1

1.Insulina1.1 Structura și biosinteza1.2 Secreția fiziologică de insulină1.3 Efectele biologice ale insulinei

2.Insulinoterapia2.1 Preparate de insulină2.2 Regimuri de insulină2.3 Insulinoterapia în tipul 1 de diabet2.4 Insulinoterapia în tipul 2 de diabet2.5 Terapia cu pompe de insulină

1.1 Insulina: structura și biosintezaInsulina este produsă și secretată de celulele beta ale insulelor Langerhans.Insulina este un

polipeptid cu greutate moleculară de 5800 daltoni , format din 2 lanțuri de aminoacizi: lanțul A(cu 21 deaminoacizi) și lanțul B(cu 30 de aminoacizi) legate între ele prin 2 punți disulfidice (vezi figura 1). Ȋnsoluţie- în funcție de concentrație și pH se găsește sub formă de monomeri, dimeri și hexameri (figura2).

Structura lanțurilor diferă ȋn funcție de specie. Insulina umană se deosebește de cea de porcnumai prin aminoacidul din poziția 30 a lanțului B: alanina la porc și treonina la om.Cea de vacă sediferențiază prin 2 aminoacizi: la om, in poziția 8 a lanțului A-treonină, la vacă-alanină; ȋn poziția 10izoleucina la om și valina la vacă.

Biosinteza insulinei are loc ȋn ribozomii celulei beta. Ea începe prin formarea preproinsulinei-unpolipeptid cu 110 aminoacizi care ulterior este clivată ȋn proinsulină(ce are 86 de aminoacizi).Proinsulina suferă apoi un process de împăturire în care se clivează punțiile disulfidice. După aceeaproinsulina sub acțiunea a două endopeptidaze se clivează în insulină și peptid C. Procesul de biosintezăa insulinei se ȋncheie cu formarea granulelor secretorii mature- care conțin insulină activă. Apoi secrețiapropriu-zisă de insulină în spațiul extracelular se produce prin exocitoză calciu-dependentă.

1.2 Secreția de insulinăCel mai important factor ce stimulează secreția de insulină este glucoza. Odată pătrunsă în celula

beta activează hexokinaza care stimulează productia de ATP ce va duce la închiderea canalelor de K-ATP dependente. Ĩnchiderea canalelor de K- ATP dependente duce la depolarizarea membranei celuleibeta și apoi la deschiderea canalelor de calciu.

Secretia fiziologică de insulină este pulsatilă și oscilatorie. Pulsațiile sunt de două tipuri: unelerapide- care apar la interval de 6-10 minute , cu o amplitudine de aproximativ 1,5 μU/ml; pulsațiile mailente- la interval de 90-120 de minute- conferă caracterul oscilant al secreției- consecutiv variațiilorglicemice.

Pe de altă parte –insulinosecreția determinată de injectarea intravenos de glucoză are două faze:faza I- cu debut imediat, după 1-5 minute, cu o durată de aproximativ 10 minute, în cursul căreia esteeliberată insulina din granulațiile secretorii(se mai numeste și faza precoce). Faza a II-a - cu debutsimultan dar marcată de faza I-a – devenind evident după zece minute- în care se eliberează insulină atâtdin granulele secretorii deja existente cât și nou sintetizată durând ȋntre 1 și 2 ore (se mai numeste șifaza tardivă, vezi figura 3).

Ȋn timpul stimulării fiziologice (un prânz obișnuit) insulinemia crește în sângele periferic de la3-15μU/ml –insulinemia bazală- la 50-75 μU/ml. 60 % din insulina secretată de pancreas este extrasă de

2

ficat la primul pasaj prin vena portă către celelalte două țesuturi insulinodependente : țesutul adipos șimuscular. De aceea –la stimulul fiziologic, concentrația insulinei este de 3-5 ori mai mare în vena portădecât în periferie.

Cantitatea de insulină secretată de pancreas în 24 ore este de aproximativ 48U. Jumătate esteinsulinemie bazală iar cealaltă jumătate este insulinemie prandială.

