7/25/2019 165474d5080ca2364ef142f250d5bfe2

1/6

98

ARTICOLE ORIGINALE

INTERACIUNEA DINTRE CEASUL INTERNI EFICACITATEA ANTIDEPRESIV

Giorgio Racagni, Marco A. Riva, Maurizio Popoli

INTRODUCERE

Caracteristicile i funcionarea nucleului suprachi-

asmatic: ceasul biologic

Schimbrile ciclului veghe-somn i ale periodici-tii ritmului circadiansunt de natur s influeneze pro-fund dispoziia. Se tie de ceva timp c tulburrile desomn i tulburrile de dispoziie cum ar fi depresia suntinterrelaionate (van Bemmel,1997). Insomnia cu tre-zire la primele ore ale dimineii reprezint un fenomencaracteristic i des ntlnit la pacienii cu depresie. nacest sens, s-a demonstrat c modificrile ritmurilor

somnului fie prin deprivare total de somn sau depri-vare specific a somnului cu micri rapide ale ochilor,fie prin avansarea fazei ciclului veghe-somn aduc bene-ficii terapeutice n tratamentul depresiei (Wirz-Justice,2006).

La mamifere, ritmurile circadiene sunt reglate deun ceas biologic principal localizat n nucleul supra-chiasmatic (SCN), n hipotalamusul anterior i acestnucleu susine ritmurile circadiene n interiorul i nafara creierului. Periodicitatea ritmurilor endogene ge-nerate de SCN este uor diferit de ciclul de 24 h iacest ritm generat de ceasul biologic intern este sin-

Centrul de Neurofarmacologie, Departamentul de tiine Farmacologice i Centrul de Excelen n Boli Neurodegenerative, Universitatea

Milano, Milano, Italia

Rezumat:

Tulburrile de somn sunt adesea asociate cu de-

presia i tulburrile de dispoziie i anumite modificri

ale ciclului veghe-somn sunt intervenii eficace n trata-

mentul depresiei. Aadar, tulburrile ritmurilor circa-

diene sunt considerate a fi cauzale. La mamifere, rit-

murile circadiene sunt controlate n principal de un

ceas biologic principal localizat n nucleul suprachias-

matic hipotalamic; activitatea sa de pacemaker estereglat de lumin i prin alte ci modulatorii care nu

implic lumina, iar mecanismele de aciune implic

inputul serotoninergic de la nucleii rafeului i i hor-monul melatonin cu origine n glanda pineal. Astfel,

concentraia de serotonin i nivelul de receptori 5-

HT2C n aceast zon sunt ridicate. Agomelatina, un

medicament antidepresiv nou cu eficacitate clinic

demonstrat n tulburarea depresiv major are un

mecanism de aciune unic: acioneaz ca agonist al

receptorilor melatoninergici MT1 i MT2 i ca antago-

nist al receptorilor 5-HT2C. La animale, agomelatina a

demonstrat capacitatea de a crete nivelul de nora-

drenalin i dopamin (dar nu serotonin) n cortexul

frontal, s resincronizeze ciclul somn-veghe n mode-

lele experimentale de disfuncie a acestuia i a demon-strat efect antidepresiv clar n diverse modele animale

ale depresiei. Avnd n vedere relaia funcional din-

tre sistemele melatoninergic i serotoninergic la nivelul

nucleului suprachiasmatic i lund n considerare

afinitatea agomelatinei pentru receptorii melatoniner-

gici i 5-HT2C, eficacitatea acestei substane s-ar dato-

ra posibilei sinergii de aciune pe aceti receptori.

Cuvinte cheie: antidepresiv, ritm circadian,

depresie, receptor pentru melatonin, tulburare de dis-

poziie, receptor pentru serotonin, somn.

Abstract:

Sleep disturbances are often associated with

depression and mood disorders, and certain manipula-

tions of the sleep-wake cycle are effective as therapeu-

tic interventions in the treatment of depression.

Dysregulated circadian rhythms are thereby consid-

ered as causal. Circadian rhythms in mammals are

mainly regulated by a core biological clock, located in

the hypothalamic suprachiasmatic nucleus; its pace-

maker activity is regulated by light and nonphotic mod-

ulatory pathways, and the driving mechanisms are

serotonergic input from the raphe and the hormonemelatonin originating from the pineal gland. In line, the

concentration of brain serotonin and the levels of 5-

HT2C receptors are high and highly expressed there.

