FIZIOPATOLOGIA SÂNGELUI ROŞU Procesele fiziologice consecutive ale eritropoiezei: 1. Diferenţierea seriei eritriode 2. Proliferarea seriei eritroide 3. Maturaţi eritrocitelor 4. Diabaza eritrocitelor 5. Moartea fiziologică a eritrocitelor – eritrodiereza Procesele patologice în sistemul erirocitar: 1.Dediferenţierea – eritroitoza primară, leucemia eritromieloidă 2. Hipoproliferarea – anemiile aplastice 3. Hiperproliferarea – eritrocitozele secundare absolute 4. Deficienţa vitaminei B12 şi acidului folic – anemie megaloblastică 5 Dereglările maturaţiei – anemii fierodeficitare 6. Hemoliza patologică – anemii hemolitice

FIZIOPATOLOGIA SÂNGELUI ROŞU I. DIFERENŢIEREA SERIILOR HEMATOPOIETICE

Hematonul – unitate primară fundamentalăa hematopoiezei: sferoid multicelular 3D cu diametrul de cca 400 mcm; conţine nucleul -adipocite, preadipocite, celule reticulate, macroafgi; stratul periferic - celule – progenitoare: I. CSH – celuila stem hematoăpoietică: II. Progenitorul comun mieloid: I linie – eritrocite II linie – plachete III linie – neutrofile IV linie – eozinofile V linie – bazofile VI linie – monocite VII linie – killeri naturali VIII linie - celule dendritice III. Progenitorul comun limfoid: IX linie -Limfocite T X linie – limfocite B–

DIFERENŢIEREA SERIEI ERITROIDE

1. Celula stem hematopoietică – pluripotentă (10 linii)

2. Progenitorul comun mieloid – multipotentă (8 linii – fără limfocite T,B)

3. Celula eritroidă unipotentă – sensibilă la eritropoietine

4. ProeritroblastUl (pronormoblastul)

5. Eritroblastuil (normoblastul) bazofil

6. Eritroblastuil (normoblastul) policromatofil

7. Eritroblastuil (normoblastul) eozinofil

8. Reticulocitul

9. (extramedular) - eritrocitul

REGLAREA ERITROPOIEZEI1. Factori de diferenţeire :

progenitorul comun mieloid: IL-1,3,6, GM-CSF

progenitorul comun limfoid: IL-2,7,12

2. Factori de creştere şi maturizare: eritropoietine:

Hipoxia – sensorul hipoxic (celulele tubilor renali) –

sinteza EP – fixarea pe eritrocitele circulante +

EP liberă (invers proporţională cu numărul de eritrocite);

EP liberă – stimularea eritropoiezei

DEREGLAREA DIFERENŢIERII SERIEI ERITROBLASTICE

1. Leucoza eritromieloidă – eritremie; eritrocitoza absolută primară

Dereglarea diferenţerii şi proliferării seriei eritroide

ANEMIA APLASTICĂ1. Cauzele: a) exogene: razele ionizante factroi chimici (benzina) medicamente (antibiotice, antiinflamatoare nonsteroide, imunosupresori, viruşi (hepatite, HIV b) factori imunologici – Ifγ, TNF c) factroi endogeni – lipsa factorilor de creştere (EP)2. Patogenia: afecţiunea celulelor-stem afecţiunea progenitorilor comuni (mieloid şi limfoid) afecţiunea celulelor stem unipotente (eritrocitare) 3. Manifestări: a) Sindromul hipoxic b) Sindromul hemoragic c) sindromul infecţios-inflamator: predispoziţia la boli inflamatoare cu evoluţie hipoergică şi imunodeficienţe d) sindromul hematologic: pancitopenia: anemia normocromă hiporegenerativă,

hiporeticulocitoză, macrocitoză, agranulocitoza, trombocitopenia

DEFICIENŢA FIERULUI- Homeoastazia fierului este menţinută prin reglarea absorbţiei fierului

alimentar

- Nu există mecanisme homeostatice de reglare a excreţiei fierului

a) Homeoastazia fierului: necesitatea = disponibilitatea

b) Insuficienţa fierului: necesitatea > disponibilitatea: - anemia

- disenergogeneza

- hipoactivitate enzimatică

c) Excesul de fier: necesitatea < disponibilitatea: - hemocromatoză -

stres oxidativ Dieta fizologică - 15 mg Fe / zi = 10 mg fier hemic (carne, peşte, ouă) +

