13.1 IntroducereProduse farmaceutice sunt supuse contaminare microbiologică și alterarea.

Conservanții sunt definite în a șasea modificare a Directivei privind produsele cosmetice casubstanțe adăugate în produsele pentru scopul principal de inhibare a microorganismelorde creștere ( Directiva Cosmetics 1993) . Conservanți antimicrobieni sunt folosite pentru areduce probabilitatea creșterii microbiene în produse apoase și pentru a reduceșansă de supraviețuire microbiene în produsele anhidră , care pot fi contaminate sauumezită în timpul utilizării . Produse sterile , inclusiv parenterale , irigatii , și oftalmicsoluții , trebuie să rămână steril până când acestea sunt utilizate de cătreconsumator . Dacă produseledeveni contaminate înainte de utilizare , acestea sunt alterate și sunt în încălcare a CEDirectivă și US Food , Drug si cosmetice Act , astfel cum a fost modificat ( Federal Food , Drugcosmetice și Legea 1976 , Directiva cosmetice 1993) .Medicamente sterile în recipiente cu doze multiple trebuie să aibă un sistem de conservare careeste capabil de auto- sterilizare aceste produse trebuie să apară contaminare . nesterileproduse apoase nevoie sistemele de conservare , care să permită reducereamicrobianăbiosarcini la un nivel acceptabil într-un timp rezonabil ( Orth 1979 , 1999a ; Orthși colab . 1998) .© 2007 de către Stephen P. Denyer și Rosamund M. Baird310 Ghid de microbiologică de control în domeniul produselor farmaceutice și dispozitive medicaleObiectivul de conservare produs farmaceutic este de a se asigura că produsuleste microbiologic sigură și stabilă . Testarea eficienței conservanților este efectuat pentru adetermina tipul și concentrația minimă eficientă de conservanți necesareconservarea produsului în timpul fabricării și aplicațiilor concrete de către consumator . acestTestarea este o parte esențială de documentare siguranța și stabilitatea acestor produse .13.2 OBIECTIVELE CONSERVAREA13.2.1 NEVOIA pentru conservarea FARMACEUTICEPRODUSEBacterii, drojdii , mucegaiuri și au diverse cerințe metabolice și sunt capabili săcresc în produsele farmaceutice apoase au găsit substanțe nutritive și cândcondițiile de mediu sunt potrivite . Reglementarea creșterii microbiene de fizicăși agenți chimici a fost prezentată de către Moat și Foster ( 1988) . o înțelegerede modul în care acești factori controla creșterea microbiană este necesară pentru a determina cele maisistem de conservare adecvate necesare în orice produs (vezi capitolul 1 , în cazul în care acesteaFactorii sunt analizate în detaliu ) .Creștere de bacterii , drojdii , mucegaiuri sau de pe , sau în , produse pot face aceste produsenesigure și inacceptabil pentru utilizare . Pericolele de utilizare a produselor contaminate suntdatorită efectului de infecții microbiene sau microbiene dăunătoare produse secundare asupra uman

sănătate . Mai multe sondaje realizate între 1969 și 1977 a relevat contaminarede cosmetice , articole de toaletă și produse farmaceutice ( Dunnigan și Evans 1970 , Bruch1971 , Baird 1977) . McCarthy ( 1980) au raportat că tipare similare de contaminarepentru produse nesterile au fost observate atât în domeniul farmaceutic și cosmeticindustrii . Deși majoritatea producătorilor au identificat punctele critice de controlîn procesele lor și au pus în aplicare [ validate ] proceduri pentru a preveni microbienecontaminare , probleme de contaminare ocazionale apar și au dus la produsreamintește ( Orth 1999b ) .În anii 1960 și 1970 , au existat mai multe rapoarte de infecții determinate de utilizareaproduse contaminate ( a se vedea capitolul 2 ) . Au fost identificate loțiuni pentru mâini și cremeca surse de infecții nozocomiale , care a dus la septicemie din cauza Gram - negativbacterii , în special Escherichia coli , Klebsiella pneumoniae , Enterobacter sp. ,și Serratia spp. . ( Morse și colab . 1967 , Morse și Schönbeck 1968) . Noble și Savin( 1966) au raportat Pseudomonas aeruginosa contaminare a unei creme cu steroizi conservatecu clorocrezol , în urma modificării care crema prin adăugarea decetomacrogol ceara de emulsifiere , parafine , clorcrezol , și apă . Cu toateconcentrație finală de clorocrezol a fost de 0,1 % greutate / volum , ceea ce ar fi fost suficientpentru a inactiva contaminare P. aeruginosa , acest microorganism a persistat înprodus . ( Notă : Noble și Savin raportat că 0,01 % g / v clorocrezol fost suficientăa inhiba mai multe tulpini de P. aeruginosa pe agar nutritiv . ) Cauza contaminăriia fost trasată la o scădere a nivelului de conservare în faza apoasă aprodus , datorită partiționare a conservantului înfaza uleioasă . contaminareprodusului ( eventual cu organismele adaptate ) a fost facilitată de practicareumplere containere folosite . Aceasta a presupus că utilizareaaceluiași conservantului© 2007 de către Stephen P. Denyer și Rosamund M. BairdPrincipii de conservare a 311sistem în produsul modificat ar fi satisfăcătoare, dar , din păcate , nu a fost .Aceasta demonstrează de ce un sistem de conservare trebuie să fie adaptate la un anumit produs( Cowen și Steiger 1977) .Mai multe studii au implicat rimeluri conservate necorespunzător drept cauzade leziuni oculare ( Ahearn et al. 1974 , Wilson et al. 1975 , Wilson și Ahearn 1977) .Deși noi rimeluri au fost rareori contaminate , rimeluri folosite de multe ori au fost contaminatecu o varietate de organisme ( Ahearn și colab . 1974) . Bhadauria și Ahearn(1980 ) a raportat că sistemele de conservare în rimeluri neutilizate deteriorat cutimp . În mod similar , Orth și colab . ( 1987) , urmată de scăderea eficienței conservanților înun șampon care conține proteine în timpul testelor de stabilitate la diferite temperaturi . conservanțiau fost raportate de a absorbi de ambalare și de particule materiale înformulări ( talc, oxizi de fier , și culori) , și să fie inactivate prin tensioactivi ( Orth1997 , și a se vedea capitolul 15 ) .Pericolul relativ creat de contaminare microbiologică de cosmetice sau

Produsele farmaceutice pot fi legate deseveritatea infecției sau bolii nucauze . Dunnigan clasificate Pseudomonas , Proteus , Staphylococcus , Serratia , Streptococcus ,Genurile Penicillium , Aspergillus și Candida ca pericolele pentru sănătate ( Dunnigan1968) . Bruch ( 1972) rafinat clasificarea microorganismelor inacceptabileîn funcție de tipul de produs . Cu intrare de la Madden ( comunicare personală 1990) ,Orth ( 1993) actualizat lista microorganisme neplăcute în funcție de tipul de produs .Clasificarea apare în tabelul 13.1 au fost actualizate în continuare prin includereaBurkholderia sp .TABELUL 13.1Clasificarea inacceptabile Microorganismele după tipul de produsMedicamente sterile Orice organism sau sulf într- un produs steril este inacceptabil .Produsele ochi Pseudomonas aeruginosa este întotdeauna inacceptabil . Alte Pseudomonas sp. ,Burkholderia sp. , Staphylococcus aureus , Serratia marcescens , și S.liquifaciens sunt de obicei inacceptabil .nesterile oralproduseleOrice agent patogen enteric ( de exemplu , Salmonella spp. . , Yersinia spp. . , Campylobacter spp. . )și Escherichia coli sunt întotdeauna inacceptabil . Alte organisme enterice , cum ar fiEnterobacter sp. , Citrobacter sp. , Pseudomonas sp. , Burkholderia sp. ,proteolitice Clostridium spp. . , enterotoxigenic Staphylococcus aureus , patogendrojdii ( Candida albicans ) , și ciuperci producătoare de micotoxine sunt , de obicei,inacceptabil .topic nesterileproduselePseudomonas aeruginosa , Klebsiella spp. . , Staphylococcus aureus , Serratiamarcescens , și S. liquifaciens sunt întotdeauna inacceptabil ; în timp ce Pseudomonasputida , multivorans P. , Burkholderia cepacia , Clostridium perfringens , C. tetani ,și C. Novyi sunt, de obicei inacceptabil .ale tractului genito-urinarproduseleEscherichia coli , Proteus sp. , Serratia marcescens , Pseudomonas aeruginosa ,și multivorans P. sunt întotdeauna inacceptabil ; în timp ce Klebsiella . ,Anitranus Acinetobacter , și A. calcoaceticus sunt, de obicei inacceptabil .Sursa: Adaptat de la Orth , D.S. ( 1993) . Manualul de cosmetice Microbiologie . Marcel Dekker , NewYork. Folosit cu permisiune .© 2007 de către Stephen P. Denyer și Rosamund M. Baird312 Ghid de microbiologică de control în domeniul produselor farmaceutice și dispozitive medicaleDeși efectele directe ale microorganismelor din infectii si boli au fostapreciat de mulți ani , rolul pe care îl joacă în insidios inflamatie , imunomodulare ,

și modificarea fiziologia umană începe doar pentru a fi apreciat .Produse destinate utilizării pe , sau în , organismul trebuie să fie în siguranță . Chiar dacăgermeni aerobi și numărul total de capete de acuzare viabile ale produsului finit poate dezvăluiprezența <10 unități formatoare de colonii ( CFU ) ml - 1 , microbiene rezidual subprodusepoate produce reacții adverse . Problemele create de contaminare microbianăpot fi minimalizate prin utilizarea de materii prime care nu au un istoric deîncărcătură microbiană inacceptabil ( a se vedea capitolul 3 ) , prin aderarea la producție validatepractici pentru a reduce riscul de contaminare microbiană în timpul de prelucrare ( a se vedeaCapitolul 6 ) , precum și prin sterilizarea produselor sau folosind sisteme eficiente de conservare înFormulările apoase .13.2.2 CONSERVAREA produsului în timpul UTILIZAREÎn 1970 , Halleck publicat recomandările Conservarea Subcomitetuluia Asociației Produse de toaletă ( TGA ) Comitetul Microbiologie ( Halleck 1970) .Aceste recomandări au declarat că studiile de conservare ar trebui să ia în considerare produsformulare , condițiile de fabricare , ambalare , stabilitatea produsului , și a continuateficacitatea sistemului de conservant în timpul destinația de către consumator .În 1984 , Eiermann a menționat că datele obținute din sondaje și în timpul US Foodand Drug Administration ( FDA ) inspecțiilor producătorilor de cosmetice a sugeratcă contaminare microbiologică a produselor cosmetice în timpul de fabricație nu a mai fosto problemă majoră de reglementare ( Eiermann 1984) . El a arătat că la întrebarea dacăaceste produse să rămână necontaminate atunci când sunt utilizate de către consumatori nu au fostrezolvate . Acest lucru este abordat în ordinea finală tentativă de reglementare over-the -counter( OTC ) produse de droguri antimicrobiene , în care FDA folosit expresia " în mod eficientconservate " pentru a include conservare în timpul utilizării de către consumator ( Eiermann 1984) .Se crede că utilizarea normală a unor produse de către consumatori supune în mod repetataceste produse la contaminare . De exemplu , produsele de ingrijire a parului ( sampoane , balsamuri ,Produsele antidandruff ) sunt folosite in timpul dusului , care expune acesteproduse pentru diluare cu apă și contaminare cu microorganisme . repetatutilizarea de creme, care necesită un deget de scufundare într -un borcan pentru obținerea produsului , potexpune crema de contaminare și diluare cu sol , microorganisme , șiumiditate pe degete . De asemenea , adaptarea poate apărea în reziduuri de produse prezente pefire de capacul sau gâtul recipientului dacă reziduurile devin diluate cuapă sau contaminate cu fluidele corpului ( sange , urina , lichidele tisulare ) . aceste microorganismepoate deveni adaptate la produs și poate fi introdus în acea

