Post on 14-Dec-2014
Infectia HIV
mai 2011
Dr. Anca Streinu-Cercel
INBI Matei Bals
Continut
� HIV� HIV mod de transmitere� HIV cum diagnosticam?� HIV manifestările clinice� HIV istoria naturală� HAART� Naiv/experimentat� Esecul la terapia HAART� Notiuni de rezistenta� Toxicitate� HIV in romania
Astazi
�2
�HIV�HIV mod de transmitere�HIV cum diagnosticam?�HIV manifestările clinice�HIV istoria naturală�HAART�Naiv/experimentat
Etiologia infectiei HIV
�3
�Familia: retrovirus - datorita replicarii sale prin activit unei enzime RT (revers transcriptaza) - transcrie ARN-ul viral in ADNdc
�Subfamilia: lentivirusuri - produce o infectie cronica persistenta, efectulpatogenic� se dezvolta lent
�Tipuri virale implicate in patologia umana: HIV-1, HIV-2
�Istoric• descris in 1983 in Franta - L. Montagnier - LAV (lymphadenopathyassociated virus)• izolat in 1984 in SUA – Gallo - HTLV 3 (Human T cell lymphotrophic virus)• primele cazuri raportate in iunie 1981 in Los Angeles la barbatiihomosexuali cu PCP si SK
HIV
� F(caracteristicile biologice)= 7 genuri
� Retrovirusurile umane includ:� Lentivirusurile: HIV-1 şi HIV-2� Onco-virusurile: HTLV-1 şi HTLV-2� Virusul endogen uman: HERV-K
� RezistenŃa HIV în mediul exterior este slabă, virusul fiind inactivat la 560C în 30 minute, cu dezinfectante uzuale: apă oxigenată, alcool, detergenŃi.
Originea HIV
�5
� Similaritate intre HIV si virusurile simiene SIV
� HIV -1 pare sa provina de la un cimpanzeu din Africa Centrala - Pan Troglodytes troglodytes� HIV-2 de la maimuta Cercebus atys din Africa de Vest
� Similaritatea genetica intre HIV-1 si HIV-2 este de 40-60%� Variabilitate genetica mare - mai ales la nivelul anvelopeivirale (bucla V 3 din gp 120)
�
�6�http://www.ecdc.europa.eu/en/press/
• Romania - subtip F predominant
• Europa, SUA, America latina - subtip B
• Africa S, Asia S, Ethiopia - subtip C
• Asia - subtip E, C, B
• Africa de E - subtip D
�7
Distributia geografica a subtipurilor HIV-1
J Acq Imm Def Syndr 2002 ; 29 : 184
�http://www.ecdc.europa.eu/en/press/
Caracteristici HIV-2
�9
� Risc de transmitere mai scazut ca HIV-1
� Incarcatura virala mai scazuta si progresia mailenta a bolii� Genomul viral contine gena vpx in loc de vpu� Necesita teste speciale de laborator pentru dg.� Nu este susceptibil la NNRTI
Structura HIV
�10
� Anvelopa
• alcatuita din proteinele virale incluse intr-un bistrat lipidic
• gp 120 (structuri in buton) = ag viral major
• gp 41 (transmembranara) = factor fuzogen
� Membrana interna (matrix) - proteina p17
� Miez viral
• proteina p24 - proteina majora
• enzime necesare replicarii si integrarii ARN (RT, integr aza, proteaza)
• genomul viral - 2 molecule de ARNmc
• proteine virale - p7, p9 legate de genomul viral cu rol in reglarea expresiei genelor
Tropismul HIV (1)
�11
� HIV are tropism pentru celulele care exprima la suprafata lor molecula CD4 si o alta molecula cu functie de Co R
�Molecula CD4 - proteina membranara de 55 Kda care se gaseste pe:• Lf T CD4+ ( helper)
• monocite/macrofage
• celule foliculare dendritice circulante• celule Langerhans epidermale
• celule microgliale din creier
Tropismul HIV (2)
�12
� Co-receptori (identif in 1996) - mediaza procesul fuziunii si intrareavirusului in celula
• CCR 5 – exprimat de monocite si limfocite
• CXCR4 – exprimat doar pe Lf T
• Dpdv functional sunt receptori pentru chemokine
• Izolatele HIV ce utilizeaza CCR5 (variante R5) au tropism macrofagic sisunt nesincitiante (NSI)
• Izolatele HIV ce utiliz CXCR4 (variante R4) au tropism pentru LfT si suntinductoare de sincitii (SI) [Berger 1998]
• Determinantii ce determina utilizarea unuia sau altuia din Co- R se afla la nivelul unei regiuni a buclei V3 din gp 120
• Alti Co - R : CCR3, BOB/CPR15, CCR2, CCR8,GPR1[ Bean 2002]
CELULE INFECTATE CU HIV
�14
HIV Life Cycle
Replicarea HIV (1)
�15
�1. ATASAREA si FUZIUNEA HIV cu celula tinta - legarea GP 120 de RecCD4 si de Co-R interactiunea Gp 41 cu mb celulara�2. INTERNALIZAREA virusului in celula tinta - eliberarea ARN viral, RT siintegrazei in citoplasma cel.
