PROLIFERĂRILE MALIGNE ALE CELULELOR LIMFOIDE

Celulele implicate în răspunsul imun pot suferi procese de malignizare. Imunoproliferările reprezintă un grup heterogen de boli maligne care se încadrează în categoria mai largă a hemopatiilor maligne. Proliferarea necontrolată a clonelor de celule canceroase este însoţită de tulburări ale diferenţierii şi de alterarea variabilă a răspunsului imun.

Multe din aspectele de diferenţiere celulară din măduva hematogenă, care interesează atât precursorii normali cât şi celulele malignizate, au putut fi clarificate numai prin tehnici imunologice.

Hemopatiile maligne cuprind trei grupe mari de boli prezentate în tabelul 1.

Proliferările celulelor stem leucemiile acute : mieloide şi limfoide leucemiile cronice : granulocitară şi limfatică sindroamele mielodisplazice

Limfoamele maligne boala Hodgkin limfoamele non-hodgkiniene

Gamapatiile monoclonale gamapatiile monoclonale esenţiale şi secundare mielomul multiplu sau plasmocitomul malign macroglobulinemia Waldenstrom boala lanţurilor grele

Nu se cunoaşte exact mecanismul de producere al hemopatiilor maligne. Sunt incriminate în principal: iradierea, unele substanţe chimice din mediu (benzen, pesticide, coloranţi), medicamentele citotoxice (clorambucil, endoxan, ciclofosfamidă, melphalan), virusurile (HTLV-1), proto-oncogenele activate prin mutaţii sau prin integrarea ADN viral în genomul gazdei.

Proliferările celulelor stem - leucemiile

Proliferările maligne ale celulelor stem se caracterizează prin apariţia unor progenitori patologici cu o mare capacitate de înmulţire, dar cu alterarea diferenţierii şi maturării. Din punct de vedere al maturării sunt mai multe variante : Maturarea poate să rămână în prima fază, de celulă blastică nediferenţiată. Maturarea minimă duce la apariţia unor celule intermediare din linia respectivă. Maturarea poate să parcurgă câteva etape, generând celule intermediare cu un grad de

diferenţiere. Maturarea se produce complet, până la stadiul de celulă adultă.

Leucemiile acute se caracterizează prin lipsa de maturare sau maturarea minimă a unei clone care proliferează anormal. Ele apar în special la copii.

Leucemiile cronice se caracterizează prin maturarea aproape completă a celulelor din clona neoplazică. Ele apar în special la vârstnici.

Termenii de leucemie „acută” şi „cronică” se referă la evoluţia naturală a bolii. Pacienţii cu leucemii acute evoluează spre exitus într-un interval de săptămâni – luni, pe când cei cu forme cronice au o durată de supravieţuire mai lungă, de câţiva ani.

Sindroamele mielodisplazice se caracterizează prin proliferarea necontrolată însoţită de diferenţierea anormală, care generează celule cu caractere noi, aberante.

1

Leucemia acută limfoblasticăLeucemia acută limfoblastică sau limfocitară (LAL) este o hemopatie malignă care apare în

special sub vârsta de 10 ani, prin proliferarea şi acumularea unor celule limfoide aflate în primele stadii de diferenţiere. Proliferarea debutează la nivelul măduvei hematogene, iar clona leucemică prezintă markeri de LB sau de LT. În momentul diagnosticului blaştii leucemici au invadat total măduva, înlocuind liniile celulare normale şi au diseminat extramedular, fiind prezenţi în sângele periferic. Din cauza maturaţiei slabe blaştii leucemici sunt nefuncţionali.

Simptomatologia LAL este dominată de efectele pancitopeniei : Anemia produce fatigabilitate, paloare, dispnee cu polipnee. Neutropenia creşte riscul de infecţii, mai ales pulmonare, cutanate (cu stafilococ auriu) şi

sistemice (cu germeni gram negativi proveniţi din flora intestinală). Trombocitopenia produce un sindrom hemoragipar manifestat prin peteşii, sindrom purpuric şi

sângerări mucoase : epistaxis, gingivoragii.Pacienţii pot să prezinte mărirea moderată de volum a ficatului, splinei şi ganglionilor

limfatici. Se asociază simptome datorate infiltraţiei meningelor : cefalee, greaţă, vărsături, tulburări de vedere. Turn-overul crescut al masei de celule leucemice induce creşterea metabolismului bazal, cu scădere în greutate şi transpiraţii profuze.