produs atunci când capacul este îndepărtat următoare , ducând la contaminarea microbiană arestul de produs .13.2.3 MICROBIENE ADAPTAREMicroorganismele au diferite capacități metabolice și sunt capabili de a utiliza practicorice organică și unii compuși anorganici ca substraturi pentru creșterea economică . modulareametabolismului bacterian , ca răspuns la substraturi în mediul înconjurător șiproblema© 2007 de către Stephen P. Denyer și Rosamund M. BairdPrincipii de conservare a 313de adaptare microbiene au fost recunoscute de către mai multe lucrari ( Orth și chituri1985, Levy 1987, Orth 1993) . Conservanții pot fi utilizate ca substraturi . aproape șiNielsen ( 1976) au raportatizolarea unei tulpini de Burkholderia cepacia din oilin -de apă ( O / W ), emulsii conservat cu metilparaben și propilparaben . acestizola putea hidrolizează atât esteri paraben și -ar putea folosi ca propilparabensingura sursă de carbon și energie în mass-media minime . Orth ( 1981) au raportat o creșterede Burk . cepacia într-o mână și lotiune de corp aparent conservate în mod corespunzător .Yablonski ( 1978) a raportat importanța de curățare echipamente și de igienizareîn prevenirea contaminării microbiene în instalațiile de fabricare . necorespunzător curățatși echipamente dezinfectate oferă reziduuri de produse diluate care permit microorganismepentru a se adapta la produs și să devină "organisme casa" ( 1981 Orth , Orth și colab . 1996,Orth 1999a ) .Levy ( 1987) afirmă că testarea eficienței conservanților trebuie efectuate cu ajutorulorganisme de testare care prezintă cel mai înalt nivel de rezistență față de un produs conservat .Tulpinile selectate pentru astfel de teste trebuie să fie cel puțin la fel de dificil pentru a inactiva ca microorganismecare pot contamina produsul , fie în timpul de fabricație sau de a folosi deconsumator . Utilizarea microorganismelor adaptate special nu este , cu toate acestea ,recomandată pentru testarea de rutină , deoarece se crede că multe organisme deimportanță pentru industria cosmetică și farmaceutică poate fi adaptată pentru a supraviețuiși să crească în produse conservate în mod corespunzător ( Orth 1981 , 1984 , 1999a ) . Astfel , utilizareaorganisme adaptate la testele de eficacitate de conservare pot face teste imposibil deefectua deoarece aceste organisme nu pot muri când este introdus în produsele pentrucare sunt adaptate .Soluția corectă aproblemei de adaptare microbiene sa nu depinde desporind puterea sistemele de conservare din toate produsele , deoarece acestea potconduce la utilizarea unor niveluri conservarea lor și mai mari decât cele necesare în mod normal .În schimb , pot fi indicate tipuri alternative de ambalaje sau produse reformularepentru a elimina condițiile care ajuta procesul de adaptare . De asemenea , ar putea fi posibilpentru a selecta un conservant care are un indice de adaptare ( AI ), aproape de unitate ( Orth și

Chituri 1985 ) sau un conservant cu coeficient redus de diluare ( η , de asemenea, cunoscut sub numele deconcentrație exponent ) ( Russell et al . 1979 , Hugo și Denyer 1987 , Hurwitz șiMcCarthy 1985 , a se vedea , de asemenea, capitolul 14 ) . Aceasta poate ajuta la minimizarea riscului decontaminare de adaptare care rezultă prin abuz produs, deoarece conservanți deacest tip sunt mai puțin afectate de diluare decât sunt conservanti cu AI mare sau ηvalori , și ar trebui , prin urmare , să exercite un control mai eficient împotriva contaminaremicroorganisme .Orth și colab . ( 1996) a observat că organismele casa poate contamina o producțieplantă din cauza sistemelor de conservare inadecvate , de curățare inadecvate șiproceduri de igienizare ( nerespectarea procedurilor validate sau de fabricație binepractici ) , materii prime contaminate , metode de testare neadecvate , microbianăLimitele stabilite mai mare de <10 CFU.g - 1 pentru produsele apoase , și lipsa de adecvatefollow- up atunci când este detectat contaminare . Aceste lucrări ( Orth 1993 , Orth et al . 1996)raportat că regenerarea ( de exemplu , fenomenul Phoenix ) este un artefact datorateșeculuide proceduri de testare pentru a detecta microorganisme vătămate . Orth ( 1999b ) a avertizat căproceduri destinate pentru a detecta microorganisme viabile de mostre de produse sau de stresmedii nu ar trebui să utilizeze condiții care sunt în mod normal considerate optime pentru© 2007 de către Stephen P. Denyer și Rosamund M. Baird314 Ghid de microbiologică de control în domeniul produselor farmaceutice și dispozitive medicalecreștere [ medii de cultură bogată , temperaturile optime de creștere pentru mezofile (de exemplu , 35la 37 ° C ) , și agitare sau aerare ] , deoarece există numeroase dovezi pentru a demonstra căaceste condiții pot duce la recuperări scăzute de microorganisme , indiferentdacă o numim stare viabilă , dar nonculturable sau fenomenul Phoenix .13.3 Recunoașterea sistem de conservareCONCEPTAcțiunea conservant unei formulări de multe ori este considerat a fi datorat exclusivconservanți utilizate . În practică , cu toate acestea ,sistemul de conservare a unui produs implicăambele substanțe chimice de conservare specifice și constituția fizico-chimice aleprodus ( Orth și colab . 1987, Orth și colab . 1989) . Substanțe chimice de conservare nu acționeazăindependent de produs . Astfel , factori cum ar fi pH-ul , activitatea apei ( aw ) , nutrientdisponibilitate , concentrația de surfactant , agenți de sechestrare , componente neapoase ,ingrediente insolubile , și materiale de interferență (de exemplu , antibiotice , antioxidanți ) vainfluența acțiunea de conservare de orice formulare dată ( a se vedea capitolul 15 ) .Există multe componente formula care pot contribui laconservantuluiSistemul a unui produs (Tabel 13.2 ) . In unele formulări , este posibil să se utilizeze acestefactori, sau obstacole pentru a reduce sau elimina utilizarea de conservanți ( Kabara și Orth

1997 , Orth și Kabara 1998) . De exemplu , este posibil de a utiliza tehnologia obstacol( principii de conservare ), pentru a eliminautilizarea conservanților într -o alfa hidroxiloțiune de acid la pH 3,5 cu suficientă glicerină pentru a reduceaw la 0,85 . un altexemplu de produs de auto- conservare ar putea fi un balsam de păr cu cuaternarCompuși de amoniu la pH < 4 . În toate cazurile , este necesară testarea eficienței conservanțilorpentru a demonstra că formularea este păstrată în mod adecvat .TABELUL 13.2Componente formula care pot contribui la sistemul de conservarea unui produsConservanți, antibioticeAcizi, substanțe alcalineAlcooli ( de exemplu , etil , izopropil , benzii )Agenții tensioactivi cationici ( de exemplu , cetii piridinium )Surfactanți anionici ( de exemplu , săpun , laurilsulfat de sodiu )Esteri ( de exemplu , monolaurat de gliceril, caprilat , hexadecanoat zaharoză )Umectanți ( de exemplu , glicerol , propilen glicol , butilen glicol , sorbitol )Soluți apoase ( de exemplu , zaharuri , dextrine , săruri )Antioxidanți fenolici [ de exemplu , t - butilhidroxitoluen ( BHT ) ; t - butilhidrochinonă ( TBHQ ) ]Agenți de chelatizare ( de exemplu , acidul etilendiaminotetraacetic tetrasodic , acid citric )Glicoli (de exemplu , propilen glicol , butilen glicol , pentilen glicol )colorateParfumuri și aromeSursa: Adaptat de la Orth , DS și Milstein , SR ( 1989) . Cosmet . Toiletr . , 104 ( 10 ) , 91 , 92 , 94-100 ,102 , 103 . Folosit cu permisiune .© 2007 de către Stephen P. Denyer și Rosamund M. BairdPrincipii de conservare a 315Alegerea depinde de conservantformularea ( Cowen și Steiger1977) . Astfel , conservanți pot fi inutile într -o bază de unguent cauzaabsența apei . De asemenea , prezența de antibiotice într-o formulă poate face utilizareaconservanți de specifice inutile ; cu toate acestea ,tipul și concentrația de antibioticva stabili dacă sunt necesare agenți antimicrobieni suplimentari .Microorganismele pot fi rănit sau metabolic ", a subliniat " de expunere adiferite condiții fizice sau chimice , cum ar fi încălzirea la temperaturi sub-letale ,congelare , uscare , peroxid de hidrogen , pH acid , și dezinfectanți . microorganisme stresateîn general, sunt mai predispuse la tensiuni secundare create de nefavorabilecondițiile fizico-chimice găsite în sistemele de conservare decât microorganismele uninjured( Denyer și Stewart 1998 , Orth 1999a ) .13.4IDEAL conservantÎnțelegerea caracteristicile unui conservant ideală ajută pentru a oferi bazapentru alegerea rațională a celui mai potrivit agent ( e) pentru o formulare dată .Caracteristicile dorite ale unui conservant ideala au fost discutate de către mulți autori

și includ următoarele :• Ar trebui să aibă un spectru larg de activitate . In mod ideal , un singur conservantar trebui să fie utilizat ca acest lucru va reduce costurile și , eventual, ar putea reduceiritație sau toxicitatea potențială a formulei .• Ar trebui să fie eficace și stabile în intervalul de valori ale pH-ului întâlniteîn produsele cosmetice și farmaceutice . In mod ideal ,ar trebui conservantulsă fie capabil să funcționeze în mod eficient la orice pH compatibil cu orice produsaplicat local sau luate pe plan intern . În plus , acesta trebuie să fie chimicstabil, astfel că nu există nici o pierdere a eficienței conservanților în timpulteptatePerioada de valabilitate a produsului .• Ar trebui să fie compatibil cu alte ingrediente ale formulării și cumateriale de ambalare . Acest atribut ar împiedica pierderea de conservantpotenta ca rezultat al interacțiunilor cu componente sau ambalaj formulamateriale . Acesta nu trebuie să modifice proprietățile terapeutice ale unui medicament ( de exemplu , pierdereade putere de ingrediente active sau de modificare în farmacocineticeComportamentul de ingrediente active ) , un fenomen care poate să apară dacăconservant reacționat cu componente de formulare .• Aceasta nu ar trebui să afecteze proprietățile fizice ale produsului ( de exemplu , culoare ,claritate , miros , gust , vâscozitate , textură ) . In mod ideal , aceasta nu ar trebui să producă niciinteracțiuni cu componente de formulare care pot modifica aspectul ,textură , aromă , sau performanța formulării .• Ar trebui să aibă un O / W coeficient de partiție adecvat pentru a asigura un sistem eficient deconcentrația conservantului în faza apoasă a produsului .Reacții biologice au loc în sisteme apoase sau la interfața deO / sisteme W ; în consecință , este necesar să se aibă suficientă conservantînfaza apoasă pentru a asigura conservarea adecvată aprodusului .• Ar trebui să inactiveze microorganismele suficient de rapid pentru a preveni microbianăadaptarea lasistemul de conservare . Conservanții sunt folosite în soluție apoasă© 2007 de către Stephen P. Denyer și Rosamund M. Baird316 Ghid de microbiologică de control în domeniul produselor farmaceutice și dispozitive medicaleproduse pentru a le face bactericid și fungicid într-un timp destul de scurtpentru a satisface criteriile de acceptare , a preveni adaptare și de creștere ( Orth 1997 ,1999b ) , și pentru a reduce probabilitatea de persistență microbiene din anhidruProdusele care pot fi contaminate și umezite în timpul utilizării . Se credecare microorganismele contaminante poate fi capabil de a dezvolta rezistenta laun produs în cazul în care sistemul de conservare nu le inactiveaza rapidsuficient pentru a împiedica modificările genetice sau biochimice ( de exemplu , enzimeinducție , modificarea căi metabolice , detoxifiere mediatede hydroperoxidases și oxygenases ), care permit microorganismelor de a se adaptaaprodusului .

