Post on 04-Feb-2018
1
MALFORMAŢII CONGENITALE UMANE ŞI CAUTELE ACESTORA
TERATOLOGIA
Defecte la naştere, malformaţii congenitale, deformaţii, şi anomalii congenitale, toţi
aceşti termeni sunt folosiţi în prezent pentru a descrie defectele de dezvoltare a
corpului la naştere (L. congenitus, cu care se naşte). Defectele din naştere sau
anomaliile congenitale pot fi structurale, funcţionale, metabolice, comportamentale
sau ereditare. Conform datelor de la Centrele din SUA pentru Controlul Bolilor,
cauza principală a deceselor în 1989 la nou-născuţii albi a fost defectele din naştere.
Peste 20% din decesele infantile în America de Nord sunt atribuite defectelor din
naştere. Anomaliile structurale majore (de ex. buză de iepure) se observă la
aproximativ 3% din noi-născuţi, iar anomaliile congenitale sunt detectate la mai mult
de 3% în timpul perioadei de sugar. Astfel, incidenţa ajunge la aproape şase la sută la
copiii de 2 ani şi la 8 la sută la copiii de 5 ani.
Teratologia este studiul tuturor aspectelor dezvoltărilor anormale ale embrionului,
inclusiv a cauzelor şi patogenezei anomaliilor sau defectelor congenitale. Un concept
fundamental în teratologie este că anumite faze ale dezvoltării embrionare sunt mai
vulnerabile la teratogeni (de ex. medicamente şi viruşi) decât altele.
Cauzele anomaliilor genitale sunt împărţite în: (1) factori genetici (de ex., anomalii
cromozomiale), şi (2) factori ambientali cum ar fi medicamentele. Multe anomalii
comune sunt însă cauzate de factori genetici şi ambientali care acţionează împreună.
Aceasta se numeşte moştenire multifactorială, care afectează la naştere între 20-25%
dintre indivizi. Pentru 50-60% dintre anomaliile congenitale, cauzele defectelor la
naştere nu sunt cunoscute.
Anomaliile (anomalii structurale de orice fel) pot fi unice sau multiple şi de
importanţă clinică mai mare sau mai mică. Anomaliile minore unice sunt prezente la
circa 14% dintre nou-născuţi. Aceste anomalii (de ex., ureche externă sau creastă
simiană în palmă) nu au o foarte mare însemnătate medicală sau cosmetică, dar
constituie un semnal de alarmă pentru posibila prezenţă a unor anomalii asociate mai
2
importante, ca de exemplu o singură arteră ombilicală) anunţă medicul în legătură cu
prezenţa posibilă a anomaliilor cardiovasculare şi renale.
Nouăzeci la sută din sugarii cu anomalii minore multiple au o anomalie majoră
asociată. Din cei 3% de sugari născuţi cu anomalii congenitale, 0.7% au anomalii
majore multiple. Majoritatea acestora mor în primul an de viaţă (de ex. cei cu
trisomia 13). La embrionii timpurii sunt mult mai comune aceste defecte de
dezvoltare (10 – 15%), dar majoritatea lor avortează spontan. Anormalităţile
cromozomiale sunt prezente la 50-60% din embrionii avortaţi spontan.
ANOMALII CAUZATE DE FACTORI GENETICI
Factorii genetici sunt cauzele cele mai comune ale anomaliilor congenitale. Acestea
cauzează aproape o treime din defectele la naştere şi aproximativ 85% din cele cu
cauze cunoscute. Orice mecanism la fel de complex ca mitoza sau meioza poate
funcţiona incorect câteodată; astfel, aberaţiile cromozomiale sunt comune şi se crede
că sunt prezente la aproape 6% dintre zigoţi. Multe dintre aceste celule primordiale
nu ajung niciodată la divizarea normală (mitoză) şi devin blastociste. Studiile in vitro
ale divizării pre-embrionilor umani mai mici de cinci zile au relevat o mare incidenţă
a anomaliilor. Peste 60% din zigoţii de două zile au fost identificaţi ca anormali.
Mulţi zigoţi, pre-embrioni şi multe blastociste sunt avortate spontan în primele două
săptămâni.
