LIMFOAMELE MALIGNE LIMFOAMELE MALIGNE

Celula stem multipotenta: - autoreplicare - migrare in sange periferic - diferentiere ( angajare )

CFU = Unitati Formatoare de Colonii( CS angajate )

Linia mieloida Linia limfoida

rearanjament genic => diferentiereCFU = Unitati Formatoare de

Colonii( CS angajate )

Linia mieloida Linia limfoida

Studiul celulelor hematopoietice:Studiul celulelor hematopoietice:

Examen citologic si histologicExamen citologic si histologic

ImunofenotipareImunofenotipare

Biologie molecularaBiologie moleculara

ORGANELE LIMFOIDE:ORGANELE LIMFOIDE:

Centrale: - maduva hematogenaCentrale: - maduva hematogena

- timusul- timusul

Periferice: - ganglioniPeriferice: - ganglioni

- splina - splina

- tesut limfoid atasat - tesut limfoid atasat mucoaselor ( MALT)mucoaselor ( MALT)

Ontogeneza celule T

Ontogeneza celule B

=> => IgM

Mecanismele de crestere a Mecanismele de crestere a afinitatii pentru antigen afinitatii pentru antigen

Hipermutatii somaticeHipermutatii somatice

Editarea receptoruluiEditarea receptorului

Comutare izotipica ( Class switch)Comutare izotipica ( Class switch)

Bla C-DNA 3 frame reading 10 20 30 40 50 60 5'GACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACC D I Q M T Q S P S S L S A S V G D R V T T S R * P S L H P P C L H L * E T E S P H P D D P V S I L P V C I C R R Q S H H   70 80 90 100 110 120 ATCACTTGCCGGGCGAGTCAGGACATTAGCACTTATTTAGCCTGGTATCAGCAGAAACCA I T C R A S Q D I S T Y L A W Y Q Q K P S L A G R V R T L A L I * P G I S R N Q H L P G E S G H * H L F S L V S A E T R   130 140 150 160 170 180 GGGAAAGTTCCTAAGCTCCTGATGTATACTGCATCCACTTTGCAATCAGGGGTCCCATCT G K V P K L L M Y T A S T L Q S G V P S G K F L S S * C I L H P L C N Q G S H L E S S * A P D V Y C I H F A I R G P I S   190 200 210 220 230 240 CGGTTCAGTGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGCCT R F S G S G S G T D F T L T I S S L Q P G S V A V D L G Q I S L S P S A A C S L V Q W Q W I W D R F H S H H Q Q P A A * 250 260 270 280 290 300 GAAGATGTTGCAACTTATTACTGTCAAAAGTTTAACAGTGCCCCATTCACTTTCGGCCCT E D V A T Y Y C Q K F N S A P F T F G P K M L Q L I T V K S L T V P H S L S A L R C C N L L L S K V * Q C P I H F R P W   310 320** 330 340 350 360 GGGACCAAAGTGGAAATCAAACGAACTGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCA G T K V E I K R T V A A P S V F I F P P G P K W K S N E L W L H H L S S S S R H D Q S G N Q T N C G C T I C L H L P A I

A=alaninaG=glicinaV=valinaL=leucinaI=ileucinaS=serinaT=threoninaY=tirozinaC=cisteinaM=metioninaD=A. asparticN=asparaginaE=glutaminaR=argininaK=lizinaH=histidinaF=fenilalaninaW=triptofanP=prolina

012-02 Vk1c germline gene

** reg.constanta

Limfoamele maligne - definitieLimfoamele maligne - definitie

Grup heterogen de boli neoplazice cu Grup heterogen de boli neoplazice cu originea in celulele sistemului imunoriginea in celulele sistemului imun

- incidenta 2- 3 % cazuri noi / an- incidenta 2- 3 % cazuri noi / an

Limfoamele maligne - clasificareLimfoamele maligne - clasificare

Criterii de clasificare histologica:Criterii de clasificare histologica:

- tipul celular – celula mica ( centrocit)- tipul celular – celula mica ( centrocit)