• Ar trebui să fie sigur de utilizat . Siguranța include manipularea pur sau concentratmateriale din unitatea de producție , precum șiefectul de conservanțiîn formularea finit asupra consumatorului . În mod ideal , produsul trebuiefi toxic prin ingestie orală , ne-iritant , și nonsensitizing .• Ar trebui să respecte reglementările guvernamentale și producătorii desubstanțe chimice de conservare trebuie să fie înregistrate . Conservantul ar trebui să fieutilizate în conformitate cu nivelurile admise , după caz .• Ar trebui să fie rentabilă de a utiliza . Din punct de vedere comercial , oconcentrație eficientă ar trebui să adauge puțin la costul formulatprodus .Parabenii au fost folosite mai des decât orice alt conservant în cosmeticeproduse ( Steinberg 2004 ) ; cu toate acestea , nici un conservant îndeplinește toate cele de mai suscaracteristicileconservantul ideal pentru toate formulările . O discuție mai detaliatăunora dintre aceste puncte pot fi găsite în capitolele 14 , 15 , 17 , și 18 .13.5 Selectarea tipului și a concentrațieiconservantDupă ce a stabilit conservanți candidate, în funcție de caracteristicile individuale ale acestorașinatura formulării ,selecția finală și concentrațiile necesare pentruconservare satisfăcătoare de produse sunt constatate prin teste de eficacitate de conservare( Capitolul 17 ) . Determinarea eficienței conservanților prin regresia liniarăMetoda ( Orth 1979) este descrisă în capitolul 18 . Cititorul este direcționat către publicațiileprin Orth (1981 , 1984, 1991, 1993, 1999a ) , Hodges și Denyer ( 1996) , și Suttonși colab . ( 1997) pentru comparații ale metodei de regresie liniară cu teste oficiale.13,6 dezvoltare rațională a UNUI PRODUSsistem de conservareEtapele necesare pentrudezvoltarea rațională a unui conservant produs au fostdiscutat ( Orth și Milstein , 1989) . Primul pas este de a revizui formula de produsși introduceți pentru a determina care sunt organisme provocare , cel mai probabil , apoi să decidăcare sunt indicate conservanți , și metoda care în final conservant test este© 2007 de către Stephen P. Denyer și Rosamund M. BairdPrincipii de conservare a 317cel mai adecvat . Probele de produs poate fi apoi preparate , cu cel puțin unproba care conține un sistem de conservare necorespunzătoare , una sau două probe cunivel apropiat de conservant concentrării țintă , și cel puțin o probăcu exces de conservant . Acest lucru oferă probe cu o serie de concentrații aleconservant investigat și care pot fi acum testate pentru eficiența conservanților .Așa cum am menționat anterior , pot fi utilizate mai multe metode de testare a eficacității conservarea lor( Lorenzetti 1984 , Orth 1984 , Parker 1984) . Cititorul este trimis la partenerulManual pentru o discuție de metodele tradiționale de testare de conservanteficacitate ( Hodges și Hanlon 2000) . Cu toate acestea , este important să se folosească o metodă de testare

care este de încredere și este capabil să indiceconcentrația de conservant necesarăpentru sistemul de conservare a produsului pentru a îndeplini criteriile de acceptare . liniarmetoda regresiei ( capitolul 18 ) este recomandată , deoarece oferă cantitativDatele privind cinetica de inactivare . Astfel ,valoarea D pentru fiecare concentrație aconservant utilizat poate fi determinată cu fiecare organism de probă . Dacă conservantulConcentrațiile au fost selectate în mod corect , o familie de curbe va fi obținută . estenecesar să se selectezeconcentrația de conservant necesară pentru a atingedoritRata de deces , astfel încât microorganismele sunt distruse prea repede pentru a le permite să se adaptezeși să crească . Orth și colab . ( 1998) au raportat că bacteriile Gram - negative pot supraviețui șisă crească în cazul în care ratele inițiale de ucidere sunt prea lente , când valorile D au fost de aproximativ 30 de ore sau mai mult .Acest lucru sugerează că formulările care omoara bacteriile gram-negative la rate care se apropielimitele maxime admisibile din Statele Unite ale Americii Farmacopeea si cosmetice,Metode de asociere toaletă , și parfum trebuie utilizat numai cu producție specialămăsuri de precauție ( de umplere aseptică ) sau cu ambalajul care împiedică apa sauintruziune microbiană în produs .13,7 rezistență încrucișată CONSERVANȚILORCU ALTE agenți antimicrobieniRezistenta la antibiotice este în creștere și este o problemă globală serioasă . în timp ce antibioticesunt cunoscute a avea obiective specifice în celule microbiene , biocide (inclusivagenți de conservare ) se crede că au multiple acțiuni asupra celulei , inclusivmodificarea permeabilității membranei , inactivarea enzimelor și interferând cu nucleicacizi . Acesta a fost presupus ca bacteriile nu pot dezvolta rezistenta la biocide , deoareceei nu au obiective specifice . Această credință este contestată de descoperiri în recentaani , și s-a demonstrat că bacteriile au dezvoltat rezistenta latriclosan , clorhexidina , compuși cuaternari de amoniu , și alte biocide( Levy 1998 , McMurry și colab . 1998 , Russell și colab . 1998 , McDonnell și Russell 1999) .Rezistență crescută la antibiotice și dezinfectanți se poate datora mutație sauachiziționarea de material genetic prin transfer de gene orizontal sau plasmide ( Orth 2000 ) .Condiții de creștere pot afecta rezistența la agenții antimicrobieni . Expunerea la aerobiccondiții permite celulelor de a dezvolta toleranta la stres oxidativ ( de exemplu , SOSrăspuns , care include producția de enzime de detoxifiere specii reactive de oxigensi a leziunilor ADN-ului de reparații ) . Expunerea celulelor la doze subinhibitorii de hidrogenperoxid a fost raportată la creșterea rezistenței de Escherichia coli și Salmonella spp. .© 2007 de către Stephen P. Denyer și Rosamund M. Baird318 Ghid de microbiologică de control în domeniul produselor farmaceutice și dispozitive medicalela care agentul ( Demple și Halbrook 1983 , Winquist colab . 1984) . Foame sau scăzutaw a dus la rate mai lent de deces ( valori mai mari D ) pentru P. aeruginosa în timpul

Testarea eficienței conservanților ( Orth și colab . 1998) . Deși acești lucrători nu audemonstrează prezența unor niveluri diferite de proteine de soc termic , concluziile lorau aratat ca expunerea la un stres ajută la pregătirea unei populații de a supraviețui un alttip de stres .Dezinfectant Pin ulei , salicilat , și alți acizi slabi ( benzoat ) poate inducerezistenta la antibiotice multiple într -un număr de organisme ( Cohen și colab . 1993, Lambertși colab . 1997 , moken și colab . 1997 , Gustafson și colab . 1999 , McDonnell și Russell 1999) .McDonnell și Russell ( 1999) au raportat a crescut de rezistență încrucișată la căldură , etanol ,și acid hipocloros . Aceste rapoarte sugereaza ca expunerea la concentrații subletalebiocidelor poate favoriza dezvoltarea de microorganisme cu creștereatoleranță la biocide și alți agenți antimicrobieni ( Orth 2000 ) . În acest moment , ne-amNu aveți suficiente date pentru a afirmă că dezvoltarea de rezistenta la antibiotice a provocatde antimicrobiene sau biocide în studiile de laborator are loc sub produs , utilizarea realăcondiții . Cu toate acestea , producătorii de produse cosmetice si medicamente ar trebui să ia în considerare programelepentru a se asigura că produsele lor nu vor încuraja dezvoltarea drugresistantmicroorganisme ( Orth 2000).13,8 PREZENTAREScopul unui sistem de conservare este de a păstra un produs satisfăcător împotrivaprovocare microbiene în timp ce acesta este în canale comerciale și în mâinile consumatorilor . înPentru a realiza cu succes acest lucru , în considerare pe deplin trebuie să se acorde tuturor factorilorcare pot influența activitatea conservant și să selecteze pentru încercare acele conservantSistemele care vin cel mai apropiat deidealul . Un test de eficacitate conservant poate fi utilizată atuncipentru a determina tipul și concentrația efectivă minimă de conservant ( e) necesarpentru a păstra un produs satisfăcător pentru a atinge nivelul de acceptare recomandată .În scopul de a îndeplini obiectivul de conservare produs farmaceutic , care estepentru a se asigura că produsul este microbiologic sigură și stabilă , poate fi adecvatpentru a efectua o evaluare a riscurilor . In acest , va fi necesar să se determine dacăaplicarea tehnologiei obstacol sau sporind putereasistemul de conservare ( de exemplu ,prin utilizarea de concentrații mai mari de conservanți , prin utilizarea de conservanți suplimentare ,sau ambele) oferă cea mai bună soluție practică pentru problema păstrării produsului , saudacă reformularea produsul sau cu ajutorul unor mijloace alternative de ambalare ( de exemplu ,De asemenea, trebuie luate în considerare ambalj - sau pachete rezistente la poluare) .

14 antimicrobieneConservanți și

Proprietăți lorStephen P. DenyerCUPRINS14.1 Introduction................................................................................................ 32414.2 Factori care afectează Conservant activitate ............................................. ........ 32414.2.1 Concentrația .............................................. ................................ 32514.2.2 Efectul pH-ului ............................................ ..................................... 32714.2.3 Efectul temperaturii ............................................ ..................... 32814.2.4 efect împărțirea în mai multe fază -Systems ...................... 32914.2.5 Predicția de conservant Behavior ........................................... 33114.3 Activitatea antimicrobiana ............................................... ................................ 33114.3.1 Spectrul de activitate ............................................ ....................... 33114.3.2 Rezistența la Conservanți ............................................ ............. 33314.4 potențarea și Sinergia .............................................. ............................. 33314.5 Toxicitate ...................................................................................................... 33414,6 conservant Monografii ............................................... ........................... 33514.6.1 clorura de benzalconiu ............................................. ................. 33614.6.2 benzetoniu clorură de ............................................. ................. 33614.6.3 acid benzoic ( și săruri ) ......................................... ................... 33614.6.4 Alcool benzilic ............................................. ............................... 33714.6.5 Bronopol .............................................. ........................................ 33714.6.6 Hidroxianisol butilat ............................................. .............. 33714.6.7 Cetrimide .............................................. ....................................... 33814.6.8 clorbutanol .............................................. .................................. 33814.6.9 clorhexidină .............................................. ................................ 33814.6.10 clorcrezol .............................................. .................................. 33914.6.11 Cresol .............................................. ............................................. 33914.6.12 Diazolidinyl Uree ............................................. ........................... 33914.6.13 edetic Acid ( și săruri ) ......................................... ...................... 34014.6.14 Etanol .............................................. ........................................... 34014.6.15 Imidurea .............................................. ......................................... 34014.6.16 Parabenii .............................................. ......................................... 341© 2007 de către Stephen P. Denyer și Rosamund M. Baird324 Ghid de microbiologică de control în domeniul produselor farmaceutice și dispozitive medicale14.6.17 fenol .............................................. ............................................ 34114.6.18 fenoxietanol .............................................. ............................. 34214.6.19 feniletanol .............................................. ................................ 34214.6.20 fenilmercuric Sărurile ............................................. ...................... 34214.6.21 propionic ( și săruri ) ......................................... ................. 34214.6.22 Propilen glicol ............................................. ............................ 34314.6.23 sorbic Acid ............................................. ..................................... 34314.6.24 Sulfiți , anorganice ............................................ ......................... 34314.6.25 Tiomersal .............................................. ..................................... 344

