FIZIOPATOLOGIA METABOLISMULUI PROTEIC

Functiile proteinelor

• Componente structurale celulare• Intra in compozitia hormonilor, a factorilor

coagularii si fibrinolizei, a compusilor imuno-activi (proteina C reactiva, imunoglobuline, interferoni)

• Mentin presiunea coloid-osmotica a sangelui• Mentin echilibrul acido-bazic• Transporta in plasma substante insolubile • Rol plastic si nutitiv

Surse de proteine

• Exogene: carne, lapte, oua, cereale, leguminoase

• Endogene: degradarea proteinelor proprii organismului

Aminoacizii

• Sunt constituentii proteinelor• 8 sunt esentiali (nu pot fi sintetizati in organism,

depind de sursa exogena alimentara): leucina, izoleucina, lizina, metionina, fenilalanina, treonina, triptofanul, valina

• 12 pot fi sintetizati in organism din surse proprii: alanina, acidul aspartic, cistina, citrulina, acidul glutamic, glicina, acidul hidroxiglutamic, hidroxiprolina, norleucina, prolina, serina, tirozina

In organismul uman…• Proteinemia totala (concentratia proteinelor plasmatice) = 6-

8 g% • Principalele fracţiuni proteice sunt: albuminele (60%) globulinele (40%) cuprind:• α1- globuline (3-6%) – ex: α1 antitripsină, α1 antichimotripsină• α2- globuline (6-12%) – ex.: antitrombina III (AT-III),

ceruloplasmina, v• eritropoietina, α2 haptoglobina• β- globuline (9-15%) – ex.: transferina, fibrinogenul, factorul

XII, proteina C reactivă • γ- globuline (15-21%) – ex. : majoritatea imunoglobulinelor,

lizozimul

STRUCTURA IMUNOGLOBULINELOR

Sinteza proteinelor

• Sinteza proteinelor plasmatice (15g/zi) se realizeaza in:

-ficat: albuminele, globulinele, factorii coagularii cu exceptia F VIII-plasmocite: imunoglobulinele-rinichi: renina, eritropoietina-celulele intestinale: apoproteinele unor fractiuni lipoproteice-glandele endocrine: hormonii polipeptidici (h. pancreatici)

Variatii de continut proteic

1. HIPOPROTEINEMIA ↓ concentraţiei proteinelor plasmatice

a. RELATIVA• apare in starile insotite de hemodilutie:• • perfuzii masive • • retentia hidrosalina (IRA faza de stare, IC congestiva)

b. ABSOLUTA• Cauze: pierderi de proteine⇒• pe cale renala: sindromul nefrotic• pe cale digestiva: enteropatia exudativa• la nivel cutanat: plasmoragia din arsuri• la nivelul aparatului respirator: bronsiectazii ↓ ⇒ sintezei proteice• primara (determinata genetic)• secundara unor carente de aminoacizi: inanitie, malabsorbtie• secundara unor afectiuni hepatice cronice ↑ ⇒ catabolismului proteic (în sânge ↑ compuşii azotaţi neproteici)• ↑ nivelul hormonilor catabolizanti: infectii, tumori

Hipoproteinemia

Consecinte:• ↓ ⇒ presiunii oncotice ⇒

iesirea apei din patul vascular edem + ⇒hipovolemie ⇒ tulburari de coagulare ⇒ tulburari de transport

plasmatic, intoxicaţii medicamentoase

↓ ⇒ capacitatii de aparare a organismului

Hipoproteinemii

• Hipouricemia (< 2,5 mg/dL) este mult mai rar întîlnită comparativ cu hiperuricemia. Deoarece acidul uric se sintetizează în special în ficat, în afecţiunile parenchimatoase hepatice grave, nivelul uricemiei scade.

• Administrarea unor medicamente duce de asemeni la hipouricemie: uricozurice (Probenecit) şi inhibitori ai sintezei acidului uric (allopurinol) precum şi în urma administrării de substanţe de contrast iodate.

Hipoproteinemii

• Hipoalbuminemia are multiple semnificaţii, putînd fi asociată unor variate procese patologice:

deficit în sinteza hepatică (apare relativ tîrziu datorită marii rezerve a capacităţii hepatice de sinteză proteică); malnutriţia, cu scăderea marcată a aportulul în aminoacizi esenţiali, reprezintă o altă cauză a hipoalbuminemiei de sinteză; pierderea albuminei la nivel renal (sindromul nefrotic) sau gastrointestinal (gastroenteropatii exudative), cu depăşirea capacităţii de sinteză hepatică, consumul de albumină din infecţii cronice exudative, traumatisme majore, arsuri şi unele afecţiuni dermatologice. • Privitor la valoarea diagnostică a concentraţiei serice a albuminei, valori sub 3 g/dL sunt

sugestive pentru un proces patologic.• Analbuminemia este o boală genetică transmisă autosomal recesiv. Constă în absenţa

albuminei la electroforeză. Clinic este rar simptomatică: edeme sau steatoree şi constant hipotensiune.