Complementele cromozomiale suferă două feluri de modificări: numerice şi
structurale, şi aceste anormalităţi pot afecta cromozomii şi/sau autozomii sexului. În
unele cazuri, sunt afectate ambele tipuri de cromozomi. Persoanele cu anomalii
cromozomiale au fenotipuri caracteristice (de ex. caracteristici fizice ale sugarilor cu
sindromul Down). De multe ori seamănă mai mult cu ceilalţi bolnavi cu aceeaşi
anomalie cromozomială decât cu fraţii sau surorile lor. Acest aspect caracteristic
rezultă din dezechilibrul genetic care afectează dezvoltarea normală.
Factorii genetici generează anomalii pe cale biochimică sau prin alte mijloace la nivel
subcelular, celular sau al ţesutului. Mecanismul anormal iniţiat de factorul genetic
poate fi identic sau similar cu mecanismul cauzal iniţiat de un teratogen (de ex. un
3
medicament). Un teratogen este orice agent care poate produce o anomalie
congenitală sau care poate spori incidenţa anomaliei în cadrul populaţiei.
Anormalităţi cromozomiale numerice
Aberaţiile numerice ale cromozomilor rezultă în mod normal din nedisjuncţie, o
eroare în divizarea celulară unde există o separare greşită a unei perechi de
cromozomi sau a două cromatide în timpul mitozei sa meiozei. Nedisjuncţia poate
apărea în timpul gametogenezei paterne sau materne. Cromozomii există în mod
normal în perechi; cei doi cromozomi care alcătuiesc o pereche se numesc omologi.
Femeile normale au 22 perechi de autozomi plus doi cromozomi X, iar bărbaţii
normali au 22 perechi de autozomi plus un cromozom X şi unul Y. În timpul
embriogenezei, unul din cei doi cromozomi X din celulele somatice ale femeii este
inactivat la întâmplare şi apare ca o masă de cromatină sexuală. Această masă de
cromatină nu este prezentă în celulele bărbaţilor normali sau femeilor normale care
au lipsă un cromozom sexual. Deşi studiile privind cromatina sexuală sunt utile în
diagnosticarea erorilor în dezvoltarea sexuală, nu furnizează nicio informaţie despre
prezenţa sau absenţa cromozomului Y. Cromozomul Y poate fi detectat la celulele
interfază cu ajutorul colorării cu chinacrină fluorescentă.
Inactivarea genelor pe un cromozom X este importantă clinic deoarece înseamnă că
fiecare celulă a unui transportator al unei boli legate de X are gena mutantă care
cauzează boala, fie pe cromozomul activ X fie pe cromozomul inactiv X care este
reprezentat de cromatina sexuală.
Modificările numărului de cromozomi reprezintă aneuploidie sau poliploidie.
ANEUPLOIDIA.
Orice deviere de la numărul de diploide umane de 46 cromozomi se numeşte
aneuploidie. Un aneuploid este un individ sau o celulă cu un număr de cromozomi
care nu este un multiplu exact al numărului haploid 23 (de ex. 45 sau 47). Cauza
principală a aneuploidiei este nedisjuncţia în timpul diviziunii celulare. Aceasta
4
rezultă într-o distribuire inegală a unei perechi de cromozomi omologi la celulele
fiică. O celulă are doi cromozomi, şi cealaltă nu are nici un cromozom al perechii.
Prin urmare, celula embrionului poate fi hipodiploidă (45,X ca în sindromul Turner),
sau hiperdiploidă (de obicei 47, ca în sindromul Down).
Monosomia.
Embrionii care au lipsă un cromozom, de obicei mor şi sunt avortaţi spontan.
Monosomia unui autosom este extrem de neobişnuită la persoanele vii; mai mult, 99
la sută dintre embrionii care au lipsă un cromozom al sexului mor, dar unii
supravieţuiesc şi dezvoltă caracteristici ale sindromului Turner. Incidenţa monsomiei
X (45,X), sau sindromul Turner, la nou-născuţi de sex feminin, este de aproximativ 1
la 5000 naşteri de feţi vii.
Anormalitatea cromozomială XO este cea mai comună anormalitate citogenetică
observată la feţii care sunt avortaţi spontan, şi reprezintă aproximativ 18 la sută din
toate avorturile cauzate de anomaliile cromozomiale. Eroarea în gametogeneză
(nedisjuncţie) care cauzează sindromul Turner, când trebuie identificat, este de obicei
(aproximativ 75%) în gametul patern (adică lipseşte cromozomul X patern). Vârsta
mamei nu este avansată.
