7/25/2019 25-hotarare-40-2006.pdf

1/15

HOTRREA

Nr. 40/27.10.2006

referitoare la aprobarea Ghiduluiprivind consideraii generale despre studiile clinice

Consiliul tiinific al Ageniei Naionale a Medicamentului, constituit nbaza Ordinului ministrului sntii nr. 485/09.05.2005, modificat i completatprin Ordinul ministrului sntii nr. 159/22.02.2006, ntrunit la convocareapreedintelui Ageniei Naionale a Medicamentului n edina ordinar din27.10.2006, n conformitate cu art. 10 al Ordonanei Guvernului nr. 125/1998privind nfiinarea, organizarea i funcionarea Ageniei Naionale aMedicamentului, aprobatcu modificri i completri prin Legea nr. 594/2002,

cu modificrile i completrile ulterioare, adopturmtoarea

HOTRRE

Art. 1. Se aprob Ghidul privind consideraii generale despre studiileclinice, conform Anexei care face parte integrantdin prezenta hotrre.

Art. 2. - La data intrrii n vigoare a prezentei hotrri se abrogHotrrea nr. 23/2004 referitoare la aprobarea Ghidului cu privire la consideraii

generale despre studiile clinice, aprobat prin Ordinul ministrului sntiinr. 1632/2004.

PREEDINTELEConsiliului tiinific

al Ageniei Naionale a Medicamentului

Acad. Prof. Dr. Victor Voicu

7/25/2019 25-hotarare-40-2006.pdf

2/15

ANEX

GHIDprivind consideraii generale despre studiile clinice

CAPITOLUL IINTRODUCERE

Art. 1. - Prezentul ghid este o traducere n limba romni o adptare a Ghidului ICH E8 - Consideraiigenerale despre studiile clinice.

Art. 2. - Prezentul ghid are urmtoarele obiective:

a)descrierea principiilor i practicilor acceptate pe plan internaional att n conducerea studiilorclinice individuale, ct i pentru stabilirea strategiei globale de dezvoltare a medicamentelor noi;

b)facilitarea evalurii i acceptrii datelor din studii clinice efectuate n alte riprin promovareanelegerii principiilor generale, abordrilor generale i a definiiilor termenilor relevani;

c)

asigurarea unui glosar separat de termeni utilizi n documentele privind sigurana clinic ieficacitatea clinici indicarea documentelor care i conin.

Art. 3. Principiile stabilite n prezentul ghid pot fi aplicate, de asemenea, i altor investigaii clinice(de ex. radioterapie, psihoterapie, chirurgie, dispozitive medicale i terapii alternative).

CAPITOLUL IIBAZA LEGAL

Art. 4. - Prezentul ghid detaliazprevederi ale Ordinului ministrului sntii publice(OMSP) nr. 904/2006 pentru aprobarea Normelor referitoare la implementarea regulilor debun practic n desfurarea studiilor clinice efectuate cu medicamente de uz uman,referitoare la protejarea subiecilor studiului clinic, precum i la poiectarea, dezvoltarea idesfurarea studiilor clinice.

CAPITOLUL IIIPRINCIPII GENERALE

Art. 5. - Principiile i practicile privind protejarea subiecilor studiului clinic sunt

definite ghidul privind buna practic n studiul clinic, aprobat prin hotrre a Consiliuluitiinific al ANM; aceste principii au la bazDeclaraia de la Helsinki i trebuie respectate ndesfurarea tuturor investigaiilor clinice cu medicamente de uz uman.

Art. 6. - (1) nainte de efectuarea oricrui studiu clinic, rezultatele din investigaiile nonclinice sau dinalte studii anterioare la om trebuie sfie suficiente pentru a demonstra cmedicamentul pentru investigaiecliniceste acceptabil din punct de vedere al siguranei pentru investigaia propusla om.

(2) Scopul i intervalele de timp pentru studiile de farmacologie i toxicologie la animal, caretrebuie s susin studiile clinice de o anumit durat, sunt prezentate n ghidul privind studiile de sigurannonclinicpentru realizarea studiilor clinice cu medicamente la om, aprobat prin hotrre a Consiliului tiinifical ANM.

Art. 7. - (1) Pe tot parcursul dezvoltrii medicamentului, datele care continusapardin studiile detoxicologie la animal i din studiile clinice, trebuie sfie revizuite i evaluate de ctre experi calificai, pentru a

se stabili implicaiile asupra siguranei subiecilor studiului clinic; ca urmare a apariiei acestor noi date, studiile

7/25/2019 25-hotarare-40-2006.pdf

3/15

n perspectivi, cnd este necesar, studiile n desfurare, trebuie modificatecorespunztor, n timp util, pentru ase menine sigurana subiecilor studiului clinic.