- celula mare ( centroblast)- celula mare ( centroblast)

- modelul infiltrarii – nodular- modelul infiltrarii – nodular

- difuz- difuz

- analiza imunohistochimica- analiza imunohistochimica

- analiza genetica - analiza genetica

Clasificarea REAL / WHO ( OMS) Clasificarea REAL / WHO ( OMS) Revised European American Lymphoma Revised European American Lymphoma

ClassificationClassification

Limfoame cu celule B : Limfoame cu celule B : Limfoame cu celule B precursoare

Leucemie / limfom limfoblastic Leucemie / limfom limfoblastic cu celule Bcu celule B

Limfoame cu cLimfoame cu celule B periferice elule B periferice LLC, LLP, limfom cu limfocite LLC, LLP, limfom cu limfocite mici mici Imunocitom / limfom Imunocitom / limfom limfoplasmocitic, Boala limfoplasmocitic, Boala Waldenstrom Waldenstrom Limfom de centru folicularLimfom de centru folicularLimfom de zona marginala Limfom de zona marginala Leucemia cu celule paroase Leucemia cu celule paroase Limfom cu celule de mantaLimfom cu celule de mantaPlasmocitom / mielom Plasmocitom / mielom Limfom difuz cu celule mari Limfom difuz cu celule mari Limfom BurkittLimfom Burkitt

Limfoame cu celule T : Limfoame cu celule T : Limfoame cu Limfoame cu celule T precursoare celule T precursoare

Leucemii / limfoame limfoblastice Leucemii / limfoame limfoblastice cu celule Tcu celule T

Limfoame cu Limfoame cu celule T periferice celule T periferice LLC, LLPLLC, LLPLGL (leucemia cu limfocite LGL (leucemia cu limfocite granulare mari)granulare mari)Micosis fungoides / sindrom Micosis fungoides / sindrom Sezary Sezary Limfoame cu celule T periferice, Limfoame cu celule T periferice, nespecific nespecific Limfom angioimunoblastic Limfom angioimunoblastic Limfom angiocentric Limfom angiocentric Limfom de tip intestinal Limfom de tip intestinal Limfom / leucemie cu celule T ale Limfom / leucemie cu celule T ale adultului ( HTLV +) adultului ( HTLV +) Limfom cu celule mari anaplazic Limfom cu celule mari anaplazic

Clasificarea REAL / WHO ( OMS) Clasificarea REAL / WHO ( OMS)

clasificarea clinicaclasificarea clinica

Limfoame cu celule B : Limfoame cu celule B : LLC, LLP,LLC, LLP,limfom cu limfocite mici limfom cu limfocite mici Imunocitom / limfom Imunocitom / limfom limfoplasmocitic, Boala limfoplasmocitic, Boala Waldenstrom Waldenstrom Limfom de centru folicularLimfom de centru folicularLimfom de zona marginala Limfom de zona marginala Leucemia cu celule paroase Leucemia cu celule paroase

Limfoame cu celule T : Limfoame cu celule T : LLC, LLC, LGL (leucemia cu limfocite LGL (leucemia cu limfocite granulare mari)granulare mari)Micosis fungoides / sindrom Micosis fungoides / sindrom Sezary Sezary

LIMFOAME / LEUCEMII INDOLENTE (netratate Sv in ani)

Clasificarea REAL / WHO ( OMS) Clasificarea REAL / WHO ( OMS)

clasificarea clinicaclasificarea clinica

LIMFOAME CU CELULE BLIMFOAME CU CELULE B

Limfom cu celule de mantaLimfom cu celule de mantaPlasmocitom / mielom Plasmocitom / mielom Limfom difuz cu celule mari Limfom difuz cu celule mari

LIMFOAME CU CELULE TLIMFOAME CU CELULE T

Leucemia prolimfocitaraLeucemia prolimfocitaraLimfoame cu celule T periferice, Limfoame cu celule T periferice, nespecific nespecific Limfom angioimunoblastic Limfom angioimunoblastic Limfom angiocentric Limfom angiocentric Limfom de tip intestinal Limfom de tip intestinal Limfom cu celule mari anaplazic Limfom cu celule mari anaplazic