Examenul hematologic al măduvei arată hipercelularitate şi infiltrare masivă cu limfoblaşti şi limfocite. În sânge se observă pancitopenie cu anemie normocromă normocitară. În majoritatea cazurilor se observă pe frotiu celule nucleate atipice, care sunt limfoblaşti.

Tratamentul LAL urmăreşte rezolvarea episodului acut şi inducţia unei remisiuni durabile. Se asociază glucocorticoizi, citostatice, uneori transplant medular autolog sau heterolog.

Leucemia limfocitară cronicăLeucemia limfocitară cronică (LLC) este cea mai frecventă formă de leucemie. LLC apare

cel mai frecvent după 50 de ani, iar incidenţa ei creşte cu vârsta. În peste 95% din cazuri clona malignă provine dintr-un LB.

Se consideră că LLC este caracterizată prin acumularea progresivă de limfocite mature, cu durată lungă de viaţă, dar incompetente imunologic. La pacientul cu LLC, LB nu mai răspund stimulului antigenic şi nu se transformă în plasmocite. Scade numărul LB sănătoase şi scade capacitatea organismului de a produce Ac. Concomitent apare un dezechilibru al celulelor imunoreglatoare : creşte numărul LTS şi scade numărul LTH, ceea ce duce la afectarea imunităţii mediată umoral şi celular. De asemenea apar fenomene de tip autoimun.

Simptomatologia se datorează infiltrării măduvei osoase cu celule maligne şi alterării imunităţii cu mediaţie umorală şi celulară. La debut simptomele sunt nespecifice : astenie fizică şi psihică, dispnee, palpitaţii. În timp se asociază poliadenopatie, hepato-splenomegalie.

Neutropenia severă şi deficitul RIU care apar în fazele tardive favorizează pneumonia pneumococică, meningita bacteriană şi alte infecţii bacteriene severe.

Deficitul RIC creşte riscul de infecţii cu bacterii cu dezvoltare intracelulară (BK), cu fungi (candida, criptococcus) şi cu virusuri (herpes simplex, varicelo-zosterian). Decesul se datorează cel mai frecvent complicaţiilor infecţioase.

Examenul sângelui periferic arată în principal creşterea importantă a numărului de limfocite, de la 15 000/mmc până la 300 000/mmc. Celulele maligne au aspect de limfocite mici, mature. Pe frotiu apar numeroase „umbre nucleare”, care sunt resturi rezultate prin distrugerea limfocitelor maligne în timpul preparării frotiului, din cauza fragilităţii lor crescute.

Fenomenele autoimune se pot manifesta prin anemie hemolitică autoimună sau prin purpură trombocitopenică autoimună. Splenomegalia poate fi însoţită de fenomene de hipersplenism.

Anemia şi trombocitopenia caracterizează fazele avansate ale bolii, cu prognostic rezervat.

2

Puncţia medulară evidenţiază hipercelularitate şi infiltrarea măduvei cu limfocite mici. Zonele de ţesut hematopoietic normal sunt reduse.

Acidul uric este crescut datorită turn-overului crescut al masei de celule tumorale.Tratamentul iniţial este simptomatic. Se recurge la citostatice când adenopatiile sunt

importante şi produc compresiuni, splenomegalia se însoţeşte de hipersplenism sau când apare anemia hemolitică autoimună. Masele tumorale mari, inclusiv splenomegalia gigantă, pot fi reduse prin iradiere locală. Uneori se indică splenectomia. Se acordă o atenţie specială prevenirii hiperuricemiei (cu allopurinol) şi tratamentului infecţiilor (antibiotice, antivirale).

Leucemia cu celule „ păroase”Leucemia cu celule „păroase” sau Hairy Cell Leukemia este o formă de leucemie cronică

ce apare după 40 de ani, predominent la bărbaţi. Clona provine dintr-un LB.Celulele leucemice din sânge şi din măduvă sunt de mari dimensiuni, mai mari decât în

cazul LLC (diametrul de 15-20 microni, VEM = 400 microni3), cu citoplasmă abundentă şi cu prelungiri filamentoase care le dau numele de celule „păroase”. Ele se vizualizează pe frotiu, cel mai bine la microscopul cu contrast de fază.

