Catedra Chimie farmaceutic i toxicologic

09.3.1-12

Elaborare metodic pentru studeni i profesori

(Chimie medical)

RED.:01

DATA:

06.07.2009

Pag. 16 / 16

Instituia Public Universitatea de Stat de Medicin i Farmacie

Nicolae Testemianu

FACULTATEA FARMACIE

CATEDRA CHIMIE FARMACEUTIC I TOXICOLOGIC

INTERACIUNI MEDICAMENTOASEIndicaie metodic pentru studenii anului V la Chimia medicalAutori: Livia Uncu, Vladimir Valica, Ana Podgorni.Chiinu 2015NOIUNI GENERALE

Interaciunea medicamentoaspoate fi definit ca modificarea aciunii unui medicament (ca magnitudine sau durat a rspunsului farmacologic) de ctre un alt medicament pre- sau coadministrat, prin unul sau mai multe mecanisme. Aceast noiune se poate extinde la interaciuni dintre medicament i constitueni alimentari sau factori de mediu i chiar la interferenele medicamentelor asupra testelor de laborator clinic.

Aceste interaciuni pot fi cauzate de:

1. substanele active;

2. substanele adjuvante; 3. produsele alimentare i buturile alcoolice i nealcoolice;

4. preparatul medicamentos i ambalajIn practica medical este necesar de inut cont de interaciuni din urmtoarele motive:

fiecare pacient administreaz cteva preparate (4-5 sau uneori 10-12, chiar 20)

multe preparate sunt combinate (2 sau mai muli componeni);

o parte din bolnavi, in condiii de ambulator, administreaz un ir de preparate (laxative, analgezice, hipnotice etc.), despre care medicul poate afla ntmpltor dup o anamnez riguroas;

un ir de pacieni pot consulta mai muli medici fr a informa despre recomandrile fcute de alii;

pacienii de vrst naintat deseori au necesitate in utilizarea cteva preparate, ns ei sunt mai mult predispui la reaciile adverse.

Polipragmazia medicamentoas n termeni explicativi (poli mult i pragma obiect, lucru; sinonimul cuvntului - politerapie) este un tratament excesiv prin prescrierea concomitent a cteva preparate medicamentoase. n esen aceasta este o lovitur medicamentoas masiv. i aceast lovitur de obicei o primesc bolnavii ce sufer concomitent de cteva boli n diferite faze i stadii. Cel mai des acetia sunt btrnii. Principiile obiective ale polipragmaziei la oameni n vrst sunt: polimorbiditatea (mai multe patologii) i scderea efectului terapeutic a preparatului indicat datorit modificrilor metabolice.

Asocierea excesiv a medicamentelor (polipragmazia) se poate solda cu interaciuni medicamentoase care constituie unele dintre principalele probleme n practica evalurii clinice a efectelor farmacologice pe de o parte, precum i a celor adverse pe de alt parte. Factorii ce favorizeaz apariia interaciunilor medicamentoase, sunt: Vrsta;

Polipragmazia; Insuficiena renal sau hepatic;

Maladiile asociate;

Factorii genetici;CLASIFICARE:

Din punct de vedere al consecinelor farmacologice/farmacotoxicologice se accept c asocierile pot fiavantajoase(asocieri raionale - exemplu, sinergism de aciune), sau dimpotriv, dezavantajoase (asocieri neraionale - nejustificate din punct de vedere terapeutic i care rezult de cele mai multe ori din necunoaterea interaciunilor posibile i a consecinelor acestora). Ele pot s apar attin vitroct i in vivo.

INTERACIUNIIN VITRO(INCOMPATIBILITI)

Sunt denumite iinteraciuni farmaceutice. Apar naintea administrrii medicamentelor, de regul atunci cnd un medicament este incompatibil fizic sau chimic cu un altul ca urmare a unor procese de precipitare, oxidare sau reducere, complexare, hidroliz, lichefiere, efervescen etc.

Cele mai frecvente sunt incompatibilitile la asocierea n aceeai sering sau flacon de perfuzare a dou sau mai multe medicamente. ntru-ct astfel de interaciuni sunt extrem de numeroase, se recomand pe ct e posibil evitarea oricror asocieri i administrarea separat.

Interaciuni farmaceutice presupun interaciunea intim ntre componentele unui sistem medicamentos, condiionate de influena lor reciproc n procesul de elaborare (prescriere), producere (preparare), depozitare, transportare i utilizare. Cu alte cuvinte, interaciunile farmaceutice, fiind bazate pe legiti fizico-chimice, pot avea loc: Nemijlocit n medicament; La contactare cu mediul ambiant (depozitare, transportare); La contactare cu sistemele organismului (utilizare).