LIMFOAME AGRESIVE (netratate Sv in luni)

Clasificarea REAL / WHO ( OMS) Clasificarea REAL / WHO ( OMS)

clasificarea clinicaclasificarea clinica

LIMFOAME CU CELULE BLIMFOAME CU CELULE B

Leucemie / limfom limfoblastic Leucemie / limfom limfoblastic cu celule Bcu celule BLimfom BurkittLimfom Burkitt

LIMFOAME CU CELULE TLIMFOAME CU CELULE T

Leucemii / limfom limfoblastic cu Leucemii / limfom limfoblastic cu celule Tcelule TLimfom / leucemie cu celule T ale Limfom / leucemie cu celule T ale adultului ( HTLV +) adultului ( HTLV +)

LIMFOAME FOARTE AGRESIVE (netratate Sv in saptamani)

Limfoamele maligne – tablou clinicLimfoamele maligne – tablou clinic

Semne generale (B):Semne generale (B): - febra fara alta cauza- febra fara alta cauza - pierdere in greutate - pierdere in greutate - transpiratii - transpiratii Semne legate de infiltarea tumorala Semne legate de infiltarea tumorala - adenomegalie - adenomegalie - hepatomegalie / splenomegalie- hepatomegalie / splenomegalie - extraganglionara ( digestiv, respirator, - extraganglionara ( digestiv, respirator,

cutanat, SNC …..)cutanat, SNC …..)

Limfoamele maligne – diagnosticLimfoamele maligne – diagnostic

BIOPSIE ganglionara / tesut implicatBIOPSIE ganglionara / tesut implicat

- amprenta = Ex. citologic- amprenta = Ex. citologic

- sectiuni in parafina- sectiuni in parafina

= Ex. histologic= Ex. histologic

= Ex. Imunohistochimic= Ex. Imunohistochimic

- Ex. imunofenotipare / Ex. genetic- Ex. imunofenotipare / Ex. genetic

Limfoamele maligne – protocol Limfoamele maligne – protocol stadializarestadializare

Anamneza / Ex. obiectivAnamneza / Ex. obiectiv Rx. Torace / TAC ToraceRx. Torace / TAC Torace Eco. Abd. / TAC Abdomen Eco. Abd. / TAC Abdomen Biopsie medularaBiopsie medulara Analize laborator: Hemograma, VSH, Analize laborator: Hemograma, VSH,

Fbg, LDH, EF, Fbg, LDH, EF, β 2 microglobulinaβ 2 microglobulina Cazuri speciale : Ex ORL, EDS, RMN, Cazuri speciale : Ex ORL, EDS, RMN,

Scintigrafie osoasa,Scintigrafie osoasa,

Limfoamele maligne – stadializare Limfoamele maligne – stadializare (Clasificarea Ann Arbor)(Clasificarea Ann Arbor)

Stadiul I – un singur grup ganglionarStadiul I – un singur grup ganglionar Stadiul II – doua grupe ggl. de aceeasi parte a Stadiul II – doua grupe ggl. de aceeasi parte a

diafragmuluidiafragmului Stadiul III – grupe ggl. de ambele parti ale Stadiul III – grupe ggl. de ambele parti ale

diafragmuluidiafragmului Stadiul IV – interesare visceralaStadiul IV – interesare viscerala

Substadii: A = fara semne generaleSubstadii: A = fara semne generale

B = cu semne generale B = cu semne generale

Limfoamele maligne - tratamentLimfoamele maligne - tratament

Limfoamele indolente:Limfoamele indolente: - Leukeran - Leukeran

- cura CVP: Ciclofosfamida 400mg/m- cura CVP: Ciclofosfamida 400mg/m22/ zi Z1->5/ zi Z1->5 Vincristin 1,4 mg/ mVincristin 1,4 mg/ m22 /zi Z1 /zi Z1 Prednison 100 mg / zi Z1->5Prednison 100 mg / zi Z1->5 - Fludarabina- Fludarabina - splenectomia- splenectomia - radioterapia- radioterapia - INTERFERON / CLADRIBIN / PENTOSTATIN =>HCL- INTERFERON / CLADRIBIN / PENTOSTATIN =>HCL - Anticorpi Monoclonali anti CD 20 ( RITUXIMAB)- Anticorpi Monoclonali anti CD 20 ( RITUXIMAB)