Peptidul C este secretat echimolar cu insulina- el rezultând din clivajul proinsulinei în insulină.Deoarece peptidul C nu este captat hepatic-nivelele sale periferice reflectă fidel secreția endogenă deinsulină. Ȋn condiții bazale, concentrația peptidului C este de 0,4- 2,2 ng/ml (ȋn medie 1ng/ml). Dupăstimularea cu glucagon (1mg glucagon iv) peptidul C crește de aproximativ 20 de ori până la 20ng/ml.Ȋn diabetul zaharat tip 1, peptidul C bazal este absent sau sub 0,4 ng/ml și nu crește după stimulare-demonstrând deficitul absolut de insulină. Pentru că dozarea peptidului C nu interferă cu dozareainsulinei acesta poate fi un bun indicator al secreției endogene a celuleor beta la pacienții cu diabetzaharat.

1.3. Efectele biologice ale insulineiMetabolismul glucidic :

scade gluconeogneza hepatică crește glicogeneza (ȋn mușchi, ficat) scade glicogenoliza crește utilizarea periferică a glucozei (90% în mușchi și 10% în adipocit)

Metabolismul proteic : stimulează captarea activă de aminoacizi în țesutul muscular, hepatic și fibroblaști (efect

anabolic); efect antiproteolitic

Metabolismul lipidic: crește lipogeneza hepatică crește esterificarea acizilor grași activează lipoproteinlipaza diminuă sinteza corpilor cetonici în ficat crește utilizarea și clearance-ul hepatic al corpilor cetonici

2.INSULINOTERAPIA2.1. Preparate de insulinăPreparatele de insulină folosite astăzi în practică sunt obținute prin tehnologie de ADN

recombinant și sunt chimic identice cu insulina umană. Pe lânga insulina umană au intrat pe piață înultimii 15 ani analogii de insulină (sau “designer insulins”) care sunt insuline umane cu secvențaaminoacizilor modificată pentru îmbunătătirea caracateristicilor farmacologice. Monomerii de insulinăau tendința fiziologică de a agrega și de a forma “polimeri fenomen” care există și în granulelesecretorii. Preparatele de insulină umană conțin în marea majoritate hexameri care după injectareasubcutană se disociază și se absorb în monomeri-prin peretele capilar.(vezi figura 4).

Din punct de vedere farmacocinetic (adică din punct de vedere al absorbției de la locul deinjectare ), insulinele sunt:

Insuline cu acțiune rapidă- cu durată de acțiune de 6 ore Insuline cu acțiune foarte rapidă și durată de 3-4 ore Insuline cu acțiune intermediară și durată de 14-18 ore

3

Insuline cu acțiune lungă și durată de 24 de ore Insuline bifazice- amestecuri de insuline rapide sau foarte rapide cu insuline intermediare cu

două vârfuri de acțiune la 2-3 ore și la 6-10 ore de la injectare.

Tipul de insulină Acțiunea începe Acțiunea maximă Durata de acțiuneInsulină cu acțiunefoarte scurtă:Humalog,Novorapid, Apidra

Imediat 1oră-1si1/2oră 3-4ore

Insulină cu acțiunescurtă: Humulin R,Actrapid, Insuman R

30 minute 2-3 ore 6-8 ore

Insulină cu acțiuneintermediara:Humulin N,Insulatard, Insumanbazal

2-4 ore 6-10 ore 14-18 ore

Insulină cu acțiunelungă: Levemir,Lantus

2-4 ore Nu au vârf de acțiune 20-24 ore

Insuline premixate(Humamix 25, Humamix 50, Mixtard 30,Novomix 30,Insuman Comb 25,Comb 50 etc.)

10-20 minute cele cuanalogi de insulinăumană0.5- 1 oră cele cuinsulină umană

1- 4 ore cele cuanalogi de insulină2-10 ore cele cuinsulină umană

20-24 ore

Absorbția mai rapidă a analogilor de insulină (Humalog, Apidra, Novorapid) este dată demodificările secvenței de aminoacizi ceea ce împiedică polimerizarea lor în soluții stabile.Nemaiexistând perioada de aproximativ 30 de minute necesară disocierii ȋn monomeri- absorbția lorîncepe în momentul injectării –făcându-le astfel durata de acțiune mai scurtă, vârful insulinemic maiînalt decât în cazul insulinei umane (vezi figura 5).

Ȋn cazul primului analog înregistrat în România în 1996- Humalog (Compania Lilly) s-auinversat în poziția B28- B 29 prolina cu lizina, în cazul Novorapid (Novo Nordisk) s-a inlocuit înpoziția B28 prolina cu acidul aspartic iar în cazul Apidra (2006 Sanofi Aventis) s-a inlocuit în poziția B29 lizina cu acidul glutamic.