Examenele de laborator evidenţiază: VSH accelerat şi teste de disproteinemie pozitive, în condiţiile unor probe funcţionale hepatice normale. Nivelul altor proteine serice sintetizate hepatic este mult crescut, ca expresie a unei hipersinteze compensatorii, fenomen confirmat de faptul că perfuzarea cu soluţie de albumină umană (la marii denutriţi, arşi, sindrom nefrotic) are ca efect normalizarea vitezei de sinteză a celorlalte proteine serice.

2. HIPERPROTEINEMIA = ↑ concentraţiei proteinelor plasmaticea. RELATIVA - apare în starile insotite de hemoconcentratie: (transpiratii, varsaturi severe, diaree, diabet insipid, diabet zaharat etc.)b. ABSOLUTACauze:

↑ ⇒ productiei de imunoglobuline in:• infectii• boli autoimune• plasmocitom (mielom multiplu), boala WaldenstromConsecinte:

↑ ⇒ presiunii oncotice atragerea apei din interstiu in patul ⇒vascular rar, hipervolemie ⇒

↑ ⇒ vascozitatii plasmei ↓ ⇒ sintezei altor fractii proteice tulburari de transport, ⇒

coagulare, imunologice

III. DISPROTEINEMIILE = modificarea raportului dintre fractiuniile proteice, cu alterarea raportului albumine/globuline. Proteinemia, de regulă, nu se modifică semnificativ deoarece creşterea sintezei unor fracţiuni proteice este compensată prin scăderea sintezei altor fracţiuni

Disproteinemia din inflamatia acuta- Cauze: leziuni tisulare (infarctul miocardic, tumori, interventii chirurgicale, infectii)

- Caracteristici: ↓ albuminele ↑ α1- si α2-globulinele

Disproteinemia din inflamatia cronica• - este identica cu inflamatia acuta, la care se adauga ↑

imunoglobuline

IV. PARAPROTEINEMIILE

Consecinte:- cresc vâscozitatea sângelui- agregă eritrocitele- perturbă funcţia trombocitară- alterează permeabilitatea peretelui vascular- determină leziuni glomerulare• Manifestari: criopatie manifestata prin: crampe

vasculare induse de expunerea la frig cu paloare, cianoză, hiperemie reactivă dureroasă (sindrom Raynaud secundar), purpură, tromboză vasculară retiniană, urticarie, cianoză, ulceraţii, necroze, gangrene

ALTERAREA METABOLISMULUI AMINOACIZILOR TULBURĂRI DE DEGRADARE ŞI DEPOZITARE

FENILCETONURIA (OLIGOFRENIA FENILPIRUVICĂ)

Definiţie: tulburare metabolică determinată genetic caracterizată prin:• ↑ concentraţiei plasmatice a fenilalaninei• ↑ eliminării ei urinare + a produşilor de catabolism:o Ac. fenilpiruvico Ac. fenillactico Ac. fenilacetic toxici pentru sistemul nervos → retardare mentală severăCauze :• Scăderea sintezei fenilalanin-hidroxilazei (forma clasică)• Scăderea dihidropteridin-reductazei (cofactorul ei)

FENILCETONURIA (OLIGOFRENIA FENILPIRUVICĂ)

Manifestări:▪ leziuni cerebrale → retardare mentală severă prin:• Scăderea AA necesari sintezei de proteine (blocarea transportului AA,sechestrarea AA în celulele parenchimatoase, împiedicarea pătrunderii AAla nivel cerebral)• Scăderea sintezei de mielină• Scăderea sintezei de dopamină, norepinefrină şi serotonină• Alterarea formării/stabilizării poliribozomilor• Scăderea sintezei de melanină: hipopigmentarea părului şi tegumentelor,fotosensibilitate ↑ Concentraţiei plasmatice a fenilalaniei > 20 mg% în cazurile netratate ↑ Eliminării urinare a a cataboliţilor ei ↓ Concentraţiei plasmatice a altor AA: datorită inhibiţiei absorbţiei gastro-intestinale sau blocării reabsorbtiei tubulare datorită excesului de fenilalanină• Tratament:- restricţia aportului exogen de fenilalanină (diete hipoproteice, bogate în fructe, legume şi cereale)

1.2. ALCAPTONURIA- artrită degenerativă cu leziuni cartilaginoase prin:● Iritare chimică directă● Inhibarea unor sisteme enzimatice implicate în metabolismul colagenului 1.3. ALBINISMUL• Definiţie: defect genetic la nivelul melanocitelor si melanogeneză deficitară• Caracteristici: Depigmentare tegumentară keratoze precanceroase Depigmentare oculară fotofobie şi scăderea acuităţii vizuale 1.4. CISTINOZA• Definiţie: Defect genetic (de carrier) ce determină acumularea lizozomală de cistină înţesuturi • Caracteristici: Concentraţia plasmatică a cistinei este normală şi nu se elimină prin urină 3 variante clinice:• Forma infantilă (severă) = acumularea renală a cistinei cu sindrom Fanconi • Forma juvenilă (intermediară) = acumularea renală a cistinei cu sindrom Fanconi • Forma adultă (benignă) = acumularea oculară a cistinei cu depigmentări retiniene, depozite conjunctivale