References.............................................................................................................. 34414.1 IntroducereAlegerea unui agent adecvat conservant antimicrobian pentru un produs farmaceuticnecesită o analiză atentă a tipului de produs , utilizarea acesteia , caracteristicile de formulare ,și provocarea microbiană probabil ( a se vedea capitolul 13 ) . Selecția se face apoi în mare partede la un fond comun de agenți utilizate în produsele alimentare , cosmetice , de toaletă , și farmaceuticeproduse , și experiența a identificat o serie limitată , în general, cele mai potrivite pentruSituația farmaceutice ( Wallhaeusser 1974 , Chapman 1987 , Matthews 2003 ,Engleză 2006; Tabelul 14.1 ) . Acest capitol se axează pe această listă limitată de conservantagenți pentru a ilustra proprietățile variate și calitățile acestui grup diversde excipienți farmaceutici . Ocazional , cu toate acestea , nici unul dintre agenții descrisepot fi potrivite pentru o anumită aplicație , în care caz , o gamă mai largă de monografiicompilate , de exemplu , prin Wallhaeusser (1984 , 1988) și Paulus ( 1993) , se recomandăpentru consultare . În analiza finală , selecția finală a unui conservantagent poate fi un compromis între înregistrare de acceptabilitate ( Capitolul 19 ) , antimicrobieneeficacitate ( capitolele 17 și 18) , și compatibilitatea produsului ( capitolul 15 ) .14,2 FACTORI CARE AFECTEAZĂ ACTIVITATEA conservantEficienței conservanților este influențată de factori atât intrinseci și extrinseci la țintăorganisme . Factorii intrinseci includnatura , structura și compoziția , și condițiaa microorganismului , împreună cu capacitatea de a rezista , degrada sau inactivaagentul de conservare . Tratamentul detaliată a acestor factori este dată în Gilbert șiWright ( 1987) , Gilbert ( 1988) , Hugo ( 1988) , Chopra ( 1990) , Denyer și Maillard( 2002) , și Russell ( 2004) .Pentru a formulatorul , factorii extrinseci care reflectă mediul extern încare actele de conservare sunt , probabil, de relevanța mai imediat și suntfără îndoială, de o natură mult mai controlabil . Modificări ale concentrației de conservare ,pH-ul produsului , temperatura de depozitare , precum și de produse compoziție poate toate în mod semnificativinfluența activitatea antimicrobiană . Într-o anumită măsură , aceste influențe sunt previzibilecu condiția ca proprietățile agenților de conservare sunt pe deplin recunoscute . următoarelesecțiuni ia în considerare influența potențială a acestor parametri asupra performanțeiagenți de conservare .© 2007 de către Stephen P. Denyer și Rosamund M. BairdConservanți antimicrobieni și proprietățile lor 32514.2.1 CONCENTRAREInvestigațiile de la începutul secolului trecut ( revizuit în Hugo și Denyer 1987)demonstrat în mod clar relația exponențială dintre rata de deces microbiene șiconcentrația de agent antimicrobian . Acest lucru poate fi descris prinecuația :( 14.1 )unde C1 și C2 reprezintă două concentrații ale agentului antimicrobian și t1 șit2 , ori lor de a atinge același nivel de reducere a numărului de viabile .

TABELUL 14.1Principali agenți de conservare antimicrobian active utilizate în produsele farmaceuticeși domeniile lor potențial major de aplicareconservant AgentProduse farmaceuticeInjectabil topică oftalmică oralăClorura de benzalconiu + + +Clorură de benzetoniu + + +Acid benzoic ( + săruri ) + + +Alcoolul benzilic + + +bronopol +Butilhidroxianizol + + +Cetrimide + +Clorbutanol + +Clorhexidina + +Clorocrezol + +Cresol + +Diazolidinyl uree +Acid edetic ( + săruri ) + + + +etanol +Imidurea +Parabeni ( metil , etil , butil ,propil , benzii + săruri )( + ) ( + ) + +Fenol + +fenoxietanol +Feniletanol + +Acid propionic ( + săruri ) + +Propilen glicol + +Acidul sorbic ( + săruri ) + +Sulfiți , + anorganicTiomersal + + +Notă : Aprobarea de reglementare nu poate exista pentru toate aplicațiile din toate țările . Listelor actuale aprobate trebuie săfie consultat pentru a permite statutul de schimbat.( + ) Acum , în general, considerate ca fiind nepotrivite pentru aceste preparate .C1 C2 t1 t2η = η© 2007 de către Stephen P. Denyer și Rosamund M. Baird326 Ghid de microbiologică de control în domeniul produselor farmaceutice și dispozitive medicaleExponentul η este o măsură a efectului de modificări ale concentrației (sau nivelul de diluție )pe rata de deces microbiene și este numită exponentul de concentrare sau coeficientul de diluare

( Russell și McDonnell 2000) .Informațiile obținute din aceste studii cinetice pot fi utilizate pentru a calculaconcentrație exponent al unui agent de conservare microbiocidal de la o matematicărearanjarea Ecuația 14.1 ( vezi ecuația 14.2 de mai jos ), sau printr-o metodă grafică( Denyer și Wallhaeusser 1990) .( 14.2 )Astfel , orice schimbare în activitatea rezultând dintr-o modificare a concentrației conservanțiexponențială în conformitate cu exponentul de concentrație specifică pentru acel agent .În practică ,activitatea unui compus cu o concentrație mare exponentva fi redus semnificativ prin diluare , în timp ce cea a unui agent cu valoare redusă ηvor fi mai grav afectate ( tabelul 14.2 ) . Invers , o creștere a concentrațieiva fi mult mai mare beneficiu de la un compus cu valoare ridicată η decât la un compuscu un exponent concentrație scăzută . Exponenți de concentrare exemplu sunt date pentruo serie de conservanți în Tabelul 14.3 .Este probabil caexponent concentrare într-un fel reflectănaturainteracțiunea dintre agent de conservare și țintă microbiene ( Hugo și Denyer1987) . Într-adevăr , variații în concentrare exponent sunt raportate și acestea aparpentru a reflecta diferențele în atât de proiectare experimentale ( de exemplu , puncte finale antimicrobiene ) șițintă organism . Anumite semne de acest tip variație între organism este văzută învalorile medii din tabelul 14.3 , și exemple mai detaliate ale acestei variații suntdescrise în documentele de Beveridge et al . ( 1980) , Karabit colab . ( 1985, 1986 , 1988) ,Mackie și colab . ( 1986) . În mod evident , experimentare este necesar în cazul în care o valoare exactăeste necesară pentru exponentul de concentrare pentru o anumită situație .TABELUL 14.2Influența concentrației Exponent pe Activitatea antimicrobiana rezidualade un conservant După epuizarea acestuia într-un produsconcentrare ExponentRezidual antimicrobiană Activitatea de conservant ( % )La trei sferturi ( 75 % )de concentrare OriginalLa o jumătate ( 50 % )de concentrare Original1 75 502 56 253 42 12.54 32 65 24 36 18 1.67 13 0,88 10 0.49 7.5 0.2η = -

-log loglog logt tC C2 11 2© 2007 de către Stephen P. Denyer și Rosamund M. BairdConservanți antimicrobieni și proprietățile lor 327Pe scurt ,activitatea unui sistem de conservare pot fi influențate în mod substanțialde schimbări în concentrare și acest lucru poate duce la eșecul său . Deși această schimbarepot apărea prin diluare simplă ( de exemplu , în amestecul de două creme diferit conservate )( Hugo și colab . 1984) , va avea loc , de asemenea, prin orice mecanism care duce la o reducere aagentul activ . Aceasta ar putea include complexarea de conservant cu ingredientele produselor( a se vedea capitolul 15 ) , compartimentare de agent antimicrobian într-o fază neapos( Orth 1997) sau materialul recipientului , sau prin influențe asupra pH ionizare și activitate .14.2.2 influența pH-uluiActivitatea antimicrobiană a multor agenți de conservare este puternic influențată depH-ul mediului , variat prin schimbări în statutul ionic , interacțiune modificat cugrupurilor-țintă pe celula microbiană , și partiționare variabil între produs șiTABELUL 14.3Caracteristici de conservareConservant Concentrația Agent Exponenta optimă pH DomeniuClorură de benzalconiu 3,5 , 1,8 ( y ) , 9 ( m ) Broad ; 4-10Clorură de benzetoniu 1 - 2b Broad ; 4-10Acid benzoic ( + săruri ) 3,5 ( y ) acidă ; 2-5Alcool benzilic 6,6 , 4 ( y ) , 2 ( m ) acid ; < 5Bronopol 0,9 slab acide ; 5-7Butilhidroxianizol 2 - 4b acidCetrimide 1 Broad ; 4-10Clorbutanol 2 acid ; 4Clorhexidina 1.9 neutru ; 5-8Clorcrezol 8,3 acid ; < 8.5Cresol 8 acid ; 9Diazolidinyl uree 1 - 2b Broad ; 3-9De acid edetic ( + săruri ) Broad , dar depinde de sareEtanol 4.5 , 5.7 ( y ) , 3 ( m ) acidImidurea 1 - 2b Broad ; 3-9Parabenii ( metil , etil , butil , propil ,benzil + săruri )2.5 Broad ; 3-9.5Fenol 5,8 , 4 ( y ) , 4,3 ( m ) acidă ; < 9

Fenoxietanol 9 BroadFeniletanol 5,6 acid ; 7Săruri fenilmercuric 1 Neutral ; 6-8Acid propionic 2 - 4b acidă ; S5Propilen glicol 4 - 6b BroadAcidul sorbic 3.1 acid ; < 6.5Sulfiți , anorganic 1.3 , 1.6 ( y ) , 1,8 ( m ) acidă ; 4Tiomersal 1 neutru ; 7-8o Determinat împotriva bacteriilor daca nu este indicat ( m ) pentru mucegai sau ( y) pentru drojdie .b gama anticipat .© 2007 de către Stephen P. Denyer și Rosamund M. Baird328 Ghid de microbiologică de control în domeniul produselor farmaceutice și dispozitive medicalemicroorganism . In general , o celulă microbiană încărcat negativ va interacționa maiputernic cu un agent cationic la un pH ridicat în timp ce în mod eficient respinge agenți anionici .Mai mult , un compus care își exercită activitatea de partiționare în celula țintăeste de natură să facă acest lucru cel mai eficient în ei sindicat , mai degrabă decât forma sa ionizat . pentruexemplu ,activitatea conservanților acizi slabi , cum ar fi acizii benzoic și sorbicconstă în principal în formă neionizată ( nedisociat ) și cea mai mare activitate esteevident, prin urmare , la pH-uri la sau sub pKa lor ( 4,2 și 4,76 , respectiv ) undefracțiune nedisociat va fi de 50% sau mai mare . Cu cunoștințe de conservant pKaeste posibil să se determinegradul de ionizare ( disociere ) de la 14,3 Ecuațiași prin aceasta prezice posibila influență a pH-ului asupra activității :( 14.3 )Influența pH-ului se poate extinde dincolo de limitele de activitate singur , influențândstabilitate conservant ( Moore și Stretton 1981 , Chapman 1987) , interacțiunicu excipienți farmaceutici (a se vedea capitolul 15 ) , și comportamentul partiționare în multiplesisteme de fază ( Secțiunea 14.2.4 ) . Intervale optime de pH sunt date pentru selectateagenți de conservare din tabelul 14.3 .14.2.3 efectul temperaturiiCa și în multe reacții chimice ,activitatea de agenți de conservare , de obicei, creștecu o creștere a temperaturii cu toate că efectele sunt adesea complicatădependența de temperatură a organismului țintă ( Kostenbauder 1983) . Peste un îngustinterval de temperatură , care se poate extinde de la temperaturi de refrigerare la caldura corpului ,și într -un interval de concentrație limitată , este posibil să se descrie efectul temperaturiicu privire la activitatea de conservare , folosind Ecuația 14.4 :( 14.4 )unde t ( T ) reprezintă data decesului , la temperatura T ° C și t ( T + 10 ), timpul de deces la( T + 10 ) ° C. Se obișnuiește să raporteze la temperatură peste temperatura de 10 ° C