Trisomia.
Dacă sunt prezenţi trei cromozomi în loc de perechea normală, tulburarea se numeşte
trisomie. Cauza obişnuită a acestei erori este nedisjuncţia, rezultând într-o celulă
germen cu 24 de cromozomi în loc de 23 şi, consecutiv, într-un zigot cu 47
cromozomi.
Trisomia autozomilor este asociată în primul rând cu trei sindroame. Cel mai comun
este trisomia 21 sau sindromul Down, în care sunt prezenţi un număr de 21 de
cromozomi. Trisomia 18 şi trisomia 13 sunt mult mai rare; sugarii cu aceste anomalii
cromozomiale suferă de malformaţii severe şi retard mintal accentuat, şi de obicei
mor devreme în copilărie.
Trisomiile autosomale au loc cu frecvenţă mai mare pe măsură ce creşte vârsta
mamei, în special trisomia 21 (sindromul Down), care este prezentă în proporţie de 1
5
la 1400 de naşteri la mame cu vârsta între 20 - 24 de ani, şi 1 la 25 de naşteri la mame
în vârstă de 45 de ani sau mai mult.
Trisomia cromozomilor sexuali este o anomalie obişnuită; totuşi, neexistând
caracteristici fizice la sugari sau copii, această afecţiune nu este detectată de obicei
decât în adolescenţă (tabelul 1).
Tabelul 1. TRISOMIA AUTOSOMILOR
Tulburare Incidenţă Caracteristici obişnuite
Trisomia 21 sau sindromul Down* Trisomie 18+ Trisomie 13+
1:800 1:8000 1:25000
Deficienţă mintală; hipotonie; punte nazală turtită; înclinare în sus spre fisurile palpebrale; protruzie a limbii; creastă simiană; defecte cardiace congenitale Deficienţă mintală; întârzierea creşterii; occiput proeminent; stern scurt; defect septal ventricular; micrognatie; urechi malformate în poziţie joasă; degete flexate Deficienţă mintală; frunte în pantă; microftalmie; buză de iepure şi/sau cerul gurii bilateral; Polidactilie; proeminenţă posterioară a călcâielor
Studiile despre cromatina sexuală sunt utile în detectarea unor tipuri de trisomie ale
cromozomilor sexuali deoarece două mase de cromatină sexuală sunt prezente la
persoanele de sex feminin XXX şi nucleele celulelor persoanelor de sex masculin
XXY conţin cromatină sexuală.
Tetrasomia şi pentasomia cromozomilor sexuali.
Unele persoane, de obicei cu retard mintal, au patru sau cinci cromozomi sexuali. Au
fost semnalate următoarele complexe de cromozomi: la femei, 48,XXXX şi
49,XXXXX; şi la bărbaţi, 48,XXXY, 48,XXYY, 49,XXXYY, şi 49,XXXXY.
Cromozomii sexuali în plus nu accentuează caracteristicile sexuale; cu toate de
acestea, de obicei cu cât este mai mare numărul de cromozomi sexuali prezenţi, cu
atât mai severe sunt retardul şi dereglarea fizică.
Mozaicism.
O persoană cu mozaicism este o persoană rezultată dintr-un zigot care are celule cu
două sau mai multe genotipuri (constituţii genetice). Anomaliile sunt de obicei mai
6
puţin serioase decât la persoanele cu monosomie sau trisomie, de ex., caracteristicile
sindromului Turner nu sunt la fel de evidente la femeile cu mozaicism 45,X/46,XX
comparativ cu femeile normale 45,X. Mozaicismul rezultă, în mod normal, din
nedisjuncţia în timpul divizării timpurii a zigotului. Poate apărea şi mozaicismul
datorat pierderii cromozomului de către aşa-numita întârziere anafazică. Cromozomii
se separă normal, dar un cromozom este întârziat în migrarea sa şi este pierdut în cele
din urmă.
Poliploidie
Celulele poliploide conţin multipli ai numărului haploid al cromozomilor (de ex. 69 şi
92). Poliploidia este cauza semnificativă a avorturilor spontane. Tipul cel mai comun
de poliploidie a embrionilor umani este triploidia (69 de cromozomi). Aceasta poate
rezulta în urma nereuşitei corpului polar de a se separa de oocit în timpul diviziunii
meiotice sau în urma fertilizării simultane a ovulului de doi spermatozoizi. S-a
estimat că 66% din embrionii triploizi rezultă în urma fertilizării duble (dispermie).