(2) Investigatorul i sponsorul mpart responsabilitatea pentru protejarea subiecilor studiului clinic,alturi de Comisiile de etic; responsabilitile acestor pri sunt descrise n ghidul privind buna practic nstudiul clinic, aprobat prin hotrre a Consiliului tiinific al ANM.

Art. 8. - Pentru a-i atinge obiectivele, studiile clinice trebuie proiectate, conduse i analizate n acordcu principii tiinifice clare i trebuie raportate adecvat.

Art. 9. (1) n esenprocesul de dezvoltare a medicamentelor constn formularea de ntrebriimportante i soluionarea acestora prin efectuarea de studii adecvate.

(2)Obiectivul principal al oricrui studiu trebuie sfie clar i enunat explicit.

Art. 10. - (1) Studiile clinice pot fi clasificate n funcie de momentul efecturii studiului n cadruldezvoltrii clinice a unui medicament sau n funcie de obiective (a se vedea Tabelul 1); (exemplele ilustrate nu

sunt exhaustive).(2) Principiul care stla baza studiilor clinice desfurate cu un medicament este acela crezultatele

studiilor anterioare trebuie sinflueneze proiectul studiilor urmtoare.

(3) Datele care rezultdintr-un studiu vor determina frecvent o modificare a strategiei de dezvoltareclinica medicamentului; de ex., rezultatele unui studiu de confirmare terapeuticpot sugera necesitatea unorstudii adiionale de farmacologie la om.

Tabelul 1 Clasificarea studiilor clinice n funcie de obiectivul acestora

Tipul studiului Obiectivul studiului Exemple de studii

Farmacologie uman Evaluarea tolerabilitii

Definirea/descrierea Fk1i Fd2 Studierea metabolizrii

medicamentului i a interaciunilormedicamentoase

Estimarea activitii

Studii de tolerabilitate a dozei

Studii de Fk dupdozunicirepetati/sau Fd

Studii privind interaciunimedicamentoase

Explorare terapeutic Explorarea utilizrii pentru indicaiaint

Estimarea dozelor pentru studiileulterioare

Oferirea bazelor pentru proiectarea,obiectivele finale i metodele studiilorde confirmare

Primele studii, cu duratrelativscurt, la o populaie restrns,bine definit, folosind obiectivefinale farmacologice sau surogat

Studii de explorare a rspunsuluila doz

Confirmare terapeutic

Demonstrarea/confirmarea eficacitii Stabilirea profilului de siguran Oferirea unei baze adecvate pentru

evaluarea raportului beneficiu/riscpentru a susine autorizarea

Stabilirea relaiei doz/rspuns

Studii adecvate, bine controlatepentru stabilirea eficacitii Studii randomizate, paralele,

doz/rspuns Studii de eficacitate clinic Studii de mortalitate/morbiditate Studii simple extinse Studii comparative

Utilizare terapeutic Aprofundarea nelegerii raportuluibeneficiu/risc la populaii generale sauspeciale i/sau medii specifice

Identificarea reaciilor adverse maipuin frecvente

Particularizarea recomandrilor dedoze

Studii de eficacitate comparat Studii de mortalitate/morbiditate Studii cu obiective finale

adiionale

Studii simple extinse Studii de farmacoeconomie

7/25/2019 25-hotarare-40-2006.pdf

4/15

1farmacocinetic2farmacodinamie

CAPITOLUL IV

METODOLOGIA DE DEZVOLTAREArt. 11. - Prezentul capitol se referla aspecte i consideraii cu privire la proiectul de dezvoltare i la

studiile individuale care l compun.

IV.1.1. STUDII NONCLINICE

Art. 12. - Cele mai importante consideraii pentru determinarea naturii studiilor nonclinice i a

momentului efecturii acestora fade studiile clinice includ:a) durata i expunerea totalpropuse pentru pacienii individuali;b)caracteristicile medicamentului (de ex., timp de njumtire lung,

medicamente obinute prin biotehnologie);c) boala sau condiia patologicpentru care se aplictratamentul;d)utilizarea la populaii speciale (de ex. femei de vrstfertil);e) calea de administrare.

Art. 13. - Necesitatea datelor din studii nonclinice, inclusiv de toxicologie, farmacologie i

farmacocinetic pentru susinerea studiilor clinice este subliniat n Ghidul privind studiile de siguran non-

clinicpentru realizarea studiilor clinice cu medicamente la om, aprobat prin hotrre a Consiliului tiinific alANM.