Agomelatine, a novel antidepressant drug with proven

clinical efficacy in major depressive disorder, has a

unique mechanism of action; it acts as an agonist at

melatonergic MT1 and MT2 receptors and as an antag-

onist at 5-HT2C receptors. In animals, agomelatine

was shown to increase noradrenaline and dopamine

(but not serotonin) in the frontal cortex, to resynchro-

nize the sleep-wake cycle in models with disrupted cir-

cadian rhythms, and to exhibit a clear antidepressanteffect in various animal models of depression. On the

basis of the functional relationship between melatoner-

gic and serotonergic signaling in the suprachiasmatic

nucleus, and given agomelatine's affinity at melatoner-

gic and 5-HT2C receptors, the therapeutic efficacy of

the drug may be due to the potential synergy of its

action at these different receptors.

Key words: antidepressant, circadian rhythm,

melatonin receptor, mood disorder, serotonin receptor,

sleep.

7/25/2019 165474d5080ca2364ef142f250d5bfe2

2/6

Revista Romn de Psihiatrie, seria a III-a, vol. X, nr. 3-4, 2008

99

cronizat continuu (meninut) prin intermediul sem-nalelor de mediu, n special lumina (figura 1). Dou civizuale transmit aceste fotosemnale: una este tractulretinohipotalamic care leag direct celulele ganglionareretiniene de SCN. Neurotransmitorii acestei ci suntglutamatul i polipeptidul pituitar activator al adenilat

ciclazei; cealalt cale, ramura intergeniculat a com-plexului geniculat lateral (o cale indirect) primeteinformaii de la retin prin trctul optic i trimite uninflux ctre SCN prin tactul geniculohipotalamic.Neurotransmitorii identificai pentru aceast a douacale sunt acidul gama aminobutiric i neuropeptidul Y.

Alte ci majore (care nu implic lumina) cu efectde modulare a SCN au originea n rafeul median, unnucleu important al mezencefalului care conine neu-roni serotoninergici i unde ajung tot dou ci: una cuproiecie direct ctre SCN, iar cealalt cu proiecie peramura intergeniculat. Neurotransmitorul major al

acestor ci este serotonina (5-HT). SCN are proiecii ictre glanda pineal prin nucleul paraventricular i gan-glionul superior cervical, reglnd astfel sinteza hor-monului pineal, melatonina; la rndul ei, glanda pinealtransmite feed-back ctre SCN prin secreia i elibe-rarea de melatonin. Melatonina nu este un pacemakercircadian prin ea nsi, ea exercit efecte complexe,nedesluite nc n totalitate, asupra SCN. Principaa

funcie a melatninei pare s fie codarea debutului iduratei perioadei de ntuneric prin inducerea modific-rilor de faz ale semnalelor SCN i setarea sensibilitiiceasului biologic intern la lumin (Wirz-Justice, 1995,2006). Funcia inervrii serotoninergice a SCN la roz-toare este considerat a fi modularea efectelor de sin-

cronizare ale influxului retinian asupra pacemaker-uluiSCN (Pickard i Rea, 1997). Recent, a fost identificatla primate o inervare similar a SCN pornind de larafeul median, avnd probabil aceeai funcie; cele maimari concentraii de 5-HT n sistemul nervos centralsunt de gsit n SCN (Moore i Speh, 2004). Acestedate sugereaz c att melatonina ct i 5-HT sunt mo-dulatori majori ai funciei SCN i ritmicitii circadi-ene. Mai mult, n timp ce melatonina exogen nu arevreo influen asupra dispoziiei, 5-HT este de multrecunoscut ca unul din principalii trasmitori mo-noaminici implicai n aciunea medicamentelor antide-

presive. ntr-adevr, astzi cea mai folosit clas demedicamente este clasa inhibitorilor selectivi ai recap-trii 5-HT (SSRI).

Exist o mare densitate de receptori MT1, MT2i 5-HT2C la nivelul nucleului suprachiasmatic iacetia sunt implicai n sincronizarea ritmurilorbiologice.

Fig. 1

Componentele majore ale sistemului circadian la mamifere (adaptat dup Wirz-Justice, 1995). EAA, aminoacizi excitatori; 5-HT, sero-tonin; GABA, acid gama aminobutiric; GHT, tractul geniculohipotalamic; IGL, ramura intergeniculat; NPY, neuropeptid Y; OT, tractoptic; PVN, nucleu paraventricular; RHT, tract retinohipotalamic; SCG, ganglion superior cervical; SCN, nucleu suprachiasmatic.