release of viral RNAentryattachment
Legarea si fuziunea particulei HIV
�16
Replicarea HIV (2)
�17
�3. REVERS-TRANSCRIEREA - transformarea ARN viral in ADN dc sub actiunea RT�4. INTEGRAREA ADNdc in genomul celulei gazda sub actiunea integrazei →→→→ ADN proviral →→→→ activare
integrationreverse transcription
Replicarea HIV (2)
�18
�5. TRANSCRIEREA ADN proviral , integrat in ARNm viral sub actiunea ARN polimerazei (controlat de proteinele reglatoare codifcate de genele tat si rev)�6. TRANSLATIA - ARN m tradus in proteine
transcription
Replicarea HIV (3)
�19
� 7. ASAMBLAREA proteinelor virale cu ARN genomic viral →→→→ virioni imaturi →→→→ clivarea precursorilor gag-pol de catre proteaza virala →→→→particule virale mature� 8. INMUGURIREA din membrana celulei gazda a particulelor virale si infectarea altor celule
assembly maturation and budding
HIV Life Cycle
Maturation2. Membrane
fusion & entry
9. Budding
3. Uncoating & reverse
transcription
4. Nuclearuptake 5. Integration
6. Transcription& RNA processing
7. Nuclearexport 8. Translation
& Assembly
1. Receptorbinding
HIV Inhibition
Maturevirus
Reverse transcriptase
inhibitors
Proteaseinhibitors
Maraviroc
Enfuvirtide
IntegraseIntegraseinhibitorsinhibitors
Maturationinhibitors
Entryinhibitors
Dinamica virala
�22
�10 bilioane de noi virioni se formeaza si se elimina zilnic�109 celule CD4 sunt distruse zilnic (de 2 x > rata de refacere a sistemului hematopoietic )�T1/2 a virionului liber – 6 ore�T1/2 a virionului legat de celula – 1-2 zile� pierdere medie de 50 LTCD4+/mmc/an
HIV
Dar stim “totul” despre HIV?
EPIDEMIOLOGIE
Sursa de infecŃie:omul infectat asimptomatic/simptomatic.
Transmiterea HIV necesită contact cu fluidele corporale care conŃin celule infectate sau cu plasmă.
HIV poate fi prezent în orice fluid sau exudat care conŃine plasmă sau limfocite, în special sânge, spermă, secreŃii vaginale, lapte matern, salivă şi exudatele din plăgi.
Căile de transmitere a infectiei HIV
�25
1. Calea sexuala : homosexuala, heterosexuala - cofactori: ulcere genitale,STD
2. Calea parenterala – sange, produse din sange, droguri iv
3. Calea materno-fetala – (sarcina, travaliu, postpartum)
4. Transmitere ocupationala
EPIDEMIOLOGIEa. Transmiterea sexual ă:� Pe plan mondial 75-85% din infecŃiile HIV au fost
dobândite prin raporturi sexuale neprotejate.
� Peste 70% din cazuri sunt imputabile unei transmiteri heterosexuale şi 5-10% unei transmiteri homosexuale.
� Transmiterea sexuală se face prin intermediul mucoaselor bucale, vaginale sau anale care vin în contact cu secreŃii sexuale sau cu sânge care conŃine virus.
� Deci orice tip de relaŃie sexuală este potenŃial contaminantă.
� Mucoasele prezintă o anumită permeabilitate vis-a-vis de HIV; se pot găsi celule dendritice infectate în submucoasă după o expunere netraumatică a epiteliului vaginal la HIV.
� Mucoasa rectală (epiteliu monocelular) este şi mai sensibilă la HIV.
� Raporturile ano-genitale prezintă un risc major de contaminare:- risc estimat de 0,5-3% pentru un raport anal receptiv- risc de 0,01-0,18% pentru un raport anal penetrant.- risc pentru un raport buco-genital receptiv cu o persoană seropozitivă sau cu status HIV neprecizat este estimal la 0,03% (în cazul homosexualilor).
� Riscul de transmitere a HIV în cursul unui singur raport vaginal este în medie de 0,1% , fiind de 0,15% în sensul bărbat-femeie şi de 0,09% în sensul femeie-bărbat.