Art. 14. - Pentru studiile de siguranse vor avea n vedere urmtoarele:

a)

pentru primele studii la om, doza care este administrattrebuie determinatprin examinarea cuatenie a evalurilor nonclinice de farmacocinetic, farmacologie i toxicologie (a se vedea Ghidul privindstudiile de sigurannon-clinicpentru realizarea studiilor clinice cu medicamente la om, aprobat prin hotrre aConsiliului tiinific al ANM).

b) studiile nonclinice iniiale trebuie sofere suficiente informaii pentru a susine selecia dozeloriniiale la om, durata expunerii n sigurani sofere informaii despre efectele fiziologice i toxicologice ale

noului medicament.Art. 15. - Pentru studiile de farmacologie i de farmacocineticse va avea n vedere faptul coriginea

i sensul explorrii i dezvoltrii clinice se bazeazpe profilul nonclinic farmacocinetic i farmacologic, care

include informaii cum sunt:

a) baza farmacologica principalelor efecte (mecanism de aciune);b)relaia doz/rspuns i concentraie/rspuns precum i durata de aciune;c) studii ale cilor poteniale de administrare clinic;d)farmacologie sistemic general, incluznd efecte farmacologice asupra

sistemelor majore de organ i rspunsurile fiziologice;e)

studii ale absorbiei, distribuiei, metabolizrii i excreiei.

7/25/2019 25-hotarare-40-2006.pdf

5/15

IV.1.2. CALITATEA MEDICAMENTELOR PENTRU INVESTIGAIE CLINIC

Art. 16. (1) Formulrile utilizate n studiile clinice trebuie sfie bine caracterizate, incluzndinformaii despre biodisponibilitate, ori de cte ori este posibil.

(2) Formulrile trebuie sfie adecvate pentru etapa curenta procesului de dezvoltare a

medicamentului; n mod ideal, formulrile realizate trebuie spermittestarea n cadrul unei serii de studii careexamineazo gamde doze.

(3) n timpul dezvoltrii medicamentului se pot testa diferite formulri ale acestuia.

(4) Legturile dintre formulri, stabilite prin studii de bioechivalensau prin alte mijloace, suntimportante n interpretarea rezultatelor studiilor clinice pe parcursul programului de dezvoltare.

IV.1.3. FAZELE DEZVOLTRII CLINICE

Art. 17. - Dezvoltarea clinica medicamentului este adesea descrisca fiind constituitdin patru fazetemporale (fazele I-IV).

Art. 18. - Este important de recunoscut cfaza de dezvoltare ofero bazinadecvatpentruclasificarea studiilor clinice, deoarece un anumit tip de studiu poate aprea n mai multe faze.

Art. 19. - Este de preferat un sistem de clasificare n care sse foloseascobiectivele studiului aacum s-a menionat la art. 9 al prezentului ghid.

Art. 20. - (1) Este important sse precizeze cfaza este un concept care constntr- o descriere inu constituie un set de cerine.

(2) Deoarece pentru anumite medicamente, aflate ntr-un proiect de dezvoltare, secvena tipicafazelor temporale nu este adecvatsau necesar, n cazul acestor medicamente nu este obligatorie efectuareastudiilor ntr-o ordine fix; de ex. dei studiile de farmacologie la om se desfoarn timpul fazei I, multe studiide acest fel se desfoarn fiecare dintre celelalte trei faze, fiind totui clasificate ca studii de fazI.

Art. 21. - (1) n mod ideal, dezvoltarea medicamentului este o procedurlogic,

progresiv, n care informaia din studii restrnse, iniiale, este utilizatpentru a susine i a

proiecta studii ulterioare extinse, mai exacte.

(2) Pentru a dezvolta noi medicamente n mod eficient, este esenialidentificarea

caracteristicilor medicamentului pentru investigaie clinicn stadii precoce de dezvoltare

i proiectarea unei dezvoltri adecvate bazate pe acest profil.

Art. 22. - (1) Studiile iniiale ofero evaluare precoce a siguranei i tolerabilitii pe

termen scurt i pot oferi informaii privind farmacodinamia i farmacocinetica necesare

pentru alegerea unui interval de doze i a unei scheme de administrare adecvate pentru

studii iniiale de explorare terapeutic.

(2) Studiile de confirmare care urmeazsunt n general mai largi i cu duratmai

lungi includ o diversitate de populaii de pacieni.

