metabolismului sulfur- şi hidroxiaminoacizilor. În cazul transaminării, enzima legată de piridoxal-fosfat este aminată la piridoxamin-fosfat prin donarea unui aminoacid iar piridoxamin-fosfatul legat este apoi deaminat la piridoxal fosfat de către un acceptor acid -keto. Vitamina B6 este implicată, de asemenea, în metabolismul

triptofanului. O reacţie notabilă este conversia triptofanului la 5-hidroxitriptamină. La animalele şi oamenii deficienţi în vitamina B6 un număr de metaboliţi ai triptofanului sunt

11

VITAMINELE HIDROSOLUBILE

excretaţi urinar în cantităţi anormal de mari. Măsurarea acestor metaboliţi în urină, în mod deosebit al acidului xanturenic (după încărcarea cu triptofan), este utilizată pentru a testa statusul vitaminei B6. De asemenea, conversia metioninei la cisteină este dependentă de

această vitamină.

Interacţiunile cu alte medicamente. Interacţiunile biochimice apar între piridoxal-fosfat şi unele medicamente sau toxine. Utilizarea prelungită a penicilaminei poate determina deficienţa viteminei B6. Medicamentele cicloserina şi hidralazina sunt antagonişti ai

vitaminei iar administrarea vitaminei B6 reduce efectele secundare neurologice asociate cu

utilizarea acestor compuşi. Vitamina B6 accentuează decarboxilarea periferică a levodopa şi

reduce eficienţa acesteia în tratamentul bolii Parkinson.

Simptomele deficienţei.

Pielea. Leziuni seboreice ale pielii din jurul ochilor, nasului şi gurii acompaniate de glosite şi stomatite se pot produce după câteva săptămâni de dietă săracă în complexul vitaminei B, în prezenţa unor doze zilnice de antagonist al vitaminei, 4-deoxipiridoxina. Leziunile dispar rapid după administrarea de piridoxină dar nu răspund la alţi membri ai complexului B.

Sistemul nervos. Pot apare crize convulsive când fiinţele umane sunt menţinute cu o dietă deficitară în piridoxină iar aceste convulsii pot fi prevenite de către vitamină. Inducerea convulsiilor de către deficienţa de piridoxină poate fi rezultatul scăderii concentraţiei de acid gamma-aminobutiric; glutamat decarboxilaza, o enzimă ce necesită prezenţa piridoxal-fosfatului sintetizează acest neurotransmiţător inhibitor din SNC. În plus, deficienţa de piridoxină conduce la scăderea concentraţiilor neurotransmiţătorilor noradrenalină şi 5-hidroxitriptamină. Nevrita periferică asociată cu exudat în sinoviala carpiană (sindromul de tunel carpian) a fost atribuită, în unele cazuri, deficienţei de piridoxină deşi unii cercetători nu confirmă că doze mari de piridoxin ar reversa (ameliora) sindromul.

Necesarul la om. Necesarul de piridoxină creşte cu cantitatea de proteine din dietă. În medie un adult necesită 1,5mg de piridoxină zilnic, la indivizii care ingeră 100g proteine zilnic. Recomandările sunt de 2mg piridoxină pe zi la bărbatul adult şi 1,6mg pe zi la femeia adultă (pentru cei ce ingeră o cantitate mai mare de 100g proteine pe zi).

Surse alimentare. Piridoxina este asigurată de carne, ficat, pâinea din grâu integral şi cereale, soia, şi vegetale. Pierderi substanţiale apar în timpul gătitului; piridoxina este sensibilă la razele ultraviolete şi oxidare.

Absorbţia, distribuţia, excreţia. Piridoxina, piridoxalul şi piridoxamina sunt absorbite rapid din tractul gastro-intestinal după hidroliza derivaţilor lor fosforilaţi. Piridoxal fosfatul reprezintă aproximativ 60% din vitamina B6 circulantă. Se crede că piridoxalul este primul

care trece membranele celulare. Principalul produs de excreţie (când oricare din cele trei forme ale vitaminei sunt oferite în dietă), este acidul 4-piridoxic format prin acţiunea aldehid-oxidazei hepatice asupra piridoxalului liber.