Triploiditatea apare la aproape 2% din embrioni, dar majoritatea sunt avortaţi
spontan. Deşi unii feţi triploizi s-au născut vii, aceasta este o situaţie excepţională. Au
murit toţi după câteva zile datorită anomaliilor multiple şi greutăţii reduse la naştere.
Dublarea numărului cromozomilor diploizi la 92 (tetraploidie) are loc probabil în
timpul primei separări. Divizia acestui zigot anormal poate rezulta ulterior într-un
embrion cu celule care conţin 92 cromozomi. Embrionii tetraploizi sunt avortaţi
foarte devreme; şi de multe ori totul este recuperat într-un sac corionic gol. Acesta
este de multe ori denumit clinic ca „sarcină anembrionică”.
Anomalii cromozomiale structurale
Majoritatea anomaliilor structurii cromozomiale rezultă din ruperea cromozomului
indusă de mai mulţi factori ambientali, de ex. radiaţii, medicamente, substanţe
chimice şi viruşi. Tipul de anomalie rezultată depinde de ce se întâmplă cu părţile
rupte ale cromozomilor. Singurele aberaţii ale structurilor cromozomului care pot fi
7
transmise de la părinte la copil sunt rearanjări structurale, cum ar fi inversarea şi
translocaţia.
TRANSLOCAŢIE
Aceasta este transferul unei părţi a unui cromozom către un cromozom neomolog.
Dacă doi cromozomi neomologi schimbă părţi între ei, se numeşte translocaţie
reciprocă. Translocaţia nu duce în mod neapărat la o dezvoltare anormală. De
exemplu, o persoană cu translocaţie între un cromozom cu numărul 21 şi unul cu
numărul 14 este normală din punct de vedere al fenotipului. Aceste tipuri de persoane
se numesc transportatori de translocaţie. Au tendinţa, indiferent de vârstă, de a
produce celule embrionare cu nu cromozom de translocaţie anormal. Între 3 şi 4%
dintre persoanele cu sindromul Down au trisomii de translocaţie, adică cromozomul
21 suplimentar este lipit de alt cromozom.
DELEŢIE.
Când un cromozom se rupe, o parte a acestuia se poate pierde. O deleţie parţială
terminală de pe braţul scurt al cromozomului cu numărul 5 cauzează sindromul
cri du chat. Copiii afectaţi prezintă un ţipăt slab, asemănător cu al pisicii,
microcefalie, retard mintal sever şi boli cardiace congenitale. Singura caracteristică
variabilă este retardul mintal. Un cromozom inel este un tip de cromozom de deleţie
de la care s-au pierdut ambele extremităţi, iar capetele rupte s-au unit formând un
cromozom sub formă de inel. Aceşti cromozomi anormali au fost descrişi la
persoanele cu sindromul Turner, trisomia 18 şi alte anomalii.
Microdeleţii.
Tehnicile de banding cu rezoluţie mare au permis detectarea unor deleţii interstiţiale
şi terminale foarte mici în cazul câtorva afecţiuni. Banding-ul cromozomial cu
rezoluţie normală relevă 350 de benzi pentru un set haploid, iar cel cu rezoluţie înaltă
relevă până la 1300 de benzi pentru un set haploid. Deoarece deleţia acoperă mai
multe gene adiacente, aceste afecţiuni au fost menţionate ca sindromuri ale genelor
8
adiacente. Două exemple sunt: sindromul Prader-Willi, o tulburare care apare
sporadic şi care este asociată cu înălţimea redusă, retard mintal uşor, obezitate,
hiperfagie (mâncat exagerat) şi hipogonadism, şi sindromul Angelman, caracterizat
prin retard mintal sever, microcefalie, brahicefalie, crize şi mişcări ataxice ale
membrelor şi trunchiului. Ambele tulburări sunt asociate cu o deleţie vizibilă a benzii
q12 a cromozomului 15. Fenotipul clinic este determinat de originea parentală a
cromozomului 15 supus deleţiei. Dacă deleţia apare la mamă, va apărea sindromul
Angelman. Dacă este dat de tată, copilul va prezenta fenotipul Prader-Willi. Aceasta
sugerează fenomenul de amprentare genetică, unde exprimarea diferită a materialului
genetic depinde de sexul părintelui transmiţător.
