TUMORILE RETROPERITONEALE LA COPIIGeneraliti. La sugari i copii mici care prezint o formaiune tumoral abdominal, de obicei n flanc, n ordinea frecvenei apariiei acestea pot fi: un neuroblastom abdominal, un nefroblastom sau tumor Wilms, o hidronefroz congenital. Caracteristicile comune ale acestor formaiuni tumorale sunt urmtoarele: vrsta predilect, ntre 6 luni i 5 ani, caracteristicile abdomenului la aceast vrst permit dezvoltarea acestor formaiuni pn la dimensiuni mari, insesizabile, semnele generale sau locale sunt, de obicei, minime sau absente, formaiunea tumoral nsi constituie primul simptom, descoperit, de obicei, de mam n timpul sau dup baia efectuat sugarului sau copilului, extinderea tumorii are loc att n jos, spre fosa iliac, ct i spre linia median sau dincolo de ea, uneori chiar de o parte i de alta a liniei mediane. n ce privete localizarea formaiunilor tumorale abdominale, dac nefroblastomul sau hidronefroza sunt formaiuni localizate tipic n flanc, o formaiune tumoral situat pe linia median, n etajul abdominal superior, va fi mai curnd un neuroblastom abdominal, dar poate fi i o tumor hepatic (hepatoblastom) sau metastaze hepatice masive.

Planul de investigaii n prezena unei formaiuni tumorale la sugari sau copii va cuprinde: Examenul clinic, cu palpare blnd, redus la minimul necesar, de ct mai puine persoane. Examenul radiologic, care va cuprinde: o radiografie abdominal simpl, care poate evidenia o serie de calcificri, frecvente n cazul neuroblastomului, foarte rar n cazul unui nefroblastom; aortografia, ca investigaie ideal, dar nu oriunde accesibil, efectuat cu un cateter introdus prin artera femural, dup tehnica Seldinger i care va pune n eviden vasele tumorale, dimensiunile tumorii, extensia acesteia, ca i drenajul venos; UIV, cel mai frecvent accesibil i util, va evidenia funcionalitatea rinichilor, distorsiunea sistemului pielo-caliceal n cazul tumorii Wilms, deplasarea sistemului pielo-caliceal altfel normal, n cazul unui neuroblastom suprarenal, n fine absena sau ntrzierea funciei renale, cu dilataia sistemului pielo-caliceal, n cazul unei hidronefroze; examene radiologice complementare, cum ar fi o radiografie toracic pentru metastaze pulmonare, n cazul tumorii Wilms sau o radiografie de craniu i de oase lungi, pentru metastaze n cazul neuroblastomului. Examenele de laborator vor include: n cazul neuroblastomului: o puncie medular (osoas), pentru metastazele osoase, un examen de urin (urin pe 24 ore), pentru depistarea produilor de metabolism ai catecolaminelor (VMA), o biopsie dintr-un ganglion limfatic, pentru metastaze limfatice; n cazul tumorii Wilms: dozarea ureei sanghine, teste pentru funcia renal,

153

TUMORA WILMS (NEFROBLASTOMUL)

testarea funciei rinichiului contralateral, scintigrama excretorie renal cu hippuran I131.

Etiologie. Nefroblastomul, cunoscut n literatura de specialitate ca tumora Wilms, dup prezentarea sa ntr-o monografie a autorului german Max Wilms, nc din 1899, reprezint o tumor renal cu originea n celulele embrionare primitive. Toate tumorile Wilms (tW) sunt foarte probabil tumori congenitale. Vrsta cea mai frecvent, la momentul diagnosticului este ntre 3 i 5 ani, dar pot apare i la sugari sub un an, frecvena fiind sensibil egal pe sexe. Anatomia patologica. Nefroblastomul prezint un tablou histopatologic cu aspect mixt, format att din structuri epiteliale, asemntoare tubilor renali, ct i dintr-o varietate de esut mezenchimal, incluznd fibre musculare striate. Macroscopic tW. este ncapsulat, de culoare gri-alb pe seciune, cu septuri fibroase ce despart o serie de noduli. Uneori se constat zone focale de hemoragie sau necroz, dnd aspect chistic sau papilar tumorii.

o

Micr scopic se

remarc, aa cum am mai precizat, aspectul trifazic, cu elemente blastemice, stromale i/sau epiteliale. Clasic (protocoalele anterioare ale NWTS-National Wilms Tumor Study) formele cu histologie nefavorabil erau considerate cele cu aspect anaplastic sau sarcomatos. In prezent tipurile histologice sunt clasificate n: tipul sarcomatos, cu histologie favorabil, reprezentat de sarcomul cu celule clare sau tumorile rhabdoide;

154

tipul anaplastic, reprezentnd tipul cu histologie nefavorabil, caracterizat prin mitoze foarte mrite, de obicei multipolare, cu nuclei de trei ori mai mari, cu hipercromia acestor nuclei, aceste aspecte putnd fi difuze sau focale la nivelul tumorii.