Utilizări terapeutice. Deşi nu există nici o îndoială că piridoxina este esenţială în nutriţia umană, sindromul clinic al deficienţei simple de piridoxină este rar. Oricum, se poate presupune că un individ cu o deficienţă a membrilor complexului B poate avea şi deficienţă de piridoxină. De aceea, piridoxina va fi un component al terapiei indivizilor care suferă de o deficienţă a altor membri ai coplexului de vitamină B. Pe baza realităţii că piridoxina este

12

VITAMINELE HIDROSOLUBILE

esenţială în nutriţia umană, aceasta este încorporată în multe preparate multivitamine utilizate în scop profilactic.

Aşa cum s-a arătat înainte, vitamina B6 influenţează metabolismul unor medicamente şi

vice-versa. Cu justificare considerabilă, aceată vitamină este administrată profilactic la pacienţii care primesc izoniazidă, pentru a preveni dezvoltarea nevritelor periferice. În plus, piridoxina este un antidot pentru convulsii şi acidoză, la pacienţii care au ingerat supradoze de izoniazidă.

Concentraţia de piridoxal-fostat este redusă la femeile însărcinate sau care iau contraceptive orale (dar se pare că ingestia prin dietă a vitaminei B6 este suficientă pentru a răspunde

necesităţilor unor astfel de persoane).

Anemia responsivă la piridoxină este bine documentată dar este o condiţie neobişnuită. Un grup de stări determinate genetic cunoscute ca “dependenţă la piridoxină”, manifestate prin necesar de cantităţi mari de vitamină, includ anemiile sensibile la piridoxină (la pacienţii fără deficienţă aparentă de piridoxină), precum şi acele abnormalităţi caracterizate prin xanturenic acidurie sau homocistinurie.

ACIDUL PANTOTENIC

Istoric. Acidul pantotenic a fost identificat pentru prima dată de către Williams şi asociaţii în 1933 ca o substanţă esenţială pentru creşterea mucegaiurilor. Numele ei derivă de la cuvântul grecesc ce semnifică “de oriunde”, indicator al distribuţiei largi a acestei vitamine în natură. Rolul acidului pantotenic în nutriţia animală a fost definit pentru prima dată la pui, la care boala determinată de deficienţă (caracterizată de leziuni ale pielii), a fost vindecată cu fracţii din extractul de ficat. Deşi s-a crezut iniţial că ar fi o formă de “pelagră a puilor”, aceasta nu era vindecată de acidul nicotinic. În 1939, Woolley şi colaboratorii precum şi Jukes au demonstrat că factorul antidermatită la pui, era acidul pantotenic. Elucidarea funcţiei biochimice a vitaminei a început în 1947 când Lipmann şi colaboratorii au arătat că acetilarea sulfamidei necesită un cofactor care conţine acid pantotenic.

Chimie. Pantotenatul constă în acid pantoic complexat la -alanină. Acesta este transformat în organism la 4-fosfopanteteină prin fosforilare şi legare la cisteamină; acest derivat este incorporat fie în coenzima A fie într-o proteină acril “carrier”, forma funcţională a vitaminei.

Au fost studiaţi mulţi analogi ai acidului pantotenic în dorinţa de a găsi antimetaboliţi. Deşi au fost sintetizaţi antagonişti activi (de exemplu, -metil pantotenat) care sunt utili în cercetare, aceştia nu sunt agenţi terapeutici.

Acţiuni farmacologice. Acidul pantotenic nu are acţiuni farmacologice excepţionale când este administrat la animalele de experienţă sau la fiinţele umane normale (chiar şi în doze mari).