DUPLICARE. Această anomalie poate fi reprezentată ca o duplicare a unei părţi
dintr-un cromozom: (1) într-un cromozom, (2) lipit de un cromozom, sau (3) ca
fragment separat. Duplicările sunt mai comune decât deleţiile, şi sunt mai puţin
negative deoarece nu se pierde material genetic. Duplicarea poate implica o parte a
unei genă, o genă întreagă, sau o serie de gene.
INVERSARE. Aceasta este o aberaţie cromozomială în care un segment al
cromozomului este inversat. Inversarea paracentrică este limitată la un singur braţ al
cromozomului; inversarea pericentrică implică ambele braţe şi include centromerul.
Pentru purtătorii de inversări pericentrice există riscul de a avea copii cu anomalii ca
rezultat al încrucişării inegale şi al segregării incorecte la meioză.
IZOCRMOZOM. Această anomalie rezultă când centrometrul se divide transversal în
loc de longitudinal. Pare a fi anomalia structurală cea mai comună a cromozomului
X. Pacienţii cu această anormalitate cromozomială sunt de obicei mici de statură şi au
alte stigmate ale sindromului Turner. Aceste caracteristici sunt legate de pierderea
unui braţ scurt al unui cromozom X.
9
Anomalii cauzate de mutaţii genetice
Între 7 şi 8% din anomaliile congenitale sau defectele din naştere sunt cauzate de
mutaţii genetice. O mutaţi implică de obicei o pierdere sau o schimbare a funcţiei
unei gene. Deoarece o modificare la întâmplare nu poate duce la îmbunătăţirea
dezvoltării, majoritatea mutaţiilor sunt dăunătoare şi unele chiar mortale. Rata
mutaţiilor poate creşte datorită unor agenţi ambientali, ca de ex. doze mari de radiaţie
şi multe substanţe chimice, mai ales canceroase (care induc cancerul). Anomaliile
care rezultă din mutaţia genelor sunt moştenite conform legilor mendeliene; în
consecinţă, se pot face predicţii referitoare la probabilitatea apariţiei acestora la copiii
persoanei afectate şi la alte rude.
Exemple ale anomaliilor congenitale moştenite sunt acondroplazia şi polidactilia
(degete în plus). Alte anomalii sunt atribuite moştenirii autosomale recesive, cum ar
fi hiperplazia adrenală congenitală şi microcefalia. Genele recesive autosomale se
manifestă numai la homozigoţi; în consecinţă, mulţi purtători ai acestei gene
(persoane heterozigote) nu sunt dectaţi.
Sindromul X fragil este cea mai comună cauză a retardului mintal moderat.
Diagnosticul poate fi confirmat de analiza cromozomială care demonstrează
cromozomul X fragil sau de studiile ADN ale genei X fragile. Genele recesive legate
de X se manifestă în mod normal la persoanele de sex masculin afectate (hemizigoţi)
şi ocazional la purtătorii de sex feminin (heterozigoţi), de ex. sindromul X fragil.
ANOMALII CAUZATE DE FACTORI AMBIENTALI
Deşi embrionul uman este bine protejat în uter, anumiţi agenţi ambientali numiţi
teratogeni pot afecta dezvoltarea în urma expunerii mamei atunci când se formează
organele embrionului. Organele şi părţile unui embrion sunt foarte sensibile la agenţii
teratogeni în timpul perioadei de diferenţiere rapidă. Factorii ambientali numiţi agenţi
teratogeni cauzează între 7 şi 10% din anomaliile congenitale. Deoarece diferenţierea
biochimică precedă diferenţierea morfologică, perioada în care structurile sunt
sensibile la interferenţe deseori precede faza dezvoltării vizibile cu câteva zile.
10
Teratogenii nu par să aibă efect cauzând anomalii până ce nu începe diferenţierea
celulară; cu toate acestea, acţiunile timpuri ale acestora pot cauza moartea unui
embrion înaintea stabilirii anomaliilor.
Teratogeni care cauzează defecte din naştere la oameni
Alcool Sindromul alcoolului la făt (FAS): întârzierea creşterii uterine
(IUGR); întârziere mintală, microcefalie; anomalii oculare; anomalii ale
încheieturilor; fisuri scurte palpebrale.