diferență ( valoare Q10 ) , dar un coeficient de temperatură ( θ ) pentru o schimbare de temperatura de 1 ° Cpoate fi calculată în mod similar ; Valorile θ sunt în general de ordinul a 1 până la 1,5 caconsecință a caracterului geometric aparent alrelației temperatură - activitate( Berry și Michaels 1950) .Unor coeficienți de temperatură ( valori Q10 ) pentru agentii selectate sunt prezentate în tabelul14.4 . Din aceste valori , se poate observa că pentru conservare răspund diferitla variațiile de temperatură și acest lucru poate fi important în extrapolarea conservantdate de testare de eficacitate de la temperatura camerei de obicei la intervalul recomandat deTemperaturile de depozitare de produse ( a se vedea , de asemenea, capitolul 15 ) . În special , acest lucru poate aveaimplicații importante în produse care sunt recomandate pentru depozitare frigorificăîntre perioadele de utilizare ( Allwood , 1982) .+ -fracțiune nedisociatăconservant acid slab pH pKa= 11 antilog ( )( )ttTT 10Q schimbare în activitate pe10 schimbare ° C a temperaturii )10 ( = ( )+© 2007 de către Stephen P. Denyer și Rosamund M. BairdConservanți antimicrobieni și proprietățile lor 32914.2.4 efect împărțirea IN multe sisteme de fazeEa a fost mult timp recunoscut ( Bean et al 1962 , 1965 ; . Bean 1972) , care antimicrobianăActivitatea constă în principal în faza apoasă a unui sistem bifazic conservate șiPrin urmare, este dependent de concentrația de echilibru aconservantului în aceastăfază . Conservanți va partiție între faze de ulei și apă , în conformitate cucoeficienților lor de partiție ( Tabelul 14.5 ) și raportul relativ de ulei și apă prezentîn sistem . Acest comportament de partiționare și influența acesteia asupra concentrației aposde agent de conservare ( Cw ) poate fi descris prin ecuația 14.5 :( 14,5 )unde C reprezintă concentrația totală de conservant , Kow partiția ulei-apăcoeficientului , iar θulei : raportul de apă . Rezultă că dacă Kow este mare , atuncidevine extrem de dificil să se mențină niveluri adecvate de conservare în cel apos

fază fără o concentrație totală excesivă conservant . Această formulă poate fiaplicat să urmezecomportamentul unui conservant într-un simplu sistem bifazic șiun exemplu lucrat pentru clorocrezol este dată de McCarthy ( 1984) .Faza uleioasă poate fi , în general, considerate a reprezenta orice nemiscibil cu apamaterială , dar trebuie amintit faptul că Kog dintr-un conservant poate varia considerabilîn funcție de tipul de ulei prezente . Într-adevăr, în general, căpartiționare de apă în uleiurile vegetale este mai eficientă decât în uleiuri minerale( Bean 1972 , McCarthy 1984) ; în plus , solubilitatea în apă nu este neapărat unpredictor al comportamentului partiționare ( Tabelul 14.5 ) . In plus ,pH-ul sistemuluipot afecta substanțial partiționare , care pot , de asemenea,dimensiunea picăturii , și, prin urmare suprafațăsuprafață interfacială , de faza de ulei în timpul amestecării .Metoda matematică de mai sus descrie un sistem simplu, care ar fi foarte rargăsit în emulsie si crema de formulări . In aceste situatii , o formulare stabilăar fi menținută , de obicei, prin adăugarea unui emulgator , de obicei, o neionicTABELUL 14.4Influența temperaturii asupra activității Conservantconservant AgentCoeficient de temperatură( Q10 )Clorură de benzalconiu 2.9-5.8Alcool benzilic 2.3-7.2bronopol 2.9clorhexidina 3-16clorcrezol 3-5cresol 3-5etanol 45fenol 5Acidul sorbic 2.3CCK ww o= ++( θ )θ11© 2007 de către Stephen P. Denyer și Rosamund M. Baird330 Ghid de microbiologică de control în domeniul produselor farmaceutice și dispozitive medicale

agent activ de suprafață . Pentru a ține cont de această a treia componentă , Bean și colab . ( 1969)extins ecuație lor de a se adaptaposibilă împărțirea conservantînemulgator micellized sau complexarea acestora :TABELUL 14.5Exemple de solubilitatea și caracteristici partiție pentru agenți de conservareconservant Agentapăsolubilitate( 20-25 ° C )Ulei vegetal :Partition apă( Kow)emulgator :Partition apă( R )Clorură de benzalconiu mare < 1.0 de mareClorura de benzetoniu mare < 1.0 de mareAcidul benzoic Slighta 3.6 , 1.9e MediumBenzilic moderat de alcool 1.3 LowBronopol mare 0,11 LowButilhidroxianizol Poor HighfCetrimide moderat < 1.0 de mareClorbutanol ușoară Highf MediumClorhexidina Ușor de highb 0,04 ( diacetat ) de mareClorcrezol ușoară 117 de înaltăCresol moderată Highf mediu sau scăzutDiazolidinyl uree mare PoorfAcid edetic Slighta Poorfetanol MiscibilImidurea mare PoorfParabeni ( metil , etil ,butil , propil , benzii )Ușor de poora(scădere cucreșterea lanțlungime )4 ( metil ) , 16 ( etil ) ,52 ( propil ) , 280( butil )mareFenol moderat Highf LowFenoxietanol moderat 2.6 Low

Feniletanol moderat 21.5e LowSăruri fenilmercuric ușoară 0,4 LowPropionic Misciblec 0.33ePropilen glicol MiscibilAcidul sorbic Slightd 3.5Sulfiți , anorganic mare PoorfTiomersal mare Poorf LowLimite de solubilitate : mare , > 25 % ; moderat , > 1 % ; ușoară , > 0,05 % ; săraci , < 0,05 % .de săruri de sodiu moderate la mare solubilitate .b digluconat ( ridicat ) , diacetat ( moderat ) , diclorhidrat ( ușoară ) .sare de sodiu C ( ridicat ) .sare d potasiu ( ridicat ) , sare de calciu ( moderat ) .e Octanol : partiție de apă .f solubilitate ulei .© 2007 de către Stephen P. Denyer și Rosamund M. BairdConservanți antimicrobieni și proprietățile lor 331( 14,6 )În această ecuație , C , θ , și Kow au aceleași semnificații ca mai înainte , Cw este acumconcentrația liber în apă , și un nou R termen ,raportul de conservant totale înfaza apoasă lalibere (nelegate ) conservantul în această fază , este introdus .Ordinul de mărime relativă de R pentru agenți de conservare selectate este dată înTabelul 14.5 . In sistemele relativ simple , cu un singur emulgator neionic și conservant ,există o relație liniară clară între R și concentrația de surfactant( Bean 1972, Kostenbauder 1983) ; relatii , de asemenea, depinde de conservantconcentrație au fost descrise ( Dempsey 1996) . Modele mai complexe aufost dezvoltate de-a lungul liniilor de mai sus ( Garrett 1966 ) pentru a include conservant multipleagenți sau sisteme mixte emulgator ( Kazmi și Mitchell 1976 , 1978a , 1978b ) .In cadrul literaturii există exemple de potențare a activității antimicrobieneasociată cu prezența unor concentrații scăzute de surfactant neionic ( Allwood1973, Lehmann 1988; a se vedea , de asemenea, capitolul 15 ) . Acest lucru poate fi atribuit la un surfactantbasedpermeabilizarea celulei bacteriene la agentul antimicrobian , dar aceastafenomen are loc numai într-un interval îngust de concentrație emulgator și pestecritică conservantul concentrație micelară este deplasat în sistem micelară .Conservarea eficientă a sistemelor multifazice este astfel o sarcină complexă , șiatenție deosebită trebuie acordată la proprietățile de partiționare de conservantagent (ți ) ,natura și cantitatea defaza de ulei , precum și proprietățileemulgatorsistem . În cel mai bun , partiționarea de conservant în faza de ulei poate fideclarat de a oferi un rezervor de agent activ pentru a reface deficitul de apoase ;mai probabil , nerecunoscut și inventar pentru partiționare va duce la pierderea decapacitatea de conservant .

14.2.5 PREDICTIE de comportament conservantTratamentele matematice descrise în secțiunile anterioare ( 14.2.1 14.2.3 prin ) poatefi folosite pentru a prezice consecințele schimbărilor de formulare sau alte externeinfluențe asupraactivității antimicrobiene a unui sistem de conservare . Într-adevăr , Bean ( 1972)a demonstrat , din punct de vedere teoretic , cât schimbări în mai mult de un singur factor poatefi cazați într-o abordare matematică combinat . Este posibil , totuși , ca oGama mai complex de influențe vor apărea în practică și capacitatea predictivădin aceste formule pot fi apoi doar calitativ la cel mai bun . În aceste condiții ,experimentare vor fi necesare pentru a descoperi semnificația exactă a fiecărui relevantevariabilă . În acest scop , aplicarea model factorial la evaluarea conservanteficacitate în sistemele farmaceutice este foarte relevant ( Karabit et al . 1989) .14.3 activitate antimicrobiana14.3.1 SPECTRUM DE ACTIVITATEÎn general , un agent de conservare ar trebui să ofere o capacitate microbicid deșiîn mod clar capacitatea de a organiza organismele de contaminare în stază va fi satisfăcătoare înCCK Rww o= ++( θ )θ1© 2007 de către Stephen P. Denyer și Rosamund M. Baird332 Ghid de microbiologică de control în domeniul produselor farmaceutice și dispozitive medicalecele mai multe cazuri . În acest sens ,activitatea sporicidal de mulți conservanți la cameratemperatura este adesea extrem de limitat , dar o bună activitate împotrivaforma vegetativăorganismului trebuie să fie suficientă . Capacitatea unui sistem de conservare ar trebuifi suficiente pentru a rezista la nivelurile anticipate provocare microbiene , în specialîn situațiile în care pot apărea mai multe episoade de contaminare .Un conservant ideală ar trebui să aibă activitate cu spectru larg împotriva atât grampositiveși bacterii gram-negative , mucegaiuri și drojdii . În practică , puțini conservanțiau această capacitate (tabelul 14.6 ), și acest lucru , combinat cu constrângerile impusede proiectare și de formulare tip de produs , locul limitari suplimentare cu privire la spectrulcare poate fi realizat prin utilizarea unui singur agent într -o formulare . Mare grijă trebuie săprin urmare, să fie luate pentru a se asigura că un decalaj percepută în activitate nu conduce laselecție a organismelor insensibile sau crearea de condiții favorabile pentru o maiadaptabil organism alterarea de creștereacontaminant insensibil primar .TABELUL 14,6