1. Interaciuni fizico-chimice i chimiceCtreinteraciuni fizico-chimicepot fi raportate procesele, ce provoac schimbarea strii de agregare i a altor proprieti ale sistemului medicamentos (fr modificarea caracteristicilor chimice), n rezultatul crora apar dificulti la prepararea i utilizarea medicamentului. De cele mai dese ori aceste procese pot fi prentmpinate folosind tehnici raionale n procesul de preparare. Ex: procesul de umectare poate fi evitat prin alegerea corect a ambalajului i indicarea condiiilor optimale de pstrare; schimbnd solventul sau cantitatea lui poate fi evitat stratificarea sau optimizate condiiile de solubilizare. Atunci cnd astfel de interaciuni nu pot fi evitate, amestecul medicamentos este considerat iraional.

Tot din aceast categorie fac parte iincompatibilitile chimice amestecuri, n care se petrec reacii chimice de divers intensitate cu formarea de produse inacceptabile n practica terapeutic. Formarea unor astfel de produse se poate produce i n procesul de depozitare a medicamentelor combinate (la nclcarea regimului de depozitare n raport cu cel prevzut de DAN).

n sfrit, ctre interaciuni farmaceutice pot fi clasate procesele, ce se petrec n terapia combinat la introducerea n aceeai sering sau flacon de perfuzare, sau ntre substana medicamentoas i solvent.

2. Interaciuni la asocierea n aceeai sering sau flacon de perfuzare a dou sau mai multe medicamenten practica medical foarte des apar necesiti de asociere concomitent a unor soluii injectabile sau perfuzabile (n aceeai sering sau sistem de perfuzie). Dar un specialist trebuie s in cont de faptul, c substanele medicamentoase posed diferite proprieti fizico-chimice, ce exclude posibilitatea introducerii unimomentane din cauza apariiei unor interaciuni nedorite.La amestecarea substanelor medicamentoase pot avea loc diverse reacii (oxido-reductoare, hidroliz, formare de compleci sau sruri), care provoac schimbarea aspectului exterior (culoare, transparen) sau fr a produce schimbri. Astfel de interaciuni pot aduce nu numai modificarea efectului terapeutic solicitat, dar i cele mai imprevizibile urmri: apariia efectelor toxice, alergenilor. Toate acestea fac imposibil introducerea lor parenteral. Din punct de vedere practic merit atenie dou aspecte ale terapiei combinate administrat sub form de injecii: Interaciuni medicamentoase la introducerea ctorva soluii ntr-un sistem perfuzabil sau sering; Interaciuni, aprute ntre substanelele medicamentoase i solvent.

Interaciuni medicamentoase ntr-un sistem perfuzabilSubstanele care interacioneazConsecinele interaciunii

HeparinGentamicin sulfat, hidrocortizon, canamicin, streptomicin sulfatPierderea activitii, e posibil formarea precipitatului

Clorhidrat de papaverinAminofilinDescompunerea substanei

Derivai penicilinelor (inclusiv semisintetice)Gentamicin sulfat, tetraciclineDereglarea solubilitii, formarea precipitatului

Carbenicilin bisodicGentamicin sulfat, canamicinMicorarea efectului gentamicinei sau inactivare

TetraciclineHidrocortizon, hidrogencarbonat de sodiu, peniciline, sruri de calciu, sulfamide,Formare de precipitat

CiancobalaminAcidul ascorbinic, acidul nicotinic, acidul folic, piridoxina, riboflavina, tiamina.Creterea brusc a alergitii ambelor substane; distrugerea bitaminelor de ctre ionul de cobalt

AminofilinaBendazolFormarea unor alcalii greu solubile n ap

Nu se recomand introducerea ntr-un sistem perfuzabil sau sering: Adrenomimeticele Ampicilin sare de sodiu Amfotericina B Acidul ascorbic Vitaminele grupei B Fitomenadion Dipiridamol Derivai de fenotiazin Furosemid Etamsilat Eufilina

Aceste substane sunt foarte reacionabile. Interaciunea lor cu alte medicamente le provoac inactivarea sau formarea de precipitate.

Exemple:1. La tratarea astmului bronic, a bronitei purulente apare necesitatea combinrii unui ir de antibiotice (Gentamicin sulfat, streptomicin sulfat, benzilpenicilin, tetracicline) cu aminofilina (eufilina), care are proprieti bazice. n astfel de combinaii are loc inactivarea antibioticelor. Penicilinele i cefalosporinele se descompun ntr-o sering cu acetilcisteina i alte mucolitice.2. La micorarea presiunii arteriale n oc septic se ntroduc concomitent adrenomimetice i antibiotice. La combinarea benzilpenicilinei cu clorhidrat de epinefrin (adrenalin), fenilefrin sau efedrin ntr-o sering este posibil inactivarea antibioticului i dereglarea solubilitii lui.