Androgeni şi doze mari de progestogeni. Diferite grade de masculinizare ale
fetuşilor feminini: genitale externe ambigui, care duc la fuziunea labiilor şi
hipertrofia clitorisului.
Aminopterin IUGR; defecte ale scheletului; malformații ale sistemului nervos
central, în special meroanencefalie (cea mai mare parte a creierului lipseşte).
Busulfan Creştere redusă; anomalii scheletice; opacități corneene;
palatoschizis; hipoplazia diferitelor organe.
Cocaină IUGR; microcefalie; infarct cerebral; anomalii urogenitale;
tulburări neuro-comportamentale.
Dietilstilbestrol Anomalii ale uterului și vaginului: eroziune de col uterin si
creste.
Isotretinoin (acid 13- cis-retinoic) Anomalii craniofaciale; defecte de tub
neural (NTDs), cum ar fi spina bifida chistică; defecte cardiovasculare.
Carbonat de litiu Diverse anomalii, care implică, de obicei, inima si vasele mari.
Metotrexat malformații multiple, în special scheletice, care implică fața, craniul,
membrele și coloana vertebrală.
Fenitoină (Dilantin) Sindrom fetal hidantoin (FHS): IUGR; microcefalie; retard
mintal; sutură metopic crestată; pliuri epicathice interne; ptoza pleoapelor; pod nazal
larg; hipoplazie interfalangiană
Tetraciclină Dinţi pătaţi; hipoplazia smaltului.
Thalidomide Dezvoltarea anormală a membrelor, de exemplu, meromelia
11
(absența parțială) și Amelia (absența completă); anomalii faciale; anomalii sistemice,
de exemplu, defecte cardiace si renale.
Trimetadionă Întârziere în dezvoltare; Sprâncenele în formă de V; Urechile în
poziţie joasă; buză de iepure şi/sau palatoschizis.
Acid valproic Anomalii craniofaciale; NTDs; de multe ori hidrocefalie;
defecte ale inimii şi ale scheletului.
Warfarină Hipoplazie nazală; epifize punctate; falange hipoplastice; anomalii
ale ochilor; retard mintal.
Substanţe chimice
Mercur metil Atrofie cerebrală; spasme; convulsii; retard mintal.
Infecţii
Citomegalovirus Microcefalie; corioretinită; pierdere neurosenzorială; dezvoltare
psihomotorie / mintală întârziată; hepatosplenomegalie; hidrocefalie; paralizie
cerebrala; calcifiere (periventriculară) a creierului.
Virusul herpes simplex Vezicule cutanate şi cicatrici; corioretinita; hepatomegalie;
trombocitopenie; petechia; anemie hemolitică; hidro-anencephalie.
HIV Insuficiență de creştere; microcefalie; frunte proeminentă ca o cutie;
punte nazală aplatizată; hipertelorism; filtru triunghiular şi buze permeabile.
Parovovirus uman B19 Defecte ale ochilor; modificări degenerative în țesuturi
fetale.
Virusul rubeolei IUGR; întârzierea creșterii postnatale; malformații cardiace
și ale vaselor mari; microcefalie; surditate neurosenzorială; cataractă; microftalmie;
glaucom; retinopatie pigmentată; retard mental; sângerare nou-născut;
hepatosplinomegalie; osteopatie.
Toxoplasma gondii Microcefalie; retard mental; microftalmie;
hidrocefalie; corioretinita; calcificari cerebrale.
Treponema pallidum Hidrocefalie; surditate congenitală; retard mintal; dinţi şi
oase anormale.
12
Virusul venezuelean al encefalitei ecvestre; microftalmie; agenezie cerebrală;
Necroză CNS; hidrocefalie.
Virusul varicelei Cicatrici cutanate (dermatom de distribuție); anomalii
neurologice (pareze ale membrelor, hidrocefalie, convulsii, etc.); cataracta;
microftalmie; Sindromul Horner; atrofie optică; nistagmus; corioretinita;
microcefalie; retard mintal; anomalii ale scheletului (hipoplazie a membrelor, degete,
mâini şi picioare, etc.); anomalii urogenitale.
Nivelurile ridicate de radiaţii ionizante; Microcefalie; retard mintal; anomalii ale
scheletului.