Limfoamele maligne - tratamentLimfoamele maligne - tratament

Limfoamele agresive :Limfoamele agresive : - Cura CHOP: Ciclofosfamida 750mg/m- Cura CHOP: Ciclofosfamida 750mg/m22/ zi Z1/ zi Z1 Adriamicin 50 mg/mAdriamicin 50 mg/m22/ zi Z1/ zi Z1 Vincristin 1,4 mg/ mVincristin 1,4 mg/ m22 /zi Z1 /zi Z1 Prednison 100 mg / zi Z1->5Prednison 100 mg / zi Z1->5 - combinatii cu MTX, Cytosar……- combinatii cu MTX, Cytosar…… - radioterapia- radioterapia - Anticorpi Monoclonali anti CD 20 ( RITUXIMAB)- Anticorpi Monoclonali anti CD 20 ( RITUXIMAB) - transplant medular- transplant medular

Limfoamele maligne - tratamentLimfoamele maligne - tratament

Limfoamele foarte agresive :Limfoamele foarte agresive : - Cura citostatice similare cu cele din LAL- Cura citostatice similare cu cele din LAL

- profilaxia SNC- profilaxia SNC

- transplant medular- transplant medular

Boala(limfom) HodgkinBoala(limfom) Hodgkin

Incidenta 7500 cazuri noi / an (in USA)Incidenta 7500 cazuri noi / an (in USA)

1 % din cancere1 % din cancere Varsta: distributie bimodala 20- 29 aniVarsta: distributie bimodala 20- 29 ani

60 ani60 ani

in Romania distributie unimodala – 20-29 aniin Romania distributie unimodala – 20-29 ani Sex : raport B: F= 1,3 / 1,4Sex : raport B: F= 1,3 / 1,4

Boala Hodgkin - histologieBoala Hodgkin - histologie

3 criterii:3 criterii:

- Celula maligna= Celula Reed Sternberg - Celula maligna= Celula Reed Sternberg

- prezenta populatiei celulare reactive = Ly, - prezenta populatiei celulare reactive = Ly, Eo, plasmocite, granulociteEo, plasmocite, granulocite

- modificarea arhitecturii ganglionare normale- modificarea arhitecturii ganglionare normale

Celula REED-STERNBERGCelula REED-STERNBERG

Boala Hodgkin - clasificare histologicaBoala Hodgkin - clasificare histologicaREAL / WHOREAL / WHO

BH predominanta limfocitara (PL)BH predominanta limfocitara (PL) BH forma clasica bogata in limfociteBH forma clasica bogata in limfocite BH Scleroza Nodulara (SN)BH Scleroza Nodulara (SN) BH Celularitate Mixta ( CM)BH Celularitate Mixta ( CM) BH Depletie Limfocitara ( DL)BH Depletie Limfocitara ( DL)

Boala Hodgkin – tablou clinicBoala Hodgkin – tablou clinic

Semne generale (B):Semne generale (B): - febra fara alta cauza- febra fara alta cauza - pierdere in greutate - pierdere in greutate - transpiratii - transpiratii alte manifestari; prurit, anorexie alte manifestari; prurit, anorexie Semne legate de infiltarea tumorala Semne legate de infiltarea tumorala - adenomegalie - adenomegalie - hepatomegalie / splenomegalie- hepatomegalie / splenomegalie - extranodale ( digestiv, respirator, os )- extranodale ( digestiv, respirator, os )