3. La complicaii alergice, astm bronic, oc toxic infecios i alte patologii antibioticele se combin cu glucocorticosteroizii. La introducerea n aceiasi sering a penicilinelor, cefalosporinelor, cloramfenicolului cu hidrocortizon este posibil apariia precipitatului n urma modificrii solubilitii.

4. Nu se permite combinarea ntr-o sering a benzilpenicilinei, gentamicinei sulfat cu heparina, care are proprieti bazice se formeaz precipitat.

5. Pentru tratamentul micozelor sistemice se folosete soluia proaspt de amfotericin B, care este foarte reacionabil i labil. Antibioticul nu se amestec cu benzilpenicilina, dimedrola i alte substane.

6. Antibioticele sunt foarte sensibile la factori de mediu (lumin, temperatur, pH), din care cauz pot forma amestecuri incompatibile. n tratament combinatoriu antibioticele se introduc prin diferite ci i se evit perfuzii de lung durat.

Interaciunile antibioticelor n soluii injectabileDenumirea antibioticuluiCombinri incompatibile

Aminoglicozide (Gentamicin sulfat, canamicin, streptomicin sulfat)Peniciline, Polimixina B, Cefalosporine

CloramfenicolAminoglicozide, ampicilin sodic, carbenicilin bisodic, polimixina B, cefalosporine, eritromicina fosfat

LincomicinaCanamicina sulfat, benzilpenicilina sodic (potasic), eritromicina fosfat

Peniciline (benzilpenicilina sodic (potasic, ampicilin sodic, oxacilina sodic, carbenicilin bisodic)Aminoglicozide (Gentamicin sulfat, canamicin, streptomicin sulfat), lincomicina, cloramfenicol, cefalosporine (doar cu benzilpenicilina sodic (potasic)

TetraciclineAminoglicozide, peniciline, polimixina B, cefalosporine, eritromicina fosfat, cloramfenicol

CefalosporineAminoglicozide, benzilpenicilina sodic (potasic), polimixina B, cloramfenicol, lincomicina

Eritromicina fosfatCloramfenicol, lincomicina

7. Merit atenie administrarea combinat a vitaminelor, frecvent utilizat n terapie. n acest context necesit atenie unele particulariti de interaciune ale acestei clase de compui: Sub form de sruri de sodiu vitaminele nu interacioneaz, dar la administrarea concomitent a substanelor curate apar diferite tipuri de interaciuni. Astfel, acidul ascorbinic nu se recomand de a fi asociat ntr-o sering cu barbitalul de sodiu, hexametilentetramina, heparina, cafeina benzoat de sodiu, cordiamina, aminofilina i alte substane cu caracter bazic. Acidul ascorbinic favorizeaz degradarea antibioticilor instabili cu grupare -lactamic i a piridoxinei.

8. Bromhidratul de tiamin se distruge la combinarea ntr-o sering cu piridoxina, deoarece piridoxina n organism frneaz trecerea tiaminei n forma sa biologic activ (fosforilat). De aceea nu se recomand de a administra aceste dou vitamine nu numai concomitent n aceiai sering, dar nuci n aceiai zi.

9. Nu se recomand de a introduce vitamine n perfuzii din pricina reactivitii lor nalte.

Interaciunile vitaminelor n soluii injectabileSubstanele care interacioneazConsecinele interaciunii

Acid ascorbinicAcid nicotinic (soluiile injectabile conin nicotinat de sodiu); clorhidrat de piridoxin; clorhidrat de tiamin; cianocobalamin; pantotenat de calciuDistrugerea acidului ascorbic

Clorhidrat de piridoxinAcid ascorbinic; acid nicotinic; clorhidrat de tiamin; cianocobalamin;Degradarea acestor vitamine, cumularea ionilor de cobalt n cazul cianocobalaminei

Riboflavim mononucleotid (sarea de sodiu)Clorhidrat de tiamin; cianocobalamin;Degradarea tiaminei (mediu bazic) i majorarea toxicitii; Degradarea cianocobalaminei i cumularea ionilor de cobalt, majorarea toxicitii

Clorhidrat de tiaminAcid ascorbinic; acid nicotinic; clorhidrat de piridoxin; riboflavin, cianocobalamin;Degradarea acestor vitamine

CianocobalaminAcid ascorbinic; acid nicotinic; clorhidrat de piridoxin; riboflavin, clorhidrat de tiamin;Degradarea acestor vitamine, majorarea toxicitii, cumularea ionilor de cobalt