5 mg fier non-hemiic (vegetale)

Absorbţia intestinală – 2 mg / zi

Metabolismul fierului este efectuat de un şir de substanţe

1. DMT-1 – transportorul metalelor bivalente (Fe, Cu, Zn şi a.)

2. Transportorul de fier intracelular

3. Hefestina

4. Fieroportina

5. Ceruloplasmina

6. Apotransferina

7. Feritina

8. Hepcidina

1. DMT-1 – transportorul metalelor bivalente (Fe, Cu, Zn şi a.) –

- proteină secretată de enterocitele duodenale

- transportul transmembranar al fierului din lumenul

intestinal în enterocit;

DMT1 este o fieroreductază: Fe3+ Fe2+;

Expresia DMT-1 (şi absorbţia Fe) este reglată prin feed-back negativ:

a)de feritina intracelulară: creşterea feritinei inhibă expresia DMT-1 -

blocul absorbţiei;

b) de hepcidină: creşterea hepcidinei inhibă expresia DMT-1 -

blocul absorbţiei

2. Transportorul de fier intracelular: - mobilferina - proteină analoagă cu DMT-1 - asigură transportul fierului intracelular –

de la locul absorbţiei (polul apical) la locul eliminării în sânge (partea bazolaterală a membranei enterocitului)

- este o fieroreductază: Fe3+ Fe2+;3. Hefestina – proteină enzimatică intracelulară; - fieroxidaza – Fe2+ Fe3+ - situată în membrana enterocitului în partea bazolaterală - oxidează fierul în formă trivalentă, necesară pentru efluxul fierului în sânge

4. Fieroportina – canal transmembranar specific pentru Fe - efectuează efluxul Fe trivalent (oxidat de hefestină) din celule în sânge

5. Ceruloplasmina – proteină plasmatică, - oxidază plasmatică (analoagă hefestinei); - oxidează Fe bivalent din sânge – Fe2+ Fe3+

6. Apotransferina plasmatică: unicul transportor de fier seric -secretată de ficat - fixează specific Fierul - conţine 3 mg Fe sau 0,1% din fierul total - saturaţia cu fier este de 30%; 70% constituie capacitatea fieropectică - este foarte mobilă – efectuează 10 cicluri de transport pe zi - este ligand pentru receptorii de transferină (TfR1) de pe celule - la saturaţia Tf cu fier în sânge apare fierul non-transferinic - toxic pentru celule – provoacă stresul oxidativ

7. FERITINA - proteina sintetizată şi depozitată în celule: enterocite, macrofagi, hepatocite şi a - reprezintă forma de depozitare a excesului de fier în

celule: în enterocite – din excesul fierului absorbit din intestin în macrofagi – din excesul fierului format la hemoliză, în hepatocite şi alte celule – excesul de fier neutilizat; - feritina este prezentă şi în sânge – concentraţia feritinei

în sânge este funcţie logaritmică a conţinutului de fieritină în celule;

- feritina serveşte indice a rezervelor de fier în organism

SUCCESIVITATEA EPUIZĂRII FIERULUI ÎN ORGANISM:

- Feritina este prima rezervă epuizabilă de fier; micşorarea feritinei în sânge - insuficienţa prelatentă de fier;

- După epuizarea feritinei urmează eppuizarea transferinei –

insuficienţă latentă de fier;

- După epuizarea transferinei urmează micşorarea hemoglobinei sîngelui – anemie, insuficienţă manifestă de fier

8. HEPCIDINA – sintetizată în ficat şi secretată în sânge- principalul dirijor al metabolismului fierului- Stimulii specifici pentru secreţia hepcidinei: excesul de fier în organism: creşterea concentraţiei transferinei în sânge; creşterea concentraţiei feritinei în sânge – - Efectele hepcidinei: 1. inhibiţia fieroportinei în enterocite, macrofagi, hepatocite – blocul eliberării Fe – acumularea feritinei în celule;

2. inhibiţia DMT1 din enterocite – blocul absorbţiei Fe; 3. scăderea concentraţiei Fe în sânge - normalizarea fieremiei; - Stimulii inhibitori a secreţiei hepcidinei: hipopfieremia, anemia, hipoxia- Efectele lipsei hepsidinei: 1. activarea DMT1 – sporirea de 2-5 ori a

absorbţiei intestinale a Fe; 2. activarea fieroportinei – efluxul Fe din enterocite, macrofagi, hepatocite - normalizarea fieremiei

