1

Genetica

cancerului

Boala canceroasă

Boală genetică a celulelor somatice;

Determinată de modificări specifice ale materialului genetic (mutaţii): ereditare;

somatice;

induse de viruşi.

1/5 din populaţia globului moare din cauza CR

Este extrem de heterogenă şi polimorfă

2

Evoluţia conceptului despre cancerogeneză

Etapa I – până la 1970 – cancerul era caracterizat:

un ansamblu de boli diferite cu o evoluţie de lungă durată.

tumorile benigne se pot transforma în tumori maligne.

este o boală fatală

3

Etapa II – 1970-1980: există o singură boală canceroasă prin

modificarea aparatului genetic al celulei;

sub acţiunea cancerigenilor celulele obţin proprietatea de a se divide nelimitat;

capacitatea de a invada ţesuturile vecine;

S-a formulat teoria evoluţiei clonale a cancerului de la o singură celulă modficată.

4

5

Dovezile originii genetice a CR:

factori teratogeni = factori mutageni

Cancer ereditar (6% - AD)

cancer familial (fără transmitere mendeliană)

descoperirea modificărilor cromozomiale specifice în unele tipuri de cancer (ex: cromozomul Ph)

6

2

Forme ereditare de cancer

17q12-21 BRCA1 Cancer de sân

Activator al GTP-azei 17q11 NF1 Neurofibromatoză

Corectarea erorilor replicării

2p FCC Cancerul colonic

Factor de transcripţie 11q13 WT1 Tumora Wilms

Factor de transcripţie 13q14 Rb Retinoblastom

Funcţia proteinei normale

Cromozom Gena Tipul cancerului

7

8

Etapa III – după 1980:

identificarea genelor care se implică în provocarea şi dezvoltarea unor forme de cancer;

elucidarea mecanismelor de control al ciclului celular şi stopare a evoluţiei procesului cancerigen.

9 10

Factorii reglatori ai ciclului celular

Factori

externi

Receptori de

semnale

Mediatori intracelulari

ai semnalelor

Genele cancerigene

Factorii de

transcripţie

Stimulatori Inhibitori

Protooncogene GST

11

Etapele tranziţiei spre celulă tumorală

Imortalizarea – procesul de diviziuni celulare continui, necontrolate. Celulele nu-şi schimbă fenotipul şi proprietăţile. Astfel de celule formează tumorile benigne;

Transformarea – este procesul de modificare a celulelor după diviziune. Celulele devin independente de factorii de creştere, îşi schimbă forma, devenind sferice;

Formarea metastazelor – celulele devin mobile şi invadează alte ţesuturi cu formarea coloniilor în locuri noi în organism. Astfel de celule formează tumorile maligne sau cancerul.

12

3

13

Caracteristica comparativă a celulelor normale şi tumorale

prezentă absentă absentă metastazare

anormală normală normală apoptoză

anormală normală normală diferenţiere

anormală anormală normală proliferare

Celula malignă Celula unei tumori benigne

Celula normală

14

Genele ce sunt implicate în transformarea canceroasă a celulelor:

Genele controlului ciclului celular

protooncogene;

gene supresoare de tumori;

gene ce asigură stabilitatea genomului – genele codificatoare de factori de reparaţie;

genele apoptozei;

gene „de mediu” ce asigură sinteza enzimelor de detoxifiere a factorilor cancerigeni şi precancerigeni – numite gene modulatoare ale oncogenelor.

15

p53 Semnal

mitogen

Repararea

ADN

Apoptoza

Progresia în ciclul celular

Bcl-2

C-myc

16

GST Pro-onc

Pro-onc

Pro-onc

GST

17

ex: detoxificarea benzpirenei – unul din

componenţii fumului de ţigară:

18

4

Caracteristica genelor tumorale

Au fost descrise 291 “gene ale cancerului - 1% din genomul uman

70% - mutaţii somatice, 20% - mutaţii germinale, 10% - ambele tipuri

Cea mai frecventă mutaţie în cancer este translocaţia crs care produce gene-himere

Majoritatea genelor tumorale au fost descrise pentru leucemii, limfoame şi sarcoame, deşi ele reprezintă doar 10% din cancere.