3. Interaciuni dintre substana medicamentoas i solvent n soluii injectabile La introducerea parenteral a pulberilor liofilizate (ex: antibiotice) sau la diluarea unor preparate nfiolate (corglicon, norepinefrin, strofantina K) sunt utilizai solveni. Alegerea incorect a solventului poate duce la inctivarea substanei medicamentoas sau la formarea precipitatului din cauza dizolvrii necomplete. De cele mai dese ori n calitate de solvent este recomandat apa pentru injecii, soluia izotonic de clorur de sodiu, soluia de glucoz sau novocain. Fiecare din acetia au avantajele i dezavantajele sale. Apa pentru injeciieste raional de a o folosi pentru a obine soluii ce se introduc n cantiti mici (5-15 ml). Introducerea n organism a unor cantiti mari de ap poate provoca schimbarea presiunii osmotice n snge i hemoliza eritrocitelor. Ca regul n apa pentru injecii se dizolv ampicilina sodic, glicozidele cardiotonice i alte substane sensibile la modificarea pH-ului sau interacioneaz cu solventul. La introducerea unor cantiti mari de soluii de obice se utilizeaz soluii izotonice de clorur de sodiu sau glucoz prin alegere selectiv. Ex: la dizolvarea soluiei 2,5 % de etmozin cusoluie izotonic de clorur de sodiuse formeaz opalescen, apoi precipitat, de aceea etmozina se dilueaz cu soluie de glucoz. Dar nici soluia de glucoz nu este stabil n mediu bazic, de aceea soluiile apoase de glucoz se stabilizeaz cu acid clorhidric pn la pH 3-4. La sterilizarea soluiei ne stabilizate are loc caramelizarea glucozei. Din acelai motiv glucoza nu se asociaz cu substanele bazice (hexametilentetramina, aminofilina) interaciunea dintre ele prin produse de transformare.

Nu se recomand asocierea glucozei cu: Acid ascorbic (oxidarea acidului ascorbic); Antibiotice (inactivarea antibioticelor);

Glicozide cardiotonice (hidroliza acid i ruperea resturilor de zharuri)La utilizarea soluiei de novocain se ine cont c aceasta se stabilizeaz cu acid clorhidric, ceia ce face imposibil dizolvarea n ea a substanelor cu caracter bazic i sruri bazice (cafeina benzoat de sodiu). La dizolvarea antibioticelor n soluie de novocain inactivarea antibioticului. ncepe peste cteva ore.

La prepararea soluiilor apoase pentru perfuzii este necesar de a ine cont de posibilele interaciuni i se respect unelerecomandri: La preparare se folosesc doar soluii proaspete; Cu ct mai dificile sunt amestecurile preparate, cu att sunt mai probabile interaciunile medicamentoase.

Nu se adaug substane medicamentoase n snge, plasm, emulsii uleioase, soluii de aminoacizi;

Soluiile de aminoacizi i emulsii grase nu se introduc cu soluii de glucoz (formeaz produse toxice);

Soluiile de glucoz pod diminua activitatea multor preparate; Distrugerea medicamentelor poate avea loc i la interaciune cu resturile de alcool etilic (de pe ace, instrumente)4. Interaciuni biofarmaceuticeConform concepiei contemporane a biofarmaciei nici unul din componentele sistemului medicamentos nu este inert din punct de vedere chimic sau farmacologic. Deseori unele amestecuri incompatibile sunt folosite cu succes n terapeutic, fapt care a condiionat evidenierea acestor tipuri de interaciuni folositoare aparte - interaciuni biofarmaceutice. Exist careva deosebiri ntre interaciunile fizico-chimice i cele biofarmaceutice, care se petrec nemijlocit n organism.

INTERACIUNIIN VIVO(INTERACIUNI PROPRIU ZISE)INTERACIUNI FARMACODINAMICEAre loc atunci cand diferite preparate influeneaz aceeai funcie a organismului.

Ea poate avea 3 scopuri:

1) amplificarea efectelor dorite;

2) completarea reciproc a aciunii interesante,

3) micorarea efectelor adverse;Multe dintre interaciunile medicamentoase implic efecte la nivelul receptorilor i dup tipul de efect pe care l produc pot fi sinergice sau antagoniste.n cazul interaciunilor sinergicemedicamentele acioneaz in acelai sens i efectul poate fi : deadiie (2+2=4) -efectul global este suma efectelor individuale; depotenare(2+2=5) efectul global este mai mare dect suma efectelor individuale

Interaciunileantagonicepot fipariale (2+2=3),cnd efectul global antagonist este mai mic dect suma efectelor individuale itotale (2+2=0),cnd efectul global este nul.Se realizeaz prin :

Modificarea afinitii altui medicament fa de receptorul lui Interferarea mecanismului de traducere a semnalului intracelular (de ex.: catecolamine + halotan = aritmii) Afectarea captrii sau producerii neuromediatorilor (ex.: antagonizarea BNM de ctre anticolinesteraze) Aciune asupra diferitor sisteme mediatoare, cu efectul final comun la nivel celular sau subcelular.INTERACIUNI FARMACOCINETICE

Interaciunile de acest tip pot apare la nivelul oricrei etape farmacocinetice: absorbie, transport, distribuie, eliminare, dar poate, cu impactul cel mai important la nivelul biotransformrii (interaciuni metabolice).