Stadializarea tumorii Wilms (NWTS-1989) este important pentru stabilirea conduitei terapeutice. Aceast stadializare este reactualizat prin analizarea periodic a cazurilor noi aprute pe populaii foarte mari de copii.

Stadiul I= Tumora limitata la rinichi, complet extirpata. Capsula intacta, nu a fost rupta, nici un alt rest tumoral postrezectie. Stadiul II= Tumora extinsa dincolo de rinichi, complet extirpata. Extensie regionala (prin capsula), vasele extrarenale infiltrate sau cu trombus tumoral. Eventual biopsie anterior rezectiei sau scurgeri tumorale locale (in acelasi flanc). Nici un rest tumoral dupa rezectie. Stadiul III= Resturi tumorale nehematogene dupa rezectie, la nivelul abdomenului (una sau mai multe din urmatoarele posibilitati): metastaze ganglionare limfatice/ contaminare peritoneala difuza/ penetrare tumorala prin peritoneu sau implant peritoneal/ resturi macro-sau microscopice postoperatorii/ rezectie incompleta.

Stadiul IV= Metastaze hematogene. Stadiul V= Tumora bilaterala.

Diagnosticul clinic este stabilit de cele mai multe ori prin prezena tumorii abdominale, cu caracterele descrise n capitolul introductiv. In cazul unei hemoragii intratumorale se adaug durerea, febra i anemia. Foarte rar poate apare hematurie. O asociere frecvent este cu aniridia, existnd cazuri familiale de tW. Diagnosticul radiologic, descris deja, pune n eviden distorsiunea calicelor pe o UIV i nu evideniaz, de obicei, calcificri intratumorale.

A. Fig.

B. Nefroblastom stg. A. UIV, B. CT

Diagnosticul diferenial se face cu un rinichi polichistic, un sarcom sau teratom retroperitoneal mai rar. Diagnosticul cu o hidronefroz se face prin intermediul UIV sau prin efectuarea unei pielografii retrograde, cnd este absent excreia renal.

155

Tratamentul tumorii Wilms. Tratamentul acestei tumori este combinat, chirurgical, chimioterapic i radioterapic i ine seama de stadializarea tumorii i de tipul histologi favorabil sau nefavorabil. Tratamentul chirurgical const n rezecia ct mai radical a tumorii, respectiv uretero- nefrectomie radical, ndeprtarea oricror extensii locale sau adenopatii regionale. Tratamentul chimioterapic utilizeaz, de obicei, combinaia vincristin i actinomicin D, uneori nceput n preziua operaiei, continuat postoperator pentru 14 zile. Prezentm mai jos schema recomandat de acelai protocol NWTS: CHIRURGIENEFRECTOMIE NEFRECTOMIE NEFRECTOMIE

Tabel Nr. 11 STAGIUL HISTOLOGIE I IIIII

RADIOTERAPIE NU NU III=1080cGy pe abdomen IV=1200cGy pe torace 1080cGy pe abdomen

CHIMIOTERAPIE A+V 18saptamani/6luni A+V 5luni/15luni A+V+D 6 luni/ 15 luni A+V+D sau A+V+D+C 15 luni