7/25/2019 165474d5080ca2364ef142f250d5bfe2

3/6

G. Racagni, Marco A. Riva, M. Popoli: Interaciunea dintre ceasul intern i eficacitatea antidepresiv

100

n SCN, au fost identificai att receptori melato-nergici ct i serotoninergici. Acetia mediaz aciuneamelatoninei, respectiv a serotoninei. La mamifere, aufost identificai doi receptori distinci din punct devedere molecular, cuplai cu proteina G (MT1 i MT2).n timp ce receptorul MT1 este cuplat cu diferite pro-

teine G, din care una mediaz inhibiia adenilciclazei,iar cealalt activarea fosfolipazei C, receptorul MT2este cuplat cu producerea de fosfoinositid i inhibcalea adenilciclazei i a guanililciclazei solubile.Aceste date sugereaz c n aciunea receptorilor mela-tonergici sunt recrutate moduri diferite de semnalizare(Boutin et al., 2005). S-a demonstrat c receptorii MT1mediaz inhibiia acut a activrii neuronilor SCN, ntimp ce receptorii MT2 schimbarea de faz a ritmurilorcircadiene (Liu et al., 1997). Este interesant c oareciicu receptorii MT1 blocai au prezentat comportamentde tip depresiv la testul notului forat (FST) (Weil etal., 2006). Prezena expresiei receptorilor melatonergicia fost demonstrat n SCN (Weaver i Reppert, 1996;Wu et al., 2006).

Subtipuri diferite de receptori 5-HT sunt implicaten aciunea 5-HT la nivelul SCN, n special 5-HT2C, dari 5-HT1B i 5-HT7. Date obinute pe obolani arat unnivel nalt de exprimare a ARNm al 5-HT2C i deimunoreactivitate pentru receptorii 5-HT2Cn SCN, cai al siturilor de legare pentru ()-1-(4-iodo-2,5-dime-toxifenil)-2-aminopropan hidroclorid (DOI) (agonist alreceptorilor HT2A/2C) (Moyer i Kennaway, 1999).Agonitii receptorului HT2C reproduc efectele pe carelumina le are asupra SCN i inhib producia de mela-

tonin (Kennaway i Moyer, 1998). Administrarea deDOI la obolani activeaz neuronii SCN, fapt demon-strat de inducia c-Fos, i, de asemenea, induce ontrziere de faz n ritmul de producere a melatoninei,similar efectului obinut cu lumin pulsant (Kennawayet al., 2001). Coadminsitrarea antagonistului selectiv alHT2C, SB-242084, a inhibat efectul de ntrziere a fazeial DOI asupra ritmului melatoninei, ceea ce sugereazclar c acest efect este mediat de receptorii HT2C dinSCN. n schimb, administrarea de agonist HT1B nu aindus o schimbare de faz n ritmul melatoninei. Dateleprivind receptorii HT7, pe baza prezenei ARNm i pro-

teinei n SCN, sunt controversate (Kennaway et al.,2001). Astfel, o ipotez foarte tentant ar fi aceea cinfluena 5-HT asupra SCN se realizeaz prin inter-mediul receptorilor HT2C i c acest subtip de receptoreste cel care exercit cea mai important influenasupra reglrii ceasului biologic.

Implicarea n reglarea ritmurilor circadiene a fostdemonstrat att pentru receptorii MT1, ct i pentrureceptorii HT2C; ritmicitatea diurn a exprimrii recep-torilor MT1 a fost demonstrat la nivelul SCN pe oa-reci C3H/HeN i este influenat de lumin i de ceasulintern (Masana et al., 2000). ARMm pentru receptoriiHT2C, dar nu i pentru receptorii HT1A i HT2A, esteexprimat dup un ritm circadian n hipotalamus i alteregiuni cerebrale, la obolani (Holmers et al., 1995).

NOUL ANTIDEPRESIV, AGOMELATINA:PROFILUL RECEPTORILOR I O POSIBIL

SINERGIE NTRE DIFERII RECEPTORI

Agomelatina (S 20098, N-[2-(7-metoxi-1-naftil)etil]acetamid) are un nalt grad de afinitate pentru recep-torii melatonergici umani MT1 i MT2 cu KiS de 0.1 i,respectiv, 0.12 nM (Audinot et al., 2003). Agomelatinaprezint o mare afinitate i pentru receptorii umaniclonai HT2C (pKi=6.50.04) (Millan et al., 2003) idoar o afinitate neglijabil sau nul pentru un marenumr de ali receptori.

Astfel, agomelatina reprezint un compus cu unprofil unic care a fost dezvoltat ca un nou tratamentpentru depresie. n testele preclinice, agomelatina ademonstrat proprieti de resincronizare a ritmurilorcircadiene la roztoare i aciune antidepresiv ntr-unmare numr de modele animale validate pentru depre-sie, ntre care modelul FST, modelul stresului mediu

cronic i modelul neajutorrii nvate (Papp et al.,2003; Bourin et al., 2004; Bertaina-Anglade et al.,2006). n studiile clinice, eficacitatea agomelatinei ntulburarea depresiv major a fost documentat n cte-va trialuri (Loo et al., 2002; Kennedy i Emsley, 2006;Olie i Kasper, 2007).