La nivelul absorbiei

Interaciuni care afecteaz absorbia oral pot fi datorate n general urmtoarelor cauze: interaciuni chimice:Ex:asocierea antacidelor care conin ioni de Al+3, Ca+2, Mg+2sau a preparatelor antianemice care conin fier, cu tetracicline sau chinolone conduce la diminuarea efectului antibioticelor prin reducerea absorbiei. De asemenea, gelurile de aluminiu reduc efectul diuretic al furosemidei, n timp ce asocierea digoxinei cu colestiramina conduce la anularea efectului cardiotonic. Alterarea motilitii gastrointestinale absorbia nu este semnificativ influenat.Ex:Medicamente prochinetice (metoclopramid9 cresc absorbia paracetamolului la nivel intestinal prin stimularea golirii stomacului, n timp ce anticolinrgicele ntrzie cel mai adesea resorbia medicamentelor asociate, prin ncetinirea golirii gastrice.

Modificarea pH-ului gastric(prin administrarea de antacide sau acidifiante), mecanism prin care poate fi modificat solubilitatea i absorbia medicamentelor ionizabile. Toate medicamentele capabile s ionizeze un alt medicament scad implicit resorbia digestiv a acestora. Ex: alcalinizantele diminu resorbia substanelor cu caracter acid: antivitamine K, peniciline orale, unele analgezice-antipiretice... Substanele acidifiante (acid citric, tartric), micoreaz resorbia substanelor cu caracter bazic: fenotiazine, antidepresive triciclice . Perturbarea florei intestinale(sub aciunea antibioticelor) care poate afecta principial absorbia oricrui medicament supus biotransformrii prin aciunea enzimelor bacteriene de la acest nivel. Tetraciclina i neomicina afecteaz flora saprofit generatoare de vitamina K (hemostatice), n consecin la asocierea acestora cu antivitamine K apare un risc hemoragic important, prin potenarea efectului anticoagulant. Eritromicina (chimioterapic antibacterian din clasa macrolidelor) distruge flora intestinala responsabila de metabolizarea a 40% Digoxin (digitalic inotrop - pozitiv) creste nivelul de Digoxin nemetabolizat, deci si toxicitatea acestuia. Alte mecanisme Ex:Neomicina (chimioterapic antibacterian aminoglicozidic) poate produce sindrome de malabsorbie intestinal; astfel, poate s reduc absorbtia unor medicamente precum. Digoxin sau Metotrexat (agent antineoplazic).

Interaciuni medicamentoase care conduc la modificri ale absorbiei pot s apar i la administrare subcutanat sau intramuscular. Astfel, vasoconstrictoarele la administrare s.c. sau i.m. reduc absorbia altor medicamente cu care se asociaz i prelungesc durata de aciune a acestora.Ex:adrenalin+xilin, adrenalin+procain.

La nivelul transportului medicamentelor

1. Transportul plasmatic al medicamentelor n plasm, medicamentele circul sub form de fracii libere si legate de proteine plasmatice, cel mai frecvent implicate in transport fiind albuminele si, in msura mai redusa, 1 glicoproteinele plasmatice.

Legarea de aceste proteine este un proces reversibil, ce asigura ntotdeauna un echilibru intre fraciile libere si cele legate de proteine. Pe msur ce fraciile libere sunt metabolizate si eliminate din organism, molecule de medicament legate de proteine devin libere si active, fiind ulterior metabolizate si excretate.

Interaciunile farmacocinetice ntre medicamente la nivelul proteinelor plasmatice

transportoare este dependent de:

- Concentratia plasmatica de medicament

- Afinitatea relativa a medicamentului pentru proteina transportoare.

Importanta clinica a acestor interactiuni este relativa, deoarece fractia libera demedicament obtinuta in urma deplasarii de pe proteinele transportoare de catre unmedicament cu afinitate mai mare este tranzitorie, fiind metabolizata si excretata.

Aceste interactiuni sunt importante ns pentru medicamente care:

- au volum de distributie redus

- timp de eliminare (injumatatire plasmatica) mare

- indice terapeutic redus

Ex : anticoagulante (Warfarina), Fenitoin (anticonvulsivant), Tolbutamida

(antidiabetic oral).2. Transportul transmembranar al medicamentelor

Interactiuni medicamentoase pot surveni cel mai frecvent la nivelulmoleculelor transportoare: glicoproteina P (unul dintre cei mai importani i studiai transportori transmembranari.Glicoproteina P este implicata in foarte multe procese farmacocinetice, avnd aciune de pompa de eflux:

- absorbie (la nivel intestinal), acioneaz ca bariera in absorbia

medicamentelor;

- distribuie (la nivel cerebral, placentar, testicular) ;

- excreie (renala sau biliara).