Ȋn ceea ce privește analogii lenți , modificările aduse secvenței biochimice a insulinei sunturmătoarele: pentru insulina Lantus (2000- Sanofi Aventis) s-a înlocuit în poziția A21 aspargina cuglicina și s-au adăugat la capătul C terminal al lanțului beta două resturi de arginina. Cele două resturide arginină modifică punctul de precipitare la ph-ul fiziologic iar glicina din locul aspergineistabilizează hexamerii. Pentru insulina Levemir (2004- Novo Nordisk) s-a eliminat treonina din pozițiaB30 și în poziția B29- lizina- s-a atașat acid miristic. Acesta determină legarea de albumineleplasmatice de care apoi produsul se desprinde cu o rată relativ constantă.

4

Insulinele se prezintă ȋn flacoane de 10ml cu 100U/ml sau cartușe de 3ml cu 100u/ml. Cartușelese utilizează pentru umplerea dispozitivelor de injectare denumite “pen”-datorită asemănării lor cu unstilou. Există de asemenea pen-uri preumplute.

Insulinele rapide și analogii rapizi se prezintă ca niște soluții clare, transparente. Insulineleintermediare sunt suspensii neomogene- tulburi cu tendință la precipitare; ele trebuie resuspendateînainte de injectare. Insulinele bifazice sau premixate-fiind niște amestecuri fixe de rapide cuintermediare sunt de asemenea suspensii neomogene –ce necesită resuspendare înainte de injectare.Analogii lenți sunt soluții clare care nu pot fi mixate cu alte tipuri de insulină.

Căi de administrare a insulineiTratamentul insulinic se face cu injecții subcutane de insulină utilizând ace speciale (0,5 cm, 0,8

cm, 1,2 cm lungime) atașate pen-urilor sau seringilor speciale de insulină. Regiunile cele mai folositesunt: peretele abdominal, periombilical, regiunea deltoidiană a brațelor, coapsele, fesele.Administrarea intramusculară poate fi accidentală- mai ales la copii și la persoanele cu țesut adipos slabreprezentat dacă sunt folosite ace de lungime nepotrivită. Farmacocinetica insulinei este astfelmodificată-absorbția se accelerează și scade durata de actiune. Injecția intramusculară poate fi o calealternativă la injecția intravenoasă- dar mai dureroasă și mai puțin sigură. Insulina poate fi administratăintravenos în cazul tratametului cetoacidozelor, al stărilor hiperosmolare și în cazul altor stări critice(infarct miocardic acut, accident vascular, alimentație parenterală). Administrarea se face prin perfuziecontinuă sau bolusuri la 1-2 ore (având în vedere timpul de injumătățire scurt al insulinei).

Efectele secundare /adverse ale tratamentului cu insulină:1. Alergia la insulină. Reacțiile alergice sunt foarte rare și pot fi localizate (eritem, parestezii)

sau generalizate (urticarie, angioedem, șoc anafilactic); sunt mediate de imunoglubulinele Ig E și suntpuse pe seama adaosului de protrombină sau zinc, stabilizatori sau conservanți.

2. Lipodistrofia la locul de injectare apare atunci când tehnica de injectare este defectuasă șiinjecția se face repetat în același loc. Ea constă în aparitia unor noduli elastici de dimensiuni variabile.Repetarea injecțiilor în aceeași zonă duce la variabilități importante ale absorbției și farmacodinamicii.Lipohipertrofia este reversibilă- dacă se evită injectarea în zona respectivă.

3. Tulburările de refracţie. Ele sunt determinate de fluctuațiile glicemice de la începutulinsulinoterapiei și tulburările de vedere sutn tranzitorii.

4. Edemul insulinic este tranzitoriu- mai frecvent la nivelul membrelor inferioare- și foarte rargeneralizat. Apare din cauza efectului antinatriuretic al insulinei- mai ales la pacienții cu o perioadălungă de dezechilibru glicemic și deshidratare importantă.

5. Creșterea în greutate apare la începutul terapiei cu insulină și se datorează dispariţieiglicozuriei. Creșterile importante în greutate apar ȋn urma unei terapii nutriționale neconforme cunecesitățile pacientului, folosirea unui regim de insulină neadecvat și reducerea exercițiului fizic .