Mecanismul de aciune al agomelatinei pare s fiedat de profilul efectelor sale la nivel de receptor. nafar de SCN, receptori melatonergici i HT2C sunt degsit n arii cerebrale implicate n fiziopatologia depre-siei i cogniiei cum ar cortexul cerebral, hipocampul,amigdala (HT2C) i talamus. Rolurile exacte ale acestor

receptori n fiecare dintre aceste zone rmn de des-coperit n viitor. Efectele agomelatinei de normalizare asomnului i ritmurilor circadiene sunt, cel mai probabil,rezultatul aciunii sale asupra neuronilor SCN. Deirolul diverselor efecte la nivel de receptor ale agome-latinei ca antidepresiv nu este pe deplin elucidat, acestcompus ar putea aciona de o manier sinergic, avndn vedere c receptorii melatonergici i HT2C suntimplicai n eficacitatea antidepresiv a acestui produs(Papp et al., 2003).

n continuare, vom trece n revist principaleledate preclinice care probeaz efectul agomelatinei asu-pra nivelurilor extracelulare de noradrenalin i dopa-

min n cortexul frontal, asupra resincronizrii rit-murilor circadiene n modelele animale de dezorgani-zare a acestora i asupra efectului antidepresiv n dife-rite modele animale de depresie.

EFECTE SPECIFICE ALE AGOMELATINEIASUPRA NIVELULUI CEREBRAL DE

NORADRENALIN I DOPAMIN

n studiile de microdializ, administrarea agome-latinei crete, direct proporional cu doza administrat,nivelul noradrenalinei i dopaminei n cortexul frontalal obolanilor care au libertatea de a se mica liber(Millan et al., 2003), n timp ce nivelul dopaminei nnucleus accumbens i n striat nu au fost afectate. Un

7/25/2019 165474d5080ca2364ef142f250d5bfe2

4/6

Revista Romn de Psihiatrie, seria a III-a, vol. X, nr. 3-4, 2008

101

efect comparabil a fost observat la coadministrarea unuiantagonist al melatoninei (S-22153), ceea ce demon-streaz c creterea nivelurilor de dopamin i nora-drenalin nu este mediat de un mecanism melatoner-gic, ci, mai degrab, prin aciunea agomelatinei pe re-ceptorii 5-HT2C. n plus, confirmnd aciunea agome-

latinei pe receptorii 5-HT2C,creteri similare au fostobservate la dministrarea antagonistului de receptor5-HT2C SB-242084. Confirmnd afinitatea sczut aagomelatinei pe receptorii 5-HT1A, nivelurile de 5-HTdin cortexul frontal nu au fost afectate. Cteva medica-mente antidepresive cu aciune clinic, printre careamitriptilina, mianserina i mirtazapina posed efecteantagoniste 5-HT2C, o caracteristic considerat a con-tribui la eficacitatea lor clinic ca i la profilul maibenign al efectelor lor secundare. S-a raportat i cobolanii tratai cronic cu diverse antidepresive prezin-t o desensitizare a receptorilor 5-HT2C (Kennedy et

al., 1993). Acelai fenomen este confirmat de rezul-tatele noastre mai recente care indic acelai fenomenla obolanii tratai cronic cu fluoxetin sau reboxetin(Barbon, Gennarelli, Racagni, Popoli, Barlati, manu-scris n pregtire). Deoarece eliberarea de noradrena-lin i dopamin din ariile frontocorticale se afl subcontrolul inhibitor tonic al receptorilor 5-HT2C, sub-stanele care antagonizeaz acesti receptori, printre careagomelatina, includ aceast component n mecanismullor de aciune (Millan et al., 2000). Aa cum am afirmatmai sus, agomelatina este un antagonist al receptorilor5-HT2C i, datorit acestui efect, este capabil s ridicenivelul extracelular al celor dou catecolamine.

Agomelatina resincronizeaz ritmurile n diverse

modele animale de tulburare a ritmurilor circadiene

Ritmurile circadiene sunt afectate n tulburrile dedispoziie, n special n tulburarea depresiv major, ise constat o corelaie ntre reducerea amplitudiniischimbrilor circadiene tipice, cum ar fi temperaturacorpului, concentraia plasmatic de cortizol, noradre-nalin, hormon stimulant tiroidian i melatonin, pe deo parte, i scorurile nregistrate pe scala Hamilton pen-tru depresie, pe de alt parte (Souetre et al., 1989).Indivizii cu depresie prezint i un pattern de somn ca-

racterizat prin scderea somnului cu unde lente,scderea latenei i creterea perioadei de manifestare amicrilor rapide ale ochilor (Kupfer, 1995). Agomela-tina, acum este demonstrat, realizeaz somnul la pa-cienii depresivi (Quera Salva et al., 2007).