Funcţii fiziologice. Coenzima A serveşte drept cofactor pentru o varietate de reacţii catalizate de enzime ce implică transferul grupurilor acetil (doi carboni); fragmentele precursor de lungimi variate se leagă de grupul sulfhidril al coenzimei A. Astfel de reacţii sunt importante pentru metabolismul oxidativ al carbohidraţilor, gluconeogeneză, degradarea acizilor graşi şi sinteza sterolilor, hormonilor steroizi şi porfirinelor. Ca un component al proteinelor transportoare de acil, pantotenatul participă la sinteza acizilor graşi. Coenzima A

13

VITAMINELE HIDROSOLUBILE

participă, de asemenea, la modificarea posttranslaţională a proteinelor, incluzând acetilarea terminală, acetilarea aminoacizilor interni şi acilarea acizilor graşi. Astfel de modificări pot influenţa localizarea intracelulară, stabilitatea şi activitatea proteinelor.

Simptomele deficienţei. Deficienţa acidului pantotenic se manifestă prin simptome de degenerare neuromusculară şi insuficienţă adrenocorticală. Prin administrarea unei diete lipsite de acid pantotenic, se produce un sindrom caracterizat prin oboseală, cefalee, tulburări de somn, greţuri, crampe abdominale, vărsături şi flatulenţă; subiecţii se plâng de parestezii ale extremităţilor, crampe musculare şi afectarea coordonării. Deficienţa acidului pantotenic nu s-a constatat la fiinţele umane care consumă o dietă normală, probabil datorită prezenţei ubicuitare a vitaminei în alimentele obişnuite.

Necesarul la om. Acidul pantotenic este un nutrient necesar dar magnitudinea nevoilor nu este cunoscută precis. Recomandările generale sunt de 4-7 mg pe zi (pentru adulţi).

Surse alimentare. Acidul pantotenic este ubicuitar. Este abundent în particular în organe, carnea de vită şi ouă. Acidul pantotenic este uşor distrus prin căldură şi de mediul alcalin.

Absorbţie, distribuţie, excreţie. Acidul pantotenic este absorbit rapid din tractul gastro-intestinal. Este prezent în toate ţesuturile în concentraţii cuprinse între 2 şi 45 g/g. Aparent, acidul pantotenic nu este degradat în corpul uman atâta timp cât ingestia şi excreţia vitaminei sunt aproximativ egale. Aproximativ 70% din acidul pantotenic absorbit este excretat în urină.

Utilizări terapeutice. Nu există utilizări clar definite pentru acidul pantotenic deşi este în mod obişnuit inclus în preparatele multivitamine precum şi în produsele pentru alimentaţie enterală sau parenterală.

BIOTIN

Istoric. În 1916, Bateman a observat că şobolanii hrăniţi cu o dietă conţinând ou crud ca singură sursă de proteine, dezvoltau un sindrom caracterizat prin tulburări neuromusculare, dermatite severe şi pierderea părului. Sindromul putea fi prevenit prin prepararea termică a proteinelor din ou sau prin administrarea de drojdie, ficat sau extracte din acestea. În 1936, Kogl şi Tonnis au izolat din albuşul de ou un factor sub formă cristalină care era esenţial pentru creşterea mucegaiurilor; acest factor a fost numit biotin. A fost demonstrat apoi că biotin şi factorul care protejează împotriva toxicităţii oului erau aceiaşi. În 1942, duVigneaud a stabilit formula structurală a biotinului, iar la scurt timp după aceasta vitamina a fost sintetizată.

Între timp, natura antagonistului biotinului a fost studiată intens. Compusul este o proteină, izolată pentru prima dată de Eakin şi asociaţii în 1940, proteină care a fost numită avidin. Avidin este o glicoproteină care leagă cu mare afinitate biotinul prevenindu-i astfel absorbţia.