Cele mai frecvent afectate domenii în genă:

Protein-kinazic

Interacţiune cu ADN

Controlul transcripţiei 19

Protooncogene Factori de creştere şi receptori pentru factori de creştere

PDGF - factor de creştere (tumori cerebrale, cancer de sân) erb-B, erb-B2, RET- receptori pentru factorul de creştere

epidermal (tumori cerebrale, cancer de sân) Proteine implicate în căile de semnalizare

Ki-ras activat de receptorii factorilor de creştere (cancer de plămân, colon, pancreas, ovarian), N-ras (leucemii)

Factori de transcripţie ce activează genele de proliferare c-myc activează genele de stimulare a creşterii (leucemii,

cancer de sân, stomac, plămân) N-myc (tumori cerebrale) L-myc (cancer de plămân)

Alte tipuri de molecule Bcl-2 proteina normală blochează apoptoza (limfoame) Bcl-1 codifică pentru ciclina D1, (cancer de sân, gât, cap) MDM2 codifică pentru un antagonist al p53 (sarcoame)

20

Gene supresoare de tumori Proteine citoplasmatice

APC (cancer de colon şi stomac) DPC4 căile de inhibiţie a proliferării celulare (cancer de

pancreas)

NF-1 inhibă proteinele stimulatoare a proliferării (Ras) (leucemii, tumori cerebrale), NF-2 (tumori cerebrale)

Proteine nucleare MTS1 codifică pentru p16 ce stopează ciclul celular (diverse

cancere) RB codifică pRB, stopează ciclul celular (retinoblastomul,

cancer de sân, plămân, vezică urinară) p53 codifică p53, stopează ciclul celular în G1 şi indice

apoptoza (diverse cancere) WT1 (tumora Wilms) BRCA1, BRCA2 repararea ADN (cancer de sân, ovarian)

Localizare necunoscută VHL (cancer de rinichi)

21

Oncogene Propooncogenele activate patologic c-onc:

mutaţii dominante;

amplificare genică;

duplicaţie genică;

activarea promotorului (prin ins virală, mutaţii punctiforme)

GST inactivate efect cancerigen

– mutaţii recesive

deleţie genică;

mutaţie amorfă.

22

23 24

5

Tipuri de mutaţii în cancerele umane

Somatice Generative Mixte

25

Tipul mutaţiilor în cancerele umane

Germinale

Dominante

Recesive

Somatice

26

Asocierea mutaţiilor cu tipul de tumoare

Germinale

Multiple

Leucemii

Epiteliale

Mesenchimale

Altele

Somatice

27

Genetica cancerului colo-rectal

Familial

Sporadic Familial

Factori de mediu Factori genetici

Penetranţă înaltă Penetranţă joasă

•APC •TGF •BLM

Recesive

•MYH Dominante

•APC •MMR •POLD •LKB1

Neidentificate

28

Gene implicate în dezvoltarea cancerului de colon

29

Distribuţia mutaţiilor rezultate din reparaţia mismatch în sindromul

Lynch

0%

20%

40%

60%

80%

100%

MSH2 MLH1 MSH6

Nonsens Frame-shift Missens

ins/del Altele

30

6

Translocaţia t(9;22)(q34;q11) Cromozomul Philadelphia

31 32

33

Transformarea virală

• ADN viral conţine gene capabile să inhibe GST

• Retrovirusurile conţin oncogene

34

• După infecţie celulele permisive sunt lizate

• După infecţie celulele non-permisive integrează virusul în genomul propriu

• Doar o parte dintre celulele transformate devin tumorale

• Majoritatea celulelor infestate cu retrovirusuri devin tumorale

35

• După integrare virusul poate inhiba o GST prin: – Inactivarea promotorului

– Inactivarea polipeptidului

• Promotorii virali pot activa gene tacite

• După integrare poate rezulta un polipeptid cancerigen hibrid

36

7

37

Animatie

38