Preclinic, agomelatina a fost testat n mai multemodele animale de tulburare a ritmuilor circadiene:

La hamsterii btrni, administrarea de agomelatinreduce schimbrile de faz aprute ca rspuns la imer-sia brusc n ntuneric survenit n mijlocul perioadeide activitate sau inactivitate, de o manier dependentde doz (Van Reeth et al., 2001). De asemenea, agome-

latina a resincronizat ritmurile circadiene ale obola-nilor lsai liberi n ntuneric, efectul fiind direct pro-porional cu concentraia plasmatic a substanei

(Martinet et al., 1996); agomelatina ca i melatonina arestabilit patternul de activitate ntr-un model animal desindrom de ntrziere a fazei somnului i la obolanii cutulburare a somnului datorat unei infecii cu tripanoso-ma (Armstrong et al., 1993; Grassi-Zucconi et al., 1996).Un efect similar al agomelatinei a fost identificat la un

model de faz avansat, pe obolani (Redman et al.,1995). Toate aceste studii demonstreaz c agomelatinarenormalizeaz ritmurile circadiene care au fost alteratede diverse condiii de mediu.

AGOMELATINA ARE EFECT ANTIDEPRESIVN DIFERITE MODELE ANIMALE

DE DEPRESIE

Agomelatina a demonstrat efect antidepresiv ncteva dintre cele mai utilizate paradigme experimen-tale pentru depresie (Tabelul 1). Administrarea acut i

repetat de agomelatin a redus, direct proporional cudoza, imobiliatea obolanilor n FST, n mod similar cuimipramina (Bourin et al., 2004). O administrare acutde melatonin a fost ineficient.

Table 1.Antidepressant effect of agomelatine in pre-

clinical models

Agomelatina a fost testat i n paradigma stressuluimediu cronic, un model animal pentru depresie (Papp etal., 2003) n care anhedonia, un simptom central aldepresiei, este evaluat prin msurarea consumului de

sucroz. Administrarea cronic de agomelatin, o dat pezi, seara, a avut un efect direct proporional cu doza, deinversare a reducerii consumului de sucroz determi-nat de stress. Efectul agomelatinei a fost similar n am-plitudine i n timpul necesar debutului aciunii cu celeale imipraminei i fluoxetinei; melatonina a fost, deasemeni, eficace. Efectul observat la administrarea ago-melatinei a fost blocat complet de coadministrarea an-tagonstului de receptor melatonergic (S-22153). Cndagomelatina sau melatonina au fost administrate di-mineaa (tot o dat pe zi), eficacitatea agomelatinei s-apstrat, nu i cea a melatoninei. n acest caz, coadmi-

nistrarea de antagonist MT1/MT2 nu a blocat efecul,ceea ce face evident conscluzia c eficacitatea agome-latinei este mediat printr-un mecanism nonmelatoner-

Preclinical model ReferenceDespair test Bourin et al. (2004)Learned helplessness Bertaina-Anglate

et. al (2006)Olfactory bulbectomy Norman et al. (2004)

Chronic mild stress Papp et al. (2003)Transgenic mice

with downregulation Barden et al. (2005)of GR receptors

Prenatal stress Maccari et al. (2005)Genetically helpless mice El Yacoubi et al. (2006)

7/25/2019 165474d5080ca2364ef142f250d5bfe2

5/6

G. Racagni, Marco A. Riva, M. Popoli: Interaciunea dintre ceasul intern i eficacitatea antidepresiv

102

gic (e.g. 5-HT2C).Mai recent, agomelatina a fost testat n modelul

neajutorrii nvate, pe obolani. Imipramina, melato-nina i antagonistul selectiv de receptor 5-HT2CSB-242 084 au fost i ele evaluate n aceast paradigm(Bertaina-Anglade et al., 2006): la animalele neaju-

torate din grupul control a fost observat un deficit n n-varea evitrii. Agomelatina administrat o dat pe zi,timp de 5 zile a redus semnificativ acest deficit pn laun nivel comparabil cu cel indus de imipramin; mela-tonina i atagonistul de receptor 5-HT2C SB-242084 afost ineficiente. Efectul agomelatinei administrate searaa fost abolit de antagonistul de receptor al melatonineiS 22153. Melatonina sau SB-242084 nu au redusdeficitul la animalele neajutorate din grupul control.Aceste rezultate confirm efectul antidepresiv al ago-melatinei, confirmnd contribuia receptorilor melato-nergici la mecanismul su de aciune.

Agomelatina a fost testat i ntr-un model caresurprinde caracteristicile neuroendocrine ale depresiei oareci transgenici cu disfuncie a receptorului gluco-corticoid (Barden et al., 2005). Agomelatina adminis-trat naintea perioadei de ntuneric renormalizeazcomportamentul aberant al acestor oareci n FST, nmod comparabil cu desipramina i melatonina. Deieste considerat a fi un model pentru anxietate, maidegrab dect pentru depresie, agomelatina a fost tes-tat i prin testul labirintului: efectul acesteai a fostcomparabil cu cel al desipraminei.

