FIBROZA CHISTICA(MUCOVISCIDOZA)(MUCOVISCIDOZA)

ESTE O AFECTIUNE MULTISISTEMICA A COPILULUI SI ADULTULUI CARACTERIZATA PRIN BOALA PULMONARA CRONICA (OBSTRUCTIE CRONICA SI INFECTIE CRONICA A CAILOR RESPIRATORII) SI MALDIGESTIE DETERMINATA DE INSUFICIENTA PANCREATICA EXOCRINA

• ANDERSON – prima descriere in 1938• DI SANT’AGNESE - pierdere excesiva de electroliti in sudoare

• Se transmite AR – cea mai frecventa boala genetica (autozomala) grava la populatia europeana populatia Europei de Nord – incidenta 1/2.500 SUA – populatia alba – 1/3.500 - populatia neagra – 1/15.000 - populatia asiatica – 1/31.000

GENA CF

• A fost clonata in 1989• Codifica CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator) –

• Bratul lung al cromozomului 7 - (7q 31)• Gena CF=gena mare –230-250kilobaze si contine• 27 exoni (zone de codificare) despartiti prin introni

(zone necodante)• Un ARN mesager~6,5 kilobaze

• CFTR = • 1480 aminoacizi• Este un canal de clorcanal de clor propriu-zis si nu un reglator al

acestuia

• > 1800 mutatii – 20 mutatii frecvente cea mai frecv mutatie - F 508

(deletia fenilalaninei in pozitia 508)

• 5 clase de mecanisme patogenice

• Clasa I - defect in producerea proteinei –

• Clasa II – defect in prelucrarea (procesarea) proteinei

• Clasa III – defect de reglare –

• Clasa IV – defect de conducere

• Clasa V – sinteza redusa

• Clasa VI – degradare accelerata

PATOGENIE• Secretii mucoase cu continut scazut de apa

• Incapacitate de a elimina secretiile mucoase

• Continut crescut in electroliti al sudorii si al altor secretii seroase

• Infectii cronice limitate la tractul respirator

BOALA ESTE DETERMINATA DE DISFUNCTIA TRANSPORTULUI TRANSEPITELIAL AL CLORULUI

• GLANDE PRODUCATOARE DE MUCUSimpermeabilitatea mucoasei pentru clor MUCUS vascos,

- secretie clor, sodiu, apa ↓ deshidratat- absorbtie sodiu, apa ↑

OBSTRUCTIEOBSTRUCTIE

• GLANDE SUDORIPARE

- reabsorbtie clor,sodiu ↓ = CANTITATI EXCESIVE DE SODIU SI CANTITATI EXCESIVE DE SODIU SI CLOR IN SUDOARECLOR IN SUDOARE

Fiziopatologia FC

Anomalia genei CFTR

Perturbarea transportului ionilor

Scaderea cantitatii de lichid de la suprafata CR

Clearance mucociliar ineficient

Obstructie

Infectie Inflamatie

MANIFESTARI CLINICEBOALA PULMONARABOALA PULMONARA

• Tuse

• Tablou de - bronsita ac

- bronhopneumopatie dispneizanta

• Episoade de inf resp cand simpt se exacerbeaza• Cianoza

• Dispnee cu ortopnee

• Wheezing

• Limitarea dramatica a efortului

• Accentuarea expectoratiei

• Tuse

• IRC – cord pulmonar cronic

• BOALA PULMONARABOALA PULMONARA

• Complicatii• Atelectazii lobare sau segmentare -5% din cazuri

• la sugar atelectazii de lob superior dr

• la copilul mic atelectazii de lob mijlociu dr

• Bronsiectazii

• Hemoptizie –

• Pneumotorax• Incidenta creste cu varsta

• E mai frecv la nivelul plamanului dr

BOALA PULMONARABOALA PULMONARA

• Infectii respiratorii repetate

-determina agravarea simptomatologiei

• bacteriene - 80% din puseele infectioase sunt determinate

de • Staph aureus

• H influenzae

• P aeruginosa – se asociaza cu evidenta progr a leziunilor

bronhopulmonare

• Burkholderia cepacia

• virusuri cu tropism respirator

• infectii fungice – Aspergillus fumigatus

MANIFESTARI DIGESTIVEMANIFESTARI DIGESTIVE

ILEUS MECONIALILEUS MECONIAL -15% din nn cu FC -15% din nn cu FC

• acumulare de meconiu acumulare de meconiu • vascos vascos • bogat in proteinebogat in proteine obstructie intestin. obstructie intestin.• deshidratatdeshidratat