IV

Favorabila/ Nefavorabila Favorabila Favorabila

II III IV

Nefavorabila

NEFRECTOMIE

A=ACTINOMICINA, V= VINCRISTINA, D= DOXORUBICIN, C= CYTOXAN

156

NEUROBLASTOMUL

Etiologie. Neuroblastomul (N), descris pentru prima dat de Virchow n 1864, este cunoscut sub aceast denumire datorit lui H.Wright care denumind astfel acest tumor atrage atenia asupra orginii ei. Frecvena de apatiie a N. este variabil, de obicei la copii sub un an, cu diferene ntre diferitele zone geografice ale globului de 1 la 12.000- 15.000 de nou nscui vii. Pn de curnd rspunsul la chimioterapie, aplicat cu rezultate ncurajatoare n cazul tW sau rhabdomiosarcomului, n cazul N. a fost descurajator. Multe studii accentueaz dezvoltarea factorilor de prognostic favorabili sau nefavorabili pentru a diferenia atitudinea terapeutic pentru cele dou categorii de pacieni. N. cunoate o variabilitate de forme, de la forma de neuroblastom embrionar, la ganglioneuroblastom i pn la forma beningn, matur de ganglioneurom. Embriologie. Neuroblastul, derivat din crestele neurale primitive, migreaz n dou direcii pentru a forma sistemul nervos autonom: dea lungul nervilor n dezvoltare pentru a forma plexurile simpatice i ctre glanda suprarenal. Neuroblastul se dezvolt i devine celul ganglionar matur. Neuroblastomul se poate matura de la nodulii de esut neuroblastic (neuroblastom in situ), de 40 de ori mai frecveni ca neuroblastomul clinic, multe din aceste resturi poteniale fiind probabil distruse de sistemul imunitar al organismului. Exist mari diferene ntre tumorile aprute din neuroblatii migrai pe cele dou ci descrise. Anatomia patologic. N. poate apare la nivelul esutului nervos simpatic de la creier i pn n pelvis, ca tumori relativ mari, de coloraie rocat i cu aspect lobular. Cele imature sunt mai moi i friabile, existnd diferene semnificative ntre tumorile de la nivelul glandei suprarenale i cele dezvoltate din esutul simpatic paraortic i pericav, acestea din urm avnd tendina de a fi infiltrative i neregulate. Dup chimioterapie, dar i spontan tumorile se pot matura la ganglioneuroblastom sau ganglioneurom, devenind mai fibroase i mai ferme, cu calcificri, hemoragii, necroze i tendina de formare de zone chistice. Microscopic se constat prezena unei celule caraceristice, mic, rotund i ntunecat, de gradul de maturitate al celulelor depinznd clasificarea n cele trei forme: neuroblastom, ganglioneuroblastom i ganglioneurom benign. Microscopia electronic a contribuit substanial la diferenierea neuroblastoamelor de alte tumori cu celule mici i rotunde. Neuroblastoamele sunt clasificate n funcie de gradul de maturizare. Shimada, pe baza vrstei, bogiei sau srciei n strom i celularitate, ncearc diferenierea tumorilor, stabilind un index mitoz kariorexis (MKI). Dup aceast clasificare, o histologie favorabil const n tumori bogate n strom, bine difereniate i cu aspect mixt, dar i forme srace n strom, iar una nefavorabil n tumori cu strom bogat, nodulare sau cele srace n strom, nedifereniate i cu MKI crescut. Biochimie. Peste 90% din N. secret produi de metabolism ai catecolaminelor, cei mai importani fiind acidul vanililmandelic (VMA) i acidul homovanilic (HVA). HVA provine din degradarea dopaminei i este secretat n special de formele nedifereniate, n timp ce VMA este secretat mai ales n formele difereniate, din degradarea noradrenalinei. Aceiti produi de metabolism sunt dozai n urin i au nivele crescute n cazul prezenei unui neuroblastom. Dopamina plasmatic este de asemeni crescut n aceste cazuri. Din totalul neuroblastoamelor, aproximativ 10% nu secret catecolamine, ci acetilcolin, acestea fiind formele cu malignitate crescut. Ali markeri pentru diagnosticarea unui neuroblastom sunt reprezentai de enolaza neuron specific (NSE), feritina seric, care alturi de LDH este crescut n formele diseminate i, n sfrit gangliozidele. Biologie molecular. Peste 80% din pacienii cu N. prezint anomalii genetice caracteristice. Astfel, se semnaleaz frecvent la aceti pacieni deleia braului scurt al cromozomului 1, dar i creterea activitii n-myc oncogenei de la nivelul comozomului 2,157

acesasta din urm fiind un factor de prognostic nefavorabil, mai ales dac se manifest la grupul cu histologie favorabil, cu tumori localizate. Un alt factor de prognostic l reprezint indexul de AND, idex dat de raportul dintre coninutul n AND al tumorii i AND-ul celulelor normale. Cnd acest raport este egal cu 1, corespuznd cariotipului normoploid, reprezint un factor de prognostic nefavorabil, fa de cei cu hiperploidie. Imunologie. Au fost pui n eviden anticorpi la supravieuitorii dup tratarea acestor tumori, ca i la mamele sau rudele apropiate. O anumit valoare diagnostic o prezint anticorpii monoclonali. Stadializarea neuroblastomului. Exist mai multe clasificri, fiecare ncercnd s stabileasc pentru fiecare stadiu criterii ct mai exacte pentru diferenierea i stabilirea conduitei terapeutice. Cea mai utilizat este enunat de INSS (sistemul internaional de stdializare a neuroblastomului) i care ncearc s ncorporeze factori enunai de alte dou clasificri majore, clasificarea Evans (1971) i clasificarea POG (Grupul pentru Oncologie Pediatric). Tabel Nr.12 Stadializarea INSS (1988) Stadiul 1: Tumor localizat, limitat la zona de origine, cu excizie complet reziduri minore; ganglioni limfatici ipsilaterali i contralaterali neglijabili (micronoduli). Stadiul 2A: Tumor unilateral, cu excizie incomplet; ganglioni ipsi-i contralaterali abseni (micronoduli). Stadiul 2B: Tumor unilateral, cu excizie complet sau incomplet; ganglioni contralaterali negativi (micronoduli). Stadiul 3: Tumor extins peste linia median ganglioni limfatici regionali sau tumor median, cu ganglioni limfatici bilaterali. Stadiul 4: Tumor diseminat la ganglionii limfatici la distan, n oase, mduva osoas, ficat sau alte organe. Stadiul 4S: Tumor primar localizat ca n stadiul 1 sau 2A + diseminare limitat la nivelul ficatului, tegumentelor, mduvei ososase.