Agomelatina a fost eficient n accelerarea rea-justrii ritmurilor circadiene dup inducerea unei

schimbri de faz i mai potent dect melatonina; desi-pramina nu a avut niciun efect. Acest ultim studiuindic astfel c agomelatina are efect att antidepresivct i de reajustare a fazei; aceste proprieti nu par a fimediate de aciunea pe axa hipotalamo-pituitaro-adre-nocortical, deoarece nu au fost nregistrate modificriale nivelurilor de corticosteron, hormon de eliberare acorticotropinei i alte molecule nrudite.

CONCLUZIE

Un antidepresiv cu un mecanism nou de aciune

Agomelatina este un antidepresiv cu un mecanismcomplet nou de aciune, deoarece activitatea ei nu estemediat de mecanismele clasice cum ar fi inhibarearecaptrii sau metabolismului monoaminelor (Agid etal., 2007). Efectul antidepresiv al agomelatinei sebazeaz pe agonismul receptorilor melatonergici iantagonizarea receptorilor 5-HT2C. Prezena acestorreceptori n SNC ar putea proba un potenial sinergismde aciune a receptorilor melatonergici i 5-HT2C.ntr-adevr, receptori melatonergici cu mare afinitateau fost identificai n SNC prin autoradiografie cu 2-[125I]-iodomelatonin (Weaver et al., 1993; Reppert et

al., 1995) i prin hibridizare in situ (Reppert et al.,1988; Weaver i Reppert, 1996; Wu et al., 2006); ncreierul fetal uman, localizarea genei care codeaz

expresia receptorului melatonergic a fost determinatprin hibridizare in situ i a corelat cu legarea 2-[125I]-iodomelatoninei (Thomas et al., 2002). Prezena recep-torilor 5-HT2Cn SNC a fost i ea demonstrat: existun nivel considerabil de imunoreactivitate pentrureceptorii 5-HT2C, n corelaie cu semnalul mai slab

pentru receptorii 5-HT2A i niciun semnal pentru recep-torii 5-HT7 (Moyer i Kennaway, 1999).Un alt argument n favoarea sinergiei acestor

receptori n SNC este prezena fluctuaiilor circadiene laaceti receptori: exprimarea ARNm pentru receptorulmelatonergic MT1, determinat prin hibridizare in situ,se face dup ritmuri clare diurne i circadiene (Masanaet al., 2000), ceea ce sugereaz c ritmicitatea recep-torului melatonergic MT1 este reglat att de lumin cti de ceasul biologic. Legarea 2-[125I]-iodomelatoninein SNC a fost dictat de aceast ritmicitate a exprimrii.Este interesant c receptorul 5-HT2C este singurulreceptor 5-HT

2Ccare prezint un ritm circadian al

expresiei, spre deosebire de celelalte subtipuri de recep-tori ntlnii din abunden, 5-HT21A, 5-HT2A nu audemonstrat un pattern circadian (Holmes et al., 1995,1997).Alte dovezi privind interaciunea funcional din-tre receptorii 5-HT2C i transmisia melatonergic provinde la observaia c un antagonist selectiv al receptorului5-HT2C previne efectele inhibitorii ale luminii asuprasintezei de melatonin (Kennaway et al., 2001).

Astfel, datorit mecanismului su nou de aciune ipotenialei sinergii ntre receptorii melatonergici i 5-HT2C, agomelatina reprezint un exemplu unic n cadrulactivitii de cercetare farmacologic pentru desco-

perirea de noi compui de utilizat n tratamentul depre-siei i tulburrilor de dispoziie (Agid et al., 2007).

Declaraie

Toi autorii sunt consultani pentru Servier. Dr.

Racagni a primit sprijin sub forma unei burse de cer-

cetare de la Servier.

Traducere din limba englez: E. Hriscu

BIBLIOGRAFIE

1. Agid Y, Buzsaki G, Diamond DM, Frackowiak R, Giedd J,Girault JA. et al. (2007). How can drug discovery for psychiatric dis-orders be improved?Nat Rev Drug Discov 6:189-201.

2. Armstrong SM, McNulty OM, Guardiola-Lemaitre B,Redman JR (1993). Successful use of S20098 and melatonin in ananimal model of delayed sleep-phase syndrome (DSPS). PharmacolBiochem Behav 46:15-49.

3. Audinot V, Mailliet F, Lahaye-Brasseur C, Bonnaud A, LeGall A, Amosse C, et al. (2003). New selective ligands of humancloned melatonin MT1, and MT2 receptors. Naunyn SchmiedebergsArch Pharmacol 367:553-561.

4. Barden N, Shink E, Labbe M, Vacher R, Rochford J,Mocaer E (2005). Antidepresant action of aglomelatine (S 20098) ina transgenic mouse model. Prog Neuropsychopharmacol BiolPsychiatry 29:908-916.