8. HEPCIDINA (continuarea)

- stimulii nespecifici pentru secreţia hepcidinei:

Lipopolizaharidele microbiene, IL-6, Inflamaţia

- efectele hepsidinei – 1. inhibiţia DMT1 (blocul absorbţiei intestinale a Fe);

2. inhibiţia fieroportinei (blocul eliberării Fe din celule);

acumularea de Fe în celule – stresul oxidativ, hipofieremie, anemie

(anemia în inflamaţiile cronice)

Semnificaţia secreţiei hepcidinei în agresia bacteriană – hipofieremia – insuficienţa Fe pentru bacterii – efect antibacterial

ABSORBŢIA INTESTINALĂ a FeFIERUL HEMIC (Hb, Mb)

1. HCl şi pepsina - degradarea Hb

şi Mb în globină şi hem

2. În duoden – fixarea şi endocitoza hemului în enterocit

3. În enterocit – hemoxigenaza eliberează hemul şi Fe2+

4. Hemul este metabolizat în bilirubuină neconjugată şi eliminată în sânge

5. Transportul intracelular a Fe2+ spre membrana bazolaterală

6. Hefestina – Fe2+ - Fe3+

7. Fieroportina – exteriorizarea Fe3+

8. Transferina – acceptarea Fe3+

FIERUL NONHEMIC (anorganic)

1. HCl – ionizarea şi solubilizarea Fe3+

2. Duoden: fieroreductaza din microvilozităţi – Fe3+ - Fe2+

3. DMT1 din membrana enterocitului -

interiorizarea Fe2+ în enterocit

4. Transportul intracelşular a Fe2+ spre membrana bazolaterală

5. Hefestina – Fe2+ - Fe3+

6 Fieroportina – exteriorizarea Fe3+

7. Transferina – acceptarea Fe3+

DEREGLĂRILE ABSORBŢIEI INTESTINALE a Fe

1. Dieta vegetariană – lipsa fierului hemic

2. Excesul alimentar de Fe – blocul absorbţiei

3. achilia, aclorhidria, gastrita atrofică, cancer gastric, gastrectomia

4. duodenită, atrofia mucoasei duodenale

5. Hipersecreţia primară a hepcidinei (hemocromatoza) – inhibiţia DMT1 – dereglarea reducerii Fe3+ - Fe2+

6. Inflamaţii cronice – hipersecreţia de hepsidină

TRANSPORTUL FIERULUI CU SÂNGELE

1. Transportorul fierului în sânge este transferina (Tf)2. Transferina reprezintă ligand pentru receptorii specifici TfR1 şi 23. Celulele dotate cu receptori TfR1: macrofagii, hepatocitele, celulele

eritroide nediferenţiate, celulele somatice (inclusiv neuronii)4. Interacţiunea Tf + TfR1 celulari – fixarea transferinei5. Endocitoza complexului (Tf + TfR1) 6. Disocierea complexului (Tf + TfR1) – eliberarea receptorului, transferinei

(pusă în recirculaţie) şi a Fe3+7. Fieroreductaza intracelulară – F3+ - Fe2+8. Utilizarea Fe2+ de către celulă9. Depozitarea surplusului de Fe în formă de feritină10. Reglarea captării Fe de către celuile: feed-back negativ: creşterea

concentraţiei de feritină intracelulară – inhibiţia expresiei receptorilor transferinei;

depleţia feritinei intracelulare – actiovarea sintezei de receptroi transferinici

11. Hepcidina inhibă expresia receptorilor TfR1

ANEMIILE FIERODEFICITARE

1. Deficit alimentar de fier2. Necesităţile crescute de fier3. Hemoragii cronice4. Dereglarea absorbţiei fierului5. Dereglarea includerii fierului în hemoglobină

Tabloul hematologic:EritrocitopenieMicşorarea cantităţii de Hb în sângeMicrocitoză – diametrul eritrocituluisub 7,5 mcm volumul mediu al eritrocitului – sub 90 fLHipocromia eritrocitelor: cantitatea medie de Hb în eritrocit – sub 29 pg

concentraţia medie a Hb în eritrocit – sub 33% indicile cromatic – sub 0,9 anulocitoză, anizocitoză, poikilocitoză