Interaciuni la nivelul glicoproteinei P (gp P) :

Gp P - Substrat pentru :

Amitriptilina

Amoxicilina

Atorvastatina

Carbamazepina

Chinidina

Corticoizi

Ciclosporina

Daunorubicina

Digoxin

Diltiazem estradiol lovastatin

Morfina

Fenitoin

Terfenadina

Verapamil

Inhibitori ai Gp P:

Amiodarona

Atorvastatin

Claritromicina

Ciclosporina

Diltiazem

Eritromicina

Fluoxetina

Suc de grapefruit

Usturoi

Ceai verde

Ketoconazol

Lovastatin

Quercetina (flavonoizi)

Ritonavir

Sertralina

Simvastatina

Verapamil

Inductori ai Gp P:

Amitriptilina Fenobarbital

Doxorubicin Nefazedona

Dexametazona Sunatoare (Hypericum perforatum)

De exemplu, Rifampicina reduce concentratiile plasmatice ale Digoxin deoarece stimuleaza activitatea glicoproteinei P de la nivel intestinal, stimuland astfel efluxul Digoxinei din enterocite spre lumenul intestinal. Printre cauzele principale care determin apariia interaciunilor medicamentoase la nivelul distribuiei n organism fac parte:Modificarea local a fluxului sanguin hepaticEx:Anticoagulante orale sau sulfamide chimioterapice deplaseaz de la proteinele plasmatice sulfamidele antidiabetice cu apariia hipoglicemiei sulfamidele chimioterapice deplaseaz anticoagulante orale cu risc de hemoragii.Influenele asupra procesului de excreiea medicamentelor sau a metaboliilor lor.Scderea sau creterea pH-ului urinar poate avea unele efecte asupra excreiei unor compui ionizabili cu clearenc-uri renale apreciabile. Ex: antidepresivele triciclice, amfetamina, antihistaminicele sunt exemple de medicamente cu caracter bazic, pentru care clearenc-ul renal este crescut prin aciditate. Clearenc-ul renal al unor medicamente cu caracter acid (ac. Salicilic, fenobarbitalul, nitrofurantoina) crete odat cu creterea pH-ului urinii.Competiia pentru mecanismele de transport renalEx: reducerea clearenc-ului penicilinelor i indometacinei prin coadministrare de probenicid; metotrexatului prin coadministrare de salicilai sau antiinflamatoare nesteroidiene.Interaciuni metabolice (de biotransformare)Interaciunile medicamentoase implicnd biotransformarea constituie principalele probleme n practica evalurii clinice a efectelor farmacologice i adverse ale medicamentelor. Mecanismele acestor interaciuni (calittive i cantitative) vizeaz starea sistemelor enzimatice implicate n biotransformarea lor i se clasific: Mecanism de inducie a) creterea biotransformrii unui medicament prin coadministrararea altuia; b) un medicament activat metabolic poate conduce la un metabolit toxic (fenomen de activitate toxicologic). Mecanism de inhibiie inhibiia competitiv (competioa de substrat);

interferarea mecanismelor de transport

decuplarea unor cofactori

depleie energetic

Exist numeroase exemple de xenobiotice care diminueaz sau inhib degradarea altor medicamente .

Exemple de inductori i inhibitori enzimaticiInductori Inhibitori

fenobarbitalcloramfenicol

rifampicincimetidin

carbamazepineritromicin

fenitoinAntifungice azolice

tutunchinolone

alcoolsulfamide

Diverse alimente(carne la gril)nialamid

Consecinele inhibiiei enzimatice:

1) micorarea clearance-ului i creterea concentraiei plasmatice cu majorarea efectul terapeutic, dar mai frecvent apariia reaciilor adverse.

2) blocarea metabolizrii unor metabolii cu efecte benefice sau nefaste pentrupacient.

Consecinele farmacologice ale proceselor de inducie enzimatic sunt: creterea metabolismului, respectiv clearance-ului, i micorarea concentraieiplasmatice cu diminuarea sau anularea efectelor terapeutice- ineficienaterapeutic modificareaintensitiiidurateiefectului; modificareavitezeide biotransformare;efecte adversede supradozare; accelerarea metabolizrii unor substrate endogene (colesterol, steroizii, bilirubin etc).Unele dintre efectele numite pot reprezenta un beneficiu terapeutic. Majoritatea conduc ns la consecine nedorite cu manifestri clinice de severiti diferite.Cunoaterea i explicarea la nivel molecular a mecanismelor implicate ntr-o interaciune este esenial pentru a oferi o baz raional pentru interpretarea i prevenirea efectelor adverse.Pentru cele mai tipice inductoare enzimatice, de regul, este caracteristic:

1) dependena de potenialul de inducie i de doza administrat;

2) apariia modificrilor semnificative in activitatea enzimelor in primele 24-48 ore;

3) efectul maxim la 1-2 sptmani dup administrarea de doze terapeutice;

4) meninerea efectului dup suspendare de la cateva zile , la cateva sptmani independen de potenialul substanei indictoare, T0.5 i turnoverul enzimei.