2. TULBURĂRI DE TRANSPORT

2.1. CISTINURIA = tulburare cu transmitere autosomal recesivă caracterizată prin eliminare urinară crescută de AA dibazici (Cistină, Ornitină, Lizină, Arginină), datorită scăderii reabsorbţiei lor renale tubulare ± intestinale • Manifestări: Determinate de creşterea excreţiei de cistină → calculoză• Determinarea calitativă a cistinuriei cu nitroprusiat de Na→coloraţie roşie în

prezenţa cistinei2.2. DIBAZICAMINOACIDURIA= defect genetic de transport al Ornitinei (O), Lizinei (L), Argininei (A) (nu şi al cistinei) la nivel renal şi intestinal• Manifestări: Creşterea excreţiei O, L, A Deficit de O şi A împiedicarea funcţiei ciclului ureogenetic, hiperamoniemie2.3. BOALA HARTNUP= deficit de transport renal şi intestinal al AA monoamino-monocarboxilici (ALA, SER,PHE, LEU, ILEU, VAL, TYR, TRE, TRP, GLU, ASP, HYS)• Manifestări: Aminoaciduria severă Deficitul de triptofan , cu scăderea sintezei de niacină , dermatită,diaree, demenţă

ALTERĂRILE METABOLISMULUI PURINELOR

1. METABOLISMUL NUCLEOTIDELOR PURINICE• Nucleotidele purinice provin din 3 surse: Aport exogen Turnover-ul normal al acizilor nucleici cu reutilizarea bazelor purinice (“calea de salvare”) Biosinteză de novo din riboză-5-P• Produsul final de catabolism = ACIDUL URICValori normale:• 1,5-6 mg% la femei• 2,5-7,5 mg% la bărbaţi

albinism

ALTERĂRILE METABOLISMULUI PURINELORHIPERURICEMIA METABOLICĂ• Definiţie: Creşterea producţiei de acid uric• Patogeneză: Activarea sintezei de novo a nucleotidelor purinice prin:• Creşterea concentraţiei de fosforibozilpirofosfat (PRPP) activarea sintezei purinelor prin:o Exces de substrato Activarea amidofosoriboziltransferazeio Mutatii ale PRPP-sintetazelor → gută primară

Scăderea reutilizării bazelor purinice pe “calea de salvare” prin:• Deficit de hipoxantinguaninfosforiboziltransferază• Deficitul genetic X-linkat caracterizat prin lipsa completă a enzimei =sindromul

Lesch-Nyhan (hiperuricemie+tulburări neurologice+automutilare)• Creşterea turnover-ului acizilor nucleici determină hiperuricemiile secundare din:

carcinoame, anemiile hemolitice si policitemii

HIPERURICEMIE RENALĂ• La nivel renal, acidul uric este:- filtrat glomerular• Hiperuricemia renală poate să apară prin:-↓ FG: rinichi polichistic, diuretice, insuficienta corticosuprarenala, diabet insipid nefrogen- ↑ reabsorbţiei tubulare: diuretice,-↓ secreţiei: cetoacidoza diabetică, acidoza lactică (excesul de acizi organici produce o inhibiţie competitivă a excreţiei de acid uric)

GUTA

Definiţie: răspuns inflamator la formarea cristalelor de acid uric datorită hiperuricemiei• Se manifestă ca: Artrite inflamatorii acute recurente prin acumularea crescută a cristalelor de uraţi la nivelul sinovialei şi a cartilajului articular Depozitarea cristalelor de urat în ţesutul subcutanat• Reducerea solubilităţii uratului se datorează:• temperaturii scăzute• scăderii albuminelor/glicozaminului• scăderea pH-ului• traumatismelor.• Depunerea cristalelor la nivel articular este favorizată de:- alcool (favorizează metabolismul nucleotidelor purinice)- obezitate- unele medicamente (diuretice)- plumb (în concentraţii mari)

GUTA• Patogeneza acceselor de gută:- Sunt declanşate prin eliberarea cristalelor în spaţiul articular se produc prin următoarele mecanisme:• Fagocitarea cristalelor de uraţi de către macrofage → determină ruperea membranelor lizozomale → eliberarea proteazelor lizozomale în lichidul sinovial + citokine proinflamatorii

• Activarea secundară a sistemului kininelor → inflamaţie acută locală autolimitativă - Răspunsul inflamator strict localizat, datorită următorilor factori:• Creşterea temperaturii, fluxul lichidian → solubilizarea cristalelor• Acoperirea cristalelor cu proteine→suprafeţe mai puţin inflamate

GUTA

• Manifestările hiperuricemiei:• Hiperuricemia asimptomatică: uneori toată

viaţa• Artritele oligoarticulare (podagra)• Tofii gutoşi• Poliartritele cronice erozive• Nefrolitiaza