Au fost descoperite trei forme ale biotinului (altele decât biotinul însuşi), în materialele naturale. Aceşti derivaţi sunt biocitin (-biotinil-L- lisina) şi dextro- şi levo-sulfoxizii biotinului. Deşi formele derivate ale biotinului sunt active în susţinerea creşterii unor microorganisme, eficacitatea lor ca substituienţi pentru biotin în nutriţia oamenilor este necunoscută. Biocitin poate reprezenta produsul de degradare al complexului biotin-proteină

14

VITAMINELE HIDROSOLUBILE

deoarece, în rolul de coenzimă, vitamina se leagă covalent la un grup -amino al reziduului de lisină (a apoenzimei implicate).

Un număr de compuşi antagonizează acţiunile biotinului. Printre aceştia sunt biotinsulfona, destiobiotin şi unii acizi imidazolidon-carboxilici.

Acţiuni farmacologice. Nu a fost raportată toxicitate pentru biotin la fiinţele umane, în ciuda administrării de cantităţi mari, timp îndelungat (6 luni).

Funcţii fiziologice. În ţesuturile umane, biotinul este un cofactor pentru carboxilarea enzimatică a patru substrate: piruvat, acetil coenzima, propionil coenzima A şi -metilcrotonil coenzima A. Astfel, vitamina joacă un rol important atât în metabolismul carbohidraţilor cât şi al grăsimilor. Fixarea CO2 se desfăşoară după o reacţie în două trepte

prima implicând legarea CO2 la holoenzima biotinului iar a doua implicând transferul

biotinului legat de CO2 la acceptorul corespunzător.

Simptomele deficienţei. La cele mai multe specii, probabil posedând sinteză de vitamină de către bacteriile intestinale, este necesară eliminarea acestor microorganisme din tractul intestinal, dietă cu albuş de ou sau administrarea de antimetaboliţi ai biotinului pentru a produce deficienţa. La fiinţele umane, semnele şi simptomele deficienţei includ dermatite, glosită atrofică, hiperestezie, dureri musculare, anorexie, anemie uşoară şi modificări ale EKG. Deficienţa spontană a fost observată la unii indivizi care consumau albuş de ou crud perioade îndelungate. Se cunosc erori înnăscute ale enzimelor dependente de biotin iar acestea răspund la administrarea de doze masive de biotin.

Deficienţa simptomatică de biotin a fost raportată la copiii şi adulţii care primeau cronic alimentaţie parenterală lipsită de biotin; aceşti pacienţi sufereau de boli inflamatorii cronice ale intestinului şi probabil sinteza inadecvată de către flora intestinală a biotinului era un factor suplimentar de producere a deficienţei. Leziunile constau în dermatite exfoliative severe şi alopecie, acestea fiind similare cu cele ce apar în deficienţa de zinc; oricum, acestea răspund bine la doze mici de biotin.

Necesarul la om. Necesarul zilnic de biotin la adulţi este la o valoare provizorie de 100 - 200 g. În ţările dezvoltate, dieta asigură în medie între 100 - 300 g de vitamină. O parte din biotinul sintetizat de flora microbiană intestinală este disponibilă pentru absorbţie.

Surse alimentare. Carnea din organe, laptele, ouăle, peştele şi nucile sunt surse bogate în biotin. Biotinul este stabil la gătit dar mai puţin stabil în mediu alcalin.

Absorbţie, distribuţie, excreţie. Biotinul ingerat este rapid absorbit din tractul gastro-intestinal şi apare în urină predominant în forma intactă de biotin şi în cantităţi mai mici ca metaboliţi bis-norbiotin şi biotin sulfoxid. Mamiferele sunt incapabile să degradeze sistemul inel al biotinului.

Utilizări terapeutice. Se administrează doze mari de biotin (5 - 10 mg zilnic), la copii cu seboree infantilă şi la indivizii cu alterări genetice ale enzimelor dependente de biotin. Pacienţii care primesc pe termen lung alimentaţie parenterală vor primi formulări cu vitamine care să conţină şi biotin.

15