Gama de antimicrobieni Activități la concentrații tipice de utilizareconservant AgentbacteriileGram - pozitive gram - negative Drojdii MatrițeClorura de benzalconiu + + ( + + ) * ( + + ) +Clorură de benzetoniu + + ( + + ) * ( + + ) +Acid benzoic ( + săruri ) + + + + +Alcoolul benzilic + + + + +Bronopol ( + + ) + + + +Hidroxianisol butilat ( + + ) + * ( + + ) ( + + )Cetrimide + + ( + + ) * ( + + ) +Clorbutanol + + + + ( + + ) +Clorhexidină + + ( + + ) * ( + + ) +Clorocrezol + + ( + + ) + +Cresol ( + + ) + + +Diazolidinyl uree + + ( + + ) + +Acid edetic ( + săruri ) + + +Etanol + + + + ( + + ) ( + + )Imidurea ( + + ) ( + + ) + +Parabeni ( metil , etil ,propil , butil , benzil + săruri )( + + ) + * ( + + ) ( + + )Fenol ( + + ) + + +Fenoxietanol ( + + ) + + + +Feniletanol ( + + ) + + + +Săruri fenilmercuric + + + + * ( + + ) +Acid propionic ( + săruri ) + + + +Propilen glicol + + + + ( + + ) +Acidul sorbic ( + săruri ) + + + + ( + + )Sulfiți , anorganic + + ( + + ) ( + + )Tiomersal + + ( + + ) ( + + ) ++ + , Activ ; ( + + ) , Moderat activă ; + , Slab activ ; * , Slab activ impotriva Pseudomonas spp. .© 2007 de către Stephen P. Denyer și Rosamund M. BairdConservanți antimicrobieni și proprietățile lor 333În acest sens , îngrijorarea considerabilă a fost ridicată în ceea ce privește recunoscuteDecalaj Pseudomonas unor agenți de conservare ( Croshaw 1977 ) , pentru că acest genreprezintă o mare , și potențial patogen , contaminant de multe farmaceuticepreparate ( a se vedea capitolul 2 ) . Acest lucru a dus la utilizarea pe scară largă de conservantcombinații , nu neapărat pentru a obține potențarea sau sinergie ( secțiunea 14.4 ) , darpur și simplu pentru a combategama probabilă de contaminanți . Astfel de combinații suntamestecuri de parabeni în loc de esteri unice ( acest lucru are avantajul principal decreșterea nivelului de paraben totală care poate fi ținut în soluție ) , parabeni cu fenoxietanol ,

bronopol și parabeni ( deosebit de utile în preparatele alcalineîn cazul în care rapid efectul de " knock -down " a bronopol alcalin - labil poate fi suplimentatde activitatea pe termen lung a parabeni ) , și clorură de benzalconiu cugluconat de clorhexidină ( Croshaw 1977) .14.3.2 REZISTENȚA LA CONSERVANȚILORLa niveluri de utilizare câteva conservanți arată selectivitate în site-ul lor țintă și activitateadesea asociate cu leziuni compuse ( Denyer și Stewart 1998 ) . rezistență ,unde poate fi descoperit , a fost în mod normal asociate cu impermeabilitate celular ,mecanismele de eflux și , rar , inactivarea metabolic ( Denyer și Maillard2002 , Poole 2004 , Russell 2004 , Stickler 2004) ; ocazional aceste procese de rezistențăsunt prezentate pentru a fi împărtășite cu mecanisme de rezistență la antibiotice ( Russell 1997 ,Poole 2004) . Funcționând pe bază de studii care au implicat triclosan ( Heath și colab. 1998 , Heath șiRock 2000) , cu toate acestea , există în prezent o preocupare in curs de dezvoltare care unele conservanți saubiocide poate , la concentrații adecvate , împărtășesc obiective specifice cu antibiotice( McBain și Gilbert 2001) . Deși numai slab evidențiată în prezent , posibilitateade rezistență încrucișată cu antibiotice cere formulatorului de a revizui în mod constantalegerea de agenți de conservare pentru aplicații farmaceutice .14.4 potențarea și sinergiaUn beneficiu ocazionale din utilizarea agenți de conservare în combinație este unaccesoriu în activitate care , dacă într-o măsură suficient de marcat, poate fi consideratsă ne reprezinte adevărata sinergie . Acest fenomen , deși evaziv , a fost pe largraportate ( vezi , de exemplu , Lehmann 1988 și Denyer 1996) . Sinergia este rareori unproprietate căutat în mod deliberat de la combinații de conservare , și aceasta nu ar trebui să fieconfundat cu extinderea spectrului antimicrobian descris în secțiunea 14.3.1 .Dacă atins , este de multe ori de către serendipity deșibaza de predicție sa a fostdescris ( Denyer și colaboratorii 1985; . Denyer 1990 , 1996) .Gradul de sinergie între agenți de conservare depinde acestoraraporturi relative ; aceasta va fi controlată numai prin concentrațiile lor inițiale, înformularea , ci și de acei factori care influențează disponibilitatea lor activăformular ( secțiunea 14.2 ) . Astfel , dacă se încearcă să selecteze combinații sinergicede conservanți , atenția cuvenită trebuie acordată fizico-chimice individualeproprietăți , în scopul de a anticipa comportamentul lor mai probabil într- un sistem de formulat . complexrelațiile doză-răspuns de conservare pot induce în eroare în interpretarea sinergie( Gilliland colab . 1992) , dar acest lucru poate fi calculată din cunoașterea concentrației© 2007 de către Stephen P. Denyer și Rosamund M. Baird334 Ghid de microbiologică de control în domeniul produselor farmaceutice și dispozitive medicaleexponenți ( Lambert și colab . 2003) . Gradul de sinergie poate fi testată în simplăsoluție sau în formulări mai complexe și o parte din metodologice

abordări ale acestui au fost descrise ( Denyer et al. 1985 , Hodges și Hanlon1990 , McCarthy și Ferreira 1990 , Denyer 1996 , dar a se vedea , de asemenea, Lambert și Lambert2003) . Examinarea de laborator a combinații de conservare va elimina , de asemenea,cele care au potențialul de antagonism și metodele pot fi adaptate pentru a studiainteracțiunile excipient ( Pons și colab . 1992 ) .Un fenomen suplimentar pentru sinergie , de asemenea, cunoscut ca provenind din prezentaconservanți , este unul dintre potențare . Aici a activității unui agent antimicrobian esteîmbunătățită prinincluderea unei componente inactiv microbiologic sau o activitate slabăcare sensibilizează probabil ținta microbiene la acțiuni de conservare . clasicexemplu de potențare este că implicarea acidul edetic [ acidul etilendiamintetracetic( EDTA ) ] , care a fost demonstrat în mod clar pentru a mări activitatea unei game de conservantagenți (tabelul 14.7 ) , în special împotriva Pseudomonas aeruginosa unde chelare salePuterea afecteazăstabilitateamembranei exterioare de protecție ( Hart 1984, Lambert și colab .2004) . Recent , un mecanism similar de potențare a fost atribuităbeneficeefect de polimeri ai acidului poliacrilic cu privire la activitatea paraben ( Scalzo et al . 1996) . O continuarede exemplu, a fost deja luată în considerare în secțiunea 14.2.4 , unde concentrații scăzute desurfactanți neionici asistaacțiunea antimicrobiană de agenți de conservare .Cu limitările existente în lista nostru actual de agenți de conservare , este probabilcăutilizarea conservanților în combinație va continua să crească . Pentru amaximiza potențialul lor , și pentru a evita nepotrivirile nefericite , proprietățile lor trebuie săsă fie pe deplin înțeles și exploatat . În acest sens , beneficiile potențiale de sinergie șiefectul potențator de ingrediente de formulare ( a se vedea capitolul 15 ), ca parte a unui " sistemeabordare " ( tehnologie obstacol , Kabara 2006) ar trebui să fie exploatat în avantajul .14.5 TOXICITATEÎn timp ce încercarea de a obține maxim de activitate antimicrobiana de agenti de conservare ,avem nevoie , de asemenea, pentru a minimiza reacție adversă la utilizator . Astfel, agenții de conservare suntTABELUL 14,7O selecție de conservanți A cui este AcțiunePotențat de acid edeticclorură de benzalconiubronopolCetrimideclorhexidinaetanolParabeniifenolfeniletanolacidul sorbic© 2007 de către Stephen P. Denyer și Rosamund M. Baird

Conservanți antimicrobieni și proprietățile lor 335trebuie să fie selectiv toxice și acceptabil în toate aspectele legate de toxicitate , inclusivacute , subacute , și expunerea cronică , reacții locale , toxicitatea pentru reproducere ,mutagenicitate și carcinogenicitate ( Schneider 1984 , Hayden 1996) . acesteacererile au dus la o reducere în intervalul de conservanți considerateacceptabil pentru uz farmaceutic , limitat de aplicare a altora , și a impusrestricții considerabile asupra agenților biocide noi ( Allwood 1978 , Bloomfield1986, Matthews 2003) . O schemă de clasificare util pentru toxigenic potențial canfi găsite în lista de albastru ( o colecție de informații cu privire la ingredientele produselor cosmetice )( Kemper și colab . 2000) . Un tratament ulterior de toxicități conservarea lor pot fi găsiteîn Bronaugh și Maibach ( 1984) , Lautier ( 1984) , Wallhaeusser (1984 , 1988) ,Rowe și colab . ( 2004) , și Goon și colab . ( 2006) .Opinie actual ar sugera că un echilibru satisfăcător între antimicrobieneefect și toxicitatea poate fi realizată prin selecție atentă de conservantconcentrare . In unele cazuri , poate fi acceptabilă pentru a realiza doar o creștereefect inhibitor uciderea sau slab , pentru a evita consecințele toxicologicecare pot apărea de la un nivel ridicat de agent de conservare . Necesitatea de a exercita adecvatecontrolul asupra organismelor recalcitranți este încă , desigur , o condiție prealabilă pentru a eficientconservare .Unul în plus, abordarea adoptată în încercarea de a minimiza potențialul toxicologicdin sistemele de conservare este de a utiliza combinații în care nivelurile submaximale aleagenți de componente pot fi folosite ; în acest sens , beneficiul potential de a combinaeaUnul în plus, abordarea adoptată în încercarea de a minimiza potențialul toxicologicdin sistemele de conservare este de a utiliza combinații în care nivelurile submaximale aleagenți de componente pot fi folosite ; în acest sens , beneficiul potential de a combinaagenți care demonstrează potențarea antimicrobiene sau sinergie este evident . eatrebuie amintit , totuși , faptul căcomportamentul toxicologică a agenților individualipot fi de asemenea modificate în combinație , așa cum poate fi cazul și atunci când specificăIngrediente formulării sunt prezente .14,6 MONOGRAFII conservantÎn această secțiune , monografii scurte sunt prezentate pentru agenții de conservare pe scurtîn Tabelul 14.1 ( a se vedea secțiunea 14.1 ) . Informațiile prezentate este conceput pentru a fi cititîn legătură cu datele prezentate în altă parte în acest capitol . Toleranța de provocareorganisme la inactivators sugerate pentru utilizare în testul eficienței conservanților( PET ) trebuie să fie confirmat de experimentare preliminară și , dacă este găsit nepotrivit ,filtrare prin membrană trebuie să fie considerată ca o abordare alternativă . diluare voințăsă fie întotdeauna un adjuvant util pentruutilizarea inactivators specifice , în special cu celeconservanți cunoscute a avea un exponent concentrație mare . Tipic conservant în utilizareConcentrațiile sunt date doar pentru îndrumare , așa cum concentrația reală

folosită va depinde de tipul de produs . O apreciere mai mult de conservantComportamentul în produsele formulate poate fi dobândită prin consultarea capitolul 13 șiCapitolul 15 . Informații suplimentare de referință este disponibil în Wallhaeusser ( 1984 ,1988) , Paulus ( 1993) , Martindale ( 2002) , Rowe și colab . ( 2004) , și engleză ( 2006) .Pentru o discuție detaliată asupraantimicrobiană testul eficienței conservanților ,cititor se face referire la Manualul de companie ( Hodges și Hanlon 2000) .© 2007 de către Stephen P. Denyer și Rosamund M. Baird336 Ghid de microbiologică de control în domeniul produselor farmaceutice și dispozitive medicale14.6.1 clorură de benzalconiuSinonim (e ) - Amestec de cloruri alchildimetilbenzilamoniu ( alchildimetil( fenilmetil ) clorurile de amoniu ) ; BKCNumărul CAS - 800 1-54-5Clasa de - compus cationic cuaternar de amoniuFormula - formula generală empirică [ C6H5 CH2 · · N ( CH3 ) 2 · R ] CI , în care R reprezintăun amestec de alchili din C8H17 pentru C18H37 cu directorulcomponente reprezentate de C12H25 , C14H29 , și C16H33 ( moleculară mediegreutate de 360 )Stabilitate -Solutions sunt stabile la temperatura camerei pentru perioade prelungite ;stabile la condițiile de autoclavareCompatibilitate - Incompatibil cu surfactanți anionici , sapunuri , citrați ,nitrați , ioduri , metale grele (inclusiv săruri de argint ) , baze , unele oxidanți ,unele amestecuri de cauciuc comerciale , proteine ; sorbită de unele din material plastic șimateriale filtrantePET inactivator - Lecitina și un surfactant neionic , cum ar fi Lubrol W sauTween 80 ( bulion Letheen )Tipic în uz - concentrație 0.002 - 0.02 %14.6.2 benzetoniu CHLORIDESinonim (e ) - N , N - dimetil - N - [ 2 - [ 2-4 - ( 1,1,3,3 - tetrametil - butil ) fenoxi ]etoxi ] etil ] clorură de benzen - metanaminiu ; BZTNumărul CAS -121-54-0Clasa de - compus cationic cuaternar de amoniuFormula - C27H42 empirice ClNO2 , greutate moleculară 448.1- O bună stabilitate , soluții apoase stabile pentru autoclavareCompatibilitate - Incompatibil cu săpunuri și surfactanți anionici ; pot fiprecipitat în unele soluții de sarePET inactivator - Lecitina și un surfactant neionic , cum ar fi Lubrol W sauTween 80 ( bulion Letheen )Tipic în uz - concentrație 0,01 la 0,5 %14.6.3 benzoic ( ȘI SĂRURILE )Sinonim (e ) - benzen carboxilic ; Acid fenilcarboxilic ; benzoat de sodiusareNumărul CAS : 65-85-0