5. Bertaina-Anglade V, la Rochelle CD, Boyer PA, Mocaer E

(2006). Antidepresantlike effects of agomelatine (S 20098) in thelearned helplessness model.Behav Pharmacol 17:703-713.6. Bourin M, Mocaer E, Porsolt R (2004). Anlidepressant-like

7/25/2019 165474d5080ca2364ef142f250d5bfe2

6/6

Revista Romn de Psihiatrie, seria a III-a, vol. X, nr. 3-4, 2008

103

activity of S 20098 (agomolatine) in the forced swimming test inrodents: involvement of melatonin and serotonin receptors. JPsychiatry Neurosci 29:126-133.

7. Boulin JA, Audinot V, Ferry G, Delagrange P (2005).Molecular tools to study melatonin pathways and actions. TrendsPharmacol Sci 26:412-419.

8. El Yacoubi M, Coupe B, Gobriel C, Mocaer E, Costentin J,Vaugeois J-M (2006). Chronic agomelatine and fluoxetine treatments

induce antidepressant effects in H/Rouen mice, a new genetic mousemodel of depression.Eur Neuropsychopharmacol 16(Suppl 4):S344.

9. Grassi-Zucconi G, Semprevivo M, Mocaer E, Kristensson K,Bentivoglio M (1996). Melatonin and its new agonist S-20098 rostoresynchronized sleep fragmented by experimental trypanosome infec-tion in the rat.Brain Res Bull 39:63-68.

10. Holmes MC, French KL, Seckl JR (1995). Modulation ofserotonin and corticosteroid receptor gene expression in the rat hip-pocampus with circadian rhythm and stress.Brain Res Mol Brain Res28:186-192.

11. Holmes MC, French KL, Seckl JR (1997). Dysregulation ofdiurnal rhythms of serotonin 5-HT2C and corticosteroid receptorgene expression in the hippocampus with food restriction and gluco-corticoids.J Neurosci 17:4050-4065.

12. Kennaway DJ, Moyer RW (1998). Serotonin 5-HT2C ago-

nists mimic the effect of light pulses on circadian rhythms.Brain Res806:257-270.13. Kennaway DJ, Moyer RW, Voultsios A, Varcoe TJ (2001).

Sorotonin, excitatory amino acids and the photic control of melatoninrhythms and SCN c-FOS in the rat.Brain Res 897:36-43.

14. Kennedy AJ, Gibson EL, OConnell MT, Curzon G (1993).Effects of housing, restraint and chronic treatments with mCPP andsertraline on behavioural responses to mCPP. Psychopharmacology(Berl) 113:262-268.

15. Kennedy SH, Emsley R (2006). Placebo-controlled trial ofagomolatine in tho treatment of major depressive disorder. EurNouropsychopharmacol 16:93-100.

16. Kupfer DJ (1995). Sleep research in depressive illness: clin-ical implications - a tasting menu.Biol Psychiatry 38:391-403.

17. Liu C, Weaver DR, Jin X, Shearman LP, Pieschl RL,Gribkoff VK, et al. (1997). Molecular dissection of two distinct

actions of metatonin on the suprachiasmatic circadian clock.Neuron19:91-102.

18. Loo H, Hale A, DHaenen H (2002). Determination of thedose of agomelatine, a melatoninergic agonist and selective 5-HT(2C) antagonist, in the treatment of major depressive disorder: aplacebo-controlled dose range study. Int Clin Psychopharmacol17:239-247.

19. Maccari S, Morley-Fletcher S, Mairesse J, Viltart O, DaszutaA, Soumier A, et al.(2005). Chronic treatment with agomelatinereversed the decrease in hippocampal cells neurogenesis and survivalin prenatally stressed adults rats. Society for Neurosciences,Washington, Itinerary planner 2005. Abstract 566.8.

20. Martinet L, Guardiola-Lemaitre B, Mocaer E (1996).Entrainment of circadian rhythms by S-20098, a melatonin agonist, isdose and plasma concentration dependent. Pharmacol Biochem

Behav 54:713-718.21. Masana MI, Benloucif S, Dubocovich ML (2000). Circadianrhithym of MT1 melatonin receptor expression in the suprachismaticnucleus of the C3H/HeN mouse.J Pineal Res 28:185-192.

22. Millan MJ, Gobert A, Lejeune F, Dekeyne A, Neowman-Tancredi A, Pasteau V, et al. (2003). The novel melatonin agonistagomelatine (S20098) is an antagonist at 5-hydroxytryptamine2Creceptors, blockade of which enhances the activity of frontocorticaldopaminergic and adrenergic pathways. J Pharmacol Exp Ther306:954-964.