Leucemia cu celule „păroase” se caracterizează prin pancitopenie, splenomegalie, rare adenopatii, măduvă hematogenă săracă, cu fibroză reticulinică ce face dificilă obţinerea aspiratelor medulare. Pancitopenia se datorează atât invaziei medulare cât şi hipersplenismului. În 1/3 din cazuri sunt prezente manifestări de vasculită – eritem nodos, noduli cutanaţi, afectări viscerale ca în panarterita nodoasă. Cauza principală de mortalitate sunt infecţiile datorate deficitului imun asociat cu neutropenia. Infecţiile sunt produse de Legionella, BK, mycobacterii atipice, bacterii gram negative, germeni piogeni.

Tratamentul asociază IFN , deoxicoformicina (un inhibitor al adenozin-deaminazei), splenectomia în cazul splenomegaliei cu hipersplenism şi antibioticele în caz de complicaţii infecţioase.

Limfoamele maligne

Limfoamele maligne sunt tumori solide ale celulelor sistemului imun. Celulele limfoide sunt prezente ubicuitar în organism, frecvent în asociere cu elemente ale sistemului monocit-macrofag şi cu elementele hematopoietice, de aceea limfoamele pot să apară practic în orice teritoriu. Cel mai frecvent interesate sunt organele care conţin ţesut limfoid – ganglionii limfatici, amigdalele, splina şi măduva hematogenă. Unele limfoame îşi menţin structura solidă, pe când altele îşi dispersează celulele în măduvă şi în sânge, ca o leucemie. De aceea este uneori dificil să se diferenţieze limfoamele şi leucemiile limfocitare. Limfoamele se definesc prin absenţa tabloului hematologic leucemic la debutul bolii.

Clasificarea limfoamelor este complexă şi se modifică pe măsura achiziţionării datelor. O clasificare simplistă împarte limfoamele în două forme majore – boala Hodgkin şi limfoamele nehodgkiniene. Prezentăm comparativ cele două forme în tabelul 2.

Caracterele bolii Boala Hodgkin Limfoamelenehodgkiniene

Celula de origine necunoscută LB sau LTTabloul clinic forma strict localizată (ganglionar sau extra-

ganglionar) forma extraganglionară forma mediastinală forma abdominală

frecventă

rarăfrecventărară

rară

frecventărarăfrecventă

3

afectarea măduvei hematogene rară frecventăModul de invazie ganglionară prin contiguitate, pe

cale limfaticăla distanţă, pe calehematogenă

Anomalii cromozomiale neconcludente frecventeProcent de vindecare 75% 25%

Boala HodgkinBoala Hodgkin este o proliferare neoplazică a celulelor din sistemul imun, definită prin

prezenţa celulei Reed-Sternberg. Spre deosebire de limfoamele nehodgkiniene, boala Hodgkin afectează bolnavii mai tineri. Există două vârfuri de incidenţă a bolii, între 15-22 de ani şi între 40-50 de ani.

Boala debutează localizat, prin afectarea ganglionilor limfatici superficiali, mediastinali sau abdominali sau printr-o afectare extraganglionară : ficat, splină, măduvă hematogenă. Ganglionii superficiali sunt grupaţi, duri la palpare, nedureroşi, de dimensiuni medii-mari, deformând adesea regiunea. Ulterior sunt afectate noi organe, în principal pe cale limfatică.

Semnele generale sunt : febra ondulantă Pel-Ebstein, înaltă (peste 380 C), cu durata de câteva săptămâni, alternând cu perioade de afebrilitate, pierdere ponderală, transpiraţii profuze în special nocturne.

În sânge apar : Anemie moderată normocromă Leucocitoză, uneori o reacţie leucemoidă Eozinofilie, în special la pacienţii cu prurit Uneori monocitoză Limfopenie în formele avansate

În boala Hodgkin RIU este normal, dar apare caracteristic o deficienţă a RIC, evidenţiată prin testul la tuberculină negativ.