6. Hipoglicemiile sunt cel mai comun efect advers al insulinoterapiei. Scăderea glicemiei sub unanumit nivel- greu de definit general- dar în jurul valorii de 50 mg/dl(<2,7-3,3 mmol/L)- determinăapariția semnelor și simptomelor tipice adrenergice (transpirații, palpitații, tremor, foame) și /sauneuroglicopenice(cefalee,confuzie, somnolenţă, tulburări de vedere, convulsii). Aceste semne șisimptome se ameliorează după ingestia de glucoză sau injectarea subcutană de glucagon sau perfuzie deglucoză.

Hipoglicemiile apar și în cazul insulinoterapiei din următoarele cauze:-exces relativ de insulină(ceea ce inhibă producția hepatică de glucoză și stimulează utilizarea

periferică de glucoză în mușchi și țesutul adipos);

5

-scăderea sau intârzierea aportului alimentar (ceea ce descrește aportul de hidrați de carbon saude precursori ai neoglucogenezei);

-creșterea exercițiului fizic (ceea ce accelerează utilizarea glucozei în țesutul muscular);-consumul de alcool și droguri- prin afectarea gluconeogenezei hepatice(alcool) și prin alterarea

conștienţei (alcool, marijuana sau alte droguri ilicite).Din punct de vedere al severității hipoglicemiile pot fi:

Ușoare- cu simptomatologie mediată adrenergic (transpirații, palpitații, tremor, foame), farădeficit cognitiv iar pacientul este capabil să rezolve episodul prin ingestie orală decarbohidrați(10-15 grame)

Moderate- la care se adaugă simptomatologie neuroglicopenică (cefalee, tulburări decomportament, confuzie). Pacientul poate avea nevoie de asistență și tratament. Reacțiilemoderate produc simptome care durează mai mult și mai severe- și de multe ori este nevoie de adoua doză de hidrați de carbon.

Severe- cu pierderea cunoștiinței, convulsii sau comă- pacientul are nevoie de asistență deurgență cu administrarea de glucagon subcutan sau intramuscular sau perfuzie endovenoasă cuglucoză hipertonă.

Indicațiile insulinoterapiei :-Tipul 1 de diabet zaharat

Insulinoterapia în tipul 1 de diabet zaharat este tratament de substituție- se initiază în momentuldiagnosticării și este continuat tot restul vietii. La acest tratament de substituție se adaugă terapienutrițională, automonitorizarea, educația terapeutică specifică și exercițiul fizic terapeutic.-Tipul 2 de diabet zaharat

Fiind o boală progresivă- în decursul evoluției ei- insulinoterapia se va adăuga optimizăriistilului de viață și medicației orale. De asemenea, insulinoterapia este indicată în diabet zaharat tip 2 înurmătoarele condiții:

-debut cu glicemii bazale mai mari de 250mg/dl și HbA1c >9% cu simptomatologie specifică;-perioperator;-decompensare în baza unor intercurențe (infecții, traumatisme);-infarct miocardic acut, accident vascular acut , insuficiența cardiacă cls. III-IV;-sarcină și alăptare;-contraindicații ale terapiei orale (insuficiența renală- clearance <50ml/min sau insuficiența

hepatică);2.2 Regimuri de insulină1.Regimul bazal bolus (sau funcțional sau fiziologic sau de substituţie)

Secreția fiziologică de insulină este caracterizată de prezența unei secreții bazale (aproximativ50 % din totalul secreției) ce inhibă producția hepatică de glucoză și de o secreție prandială consecutivăcreșterii glicemiei determinată de ingestia de alimente. Ȋn mod ideal, tratamentul cu insulină exogenă artrebui să urmeze acest pattern – ceea ce clinic este imposibil cu preparatele ce le avem la indemână. Deaceea, acest tip de insulinoterapie rămâne compromisul cel mai apropiat de fiziologic - pentru a ajungela o normalizare a glicemiilor și menținerea acestora.

Insulina prandială sau bolus este cel mai bine substituită de injecția de insulină rapidă sau deanalogul rapid înaintea meselor (cu 30 minute pentru insulină umană și înainte, în timpul sau dupămasă- pentru analogul rapid). Ea reprezintă 40-60 % din totalul dozelor de peste zi. Avantajul analogilorfață de insulina umană este evident: posibilitatea injecțiilor în timpul mesei sau chiar după masă –pentru a ajusta corect doza în funcție de cantitatea de hidrați de carbon, durata mai scurtă de acțiune- ce

6

reduce riscul apariției hipoglicemiilor. Studiile de noninferioritate între insulina umană și analogii rapizinu au arătat un control mai bun metabolic – cu utilizarea analogilor rapizi- dar flexibilitatea programuluimeselor și a cantităților de hidrați de carbon reprezintă un avantaj.