Clasă de acid slab - compus organic ( sau sare )Formula empirică - C6H5 · CO2H ; greutate moleculară 122,1 , benzoat de sodiu 162- Stabilitate Stabil la pH scăzut ; stabil pentru autoclavareCompatibilitate - Incompatibil cu sărurile ferice și săruri de metale grele , neionicsurfactanți , compuși cuaternari și gelatină ; pierdere de activitate înprezența de proteine , glicerol , și caolinPET inactivator - Diluarea și agent tensioactiv neionic cum ar fi Tween 80Tipic în uz - concentrație 0,1 la 0,5 %© 2007 de către Stephen P. Denyer și Rosamund M. BairdConservanți antimicrobieni și proprietățile lor 33714.6.4 BENZILIC ALCOOLSinonim (e ) - benzenmetanol ; Fenilcarbinol ; fenilmetanol ; α - hidroxitoluenNumărul CAS : 100-51-6Clasă de compuși - alcoolFormula empirică - C6H5 · CH2OH , greutate moleculară 108,1- Stabilitate Stabil în condiții de autoclavare ; oxidează încet la benzaldehidași acid benzoic în aer , redus prin saturarea soluții cu azot ;deshidratează la pH scăzutCompatibilitate - Incompatibil cu agenți de oxidare ; Activitatea redusă cu neionictensioactivi ; incompatibile cu unele materiale de ambalare și de metilcelulozăPET inactivator - Diluarea și agent tensioactiv neionic cum ar fi Tween 80Tipic în uz - concentrație 1 la 3 %14.6.5 bronopolSinonim (e ) - 2 - brom - 2 - nitropropan - 1 ,3 - diol ; 2 - brom - 2 - nitro - 1 ,3 - propandiol ;BNPDNumărul CAS -52-52-7Clasă de - compus Alifatic halogenonitro diolFormula empirică - C3H6BrNO4 , greutate moleculară 200- Stabilitate Stabil în soluție apoasă la pH scăzut ( < 5 ) și poate fi depozitat latemperatura camerei timp de până la 2 ani, cu nici o descompunere sau de cel puțin1 lună la 50 ° C ; creșteri de descompunere , în lumina , la temperaturi ridicateși în pH alcalin ; descompunere accelerată în prezența de fierși aluminiu ; instabil în soluții anhidre de glicerolCompatibilitate - mic sau nu inactivarea de anionici, cationici , sau neionicsurfactanți , proteine, sau ser ; Compuși sulfidril ( cisteina , tioglicolat ) ,tiosulfat , și metabisulfit sunt semnificativ antagonisteCompuși PET inactivator - sulfhidril , cum ar fi cisteina sau tioglicolatTipic în uz - concentrație 0,01 la 0,1 %14.6.6 butilhidroxianisolSinonim (e ) - 2 -terț - butil - 4 - metoxifenol ; 1,1 - dimetiletil - 4 - metoxi-fenol ;BHA ; E320Numărul CAS -25013-16-5Clasa de compus fenolic -

Formula empirică - C11H16 · O2 , greutate moleculară 180.3Cantitățile de stabilitate - Trace de metale și expunerea la lumină cauzele decolorareși pierderea de activitateCompatibilitate - Incompatibil cu agenți de oxidare și sărurile fericePET inactivator - Diluarea și agent tensioactiv neionic cum ar fi Tween 80Tipic în uz - concentrație 0.005-.02 %© 2007 de către Stephen P. Denyer și Rosamund M. Baird338 Ghid de microbiologică de control în domeniul produselor farmaceutice și dispozitive medicale14.6.7 CetrimideSinonim (e ) - alchiltrimetilamoniu bromură ; tetradeciltrimetilamoniubromură ; bromură de cetiltrimetilamoniu ( CTAB ) ; certimoniubromură și CTAB au fost aplicate anterior pentru cetrimide cahexadeciltrimetilamoniupregătire bromurăNumărul CAS - Cetrimide , 8044-71-1 ; bromură de tetradeciltrimetilamoniu ,1119-97-71 ; bromură hexadecylammonium , 57-09-0Clasa de - compus cationic cuaternar de amoniuTetradeciltrimetilamoniu bromură formula empirică - În principal cucantități mici de bromuri - dodecil și hexadeciltrimetilamoniu ;conține nu mai puțin de 96 % din alchiltrimetilamoniu bromuri calculateca C17H38BrN , greutate moleculară 336.4 ; Componenta principală a fostanterior C19H42BrN ( bromură de hexadeciltrimetilamoniu ) (BritishFarmacopeea 1953 )- Stabilitate Stabil în soluție și a condițiilor de autoclavareCompatibilitate - Incompatibil cu săpunuri și alți surfactanți anionici , de înaltăconcentrații de surfactanți neionici , nitrați ( inclusiv fenilmercuricnitrat ) , metale grele, unele oxidanți, unele baze, bentonita , tipuri de cauciuc ,și proteinePET inactivator - Lecitina și un surfactant neionic , cum ar fi Lubrol W sauTween 80 ( bulion Letheen )Tipic în uz - concentrație 0.0 1 la 0,1%14.6.8 clorbutanolSinonim (e ) -1,1,1 - triclor - 2 - metilpropan - 2 - ol ; clorbutol ; clorbutanol ;acetonechloroformNumărul CAS : 57-15-8Clasă de compuși - alcoolFormula empirică - C4H7Cl3O , greutate moleculară 177,5Stabilitate - descompune în soluții apoase la încălzire , mai ales încondiții alcaline ; pierderi din soluție ca urmare a volatilitățiiCompatibilitate - Incompatibil cu tensioactivi neionici și baze ; absorbitde polietilenă și polipropilenă containere , bentonită și magneziutrisilicatPET inactivator - Diluarea și agent tensioactiv neionic cum ar fi Tween 80Tipic în uz - concentrație 0.3-0.5 %

14.6.9 CLORHEXIDINEISinonim (e ) -1,1 - hexamethylenebis [ 5 - ( 4 - clorfenil ) biguanide ] ; 1,6 -bis ( 5 - p - chlorophenylbiguanido ) hexan , ca ( di ) acetat , ( di ) gluconat , și( di ) săruri de clorhidratCAS : 55-56-1 ( baza de clorhexidina )Clasă de bisbiguanide - compus cationici© 2007 de către Stephen P. Denyer și Rosamund M. BairdConservanți antimicrobieni și proprietățile lor 339Empirică formula formula - Base C22H30Cl2N10 ; diacetat ( 2C2H402 ) , moleculargreutate 625.6 ; digluconat ( 2C6H1207 ) , greutate moleculară 897.9 ; diclorhidrat( 2HCI ) , greutate moleculară 578.4Stabilitatea - general instabile la temperaturi ridicate , care se descompune pentru a da o urmăcantități de 4 - cloranilină , dar , în condiții corespunzătoare , sărurile pot fisterilizate prin autoclavare la 115 ° C timp de 30 min ; pH-ul alcalin promoveaza descompunereCompatibilitate - Incompatibil cu săpunuri și alți agenți anionici , diversegume și alginat de sodiu ; forme săruri insolubile cu , de exemplu , borați ,bicarbonați , carbonați , cloruri , citrați , fosfați, sulfați și laconcentrații de 0,05 %PET inactivator - Lecitina și un surfactant neionic , cum ar fi Lubrol W sauTween 80 ( bulion Letheen )Tipic în uz - concentrație 0,01 la 0,1 %14.6.10 clorcrezolSinonim (e ) - 4 - cloro - 3 - metil-fenol ; p - clor - m - crezol ; 2 - cloro - 5 -hidroxitoluen ; PCMCNumărul CAS -59-50-7Clasă de - compus fenolic halogenațiFormula empirică - C7H7ClO , greutate moleculară 142,6Solutie Stabilitatea - apoase rândul său, galben în lumină și aer ; soluții în apăsunt stabile la autoclavare și cele în ulei sau glicerol la 160 ° C timp de expunere de 1 orăCompatibilitate - Reducerea activității în prezența agenților activi de suprafață neionici ;decolorare cu săruri de fier ; de absorbție a unor materiale plasticePET inactivator - Diluarea și agent tensioactiv neionic cum ar fi Tween 80Tipic în utilizare concentrație de 0,1 %14.6.11 cresolSinonim (e ) - metil fenol ; 3 - crezol ; m - crezol ; Acid cresilic ; hidroxitoluenNumărul CAS -1319-77-3Clasa de compus fenolic -Empiric formula CH3 - C6H4 · · OH , un amestec de orto , meta și para izomeridar predominantizomerul meta , greutate moleculară 108,1Solutie Stabilitatea - apoase rândul său, galben în lumină și aer ; nu sunt adecvate pentrupreparatele liofilizateActivitatea redus de compatibilitate în prezența agenților activi de suprafață neioniciPET inactivator - Diluarea și agent tensioactiv neionic cum ar fi Tween 80

Tipic în uz - concentrație 0.15 - 0.3 %14.6.12 Diazolidinyl UREASinonim (e ) - N - ( hidroximetil ) - N - ( 1,3 - dihidroximetil - 2 ,5 - dioxo - 4 - imidazolidinil ) -N' - ( hidroximetil ) ureeNumăr CAS : 78491-02-8© 2007 de către Stephen P. Denyer și Rosamund M. Baird340 Ghid de microbiologică de control în domeniul produselor farmaceutice și dispozitive medicaleClasă de - compus heterociclic uree derivatFormula empirică - C8H14N4O7 , greutate moleculară 278.2Stabilitate - Higroscopic ; foarte stabil , cu eliberare lentă de formaldehidă înFormulările pe bază de apăCompatibilitate - Compatibil cu mulți excipienți , inclusiv proteine , neionicsurfactanți și lecitinăPET inactivator - Diluarea , eventual cu lecitină - Tween 80 - tioglicolatmediuTipic în uz - concentrație 0,1 la 0,5 %14.6.13 edetic ACID ( ȘI SĂRURILE )Sinonim (e ) - N , N - 1 ,2 - etandiilbis [ N - ( carboximetil ) glicina ] ; etilendiaminotetraaceticacidul ; EDTA ; săruri de potasiu, sodiu , calciu șiNumărul CAS -60- 00 - 4Clasă de compuși - poli agent de chelare de acidFormula empirică - C10H16N2O8 , greutate moleculară 292,2Solutie Stabilitatea - apoase sunt stabile pentru autoclavareCompatibilitate - Incompatibil cu agenți de oxidare , tare baze , șiionii metalelor polivalente ; Activitatea redusă în prezența ionilor metalici bivalențiPET inactivator - diluare , cu posibil adaos de calciu sau magneziusareTipic în uz - concentrație 0,01 la 0,1 %14.6.14 ETHANOLAlcool Sinonim (e ) - etil ; alcool deshidratat ; alcool absolut ; alcool( 95 % etanol )Numărul CAS -64-17-5Clasă de compuși - alcoolFormula empirică - C2H5OH , greutate moleculară 46,1Soluții apoase de Stabilitate - stabil pentru autoclavare în recipiente închise , darsunt necesare condiții specialeCompatibilitate - Utilizat ca solvent sau co-solvent în preparate farmaceuticeși ca bază pentru producerea de tincturi ; Activitatea antimicrobiană redusăîn prezența agenților tensioactivi neioniciPET inactivator - DiluareTipic în utilizare utilizat concentrație - Rar numai pentru capacitatea sa de conservare ,