Boala Hodkin – diagnosticBoala Hodkin – diagnostic

BIOPSIE ganglionara / tesut implicatBIOPSIE ganglionara / tesut implicat - amprenta = Ex. citologic- amprenta = Ex. citologic - sectiuni in parafina- sectiuni in parafina = Ex. histologic= Ex. histologic = Ex. Imunohistochimic = Ex. Imunohistochimic

(CD15, CD 30)(CD15, CD 30) - Ex. genetic- Ex. genetic

Boala Hodgkin – protocol stadializareBoala Hodgkin – protocol stadializare

Anamneza / Ex. obiectivAnamneza / Ex. obiectiv Rx. Torace / TAC ToraceRx. Torace / TAC Torace Eco. Abd. / TAC Abdomen Eco. Abd. / TAC Abdomen Biopsie medularaBiopsie medulara Analize laborator: Hemograma, VSH, Fbg, Analize laborator: Hemograma, VSH, Fbg,

LDH, EF, LDH, EF, β 2 microglobulinaβ 2 microglobulina Cazuri speciale : Ex ORL, EDS, RMN, Cazuri speciale : Ex ORL, EDS, RMN,

Scintigrafie osoasa,Scintigrafie osoasa,

Boala Hodgkin – stadializare Boala Hodgkin – stadializare (Clasificarea Ann Arbor)(Clasificarea Ann Arbor)

Stadiul I – un singur grup ganglionarStadiul I – un singur grup ganglionar Stadiul II – doua grupe ggl. de aceeasi parte a Stadiul II – doua grupe ggl. de aceeasi parte a

diafragmuluidiafragmului Stadiul III – grupe ggl. de ambele parti ale Stadiul III – grupe ggl. de ambele parti ale

diafragmuluidiafragmului Stadiul IV – interesare visceralaStadiul IV – interesare viscerala

Substadii: A = fara semne generaleSubstadii: A = fara semne generale

B = cu semne generale B = cu semne generale

Boala Hodgkin – prognosticBoala Hodgkin – prognostic

In functie de subtipul histologic:In functie de subtipul histologic: - BH PL prognostic excelent- BH PL prognostic excelent - BH DL prognostic nefavorabil- BH DL prognostic nefavorabil In functie de stadiu:In functie de stadiu: - stadii precoce (st.I,II A,III A) - stadii precoce (st.I,II A,III A) curabilitate = 80%curabilitate = 80% - stadii avansate (st.II B, III B, IV ) - stadii avansate (st.II B, III B, IV ) curabilitate = 50- 60 %curabilitate = 50- 60 %

Boala Hodgkin – tratamentBoala Hodgkin – tratament

Terapie combinata:Terapie combinata: - CHIMIOTERAPIE :cure MOPP (Cariolizina, - CHIMIOTERAPIE :cure MOPP (Cariolizina,

Oncovin, Procarbazina, Prednison)Oncovin, Procarbazina, Prednison) cura ABVD: Adriamicin 25 mg/mcura ABVD: Adriamicin 25 mg/m22

iv Z 1 si 15; Bleomicin 10 u/miv Z 1 si 15; Bleomicin 10 u/m22 iv Z 1 si 15; Vinblastin iv Z 1 si 15; Vinblastin 6 mg/m6 mg/m22 iv Z 1 si 15; Dacarbazina 375 mg/m iv Z 1 si 15; Dacarbazina 375 mg/m22 iv Z 1 si iv Z 1 si 15 ( cura se repeta la 28 zile) 15 ( cura se repeta la 28 zile)

- RADIOTERAPIE:doza = 36- 40 Gy- RADIOTERAPIE:doza = 36- 40 Gy campuri de iradiere: zonele campuri de iradiere: zonele

implicate, manta, “Y” inversat implicate, manta, “Y” inversat

Boala Hodgkin – tratamentBoala Hodgkin – tratament

Durata tratamentului:Durata tratamentului:

4 – 6 cure ABVD plus RT4 – 6 cure ABVD plus RT

apoi bilant ( investigatiile de stadializare)apoi bilant ( investigatiile de stadializare)