HEMOLIZA FIZIOLOGICĂ -

intracelulară1.Eritrocitele normale au termenul de

circulaţie cca 120 zile2. Fagocitoza de către macrofagi3. În fagolizozomi – degradarea Hb în globină

şi hem; 4. degradarea globinei în aminoacizi5. detaşarea Fe de la hem efluxul Fe din celulă

– predarea Fe tansfeinei – vehicularea spre celulele-consumatoare

6. Surplusul de Fe este depozitat în feritină

HEMOLIZA FIZIOLOGICĂ - intracelulară (continuare)

Metabolismul hemului:7. Hemul lipsit de Fe – porfirina – biliverdina – bilurubina

neconjugată (indirectă): micromoleculară; liposolubilă (insolubilă în apă) toxică8. Bilirubina neconjugată – efluxul din macrofag – asocierea

cu albumina plasmatică – bilirubina neconjugată: proprietăţi de ligand pentru receptorii specifici de pe hepatocit hidrosolubilă (stabilă în soluţie) macromoleculară (nu se filtrează prin capilarele glomerulare9. Captarea bilirubinei neconjugate de către hepatocit

Metabolismul bilirubinei în hepatocit:

1. (Bilirubina + albumina) – detaşarea albuminei

2. Transportul în REP – ligandina şi glutation transferaza

3. UDP- glucuroniltransferaza – monoglucuronid de bilirubină (MGB) – bilirubina conjugată (directă):

fiziologic nu se reîntoarce în sânge

micromoleculară – se filtrează transcapilar (inclusiv

glomerular)

hidrosolubilă

toxicitate diminuată

4. Efluxul bilirubinei conjugate în bilă

5. Evacuarea cu bila în duoden

Circulaţia enterohepatică a bilirubinei conjugate:

1. Bilirubina conjugată - sub acţiunea bacteriilor intestinale se desprinde acidul glucuronic

2. Bilirubina + 2H2 = urobilinogen (mezobilinogen )

3. Urobilinogenul absorbit în sânge – captarea de către ficat – resecreţia în bilă şi ulterior în duoden

4. O parte de urobilinogen pătrunde în sânge şi ulterior în rinichi -- urobilinuria

5. Urodilinogenul + 2H2 = stercobilinogen –eliminarea cu fecaliile

HEMOLIZA PATOLOGICĂ - intracelulară

1. Hemoliza intensă - anemiile hemolitice autoimune, anemii hemolitice endoeritrocitare, hipersplenismul şi a.

2. Fagocitoza eritrocitelor de către macrofagi3. Eliberarea în exces a fierului –hipersecreţia de hepsidină

- hemocromatoză - acumularea feritinei în ţesuturi – stresul oxidativ

4. Eliberarea în exces a porfirinei - exces de bilirubină

neconjugată – suprasolicitarea ficatului – hiperbilirubinemie neconjugată 5. Exces de bilirubină conjugată în bilă – colelitiază6. Exces de bilirubină conjugată în intestine – exces de

urobilină – hiperurobilinemia - urobilinuria

HEMOLIZA PATOLOGICĂ - intravasculară

1. Factori hemolitici intravasculari: mecanici, fizici, chimici

2. Eliminarea Hb în sânge – hemoglobinemia3. Scindarea tetramerului de Hb în 2 dimeri4. Asocerea specifică la haptoglobină 5. Captarea complexului (haptoglobina+ Hb)

de către macrofagi şi hepatocite: în macrofagi se formează bilirubina

neconjugată; în hepatocit se formează bilirubina

conjugată

HEMOLIZA PATOLOGICĂ - intravascuzlară(continuare)

7. În hemoliza severă hemoglobinemia depăşeşte capacitatea pectică a haptoglobinei - o parte de Hb rămne liberă –

filtraţia dimerilor Hb prin filtrul renal – hemoglobinuria8. Hemoglobina în urină: a) endocitoza în epiteliocite – degradarea Hb în globină (scindarea în aminoacizi) şi hem – sinteza de bilirubină neconjuigată – formarea bilirubinei conjugate – secreţia în urină – bilirubinuria b) hemoglobina (mioglobina) în urina acidă distală cu pH aproape de

punctul izoelectric -sedimentarea Hb (Mb) – obstrucţia tubilor renali – insuficienţă renală