7/25/2019 25-hotarare-40-2006.pdf

6/15

Art. 23. - n toate stadiile de dezvoltare trebuie obinute informaii despre rspunsul la

doz, ncepnd din studiile precoce de stabilire a tolerabilitii, studii pe termen scurt

pentru stabilirea efectului farmacodinamic, pnla studiile extinse pentru evaluarea

eficacitii.

Art. 24. - (1) Pe ntregul parcurs al dezvoltrii, apariia de noi date poate sugera necesitatea

efecturii unor studii suplimentare, care fac parte de obicei dintr-o fazanterioar; de ex.,

datele despre concentraiile sanguine ntr-un studiu avansat ca etapde dezvoltare, pot

sugera necesitatea efecturii unui studiu pentru evaluarea interaciunilor, iar reaciile

adverse pot sugera necesitatea experimentrii altor doze i/sau a efecturii unor studii

nonclinice suplimentare.

(2) n plus, n susinerea unei cereri de autorizare de punere pe piapentru un medicament

deja autorizat, de ex. n cazul unei noi indicaii terapeutice, studiile de farmacocineticsau

de explorare terapeuticsunt considerate a fi n fazele I sau II de dezvoltare.

....

. . .

Art. 26. - Faza I ncepe cu administrarea iniialla om a unui nou medicament pentruinvestigaie clinic.

Art. 27. - Dei studiile de farmacologie la om se identificn mod tipic cu faza I, ele pot fi necesare in alte momente ale dezvoltrii.

Art. 28. - Studiile din aceastfazde dezvoltare au, de obicei, obiective non-terapeutice i

pot fi efectuate la voluntari sntoi sau la anumite tipuri de pacieni, de ex. la pacieni cu

hipertensiune arterialmoderat.

Art. 29. - Medicamentele cu potenial toxic semnificativ, de ex. medicamentelecitotoxice, sunt studiate, de obicei, la pacieni i nu la voluntari sntoi.

Art. 30. - Studiile din aceastfazpot fi deschise, controlate fade nivelul de bazsau pot include randomizare i sistem de tip orb, pentru a mbunti valabilitatea

observaiilor.

7/25/2019 25-hotarare-40-2006.pdf

7/15

Art. 31. - Studiile desfurate n faza I implic, de obicei, un aspect sau o combinaiea urmtoarelor aspecte:

a) estimarea siguranei i tolerabilitii iniiale:Administrarea iniiali ulterioarla om a unui nou medicament

pentru investigaie clinic are ca scop determinarea tolerabilitii pentru intervalul de doz

propus spre utilizare n studiile clinice ulterioare i stabilirea naturii reaciilor adverseanticipate; aceste studii includ, n mod tipic, administrare n doz unicprecum i n dozerepetate.

b) farmacocinetica:- caracterizarea unui medicament din punct de vedere al absorbiei,

distribuiei, metabolizrii i excreiei este continupe tot parcursul proiectului de dezvoltare;caracterizarea preliminara acestora este un scop important al fazei I;

- farmacocinetica poate fi evaluatn cadrul mai multor studii separate sauca parte a studiilor de eficacitate, sigurani tolerabilitate;

- studiile de farmacocinetic sunt importante n special pentru evaluareaclearance-ului medicamentului i pentru anticiparea posibilei acumulri a medicamentului sau

a metaboliilor si i a potenialelor interaciuni; anumite studii farmacocinetice se desfoarn faze avansate pentru a rspunde unor ntrebri mai specifice;

- pentru multe medicamente administrate pe cale oral, n specialmedicamente cu eliberare modificat, este importantstudierea efectului alimentelor asuprabiodisponibilitii;

- trebuie luatn considerare obinerea de informaii privind farmacocineticala subpopulaii, aa cum sunt pacienii cu eliminare afectat(insuficienhepaticsau renal),vrstnici, copii, femei i subgrupuri etnice;

- studiile privind interaciunile medicamentoase sunt importante pentrumulte medicamente; n general, acestea se desfoar dup faza I, dar studiile la animal istudiile in vitro privind metabolizarea i potenialele interaciuni, pot duce la desfurareaacestor studii mai devreme.

c) evaluarea farmacodinamiei:- n funcie de medicament i de obiectivul final al studiului, studiile de

farmacodinamie i studiile privind concentraiile sanguine ale medicamentului n relaie curspunsul (studii Fk/Fd) pot fi efectuate la voluntari sntoi sau la pacieni cu boala intit;

- la pacieni, dac existo msur adecvat, datele de farmacodinamie potoferi estimri precoce ale activitii i ale eficacitii poteniale i pot orienta dozele ischemele de dozaj n studiile ulterioare.

d) cuantificarea precoce a activitii medicamentului:- ca obiectiv secundar, se pot efectua n faza I studii preliminare privind activitatea sau

beneficiul terapeutic potenial; astfel de studii sunt, n general, efectuate n faze maiavansate, dar pot fi adecvate cnd activitatea medicamentului poate fi cuantificatcuuurindupo expunere de scurtduratla pacieni, n acest stadiu precoce.