• Ecografia fetala (al 2-lea trim.) –intestin hiperecogen• ClinicClinic –

• intarzierea evacuarii meconiului in primele 48 ore• semne de ocluzie intestinala

varsaturi bilioasedistensie abdominala

• Rgr abdominalaRgr abdominala• Distensia anselor intest subtire in amonteDistensia anselor intest subtire in amonte• Imagine “en bulles de savon”Imagine “en bulles de savon”

• Complicatii = Complicatii = volvulus, atrezie si/sau peritonita meconiala

MANIFESTARI DIGESTIVEMANIFESTARI DIGESTIVE

• ECHIVALENT DE ILEUS MECONIAL (JENSEN 1962) = SINDROM DE OBSTRUCTIE INTESTINALA DISTALA

- dureri abdominale colicative- obstructie intestinala partiala sau completa prin

materii fecale = formatiune palpabila (mase fecale) - regiunea cecala sau colon ascendent- constipatie

invaginatie, volvulus

MANIFESTARI DIGESTIVEMANIFESTARI DIGESTIVE

• PROLAPS RECTAL-determinat PROLAPS RECTAL-determinat dede• Volumul excesiv al scaunuluiVolumul excesiv al scaunului• Scaderea tonusului muscular datorita malnutritiei si Scaderea tonusului muscular datorita malnutritiei si

cresterii presiunii intraabdominalecresterii presiunii intraabdominale

• ANOMALII ALE TRANSPORTULUI LA NIVELUL ANOMALII ALE TRANSPORTULUI LA NIVELUL MUCOASEI INTESTINALEMUCOASEI INTESTINALE

deficit de absorbtie a aminoacizilormalabsorbtia sarurilor biliare

MANIFESTARI DIGESTIVEMANIFESTARI DIGESTIVE

• INSUFICIENTA PANCREATICA EXOCRINAINSUFICIENTA PANCREATICA EXOCRINA• 85-90% = absenta secretiei exocrine maldigestie• secretie apa si bicarbonat mediu jejunal acid

• DIAREE CRONICA CU STEATOREEDIAREE CRONICA CU STEATOREE

-

MANIFESTARI HEPATOBILIAREMANIFESTARI HEPATOBILIARE

• Colestaza sugarului

• Steatoza hepatica a copilului mic

• Ciroza biliara focala

• Ciroza multilobulara a adolescentului

• Colangita sclerozanta

• Litiaza biliara

MANIFESTARI HEPATOBILIAREMANIFESTARI HEPATOBILIARE

• Sunt consecinta absentei CFTR functionale la nivelul polului

apical al epiteliului biliar

• Cronologia aparitiei diverselor leziuni hepatice sugereaza ca

ele constituie etape ale unui proces patologic ce duce la

ciroza

MANIFESTARI HEPATOBILIAREMANIFESTARI HEPATOBILIARE

• Leziunea initiala se caracterizeaza prin prezenta

dopurilor de mucus in canaliculele biliare.

• Anomalia CFTR la niv epiteliului biliar scade nivelul

electrolitilor si apei si antreneaza hiperconcentratia

bilei

• Numai unii bolnavi asociaza proliferare

neocanaliculara, infiltrat inflamator cronic si fibroza de

intensitate variabila

MANIFESTARI HEPATOBILIAREMANIFESTARI HEPATOBILIARE

• Colestaza sugarului, - e rara• In primul an de viata disfunctia hepatica e

adesea limitata la cresterea transaminazelor

• Steatoza hepatica• Hepatomegalie• Ecografia hepatica si biopsia confirma prezenta

lipidelor in ficat

MANIFESTARI HEPATOBILIAREMANIFESTARI HEPATOBILIARE

• Ciroza biliara focala

• Expresie clinica absenta sau se limiteaza la

hepatosplenomegalie

• Crestere tranzitorie a transaminazelor si GT

• Ciroza multilobulara – la adolescent si adult

• Cand testele hep se modifica este deja instalata

• Prima manif poate fi hemoragia prin ruperea

varicelor

ALTE MANIFESTARI CLINICEALTE MANIFESTARI CLINICE

• PANCREATITA ACUTA RECURENTA• DURERI ABDOMINALE VIOLENTE LA UN BOLNAV CU

SUFICIENTA PANCREATICA• VARSATURI

• TRACT GENITOURINARazoospermieamenoree secundara

• EPISOADE DE PIERDERE DE SARE

• GUST SARAT AL SUDORII

PARACLINICPARACLINIC

• TESTUL SUDORII TESTUL SUDORII --dg poz = Na > 60 mEq/l

• EVALUAREA FUNCTIEI PANCREATICE• EVIDENTIEREA GLOBULELOR DE GRASIME IN SCAUN –

MICROSCOPIE OPTICA

• DETERMINAREA CANTITATIVA A LIPIDELOR IN SCAUN

• STEATOCRIT

• TRIPSINA SI CHIMOTRIPSINA IN SCAUN

• TUBAJ DUODENAL –studiul secretei pancreatice

• DETERMINAREA ELASTAZEI-1 FECALE

PARACLINICPARACLINIC

• MSURAREA DIFERENTELOR DE POTENTIAL MSURAREA DIFERENTELOR DE POTENTIAL TRANSEPITELIAL NAZALTRANSEPITELIAL NAZAL

• EX RADIOLOGIC PULMONAR EX RADIOLOGIC PULMONAR ––• Manifestari rad polimorfeManifestari rad polimorfe