Exemple de interaciuni medicamentoase la nivelul biotransformrii 1990 Monahan a studiat coadministrareaterfenadinei(antihistaminic) iketoconazol(antimicotic). Aceasta asociere a dus la moartea unor pacieni datorit declanrii unor aritmii ventriculare severe. 1996 Kunze a studiat coadministrarea warfarinei (anticoagulant oral) i enoxacinei (chinolon antibacterian). Warfarina exist sub dou forme enantiomere, dintre care enantiomerul S este mai activ dect cel R. Metabolizarea sub forma de dou reacii de hidroxilare mediate de izoforme diferite in momentul coadministrrii de enoxacin determin o scdere a clearenc-ului warfarinei.Exemple de interaciuni medicamentoase frecvente i efecte biologice consecutiveMedicamentMedicament(e) de interaciuneConsecinele interaciunii

Acetaminofen

(Paracetamol)anticoagulante oraleCreterea efectului anticoagulant

alcoolhepatotoxicitate sever(la doze terapeutice, n cazul alcoolicilor cronici)

blocatori -adrenergiciscderea clearance-ului acetaminofenului (scderea biotransformrii)

colestiraminscderea efectului acetaminofenului (scderea absorbiei)

contraceptive oraleposibil cdere a efectului analgezic (prin creterea)

izoniazidcrete toxicitatea acetaminofenului

probenecidposibil toxicitate a acetaminofenului (scad biotransformarea i eliminarea renal)

Aciclovirprobenecidposibil toxicitate a aciclovirului (scade eliminarea renal)

Anticoagulantealcoolscderea efectului anticoagulant (cretere a biotransformrii datorat efectului inductor al alcoolului)

Ageni alchilani (ciclofosfamid)azatioprinnecroz hepatic

corticosteroiziscderea efectului dexametazonei (creterea biotransformrii)

ciclosporinenefrotoxicitate

digoxinscderea efectului digoxinei (scderea absorbiei intestinale)

ageni blocatori neuromusculariprelungirea efectului succinilcolinei (inhibarea colinesterazei)

AntinevralgicAINSalergie, intoleran

anticoagulante cumarinicerisc de hemoragii

sulfamide hipoglicemianterisc de hipoglicemie

Amoxicilin

tetracicline, eritromicin, cloramfenicolscad efectele amoxiclinei

anticoagulante oralescderea efectului anticoagulant

Antibiotice

aminoglicozidiceantifungicenefrotoxicitate (sinergism)

cefalosporinenefrotoxicitate cumulativ

cisplatinnefrotoxicitate cumulativ

ciclosporinetoxicitate renal(posibil efect aditiv sau sinergism)

digoxinposibil scdere a efectului digoxinei (absorbie sczut)

furosemidototoxicitateinefrotoxicitate(efect aditiv)

metotrexatscderea efectului metotrexatului (absorbie sczut)

polimixinenefrotoxicitate (efect aditiv)

vancomicinposibil nefro-i ototoxicitate (efect aditiv)

Antiacideketoconazolscderea efectului antimicotic (scderea absorbiei)

Antihistaminice H2(cimetidin, famotidin, nizatidin, ranitidin)scderea efectului antisecretor (scderea absorbiei)

corticosteroiziscderea efectelor corticoide (scderea ansorbiei)

digoxinScderea efectului cardiotonic

hipoglicemiantehipogliciemie

chinidinToxicitate n urma scderii excreiei renale

chininEdem

Tetracicline, chinoloneScderea efectului antibacterian

Diuretice tiazidicehipercalciemie

Hormone tiroidieniScderea efectului

CorticosteroiziScderea efectului

Haloperidol, fenotiazineScderea efectului

Cloramfenicolanticoagulante oralecreterea efectului anticoagulant

hipoglicemiantehipogliciemie

DigoxinFurosemidToxicitate digoxinic

Ageni blocatori neuromusculariCrete incidena aritmiilor

SulfonamideScderea efectului digoxinei

Diuretice tiazidiceToxicitate digoxinic

EritromicinContraceptive oraleScderea efectului contraceptiv

benzodiazepineCrete toxicitatea benzodiazepinelor

Hipoglicemiantecolestaz

TeofilinToxicitate teofilinic

EstrogeniCorticosteroiziToxicitate

Vitamina CToxicitate estrogenic

InsulinBlocatori beta adrenergiciPrelungirea hipoglicemiei

ClonidinScderea efectului hipoglicemiant

Sulfonamideanticoagulante oralecreterea efectului anticoagulant

Barbituricecresc efectul tiopentalului

Hipoglicemiantecresc efectul hipoglicemiant

SalicilaiAnticoagulante cumariniceRisc crescut de hemoragii

CortizoniRisc de ulcer

Sulfonamide antidiabeticeRisc crescut de hipoglicemie

Interaciunile izoniazidei (antituberculos) Poteneaz aciunea alcoolului, disulfiramului, fenitoinei Antacide