....

. . .Art. 33. - Se consider, de obicei, cfaza II ncepe cu iniierea studiilor al cror obiectiv primar este

explorarea eficacitii terapeutice la pacieni.

Art. 34. - (1) Studiile iniiale de explorare terapeuticpot utiliza o gamlargde proiecte

de studiu, inclusiv cele de control simultan i comparaie cu statutul de baz; studiile

7/25/2019 25-hotarare-40-2006.pdf

8/15

ulterioare sunt, de obicei, randomizate i controlate simultan pentru a evalua eficacitatea

medicamentului i sigurana sa pentru o anumitindicaie terapeutic.

(2) Studiile de fazII se desfoar, n mod tipic, la un grup de pacieni selectai pe baza

unor criterii relativ restrnse, pentru a asigura omogenitatea relativa populaiei, iar

pacienii sunt monitorizai ndeaproape.

Art. 35. - Un scop important al acestei faze este determinarea regimului de doz/doze

pentru studiile de fazIII.

Art. 36. - Studiile precoce din aceastfazutilizeazfrecvent proiecte care impliccreterea

progresiva dozei pentru a oferi o estimare precoce a rspunsului la doz. Studiile ulterioare pot confirma relaiadoz/rspuns pentru indicaia respectivprin utilizarea de proiecte doz/rspuns paralele.

Art. 37. - Studiile de confirmare a relaiei doz/rspuns pot fi efectuate n faza II sau

amnate pentru faza III.

Art. 38. - Dozele utilizate n faza II sunt, de obicei, dar nu ntotdeauna, mai mici dect cele

mai mari doze utilizate n faza I.

Art. 39. - Obiectivele suplimentare ale studiilor clinice efectuate n faza II pot include

evaluarea unor eventuale obiective finale ale studiului, schemelor terapeutice (inclusiv

medicaii concomitente) i populaiilor int(de ex. boaluoarfade boalgrav) n

vederea studiilor ulterioare de fazII sau III; aceste obiective pot fi atinse prin analiz

exploratorie, prin examinarea subseturilor de date i prin includerea n studii a unor

obiective finale multiple.

....

. 0. .Art. 41. - Se considercfaza III ncepe, de obicei, cu iniierea studiilor n care obiectivul principal

este demonstrarea sau confirmarea beneficiului terapeutic.

7/25/2019 25-hotarare-40-2006.pdf

9/15

Art. 42. - (1) Studiile de fazIII sunt proiectate pentru a confirma datele preliminare

despre sigurana i eficacitatea medicamentului obinute n faza II privind indicaia i

populaia intit.

(2) Aceste studii sunt proiectate n vederea susinerii adecvate a cererii de autorizare de

punere pe pia.

(3) Studiile de faz III pot, de asemenea, s exploreze n profunzime relaiadoz/rspuns sau s exploreze utilizarea medicamentului la populaii mai largi, n stadiidiferite de boalsau n asociere cu alt medicament.

Art. 43. - (1) Pentru medicamentele destinate utilizrii de lungdurat, n faza III sedesfoarstudii care implicexpunere extinsla medicament, dei acestea pot fi ncepute n

faza II.(2) Aceste studii realizate n faza III completeazinformaiile necesare susinerii

instruciunilor adecvate pentru utilizarea medicamentului (informaiile oficiale despre

medicament).

....

. . .Art. 45. - Faza IV ncepe dupautorizarea medicamentului.

Art. 46. - Studiile de utilizare terapeuticmerg dincolo de demonstrarea anterioara siguranei ieficacitii medicamentului i de definirea dozelor.

Art. 47. - (1) Toate studiile de faz IV (altele dect supravegherea de rutin) sedesfoar dup autorizarea medicamentului i se refer la indicaia aprobat; acestea suntstudii care nu au fost considerate necesare pentru obinerea autorizaiei, dar sunt, deseori,necesare pentru optimizarea utilizrii medicamentului.