23. Millan MJ, Gobert A, Rivet JM, Adhumeau-Auclair A,Cussac D, Newman-Tancredi A, et al. (2000). Mirtazapine enhancesfrontocortical dopaminergic and corticolimbic andrenergic, but notserotonergic, transmission by blockade of alpha2-adrenergic andserotonin2C receptors: a comparison with citalopram.Eur J Neurosci12:1079-1095.

24. Moore RY, Speh JC (2004). Serotonin innervation of the pri-mate suprachiasmatic nucleus.Brain Res 1010:169-173.

25. Moyer RW, Kennaway DJ (1999). Immunohistochemicallocalization of serotonin receptors in the rat suprachiasmatic nucleus.Neurosci Lett 271:147-150.

26. Norman TR, Cranston I, Irons J (2004). Effect of the novelantidepressant agomelatine in the olfactory bulbectomised rat. Int JNeutopsychopharmacol 7(Suppl 1):S461.

27. Olie JP, Kasper S (2007). Eficacy of agomelatine, aMT1/MT2 receptor agonist with 5-HT2C antagonistic properties,in maior depressive disorder.Int J Neuropsychopharmacol 10:661-673.

28. Papp M, Gruca P, Boyer PA, Mocaer E (2003). Effect ofagomelatine in the chronic mild stress model of depression in the rat.Neuropsychopharmacology 28:694-703.

29. Pickard GE, Rea MA (1997). Seretonergic innervation of thehypothalamic suprachiasmatic nucleus and photic regulation of circa-dian rhythms.Biol Cell 89:513-523.

30. Redman JR, Guardiola-Lemaitre B, Brown M, Delagrange P,Armstrong SM (1955). Dose dependent effects ot S-20098, a mela-tonin agonist, on direction of re-entertaiment of rat circadian activityrhythms. Psychopharmacology (Berl) 118:385-390.

31. Reppert SM, Weaver DR, Rivkees SA, Stopa EG (1988).

Putative melatonin receptors in a human biological clock. Science242:78-81.32. Reppert SM, Godson C, Mahle CD, Weaver DR,

Slaugenhaupt SA, Gusella JF (1995). Molecular characterization ofa second melatonin receptor expressed in human retina and brain:tho Mel1b melatonin receptor. Proc Natl Acad Sci USA 92:8734-8738.

33. Quera Salva MA, Vanier B, Laredo J, Chapotot F, Moulin C,Lofaso F, Guilleminault C (2007). Major depressive disorder, sleepEEG and agomelatine: an open label study.Intl J Neuropsychophar-macol 10:691-696.

34. Souetre E, Salvati E, Belugou JL, Pringuey D, Candito M,Krebs B, et al. (1989). Circadian rhythms in depression and recovery:evidence for blunted amplitude as the main chronobiological abnor-mality. Psychatry Res 28:363-278.

35. Thomas L, Purvis CC, Drew JE, Abramovich DR, WilliamsLM (2002). Melatonin receptors in human fetal brain: 2-[(125)l]iodomelatonin binding and MT1, gene expression. J PinealRes 33:218-224.

36. Van Bemmel AL (1997). The link between sleep and depres-sion: the effects of antidepressants on EEG sleep. J Psychosom Res42:555-564.

37. Van Reeth O, Weibel L, Olivares E, Maccari S, Mocaer E,Turek FW (2001). Melatonin or a melatonin agonist corrects age-related changes in cicardian response to environmental stimulus. AmJ Physiol Regul Integr Comp Physiol 280:R1582-R1591.

38. Weaver DR, Reppert SM (1996). The Mel1a melatoninreceptor gene is expressed in human suprachiasmatic nuclei.NeuroReport8:109-112.

39. Weaver DR, Stehle JH, Stopa EG, Reppert SM (1993).Melatonin receptors in human hypothalamus and pituitary: implica-

tions for circadian and reproductive responses to melatonin. J ClinEndocrinol Metab 76:295-301.

40. Weil ZM, Hotchkiss AK, Gatien ML, Pieke-Dahl S, NelsonRJ (2006). Metalonin receptor (MT1) knockout mice display depres-sion-like behaviors and deficits in sensorimotor gating. Brain ResBull 68:425-429.

41. Wirz-Justice A (1995). Biological rhythms in mood disor-ders. In: Bloom FE, Kupfer DJ, editors. Psychopharmacology: thefourth generation of progress. New York: Raven Press. pp. 999-1017.

42. Wirz-Justice A (2006). Biological rhythms disturbances inmood disorders.Int Clin Psychopharmacol 21 (Suppl 1) S11-S15.

43. Wu L, QIU Y, WAng B, Yu Y, Zhu Z (2006). Asymetricexpression of melatonin receptor mRNA in bilateral paravertebralmuscles in adolescent idiophatic scoliosis Stud Health TechnolInform 123:129-134.

***