Reproducerea secreției bazale de insulină (50%) se poate face utilizând insuline intermediare în1-2 prize sau analogi lenti-Lantus -1 priza și Levemir – de obicei în 2 prize. Utilizarea NPH în 1-2 prize(înainte de micul dejun și înainte de culcare) presupune hiperinsulinemie peste și/noapte –ceea ce arputea necesita gustări pentru a putea controla hipoglicemiile( vezi figura 6).

Utilizarea analogilor lenţi la culcare scade riscul hipoglicemiilor nocturne și în plus variabilitateindividuală a absorbției și deci a farmacodianmicii este mai mică.

Cel mai comun regim bazal bolus este cel cu analog rapid (sau insulină umană rapidă) înainte demese- și o injecție de analog lent (Lantus) seara la aceeași oră. Studiile au arătat că insulina Lantuspoate fi injectată în orice moment al zilei cu aceleași rezultate. Injectarea ei seara oferă posibilitateatitrării ei folosind glicemia à jeun. Din cauza duratei mai scurte de acțiune Levemirul are nevoie (la45% din pacienti) de două administrări pe zi, pentru a se apropia de secreția fiziologică de insulinăbazală.

Insulina prandială se titrează în funcție de glicemiile preprandiale, postprandiale și de cantitateade hidrați de carbon a fiecărei mese. Regimul bazal bolus este indicat în tratamentul diabetului zaharattip 1. Studiile au demonstrat (DCCT - Dibetes Control and Complication Trial, EDIC – Epidemiologyof Diabetes Interventions and Complications ) că utilizând insulinoterapia bazală bolus se pot atinge șise pot menține obiectivele glicemice apropiate de normal cu reducerea semnificativă (60%) a incidențeiși a ratei de progresie a complicațiilor microvasculare (retinopatia, nefropatia și neuropatia diabetică).

Regimul bazal bolus poate fi folosit și în diabetul zaharat tip 2 prin intensificarea progresivă ainsulinoterapiei bazale cu aceleași beneficii și reducerea incidenței și progresiei complicațiilormicrovasculare.

Riscurile tratamentului bazal bolus sunt hipoglicemiile – de 3,5 ori mai frecvente decât ȋn cursulterapiei convenționale (cu 2 injecții de insulină premixată sau 3 injecții: 2 de insulină rapidă și una deinsulină premixată).

Folosirea analogilor de insulină , posibilitatea automonitorizării, educația terapeutică șiaccesibilitatea la servicii specializate reduc însă acest risc.

2. Regimul bazalRegimul bazal de insulinoterapie este cel mai frecvent utilizat la intensificarea tratamentului

pacientului cu diabet zaharat tip 2 aflat pe medicație orală cu metformin( sau cu medicație orală –îndublă sau triplă asociere de antidiabetice orale) și necontrolat.

Inițierea acestui regim de insulină se face cu insulină intermediară sau analog lent-seara laculcare cu 0,2 U/Kg corp și se titrează în funcție de glicemia à jeun. Utilizarea analogului scade risculhipoglicemiilor nocturne. Hemoglobina glicozilată scade și ea în acest fel până la atingerea țintelorterapeutice.

3.Regimul bazal plusAcest regim urmărește reducerea excursiilor glicemice postprandiale după ce insulina bazală a

fost titrată până la obținerea glicemiilor à jeun în țintele terapeutice. Adică la un pacient aflat pe insulinăbazală cu glicemie à jeun între 90 si 120 mg/dl vom urmări glicemiile postprandiale. Ȋn funcție de stilulde viață (ora și mărimea meselor) la o hemoglobină glicozilată de peste țintele terapeutice (ceea ceimpune o intensificare a tratamentului) putem găsi glicemii postprandiale în afara țintelor terapeutice ,după micul dejun sau după prânz sau după cină. Vom corecta aceasta hiperglicemie cu un analog rapid,injectat înaintea mesei respective. Acest tip de tratament este relativ ușor acceptat de pacient și cel mai

7

bine este inițiat în ambulator (în condițiile particulare de viața ale bolnavului). El face tranziția cătretratamentul bazal bolus- dacă el va fi necesar.