DEFICIENŢA DE VITAMINA B12

I. Absorbţia B12 în tractul digestiv: a) sursele alimentare de B12 – produsele animaliere: carne, ficat b) în cavitatea bucală: glandele salivare secretă transcobalamina I c) în stomac: B12 este cu transcobalamina I - protejează B12 de

acidul clorhidric gastric; d) în duoden: B12 se asociază la factorul antianemic intrinsec

secretat de celulele parietale gastrice - protejează B12 şi asigură absorbţia intestinală

f) în ileon: complexul B12+Factorul intrinsec se fixeză de receptorii specifici – cubilina – de pe enterocite

g) endocitoza în enterocite a complexului B12+Factorul intrinsec h) Din enterocit B12 pătrunde în sânge i) În sânge: B12 se leagă de transcobalamina II – ligand pentru

receptorii specifici din ficat şi celulele hematopoietice i) în celule: complexul B12+transcobalamina II este depistat şi

incorporat în celule

DEFICIENŢA DE VITAMINA B12

Efectele biologice ale vitaminei B12

1. Vitamina B12: catalizează reacţia:

metiltetrahidrofolat + cobalamina = tetrahidrofolat + metilcobalamina;

metilcobalamina + homocisteina = cobalamina + metionina

metionina - sinteza timidinei;

timidina - sinteza ADN

Deficitul vitaminei B12 (metilcobalamina):

a)surplus de homocisteină – efect ioxic

b)deficit de ADN – dereglarea multiplicării celulelor:

A. Sindromul hematologic: B. Sindromul gastroenterologic:

anemie glosită

leucocitopenie stomatită

trombocitopenie atrofia mucoasei gastr ice

atrofia mucoasei intestinale

Efectele biologice ale vitaminei B12

2. Acidul metilmalonic Adenozilcobalamina SuccinilCoA;

succinilCoA --- aciziii graşi;

succinilCoA --- mielină

Deficitul de vitamina B12 (adenozilcobalamina) :

a) surplusul de acid metilmalonic şi propionic – efect toxic;

b) dereglarea metabolismului energetic

c) deficit de mielină

Sindromul neuropsihic: mieloza funiculară

dereglări de sensibilitate

dereglări de memorie

DEFICIENŢA DE VITAMINA B12

Cauzele deficienţei de vitamina B12

1. Aportul alimentar redus

2. Necesităţile crescute ale organismului: sarcina

3. Pierderi exagerate (diver ticuloza şi flora intestinală)

4. Dereglarea absorbţiei intestinale:

a) dereglarea secreţiei factorului antianemic intrinsec:

gastrita atrofică şi a celulelor parietale

autoanticorpi contra celulelor parietale

autoantocorpi contra factorului intrinsec

b)cancer gasztric, gastrectomia

c)rezecţia ileonului, ileit

5. Formele ereditare: deficitul ereditar de factori intrinsec

deficitul ereditar de nranscobalamină II

deficitul ereditar de receptori pe enterocite

Manifestările deficienţei de vitamina B12 Sindromul hematologic: 1. Anemia: micşorarea cantităţii de hemoglobină eritrocitopenie – sub 4x1012 /L hemodiluţie – hematocritul sub 35% reticulocitopenie eliptocitoză macrocitoză – volumul mediu al hematiilor – peste 100 fL prezenţa corpusculilor Jolli Fe seric – crescut peste 170 mcg% megalocitoză – diametrul peste 10 mcm; volumul mediu – peste 120

fL hipercromie – conţinutul mediu de Hb în hematii – peste 35 pg concentraţia medie a Hb în hematii – norma – 33% indicele de culoare – peste 1,1 2. Leucocitopenie, neutrofile polisegmentate 3. Trombocitopenie 4. Sindromul icteric: hiperbilirubinemie cu bilirubină neconjugată

Sindromul gastroenterologic

1. Hiporexie

2. Atrofia mucoasei: esofagului, stomacului, intestinului

3. Hiposecreţia gastrică (până la achilie) (rezistentă la histamină)

4. Glosită

5. Hepatomegalie

6. Splenomegalie

Sindromul neuropsihic

1. Mieloza funiculară – demielinizarea tractelor medulare

2. Demielinizarea tractului piramidal

3. Dereglări senzoriale şi motorii

4. Psihoze, demenţie