Inductori enzimatici (carbamazepin, fenobarbital, rifampicina)

Ketoconazol, fluconazol scade concentraia plasmaticInteraciunile talidomidei(antiinflamator, imunosupresiv) Substane deprimante SNS (derivati morfinic, barbiturice, benzodiazepine, antidepresive sedative, neuroleptice, antihipertensive centrale) crete efectul deprimant SNS; Alcoolul poteneaz efectul sedativ al talidomidei;

S.m. asociate cu apariia neuropatiilor periferice (antiretrovirale, antituberculoase).Interaciunile grizeofulvineiMedicamentConsecine

Anticoagulante oraleScade efectul anticoagulantelor. Se impune monotorizarea timpului de protrombin i ajustarea dozelor

Contraceptive oraleScade efectul contraceptivelor. Se impune folosirea unor metode alternative de contracepie

CiclosporineEfect redus

Antiinflamatoare nesteroidieneEfect redus. Necesit ajustarea dozelor

BarbituriceEfect redus pentru ambele substane

IsoniazidaCrete hepatotoxicitatea

Interaciunile amfotericinei BMedicamentConsecine

Anticoagulante oraleScade efectul anticoagulantelor. Se impune monotorizarea timpului de protrombin i ajustarea dozelor

Contraceptive oraleScade efectul contraceptivelor. Se impune folosirea unor metode alternative de contracepie

CiclosporineEfect redus

Antiinflamatoare nesteroidieneEfect redus. Necesit ajustarea dozelor

BarbituriceEfect redus pentru ambele substane

IsoniazidaCrete hepatotoxicitatea

Interaciunile ketoconazoluluiKetoconazolul este un inhibitor potent al citicromului P, deaceia coadministrarea pe aceast cale cu anticoagulante orale (warfarina), metil-prednisolon, antihistaminice, anticanceroase, antiretrovirale, antidiabetice sulfonilureice conduce la creterea concentraiei plasmatice, a efectului terapeutic i a reaciilor adverse ale acestora.Absorbia Ketoconazolului este redus la coadministrarea cu antacide, antihistaminice;Concentraia plasmatic este redus de rimfapicin, izoniazid, carbamazepin.

Interaciunile fluconazoluluiMedicamentConsecine

Sulfamide hipoglicemianteRisc de hipoglicemie

Anticoagulante oralePotenarea efectului anticoagulant

Benzodiazepine Potenarea efectului sedativ

TeofilinaToxicitate crescut

Interaciuni medicamentoase n seria hormonilor estrogeni Modific metabolismul i reduc legarea de proteinele plasmatice ale glucocorticosteroizilor; Inhib metabolismul ciclosporinei;

Rifampicina, barbituricele, carbamazepina reduc efectul estrogenilor;

Vitamina C determin o cretere a concentraiei serice a estrogenilor;

Estrogenii cresc efectul antidepresivelor triciclice, a derivailor de sulfoniluree;

Estrogenii diminueaz efectul anticoagulantelor orale.

Interaciuni medicamentoase a compuilor calciului Tetracicline diminuarea absorbiei digestive; Digitalice tulburri de ritm cardiac;

Diuretice tiazinice hipercalciemii;

Interaciuni medicamentoase ale vit. D Retinoizii pot provoca hipercalciemie prin creterea activitii osteoblastice; Diureticele tiazidice pot provoca o hipercalciemie;

Antiestrogenii - osteoliz neoplazic;

Teofilina crete calciemia

Medicamentele, care au un efect hipocalcemiant sunt antagoniti ai vitaminei D.

Furosemid crete calcituria;

betablocante efect hipocalcemiant;

corticosteroizii reduc absorbia intestinal a calciului;

Resurse bibliografice:1. Materiale de Curs la Chimie medical2. http://www.drugs.com/drug_interactions.php3. http://reference.medscape.com/drug-interactionchecker4. http://www.cmaj.ca/content/180/7/713.fullDup tipul interaciunilor deosebim:

Farmaceutice Interaciuniin vitro

(incopatibiliti)

Farmacologice

Farmacodinamice

Farmacocinetice