Diagnosticul se pune prin analiza biopsiilor din ganglionii limfatici interesaţi sau din alte ţesuturi afectate, prin recunoaşterea celuleor Reed-Sternberg, patognomonice pentru aceasă boală. Celulele Reed-Sternberg au dimensiune mare (diametrul de 15-25 microni), un nucleu bi- sau trilobat, cu nucleoli foarte vizibili, supranumiţi de aceea „ochi de bufniţă”. Originea lor este neclară. Originea monocitară este sugerată de prezenţa în citoplasma unor celule Reed-Sternberg a moleculelor de imunoglobuline, probabil captate printr-un proces de fagocitoză.

Prognosticul şi atitudinea terapeutică sunt influenţate de stadializarea bolii, prezentată în tabel. Fiecare stadiu se notează cu A sau B, în funcţie de absenţa sau prezenţa semnelor de suferinţă sistemică : A = absenţa semnelor generale. B = febră mai mare sau egală cu 380 C, transpiraţii profuze nocturne, scădere ponderală peste

10% din greutate în ultimele 6 luni.

Stadiul bolii Hodgkin DescriereStadiul I

Stadiul II

Stadiul III

Stadiul IV

Afectarea unui singur ganglion limfatic sau a unei singure structuri limfoideAfectarea a doi sau mai mulţi ganglioni de aceeaşi parte a diafragmuluiAfectarea ganglionilor sau a structurilor limfoide de ambele părţi ale diafragmuluiAfectarea ganglionilor sau a structurilor limfoide de ambele părţi ale diafragmului, cu determinare obligatorie şi extraganglionară : măduvă hematogenă, ficat, pulmon

4

Per ansamblu, prognosticul bolii Hodgkin este mai bun decât cel al limfoamelor nehodgkiniene. În multe cazuri se obţine vindecarea. Măsurile terapeutice sunt : iradierea cu megavoltaje pe câmpuri largi, polichimioterapia sau asocierea chimioterapiei cu iradierea.

Limfoamele nehodgkinieneLimfoamele nehodgkiniene sunt de trei ori mai frecvente decât boala Hodgkin. Pentru

majoritatea limfoamelor nehodgkiniene nu s-a identificat o cauză specifică, dar câteva tipuri s-au asociat cu etiologia virală. Exemplul cel mai cunoscut este asocierea limfomului Burkitt din ţările africane cu infecţia cu virus Epstein-Barr. Alte condiţii care cresc riscul pentru apariţia limfoamelor sunt : imunodeficienţele congenitale sau dobândite (de exemplu SIDA sau tratamentul imunosupresor posttransplant), bolile autoimune.

Clinic boala poate să debuteze la nivel ganglionar sau extraganglionar. Ganglionii interesaţi pot fi unici sau multipli, situaţi supra sau subdiafragmatic. Adenopatia este dură, de obicei ganglionii au peste 1 cm în diametru şi sunt nedureroşi. Debutul extraganglionar poate să se producă practic la orice nivel : în tractul digestiv (în special în stomac), ficat, splină, rinichi, os, sau la nivel pulmonar, cerebral, gonadal. Semnele generale sunt: astenie, pierdere ponderală, stare subfebrilă, anemie moderată. În limfoamele nehodgkiniene boala se extinde predominent pe cale hematogenă, în timp ce în boala Hodgkin calea de extensie este limfatică.

La fel ca la boala Hodgkin, fiecare stadiu se împarte în A sau B în funcţie de semnele generale. Spre deosebire de boala Hodgkin, semnele generale apar mai rar şi nu influenţează prognosticul pacientului.

Clasificarea anatomopatologică a limfoamelor nehodgkiniene este dificilă şi complexă. Schematic, limfoamele apar prin proliferarea limfocitelor B sau T. Majoritatea limfoamelor nehodgkiniene, în jur de 70%, sunt cu LB, iar restul cu LT.

Tratamentul limfoamelor nehodgkiniene se face prin radioterapie şi prin chimioterapie.