(2)

Aceste studii pot fi de orice tip, dar trebuie saibobiective valide din punct devedere tiinific; de obicei ele includ interaciuni medicamentoase suplimentare, studii privindrelaia doz/rspuns sau eficacitatea precum i studii proiectate pentru a susine utilizarea ncadrul indicaiei aprobate, de ex. studii de mortalitate/morbiditate sau studii epidemiologice.

....

Art. 48. - Dupaprobarea iniial, dezvoltarea medicamentului poate continua cu studii privindindicaii noi sau modificate, noi regimuri terapeutice, noi ci de administrare sau populaii suplimentare depacieni.

Art. 49. - Dacse studiazo noudoz, formulare sau asociere, pot fi necesare studii suplimentare defarmacologie la om, fiind nevoie de un nou proiect de dezvoltare.

7/25/2019 25-hotarare-40-2006.pdf

10/15

Art. 50. - Necesitatea unor studii poate fi exclusdacexistdate furnizate de proiectul

original de dezvoltare sau de utilizarea terapeutic.

IV.1.4. CONSIDERAII SPECIALE

Art. 51. - Anumite condiii i populaii speciale trebuie considerate separat atunci cnd fac parte dinproiectul de dezvoltare.

....

Art. 52. - Metabolitul major activ/metaboliii majori activi trebuie identificat/identificai i

studiat/studiai din punct de vedere al farmacocineticii.

Art. 53. - Momentul efecturii studiilor de evaluare a metabolizrii n cadrul proiectului de

dezvoltare depinde de caracteristicile fiecrui medicament.

....

Art. 54. - Dacprofilul de metabolizare sugereazo potenialinteraciune medicamentoasprinrezultatele studiilor nonclinice sau prin informaia despre medicamente similare, se recomandca n cadruldezvoltrii medicamentului, sfie efectuate studii privind interaciunile.

Art. 55. - Pentru medicamentele care se asociazn mod frecvent, este important ca studiile privindinteraciunile medicamentoase sfie efectuate n cadrul studiilor nonclinice i, daceste adecvat, la om; aceastase aplicn special medicamentelor cunoscute pentru influena lor asupra absorbiei sau metabolizrii altormedicamente sau a cror metabolizare i excreie pot fi influenate de efectele altor medicamente.

....

Art. 56. - Anumite grupe din populaia generalpot necesita studii speciale deoarece prezintaspecteunice cu privire la raportul risc/beneficiu. Aceste aspecte unice trebuie luate n considerare pe parcursuldezvoltrii medicamentului. O altcauzcare determinefectuarea de studii speciale este anticiparea nevoii de amodifica dozele sau schema de utilizare a medicamentului n comparaie cu utilizarea generalla adult.

Art. 57. - Studiile de farmacocineticla pacienii cu disfuncie renalsau hepaticsunt importantepentru evaluarea impactului metabolizrii medicamentului i excreiei acestuia potenial afectate.

Art. 58. - Necesitatea studiilor nonclinice de sigurancare ssusinstudiile clinice la om la populaii

speciale este subliniat n Ghidul privind studiile de siguran nonclinicpentru realizarea studiilor clinice cu

medicamente la om, aprobat prin hotrre a Consiliului tiinific al ANM.

7/25/2019 25-hotarare-40-2006.pdf

11/15

Art. 59. - O atenie special trebuie acordat considerentelor etice cu privire la consimmntul

exprimat n cunotinde cauz al populaiilor vulnerabile, iar procedurile trebuie respectate cu strictee (a se

vedea Ghidul privind regulile de bunpractic n studiul clinic, aprobat prin hotrre a Consiliului tiinific al

ANM).

Art. 60. - n general, gravidele trebuie excluse din studiile clinice n care medicamentul nu estedestinat utilizrii n timpul sarcinii.

Art. 61. - (1) Daco pacientrmne gravidn timpul administrrii medicamentului, tratamentultrebuie, n general, ntrerupt, dacacest lucru se poate realiza n condiii de siguran; n astfel de situaii estefoarte importantevaluarea ulterioara sarcinii, ftului i copilului.

(2) n mod similar, este foarte importantevaluarea ulterioara sarcinii, ftului i copilului i nsituaiile n care sunt incluse n studiu gravide deoarece medicamentul este destinat utilizrii n timpul sarcinii.

Art. 62. - Cnd este cazul, trebuie luatn considerare excreia medicamentului i/sau a metaboliilorsi n laptele matern.

Art. 63. - Cnd sunt incluse n studiu femei care alpteaz, copii acestora trebuie monitorizai cuprivire la efectele medicamentului.