care este satisfăcătoare numai în concentrații de peste 15 până la 20 % și esteoptim bactericid la 60 la 70%14.6.15 IMIDUREASinonim (e ) - N , N - metilen bis { N - ( hidroximetil ) -2,5 - dioxo - 4 - imidazolidiniluree } ; imidazolidinil ureeNumărul CAS -39236-46-9Clasă de - compus heterociclic uree derivat© 2007 de către Stephen P. Denyer și Rosamund M. BairdConservanți antimicrobieni și proprietățile lor 341Formula empirică - C11H16N8O8 , greutate moleculară 388,3Stabilitate - Higroscopic ; stabil , dar nu formaldehidă de presă în baza de apaformulăriCompatibilitate - Compatibil cu mulți excipienți , inclusiv proteine , neionicsurfactanți , și lecitinăPET inactivator : Diluarea , eventual cu lecitină - Tween 80 - tioglicolatglicină mediu sauTipic în uz - concentrație 0.03-0.5 %14.6.16 PARABENSSinonim (e ) - Esteri ai p-hidroxibenzoic ( PHB ) Acid [ metil , etil , propil ,butil și benzil ( NIPA ) ] , precum și sărurile lor de sodiu ; Esteri PHB ; esteri NIPANumărul CAS - metil ( 99-76-3 ) , etil ( 120-47-8 ) , propil ( 94-13-3 ) , butil( 94-26-8 ) , benzil ( 94-18-8 )Clasă de ester al acidului benzoic , compusFormula empirică - HO · · C6H5CO2 R , în care R reprezintă CH3 ( metil ester,greutate moleculară 152,1 ) , C2H5 ( ester etilic , greutate moleculară 166,2 ) , C3H7( propilic , greutate moleculară 180,2 ) , C4H9 ( ester butilic , greutate moleculară194.2 ) , sau CH2 C6H5 · ( ester benzilic , greutate moleculară 228,2 ) ; generalulFormula pentru sarea de sodiu este Na • O • C6H5CO2 · R cu o greutate molecularăcreștere de 22 pe fiecare ester respectiv- Stabilitate Stabil ; Stabilitatea chimică scade odată cu creșterea pH-ului , cu importanteHidroliza are loc la pH puternic alcalin și la temperaturi ridicate ;soluții acide poate rezista , în general, condițiile de autoclavare ; sensibilla expunerea la lumina excesivăCompatibilitate - o anumită reducere a activității văzut cu agenți anionici , neionicisurfactanți, metilceluloză , gelatină , povidonă , și proteine ; incompatibil cubaze și săruri de fier ; unor pigmenți adsorbi parabeni reduc activitateaPET inactivator - Diluarea și surfactanți neionici cum ar fi Tween 80Tipic în uz concentrație de până la 0,4% ester singur sau 0,8% pentru un amestecde esteri ; în general, 0,2 % metil paraben , 0,15 % etilparaben , 0,02 % propil -și butilparaben și 0,006 % benzilparaben14.6.17 FENOLSinonim (e ) - fenolic de acid ; hidroxibenzenNumărul CAS -108-95-2Clasa de compus fenolic -

Empiric formula C6H5 - OH · , greutate moleculară 94,1Expunerea la lumina stabilitate excesivă din aer va cataliza de oxidare și să conducă ladecolorarea soluției ; soluții apoase sunt soluții autoclavabile , și uleioasepoate fi sterilizat prin 150 ° C tratament termic uscat timp de 1 orăCompatibilitate - Incompatibil cu săruri alcaline , săruri de fier , și anumite medicamente ;Activitatea redusă cu agenți tensioactivi neioniciPET inactivator - Diluarea și agent tensioactiv neionic cum ar fi Tween 80Tipic în uz - concentrație 0.25 - 0.5 %© 2007 de către Stephen P. Denyer și Rosamund M. Baird342 Ghid de microbiologică de control în domeniul produselor farmaceutice și dispozitive medicale14.6.18 fenoxietanolSinonim (e ) - 2 - fenoxietanol ; phenoxetol ; etilen glicol monophenyleter ; alcool β - fenoxietilNumărul CAS -122- 99 - 6Clasă de compuși - alcoolFormula empirică - C8H10O2 , greutate moleculară 138,2- Stabilitate Stabil ; soluții apoase sterilizate prin autoclavareCompatibilitate - Compatibil cu surfactanți anionici și cationici ; redusActivitatea în prezența unor agenți neioniciPET inactivator - Diluarea și agent tensioactiv neionic cum ar fi Tween 80Tipic în utilizare concentrație 1,0 %14.6.19 feniletanolSinonim (e ) - 2 - feniletanol ; β - feniletil alcool ; alcool fenetil ;benzil carbinolNumărul CAS -60-12-8Clasă de compuși - alcoolEmpiric formula C6H5 - CH2 · · CH2OH , greutate moleculară 122,2Stabilitate stabilitate Poor cu oxidanțiCompatibilitate - parțial inactivat prin tensioactivi neioniciPET inactivator - Diluarea și agent tensioactiv neionic cum ar fi Tween 80Tipic în uz - concentrație 0.3-0.5 %14.6.20 SARURI fenilmercuricSinonim (e ) - Ca acetat fenilmercuric ( PMA , acetoxyphenylmercury ) ,borat fenilmercuric ( PMB ) , și azotat fenilmercuric săruri ( PMN )Numărul CAS - acetat ( 62-38-4 ) , borat ( 8017-88-7 ) , azotat ( 55-68-5 )Clasă de mercur organic , compus cationiciFormula empirică - C6H5HgO · · CO CH3 ( sare acetat , greutate moleculară 336,7 ) ,C6H5Hg • O • B ( OH ) 2 și C6H5Hg · OH ( sare borat de bază , greutate moleculară633.2 ) , C6H5 · · Hg NO3 și C6H5 · · Hg OH ( sare nitrat de bază , greutate moleculară634.4 )Stabilitate sensibil la lumina excesivă și de expunere aerCompatibilitate - Incompatibil cu halogenuri , aluminiu și alte metale ,amoniac și săruri de amoniu , sulfuri , și thioglycollates ; activitatea poate

fi redus în prezența de emulsionare anionic și de suspendare ; puteaadsorbit de polietilenă și anumite componente din cauciuc ; compatibil cuanumitor agenți tensioactivi neioniciCompuși PET inactivator - sulfhidril , cum ar fi cisteina sau tioglicolatTipic în - uz- de concentrare 0.001-0.002 %14.6.21 propionic ( ȘI SĂRURILE )Sinonim (e ) - Ethylformic acidului ; Acid metilacetic ; propanoic© 2007 de către Stephen P. Denyer și Rosamund M. BairdConservanți antimicrobieni și proprietățile lor 343Numărul CAS -79 -09- 4; 6700-17-0 ( sare de sodiu )Clasă de acid slab - compus organic ( sau sare )Formula empirică - C3H6O2 , greutate moleculară 74,1 ; C3H5NaO2 xH2O ( hidratat⋅sare de sodiu ) , greutate moleculară de monohidrat 114,1Stabilitate - delicvescentă- Compatibilitate Similar cu acid benzoic . Incompatibil cu baze, amoniac ,amine și halogeni ; poate fi sărat de la soluție apoasă de plusde clorură de calciu și alte săruriPET inactivator - Diluarea și agent tensioactiv neionic cum ar fi Tween 80Tipic în uz concentrație - 0,3 % , până la 5 % ca agent antifungic14.6.22 PROPILENGLICOLSinonim (e ) -1,2 - dihidroxipropan ; 2 - hydroxypropanol ; propan - 1 ,2 - diol ;metil glicolNumărul CAS -57-55-6Clasă de compuși - alcoolFormula empirică - C3H8O2 , greutate moleculară 76,1Stabilitate - oxidează în aer, la temperaturi ridicate ; Soluțiile apoase pot fisterilizat prin autoclavare ; higroscopiceCompatibilitate - Incompatibil cu agenți oxidanțiPET inactivator -Diluare , incluzând eventual un agent activ de suprafață neionic cum ar fiTween 80Tipic în uz concentrație 15 până la 30 %14.6.23 ACID SORBICSinonim (e ) -2,4 - hexadienoic ; Acid 2 - propenylacrylic ; calciu sau de potasiusăruri de sorbatNumărul CAS -22500-92-1Clasă de acid slab - compus organicFormula empirică - C6H8O2 , greutate moleculară 112,1 ; sorbat de potasiuC6H7KO2 , greutate moleculară 150,2Stabilitate sensibil la lumină și de expunere a aerului ; oxidare care apar cele mai multerapid în soluție apoasă ; instabil într -o varietate de containere cu excepția cazului cânddepozitate la temperaturi de refrigerare sau în prezența unui antioxidantCompatibilitate - Apare compatibil cu gume vegetale , proteine, și gelatină ;doar ușor incompatibilă cu surfactanți neionici ; incompatibilcu baze , oxidanți și agenți de reducere

PET inactivator - Diluarea și agent tensioactiv neionic cum ar fi Tween 80Tipic în uz - concentrație 0.05-0.2 %14.6.24 SULFIȚILOR , ANORGANICSulfiților Sinonim (e ) - anorganice , inclusiv sulfit de sodiu / potasiu , șimetabisulfit de sodiu - potasiu ( pirosulfit )© 2007 de către Stephen P. Denyer și Rosamund M. Baird344 Ghid de microbiologică de control în domeniul produselor farmaceutice și dispozitive medicaleNumăr CAS : sulfit de sodiu ( 7757-83-7 ) , metabisulfit de sodiu ( 7681 -57-4 )Clasa de acid compus anorganicFormula empirică - Na2SO3 și K2SO3 ( sulfiți de sodiu și de potasiu ,mase moleculare anhidre 126.1 și 158.3 , respectiv ) ; NaS2O5 șiK2S2O5 ( metabisulphites sodiu și potasiu , greutăți moleculare 190.1și 222.3 , respectiv )Stabilitate instabilă în soluție , care se descompune în aer mai ales la încălzire ;autoclavare necesită îndepărtarea de aer ; dextroză reduce stabilitateametabisulfitMetabisulfit de compatibilitate - sodiu folosit , de obicei, în condiții acideunde activitatea antimicrobiană este încurajată de eliberare a dioxidului de sulfși acid sulfuros ; sulfit de sodiu este incompatibilă cu acizi tari șieste de obicei preferată pentru utilizarea în preparate alcaline ; sulfiților anorganici suntincompatibil cu agenți de oxidare ; metabisulfit de sodiu pot interacționacu cauciucCompuși PET inactivator - sulfhidril , cum ar fi cisteina și tioglicolatTipic în utilizare concentrație de 0,1 %14.6.25 tiomersalSinonim (e ) de sodiu - ( 2 - carboxyphenylthio ) etilmercur ; o- sodiu ( ethylmercurithio )benzoat ; mercuritiosalicilatul etil de sodiu ; thiomersalate ;thimerosal ; mercurothiolateNumărul CAS : 54-64-8Clasă de compuși - anionic organic mercurialFormula empirică - C9H9HgNaO2S , greutate moleculară 404,8Solutie Stabilitatea - apoase sunt destul de stabile la căldură și pot fi sterilizateprin autoclavare , dar sunt labile la lumină și mai puțin stabil în condiții alcaline ;urme de ioni de cupru , fier , zinc și creșterea labilitate căldură ; stabilitatea redusîn soluții de clorură de sodiuCompatibilitate - Incompatibil cu acizi tari și baze , iod , grelesăruri metalice ( inclusiv compuși fenilmercuric ) , amoniu cuaternarcompuși , lecitină, tioglicolat și proteine ; pot adsorbi la diversetipuri de cauciuc și mase plastice , în special din polietilenă ; Acid edetic șimetabisulfit de sodiu poate reduce eficiența conservanțilorCompuși PET inactivator - sulfhidril , cum ar fi cisteina și tioglicolatsau mediu de 80 - tioglicolat - lecitină TweenTipic în uz - concentrație 0.002 la 0.01 %