4.Regimul cu insuline premixateInsulinele premixate sunt amestecuri de insuline rapide sau analogi rapizi cu insuline

intermediare în proporții variabile (25/75, 30/70, 50/50).Insulinele premixate se utilizează în două injecții pe zi, la interval de 12 ore, înaintea micului

dejun și înaintea cinei. Acțiunea lor fiind bifazică, insulina rapidă (sau analogul rapid) acoperănecesarul de insulină al micului dejun, intervalul între mic dejun și prânz, vârful insulinei intermediareacoperă prânzul iar restul- intervalul până la cină; injecția înaintea cinei acoperă cina și perioada denoapte(fig. 6.) Dezavantajul acestei terapii îl constituie dificulatea titrării (deoarece se vor titra ambelecomponente- rapidă și intermediară simultan) și necesitatea unor mese cu cantități fixe de glucide, la orefixe, urmând profilul bifazic al premixatelor. Deasemenea prezintă și un risc crescut de hipoglicemiiînaintea prânzului (dacă s-a omis gustarea sau a întârziat masa)-mai rar- dar mai ales noaptea- în primajumătate a ei. Ȋn ciuda dezavantajelor- este un regim de insulină folosit pe scară largă în diabetul zaharattip 2- aproape 40% și , din nefericire , și în cazul diabetului zaharat tip 1.2.3 Insulinoterapia în diabetul zaharat tip 1

Având în vedere că diabetul zaharat tip 1 presupune deficit absolut de insulină , tratamentul cuinsulină va fi unul de substituție. Fiind necesară substituția secreției bazale și prandiale a insulinei-standardul terapiei este regimul bazal bolus. Acesta nu presupune doar substituția secreției bazale deinsulină cu un analog lent sau 2 prize de intermediară și substituirea secreției prandiale cu un analograpid sau insulină umană rapidă- ci și automonitorizarea glicemiilor, terapia nutriţională, educațiaterapeutică pentru a putea permite pacienților să adapteze dozele de insulină vieții reale. Educațiaterapeutică este de valoare crucială pentru că oferă pacienților cunoștințele și abilitatea pentru a puteaaplica un asemenea tratament. Educația terapeutică este una continuă- adaptată și induvidualizată (dinnefericire, în țara noastră, Casa Națională de Asigurări nu recunoaște acest serviciu).

Inițierea tratamentului se face în momentul diagnosticării bolii iar necesarul de insulină va înmedie de 0,5- 0,8 U/kg corp , jumătate ca insulină bazală și jumătate cu insulina prandială. Țintelepentru glicemii ( à jeun, preprandiale și post prandiale) vor fi individualizate. Ele trebuie definite pentrua fi ulterior atinse. Pentru pacienții tineri și fără alte boli care recunosc simptomatologiahipoglicemiilor, țintele glicemice trebuie să fie similare persoanelor sănătoase.

Momentul zilei Valoarea glicemiei țintă

preprandial 80-120 mg/dl

2 ore postprandial 100- 140mg/dl

2 a.m.- 4a.m. 100-140 mg/dl

Ajustarea dozelor de insulină este un proces continuu. Algoritmul de ajutare va fi unulindividualizat. Insulina bazală se va titra în funcție de glicemia à jeun iar dozele de insulină prandialăvor fi ajustate in funcție de glicemiile preprandiale și cantitatea de hidrați de carbon a meselorrespective. Interprandial se pot administra doze de corecție- pentru a scădea hiperglicemii aflatesemnificativ în afara țintelor terapeutice. Ȋn cazul exercițiului fizic (care crește utilizarea periferică aglucozei- și poate determina hipoglicemii) se recomandă scăderea dozei de insulină ce predece efortul-cu până la 25%- sau consumul a 10-20 grame de hidrați de carbon după efort.

8

Folosirea tratamentului bazal bolus (care cuprinde alături de insulinoterapie și automonitorizareaglicemiilor, terapia nutrițională și educația terapeutică continuă și ajustarea dozelor de insulină) duce laatingerea țintelor terapeutice și la menținerea lor un timp nedefinit. Studiul DCCT demonstrează căatingerea și menținerea HbA1c la valori sub 7 % reduc incidența complicațiilor cronice în modsemnificativ. Ȋn absența motivației, educației terapeutice și automonitorizării glicemiei ,există șimodalități alternative de terapie cu insulină în condițiile păstrării constante a activității fizice, afrecvenței și consistenței meselor. Această constanță poate permite utilizarea unui regim cu insulinăpremixata in 2 prize sau a unui regim de tip rapidă- rapidă- premixată sau premixată dimineața, rapidăla cină și intermediară la culcare.