Limfoamele cutanateLimfoamele cutanate sunt forme particulare de limfoame nehodgkiniene cu celule T

mature, cel mai frecvent cu fenotip CD4+. Cele mai importante forme sunt Mycosis fungoides şi sindromul Sézary.

Limfocitele maligne au nucleii de formă neregulată, cu aspect cerebriform şi prezintă numeroase anomalii cromozomiale şi aneuploidie.

Mycosis fungoides se produce prin proliferarea neoplazică a LTH mature. Clinic boala se manifestă iniţial ca o erupţie eritematoasă, eczematiformă, intens pruriginoasă. Treptat, într-un interval mediu de 6 ani, erupţia ia aspect de plăci inelare indurate acoperite de cruste, cu aspect asemănător cu psoriazisul. În timp boala se extinde, plăcile fuzionează şi formează leziuni extinse şi se produce infiltrarea la distanţă a ganglionilor limfatici, ficatului, splinei şi plămânilor. Prognosticul este rezervat. Din momentul diseminării durata medie de supravieţuire este sub 3 ani.

Sindromul Sézary este o variantă de Mycosis fungoides cu tablou leucemic, cu eritrodermie şi cu prognostic mai sever. În sânge apar numeroase LT maligne cu nucleu neregulat, cerebriform.

Gamapatiile monoclonale

Gamapatiile monoclonale se caracterizează prin prezenţa în plasmă a unei imunoglobuline sau în urină a unui lanţ uşor de imunoglobulină a căror structură sugerează că sunt produse de o singură clonă de plasmocite. Argumentele pentru originea monoclonală sunt : Migrarea electroforetică omogenă Un singur tip de lanţ L

5

Gamapatiile monoclonale pot fi benigne sau maligne (mielomul multiplu, macroglobulinemia Waldenstrom, boala lanţurilor grele). Un caz particular îl reprezintă amiloidoza, sindrom cu patogenie incomplet cunoscută.

Gamapatiile monoclonale benigneSindroamele din această categorie se caracterizează prin sinteza în exces a unei

imunoglobuline monoclonale (de obicei IgG) care nu sunt produse printr-o proliferare neoplazică a plasmocitelor. Gamapatiile monoclonale benigne apar la pacienţii în vârstă, de obicei peste 70 de ani.

Componentele monoclonale pot să aparţină oricărei clase de imunoglobuline, dar cel mai frecvent sunt IgG. Imunoglobulinele produse în exces seamănă structural cu cele din plasmocitoamele maligne.

Gamapatiile monoclonale benigne au câteva caractere comune : Nivelul imunoglobulinelor monoclonale nu este foarte crescut, de obicei sub 3 g/dl şi este

stabil în timp. Nu apar leziuni osteolitice. Proteinuria Bence-Jones este absentă sau foarte scăzută. Celelalte clase de imunoglobuline sunt în concentraţie normală. Plasmocitele au aspect morfologic normal şi nu infiltrează măduva hematogenă. Ele reprezintă

de obicei sub 5% din celulele medulare.Gamapatiile monoclonale benigne apar prin stimularea unei clone de LB de către un

agent infecţios sau un antigen endogen. Gamapatiile monoclonale benigne pot fi esenţiale sau secundare. Formele secundare apar

în contextul unor boli : Boli autoimune : poliartrită reumatoidă, lupus eritematos diseminat, boală Crohn,

sclerodermie, anemie Biermer, tiroidită Hashimoto, miastenia gravis Boli cutanate cu componentă imună : psoriazis, urticarie Boli endocrine : hiperparatiroidie Boli hepatice : hepatită cronică, ciroză hepatică Boli infecţioase : TBC, endocardită bacteriană Neoplasme care nu implică plasmocitele sau LB : cancer de colon, plămân, prostată,

mieloproliferări, limfoame cu LT

Mielomul multipluMielomul multiplu sau plasmocitomul malign reprezintă proliferarea necontrolată a unei

clone de plasmocite. Celulele neoplazice sintetizează mari cantităţi de imunoglobuline monoclonale cu structură anormală, numite paraproteine, cel mai frecvent de tip IgG, mai rar de tip IgA, IgD, IgE, sau numai lanţuri uşoare de tip k sau

Boala devine simptomatică şi este diagnosticată mai ales la pacienţii între 50 şi 60 de ani, predominent la bărbaţi. Se presupune că între debutul real şi apariţia simptomelor trec în medie 10-15 ani.