Mecanismele exacte prin care medicamentele, substanţele chimice şi alţi factori
ambientali interferează cu dezvoltarea embrionului şi induc anomalii sunt încă
neclare. Chiar şi mecanismele de acţionare a talidomiei asupra embrionului sunt un
mister, şi peste 20 de ipoteze diferite au fost postulate pentru a explica cum este
afectat embrionul. Multe studii au arătat că anumite influenţe ereditare şi ambientale
pot afecta negativ dezvoltarea embrionară modificând procesele fundamentale cum ar
fi compartimentarea intracelulară, suprafaţa celulei, matricea extracelulară şi mediul
fetal; dar nu există încă o ipoteză fundamentală pentru a explica mecanismele de
bază.
Perioade critice ale dezvoltării umane
Faza de dezvoltare a embrionului determină susceptibilitatea la teratogeni. Perioada
cea mai critică în dezvoltarea unui embrion sau în creşterea unui ţesut sau organ
special este în timpul celei mai rapide diviziuni celulare. Perioada critică variază în
conformitate cu timpul şi durata de creştere a numerelor celulelor pentru ţesutul sau
organul avut în vedere.
Perioada critică pentru dezvoltarea cerebrală este între 3 şi 16 săptămâni. Anomaliile
majore se dezvoltă în timpul săptămânilor 3 şi 4 (de ex. defecte ale tuburilor neurale).
Teratogenii (de ex. alcoolul) pot provoca şi ei retard mintal în timpul perioadei fetale.
Creierul creşte rapid la naştere şi continuă în acelaşi ritm în primii doi ani de viaţă;
13
din acest motiv, retardul mintal poate rezulta şi el în urma lovirilor în perioada de
sugar. Dezvoltarea dinţilor continuă mult timp după naştere; astfel, dezvoltarea
dinţilor permanenţi poate fi afectată de tetracicline de la vârsta de 18 săptămâni
(prenatal) până la 16 ani. Sistemul scheletic are o perioadă de dezvoltare critică
prelungită în copilărie; astfel, creşterea ţesuturilor scheletului oferă o evaluarea a
creşterii generale. Tulburările ambientale din timpul primelor două săptămâni după
fertilizare pot interfera cu divizarea zigotului şi implantarea blastocistului şi/sau pot
cauza deces prematur şi avortul spontan al embrionului, dar există dovezi că ar cauza
anomalii congenitale la embrionii umani.
Dezvoltarea embrionului este afectată cel mai mult în perioada organogenetică (adică
atunci când se formează organele). În această perioadă, agenţii teratogeni pot produce
anomalii congenitale majore. În perioada fetală pot apărea defecte fiziologice,
anormalităţi morfologice minore şi tulburări funcţionale (de ex. retard mintal). Cu
toate acestea, anumite microorganisme pot cauza anomalii congenitale grave, mai
ales la creier şi ochi (de ex. Toxoplasma gondii), atunci când infectează fătul.
Fiecare parte şi organ al unui embrion are o perioadă critică în care îi poate fi afectată
dezvoltarea. Tipul anomaliilor congenitale produse depind de organul care este mai
sensibil în momentul în care teratogenul este activ. Următoarele exemple ilustrează
cum teratogenii pot afecta diferite sisteme ale organelor care se dezvoltă în acelaşi
timp:
ANOMALII CAUZATE DE MOŞTERNIREA MULTIFACTORIALĂ
Cele mai comune anomalii congenitale sunt distribuite proporţional cu moştenirea
multifactorială (MFI). Aceasta se poate reprezenta printr-un model în care
„răspunderea” unei tulburări este o variabilă continuă determinată de o combinaţie a
factorilor genetici şi ambientali, cu un prag de dezvoltare care separă persoanele cu
anomalie de cele care nu o au.
Trăsăturile multifactoriale sunt de multe ori anomalii unice majore, cum ar fi buza de
iepure, fisura arcului palatin, defecte ale tuburilor neurale (meroanencefalie şi spina
14
bifida cystica), stenoză pilorică şi dislocare congenitală a şoldului. Unele dintre
aceste anomalii pot avea loc şi ca parte a fenotipului în sindroame determinate de
moştenirea unei singure gene, anomalie cromozomială sau un teratogen ambiental,
sau etiologia lor poate fi necunoscută.