Țintele terapeutice sunt mai greu de atins în aceste variante de insulinoterapie care, din păcate,sunt destul de frecvente în practică.

2.4 Insulinoterapia în diabetul zaharat tip 2Diabetul zaharat tip 2 se caracterizează prin afectare atât a secreției de insulină cât și afectarea

acțiunii insulinei . Afectarea secreției de insulină se manifestă cel putin în 3 feluri:1. Reducerea sau chiar absența primei faze a răspunsului la glucoză astfel încât secreția de

insulină este întârziată și nu reușește să reducă excursia glicemică prandială la timp.2. Scăderea senzitivității răspunsului la hiperglicemie a secreției de insulină astfel încât creșterea

glicemiei nu duce la o creștere corespunzătoare a glicemiei.3. Reducerea capacității secretorii totale de insulinăAceasta afectare a secreției de insulină nu este statică- ci dinamică- astfel încât hiperglicemia

cronică poate ea însăși agrava secreția de insulină- fenomen cunoscut ca toxicitate a glucozei. Astfel,odată cu deteriorarea controlului diabetic se deteriorează și insulinosecreția determinată de glucoză. Deaceea atunci când aceasta hiperglicemie cronică se corectează se îmbunătățește răspunsul insulinicendogen prandial. Pacienții cu diabet zaharat tip 2 au insulinorezistență la nivelul țesuturilor țintă ceeace crește necesarul insulinic zilnic, insulinorezistența este accentuată de hiperglicemii. De aceeacorectarea ei poate îmbunătăți acțiunea insulinei în periferie.

Inițierea insulinoterapiei în diabetul zaharat tip 2 se poate face în cazul eșecului monoterapiei cumetformin , în cazul eșecului dublei sau triplei terapii , la momentul diagnosticării diabetului zaharat tip2 (cu glicemii mai mari de 300 mg/dl; HbA1c> 10%, prezența cetonuriei și a simptomatologieisugestive), și decompensarea generată de intercurențe sau IMA, AVC, ICC clasa NYHa III-IV,perioperator sau în timpul sarcinii.

Inițierea tratamentului se va face cu regim bazal plus așa cum recomandă consensul ADA-EASD- 2006) vezi figura 7 (ADA –American Diadetes Association, EASD – European Aassociation forthe Study of Diabetes). Insulinele premixate nu sunt recomandate în inițierea și ajustareainsulinoterapiei în diabetul zaharat tip 2, dar ele pot fi folosite de obicei înainte de micul dejun și/sauînainte de cină dacă proporția de rapidă și intermediară este similară cu mixturile fixe ce secomercializează.

Odată inițiat regimul bazal- doza se titrează până când glicemia à jeun atinge ținteleterapeutice. Titrarea dozei de bazală este un proces continuu. Necesarul de insulină în cazul acestuiregim poate depăși 1U/kg corp din cauza insulinorezistenței induse de hiperglicemia cronică, adislipidemiilor cu hipertrigliceridemie, a obezității. La inițierea insulinei bazale – se păstrează medicațiaorală preexistentă. La inițierea regimului bazal plus, doza de secretagog se reduce și ulterior se renunțăla ea. Algoritmul de titrare al bazalei și a insulinei prandiale (în cazul regimului bazal plus) este unulușor de explicat de către specialist și ușor de înțeles de către pacient- ceea ce face aderența la tratamentmult mai bună(figura 7).

9

Insulinoterapia temporarăDiabetul zaharat tip 2 poate fi tratat la diagnosticare (HbA1c >10%, cetonurie) cu insulină

.Ulterior când glucotoxicitatea scade și se ameliorează răspunsul insulinic- și necesarul devine mai micde 0,3 U/kg corp pacientul poate trece pe terapie orală și terapie nutrițională și exercițiu fizic terapeutic.

Când se folosește insulină pentru a echilibra pacienții decompensați- de intercurențe sauperioperator -de multe ori este posibil folosirea de insuline rapide sau a analogilor rapizi înainte de mesetitrând dozele în funcție de glicemiile prandiale , postprandiale și cantitatea de hidrați de carbon ameselor respective.