Proliferarea clonei plasmocitare debutează în măduva hematogenă, sub forma unor noduli de ţesut tumoral sau ca o infiltraţie interstiţială difuză. Plasmocitele dislocă ţesutul hematopoietic normal şi induc anemie, leucopenie şi trombocitopenie.

Apărarea imună a organismului este scăzută datorită limfopeniei, care interesează mai ales LTH. Scăderea numărului de LTH induce scăderea sintezelor de imunoglobuline normale.

Plasmocitele maligne secretă în exces factorul de activare a osteoclastelor. Osteoclastele activate şi insulele de celule maligne produc : Leziuni de osteoliză de mici dimensiuni, bine delimitate Osteoporoză generalizată

6

Hipercalcemie prin mobilizarea calciului ososPrincipalele modificări sanguine sunt :

Paraproteinele de tip IgG şi IgA formează polimeri care cresc vâscozitatea sângelui. Anemia normocromă normocitară se datorează iniţial invaziei medulare, dar este ulterior

agravată de hemoragii, insuficienţa renală, radio şi chimioterapie. VSH este mult crescut, peste 100 mm/h. Fosfataza alcalină este crescută datorită lizei osoase.

Electroforeza proteinelor serice evidenţiază imunoglobulinele monoclonale care migrează într-o bandă groasă, de obicei în zona a electroforezei. Imunoelectroforeza confirmă aspectul de vârf monoclonal, de concentraţie excesivă a unei clase de imunoglobuline.

Dacă clona de plasmocite maligne produce numai lanţuri uşoare, acestea nu se regăsesc în ser, ci în urina din 24 h.

Principalele manifestări ale mielomului multiplu sunt : Durerea osoasă, în special la nivelul coloanei lombare Fracturile patologice de vertebre şi coaste, tasările vertebrale Leziunile neurologice determinate de fracturile vertebrale, de amiloidoză şi de infiltrarea

nervilor cu plasmocite Insuficienţa renală cronică, determinată de: amiloidoza renală, obstrucţia tubilor prin depunere

de cilindri proteici, depozitarea paraproteinelor în glomeruli Hipercalcemia care induce : anorexie, vărsături, tulburări de conştienţă până la comă, tulburări

cardiace de ritm Astenia fizică şi paloarea secundare anemiei Sindromul hemoragipar produs mai ales prin trombocitopenie Susceptibilitatea la infecţii, datorată scăderii RIU şi neutropeniei Sindromul de hipervâscozitate sanguină, care induce tulburări neurologice (cefalee, ameţeli,

somnolenţă, convulsii) , scăderea câmpului vizual, sindrom hemoragipar, hipervolemie şi insuficienţă cardiacă congestivă

Macroglobulinemia WaldenstromMacroglobulinemia Waldenstrom este o proliferare malignă a unei clone de LB întâlnită

mai ales la bărbaţii între 60-70 ani. Limfocitele maligne sunt mici, cu aspect plasmocitoid şi infiltrează măduva hematogenă, splina, ficatul, GALT şi BALT. Ele produc IgM în cantitate mare, de obicei peste 3 g/dl.

Manifestările clinice sunt : Fatigabilitate, astenie, scădere ponderală, paloare Hepatosplenomegalie, poliadenopatie Sindrom hemoragipar : epistaxis, sângerări digestive, purpură Cefalee, nistagmus, vertij, accidente vasculare ischemice şi vene retiniene dilatate din cauza

hipervâscozităţii sanguine Fenomene Raynaud, urticarie şi purpură la rece produse de crioglobuline

Principalele modificări sanguine sunt : Anemie medie sau severă de tip central, la care se asociază uneori o anemie hemolitică

autoimună cu anticorpi la rece, cu test Coombs pozitiv Hematii dispuse în fişicuri (rulouri) pe frotiu Posibil trombocitopenie şi leucopenie Vâscozitate serică crescută, confirmată prin semnele clinice şi prin aspectul caracteristic al

fundului de ochi : hemoragii, congestie venoasă cu segmentare vasculară

7