• TESTE FUNCTIONALE PULMONARETESTE FUNCTIONALE PULMONARE

• SCREENING LA NN SCREENING LA NN ––• determinarea tripsinogenului imunoreactiv in sangele determinarea tripsinogenului imunoreactiv in sangele

prelevat la nnprelevat la nn

• STUDIU GENETICSTUDIU GENETIC

TRATAMENTTRATAMENT1 TRATAMENTUL BOLII PULMONARE1 TRATAMENTUL BOLII PULMONARE

• A IMBUNATATIREA CLEARENCE-ULUI CAILOR RESPpercutie toracica si drenaj postural

• B SCADEREA VASCOZITATII MUCUSULUImucomodificatori - cale generala – N-acetilcisteina, ambroxol - nebulizari – deoxiribonucleaza (DN-aza) –

Pulmozyme

TRATAMENTTRATAMENT1 TRATAMENTUL BOLII PULMONARE1 TRATAMENTUL BOLII PULMONARE

• C TRATAMENTUL INFECTIEI -ANTIBIOTICE –-bactericide- doze mari- adaptate germenului, antibiogramei

po. in inf cu Staph aureus sau H influenzaeiv. In inf cu P.aeruginosa

Ex - -lactamine + aminoglicozid - chinolone

antibiotice in aerosoli – colistin - tobramicin

- aztreonam• D DIMINUAREA INFLAMATIEI

AINS – Ibuprofen

• TRANSPLANT PULMONAR

TRATAMENTTRATAMENT2 TRATAMENTUL MANIFESTARILOR DIGESTIVE2 TRATAMENTUL MANIFESTARILOR DIGESTIVE

A ABORDARE NUTRITIONALAA ABORDARE NUTRITIONALA

• ESECUL CRESTERII IN FIBROZA CHISTICA

infectii recidivante /cronice ale tratului resp alte infectiidiaree cr- malabsorbtiemetabolism crescutreducerea aportului nutritiv

• 120-130% DIN NECESARUL RECOMANDAT 120-130% DIN NECESARUL RECOMANDAT PENTRU VARSTA PENTRU VARSTA

TRATAMENTTRATAMENT2 TRATAMENTUL MANIFESTARILOR DIGESTIVE2 TRATAMENTUL MANIFESTARILOR DIGESTIVE

A ABORDARE NUTRITIONALAA ABORDARE NUTRITIONALA

• Sugari – formule dietetice • hidrolizate de proteine• polimeri de glucoza • MCT

• Regim dietetic• lipide cu acizi grasi nesaturati• vitamine liposolubile• NaCl – in perioadele cu caldura excesiva• supliment – MCT, polimeri glucoza

• NEDC – nocturna – sonda nazogastrica - gastrostomie/jejunostomie

• NPT

TRATAMENTTRATAMENT2 TRATAMENTUL MANIFESTARILOR DIGESTIVE2 TRATAMENTUL MANIFESTARILOR DIGESTIVE

B TRATAMENTUL INSUFICIENTEI B TRATAMENTUL INSUFICIENTEI PANCREATICEPANCREATICE

• Extracte pancreatice gastroprotejate

doza max 10.000u lipaza/kg/ziEx: Kreon

ALTE MODALITATI TERAPEUTICEALTE MODALITATI TERAPEUTICE

• TERAPIE GENICA• Lipozomi –vezicule lipidice care pot transporta ADN-

ul la nivelul membranei celulare• Vectori virali – retrovirusuri, adenovirusuri

• Agenti ce determina rehidratarea CR• Solutie salina hipertona 7%• Manitol - inhalat

• ACTIUNE FARMACOLOGICA DIRIJATA SPRE CANALELE IONICE TRANSMEMBRANARE• Blocant al canalelor de sodiu –vizeaza absorbtia

sodiului la nivelul epiteliului respirator • Amilorid –

• deschiderea altor canale de clor – canale Ca-dependente (by pass farmacologic)• Denufosol• Lancovutid

• Modulatori CFTR Noi agenti care corecteaza efectele unor mutatii CFTR• PTC-124 = Ataluren→ mutatii clasa I• Lumacaftor – clasa II• Ivacaftor clasa III , clasa IV