Diagnosticul clinic. Simptomatologia neuroblastomului este polimorf, cele mai importante simptome fiind: oboseala, inapetena, pierderea n greutate, durerile abdominale (n localizarea retro- peritoneal) sau dureri osoase (metastaze), vrsturi sau, mai frecvent diaree (prin excesul de VIP-peptid vasoactiv intestinal, secretat de tumor), febr. Examenul clinic poate evidenia una sau mai multe din urmtoarele: Tumor abdominal sau cervical, descoperit de mam sau de medicul de familie cu ocazia unui examen de rutin; Tumor mediastinal descoperit n general cu ocazia unui examen radiologic toracic de rutin; Sindromul (Claude-Bernard)Horner, n localizrile cervicale i mediastinale nalte; Metastaze, descoperite uneori naintea diagnosticrii tumorii primitive: retrobulbare, cu exoftalmie (sindrom Hutchinson), n ficat (sindrom Peper), osoase (craniu, oase lungi), tegumentare. Diagnostic imagistic. Diagnosticul radiologic cu detaliile menionate deja n capitolul introductiv. Angiografia (aortografia) pune n eviden vasele sanghine ale tumorii ce provin direct din aort, vase de calibru neregulat, ca i deplasarea organelor nvecinate. In

158

tumorile mediastinale, pe o radiografie toracic se evideniaz opacitate semi-fusiform n unghiul costo-vertebral, iar n cazul metastazelor osoase, descoperirea de focar osteolitice la nivelul craniului sau oaselor lungi. In cazul tumorilor abdominale (retroperitoneale), un examen util este cel echografic, iar examenul CT (sau RMN) reprezint investigaia ideal, evideniind tumori de deimensiuni mici, preciznd localizarea, extensia local sau regional, structura i chiar vascularizaia tumorii i legturile cu structurile nervoase paravertebrale. Tratamentul. Dei tratamentul este complex, tratamentul de baz este cel chirurgical, cel care se ocup de acest tratament avnd nevoie de serioase cunotiine de biologie tumoral, dar i n ce privete valoarea potenial i rolul tuturor modaliti de tratament: chimioterapia i radioterapia. Vrsta pacientului este important, astfel c atunci cnd pacientul are sub un an vrst, tumora este mai frecvent maturat, iar reziduurile microscopice postoperatorii nu sunt critice. Cele mai multe tumori la pacieni sub un an au caracteristici biologice favorabile, iar sugarii cu stadiul 4-S, de exemplu, pot fi tratai doar chirurgical, fr a mai avea nevoie de alt tratament. Ca pentru majoritatea tumorilor, extirparea chirurgical complet pare s fie factorul decisiv de prognostic, constituind scopul primar al tratamentului. In cazul unei excizii incomplete, este foarte important receptivitatea la tratamentele adjuvante. Tratamentul chimioterapic, cu scheme multiagent, utilizeaz cel mai frecvent ciclofosfamida, vincristina, melfalanul, dacarbazina, VP-16, adriamicina, cisplatin, iar de ultim or, cu rezultate promitoare ifosfamida, carboplatin (CBDCA), iproplatin (CHIP). Sunt utilizai n aceste combinaii: modificatorii de rspuns biologic, ca IL-2, factorul de necroz tumoral i interferonii; agenii de difereniere, ca acid 13 cisretinoic i deferoxamina; anticorpi monoclonali mpotriva celulelor neuroblastomului (anti-Gd2). Toate chimoterapicele sau dovedit a avea activitate limitat la pacienii din grupa cu risc crescut, de peste un an vrst, cu afeciune diseminat. Radioterapia are valoare limitat n cazul N., utilizat rar, ca adjuvant al chimioterapiei i n cazuri selectate (stadiul III, copii peste un an, respectiv ca terapie paliativ n cazul metastazelor osoase). Evoluie i prognostic. Datele obinute pe loturi mari de pacieni au fost sistematizate de Grupul Pentru Studiul Cancerului la Copii (CCSG) i communicate ntr-un raport din 1990: Rata de supravieuire(%) dup 1970 100 78 43 15 ? ?

Tabel Nr. 13 Rezultatele tratamentului n neuroblastom Stadiul Incidena Rata de (%) supravieuire(%) nainte de 1970 I 23 59 II 13 47 III 9 19 IV 44 5 IV-S 11 70 Total 100 29 Dup DeLorimier AA, Harrison MR, Adzick NS, 1990.

159