2.5 Pompa de insulina ( infuzia continuă subcutană de insulină)Pompa de insulină este un sistem deschis care presupune montarea unui cateter subcutan și

atașarea acestuia la cartușul de insulină- de unde insulina se elibereaza continuu- cu o rată ce esteprestablită- și poate fi modificată. Se reconstituie în acest fel insulinemia bazală. De asemeneabolusurile necesare meselor se vor administra prin activarea pompei. Insulina folosită este insulinaumana rapidă sau analog rapid de insulină.

Evident, terapia cu pompă nu exclude automonitorizarea glicemiilor și ajustarea dozelor deinsulină conform algoritmului individualziat. Tratamentul cu pompă de insulină este deosebit de eficientpentru îmbunătățirea controlului metabolic la pacienții cu diabet zaharat tip 1- mai ales la cei motivați șifoarte bine instruiți.

Pompele de insulină sunt relativ mici, ușoare, portabile cu baterii.Indicațiile terapiei cu pompe:

Hipoglicemii recurente sau severe, hipoglicemii „unawareness” Necesar variabil de insulină (sarcină , copii mici, infecții cronice)

Contraindicații: Afecțiuni psihice severe Absența educației medicale și motivației

Avantaje: Fără administrare injectabilă Control metabolic îmbunătățit Reducerea riscului de hipoglicemii Flexibilitatea stilului de viață

Dezavantaje: Necesitatea purtării permanente Schimbarea frecventă a cateterului Necesitatea unei educaţii medicale specifice-continue și implicarea pacientului ȋn

managementul pompei Posibilitatea decompensării rapide în cazul disfuncției pompei.

10

Fig. 1- Structura insulinei (modificată dupa Tratatul de DiabetPaulescu)

Figura 2. Forma de hexamer ainsulinei

Figura 3 Secreţia de insulină Figura 4. Absorbția insulinei în capilar

11

Fig. 5 Farmacocinetica diferitelor tipuri de insulină (modificată după Lepore M, Kurzhals R, Pampanelli S,Fanelli CG, Bolli GB: Pharmacokinetics and dynamics of s.c. injection of the long-acting insulin glargine (HOE901) inT1DM (Abstract). Diabetes 48 (Suppl. 1):97A, 1999

Figura 6- A, B. Profilul insulinic si glicemic fiziologic al persoanelor non-diabeticeC,D -Regimul de insulină bazal bolus cu analog de insulină (B) și insulină umană(C) E-

Regimul de insulină cu insulină premixată (modificat dupa BJ Cardiology 2003;10:37999-83)

12

Iniţierea terapiei se face cu NPH sauanalog bazal de insulină. Se iniţiazăterapia cu 10 U sau cu 0,2 U/kg corp

Se verifică zilnic glicemia à jeun şi se va creştedoza cu 2 unităţi la fiecare 3 zile până când nivelulglicemiei à jeun este în ţinte (70-130 mg/dl)

Dacă apare hipoglicemia(glicemia à jeun <70 mg/dl) seva reduce doza de insulină cu2 unităţi

HbA1C 7% după 2-3 lunide tratament ?

Dacă glicemia à jeun este în ţinte (70-130 mg/dl), severifică glicemia înainte de masa de prânz şi seară, şiglicemia înainte de culcare; în funcţie de valoareaglicemiei se poate adăuga a doua priză de insulină; deobicei se începe cu 4 U şi se va ajusta cu 2 U lainterval de 3 zile până când glicemia este în ţinte

DA

Continuă schema de tratament. Severifică HbA1C la fiecare 3 luni

Glicemia înainteaprânzului în afaraţintelor: se adaugă opriză de insulinărapidă la micul dejun

Verificaţi glicemia preprandială şi dacă este în afara ţintelor poate fi necesară adăugareaaltei prize de insulină; dacă HbA1C continuă să fie în afara ţintelor, verificaţi nivelulglicemiilor postprandiale la 2 ore şi ajustaţi insulina rapidă preprandială

Glicemia înaintea cineiîn afara ţintelor: seadaugă NPH la miculdejun sau insulinărapidă la pranz

NU

Glicemia înainte deculcare în afara ţintei:se adaugă insulinărapidă la cină

HbA1C≥7% după 2-3 lunide tratament ?

NU

DA

Figura 7- Algoritm de titrare a dozelor de insulina După Diabetes Care, Volum 29, Numar 28, August 2006

Figura 8 Modul de acţiune al pompelor de insulină