Art. 64. - Amplitudinea studiilor necesare depinde de cunotinele curente despre medicament i deposibilitatea de a extrapola datele de la aduli i copii de alte vrste.

Art. 65. - Unele medicamente pot fi utilizate la minori nc din stadiile precoce de dezvoltare a

medicamentului (a se vedea Ghidul privind studiile de sigurannon-clinicpentru realizarea studiilor clinice cu

medicamente la om, aprobat prin hotrre a Consiliului tiinific al ANM).

Art. 66. - (1) Pentru un medicament destinat utilizrii la minori, evaluarea trebuie fcutla grupa devrstadecvat.

(2) Cnd dezvoltarea clinictrebuie neaprat sincludstudii la minori, de obicei este adecvat ssenceapcu copii mai mari nainte de extinderea studiului la copii mai mici i apoi la sugari.

Art. 67. - n elaborarea obiectivelor, proiectului, conducerii, analizei i raportrii studiului, trebuie

respectate mai multe principii importante; fiecare parte va fi prezentatntr-un protocol scris nainte de nceperea

7/25/2019 25-hotarare-40-2006.pdf

12/15

studiului (a se vedea Ghidul privind buna practicn studiul clinic, aprobat prin hotrre a Consiliului tiinific al

ANM).

IV.2.1. OBIECTIVELE STUDIULUI

Art. 68. - Obiectivele studiului trebuie clar enunate i pot include caracterizri de explorare sauconfirmare a siguranei i/sau eficacitii i/sau evaluri ale parametrilor farmacocinetici i ale efectelorfarmacologice, fiziologice i biochimice.

IV.2.2. PROIECTUL STUDIULUI

Art. 69. - Trebuie ales proiectul adecvat al studiului pentru a furniza informa ia dorit; exemplele de

proiect de studiu includ grupuri paralele, ncruciare, factorial, cu creterea progresiv a dozei i doz fix -

rspuns la doz (a se vedea Ghidul privind buna practic n studiul clinic, aprobat prin hotrre a Consiliului

tiinific al ANM).

Art. 70. - (1) n studiu trebuie utilizate medicamente de referinadecvate i trebuie inclus un numrcorespunztor de subieci pentru a se putea atinge obiectivele studiului.

(2) Trebuie bine definite obiectivele finale primare i secundare i planul pentru analizarea acestora.

(3) Trebuie descrise metodele de monitorizare a evenimentelor adverse prin modificri ale semnelor isimptomelor clinice i prin studii de laborator.

(4) Protocolul trebuie sspecifice procedurile de monitorizare ulterioara subiecilor care ntrerup

prematur tratamentul.

....

Art. 71. - n selectarea populaiei studiului trebuie luate n considerare stadiul de dezvoltare iindicaia studiat(de ex. subieci sntoi, pacieni neoplazici sau alte populaii speciale pentru faze timpurii dedezvoltare), precum i informaiile oferite de studiile nonclinice i clinice anterioare.

Art. 72. - Variabilitatea grupurilor de pacieni sau voluntari sntoi inclui n studiile precoce, poatefi limitatla un interval restrns prin criterii de selecie stricte, dar, pe msurce dezvoltarea medicamentuluiavanseaz, populaiile testate trebuie extinse pentru a reflecta populaia int.

Art. 73. - n funcie de stadiul de dezvoltare i de nivelul de siguran, poate fi necesar ssedesfoare studii ntr-un mediu monitorizat cu atenie (de ex. mediul spitalicesc).

Art. 74. - Ca principiu general, subiecii studiului nu trebuie sparticipe simultan la mai multe studii,dar pot exista excepii justificate.

Art. 75. - Subiecii nu trebuie inclui n mod repetat n studii, frexistena unui interval frtratament, necesar pentru sigurana acestora i pentru excluderea efectelor ulterioare.

Art. 76. - n general, femeile de vrstfertiltrebuie sutilizeze metode de contracepie foarte eficiente

pentru a putea participa la studii clinice (a se vedea Ghidul privind studiile de siguran non-clinic pentru

realizarea studiilor clinice cu medicamente la om, aprobat prin hotrre a Consiliului tiinific al ANM).

7/25/2019 25-hotarare-40-2006.pdf

13/15

Art. 77. - Pentru subiecii de sex masculin, trebuie luate n considerare potenialele efecte nocive alemedicamentului studiat asupra acestora, precum i asupra partenerelor sexuale sau produilor de concepie.

Art. 78. - Cnd este cazul (de ex. n studii cu medicamente cu potenial mutagen sau toxice asupraaparatului reproductor), trebuie inclusn studiu o prevedere de contracepie adecvat.

....

Art. 79. - Studiile trebuie saibun grup de control adecvat.

Art. 80. - Comparaiile se pot face cu placebo, cu lipsa tratamentului, cu medicament activ de referinsau cu doze diferite ale medicamentului pentru investigaie clinic.

Art. 81. - Alegerea medicamentului de referindepinde, printre altele, de obiectivul studiului.

Art. 82. - Grupurile istorice (externe) de control pot fi justificate n unele cazuri, dar este necesaroatenie sporitpentru a reduce la minimum probabilitatea concluziilor eronate.

....

Art. 83. - Mrimea unui studiu este influenatde afeciunea care se investigheaz, de obiectivulstudiului i de obiectivele finale.

Art. 84. - (1) Evalurile statistice ale eantioanelor trebuie sse bazeze pe magnitudinea ateptataefectului tratamentului, pe variabilitatea datelor, probabilitatea specificat(mic) de eroare i pe necesitateainformaiei, subseturile de populaie sau obiectivele finale secundare.

() , ( . ).

....

Art. 85. - Variabilele de rspuns trebuie definite prospectiv, cu descrierea metodelor de observaie icuantificare; atunci cnd este posibil i adecvat, trebuie utilizate metode obiective de observaie.

Art. 86. - Obiectivele finale ale studiului sunt variabile de rspuns alese pentru evaluarea efectelor

medicamentului care decurg din parametrii farmacocinetici, din msurrile efectuate n cadrul determinrilorfarmacodinamice, din eficacitate i siguran.

Art. 87. - (1) Un obiectiv final primar trebuie sreflecte efectele relevante clinic i este n mod tipicselectat pe baza obiectivului principal al studiului.

(2) Obiectivele finale secundare evalueazalte efecte ale medicamentului care pot sau nu sfie nlegturcu obiectivul final primar.

Art. 88. - Obiectivele finale i planul pentru analizarea acestora trebuie specificate prospectiv nprotocol.

Art. 89. - (1) Un obiectiv final surogat este un obiectiv destinat saiblegturcu un rezultat clinicimportant, dar nu cuantificper se un beneficiu clinic.

(2) Obiectivele finale surogat pot fi utilizate ca obiective finale primare n cazuri adecvate (cnd estedestul de probabil sau bine cunoscut csurogatul anticipeazrezultatul clinic).

7/25/2019 25-hotarare-40-2006.pdf

14/15

7/25/2019 25-hotarare-40-2006.pdf

15/15

Art. 100. - (1) Protocolul studiului trebuie sprecizeze un plan de analiz, adecvat pentru obiectivelei proiectul studiului care sincont de metodele de repartizare a subiecilor, metodele de cuantificare avariabilelor de rspuns, ipotezele specifice de testat i abordrile analitice ale problemelor frecvente, inclusivretragerea prematurdin studiu i abaterile de la protocol.

(2) n protocol trebuie incluso descriere a metodelor statistice care vor fi utilizate, inclusiv momentulanalizelor interimare planificate (a se vedea Ghidul privind buna practicn studiul clinic, aprobat prin hotrre a

Consiliului tiinific al ANM).

Art. 101. - Rezultatele unui studiu clinic trebuie analizate n conformitate cu planul anticipat nprotocol, iar toate abaterile de la plan trebuie menionate n raportul de studiu (a se vedea Ghidul privind bunapracticn studiul clinic, aprobat prin hotrre a Consiliului tiinific al ANM).

Art. 102. - n mod normal, studiile se desfoarpnla etapa final, dei oficial se recunoateposibilitatea de ntrerupere temporara unor studii; n astfel de cazuri, posibilitatea de ntrerupere temporartrebuie descrisclar n protocol, acordndu-se atenia statisticnecesarnivelurilor globale de semnificaiestatistici necesitii de ajustare a estimrii amplitudinii efectelor tratamentului.

Art. 103. - Datele de sigurantrebuie colectate din toate studiile clinice, trebuie prezentatecorespunztor ntr-un tabel, iar evenimentele adverse trebuie clasificate n funcie de gravitate i deprobabilitatea existenei unei relaii de cauzalitate.

IV.2.5. RAPORTAREA DATELORArt. 104. - Rapoartele de studiu clinic trebuie documentate adecvat, respectnd aspectele subliniate n

Ghidul privind buna practicn studiul clinic, aprobat prin hotrre a Consiliului tiinific al ANM.