� Riscul de transmitere pentru un partener sexual (nu pentru un raport sexual) este de 10-30% de la bărbat la femeie şi de 12% de la femeie la bărbat.
Transmiterea vertical ă� HIV poate să fie transmis în timpul sarcinii
(transmitere ante-natală), în timpul naşterii (transmitere intra-partum) şi după naştere, prin alăptare la sân (transmitere post-natală).
� În absenŃa alăptării la sân, nivelul trasmiterii materno-fetale este de 20-25% pentru HIV-1 şi de circa 1% pentru HIV-2. În aceste condiŃii se apreciază că între 35-45% dintre copii sunt infectaŃi înainte de naştere şi aproximativ 55-65% în timpul naşterii.
� În zonele unde se practică alăptarea la sân, ratele de trasmitere sunt mai mari (35-45%) cu 30% transmitere ante-partum, 50% intra-partum şi 20% prin alăptarea la sân.
Transmiterea materno-fetal ă a infec Ńiei HIV
ANTEPARTUM INTRAPARTUM POSTPARTUM
�În absen Ńa alăptării la sân (20-25% rata TMF):
� - 25-40% antepartum
�- 60-75% intrapartum
�În zonele unde se practic ă alăptarea la sân (35-45% rata TMF):
� - 20-25% antepartum
� - 60-70% intrapartum
� - 10-15% postpartum
Prevenirea TMF a infec Ńiei HIV
�ANTEPARTUM �INTRAPARTUM �POSTPARTUM
1. Reducerea încărcăturii virale materne plasmatice şi genitale până la valori nedetectabile
�ARV
2. Reducerea expunerii fătului
�CEZARIANĂ PROGRAMATĂ
3. Profilaxia post-expunere (prin pasajul transplacentar al ARV materne şi iniŃierea TARV)
�ARV
4. Suprimarea expunerii postnatale
�ALIMENTAłIE ARTIFICIALĂ
�GRAVIDĂ
�NOU-NĂSCUT
Diagnosticul de laborator al infectiei HIV (1)metode indirecte
�32
�Teste de depistare• detectarea Ac anti HIV prin metode imunoenzimatice ELISA
� teste ELISA - reactie Ag-Ac intre Ac serici ai subiectu lui infectat si Ag virale produse in lab
- Sb si Sp de > 98%
- nu detecteaza subtipurile “O” si “N”
- rezultate fals negative- in “fereastra imunologica” –
4 - 12 sapt →→→→ repetarea testelor la 1,3,6 luni- teste de generatia I, II – pun in evidenta doar Ac d e tip Ig G
- teste de generatia lll – evidentiaza Ac de tip Ig G si Ig M
- teste de generatia IV – permit detectarea combinata a Ag p24 si a Ac de tip IgM si IgG anti HIV-1 si HIV-2
Diagnosticul de laborator al infectiei HIV (2)
�33
� teste rapide - Ora Quick, Uni-gold Recombigen HIV test� - rezultate in 20 min
� test din saliva (OraSure) - Sb si Sp asemanatoare cu testele din ser
� test din urina - Calypte HIV-1 Urine EIA - testele pozitive verificate prin teste serologice standard
� test din secretiile vaginale – se recomanda in cazul persoanelor violate deoarece Ac IgG anti-HIV se gasesc in sperma
Diagnosticul de laborator al infectiei HIV (3)
�34
� Teste de confirmare - Western-blot � pune in evidenta prezenta Ac fata de anumite protei ne specifice HIV
• proteinele virale separate prin electroforeza dupa transferul printr-o membrana de nitroceluloza, se incubeaza cu serul pacientului. Ac din ser se leaga specific de proteinele virale si sunt identificati cu controale standard
• prezenta Ac impotriva unei proteine virale este evidentiata printr-o reactie imunoenzimatica care arata pozitia proteinei prin aparitia unei benzi colorate
�• componentele antigenice sunt proteinele din core (p17, p24, p 55), polimeraza (p31, p51, p66) si anvelopa ( gp 41, gp 120, gp 160)
� interpretarea rezultatelor:
• test negativ : absenta tuturor benzilor
• test pozitiv : prezenta a cel putin 2 benzi coresp gp 120/160 si p 24 sau gp 41
• test indeterminat - prezenta a 2 benzi dar nu cele coresp test poz
�35
Tehnica WB
Diagnosticul de laborator al infectiei HIV(4)
metode directe
�36
� Detectarea Ag p 24
• prin metoda standard si a disocierii complexelor im une (prin acidifierea plasmei) pentru cresterea Sb testului
• indicat in suspiciunea de primo-infectie HIV – permi te dg precoce in faza premergatoare seroconversiei
�Detectarea ADN sau ARN viral - PCR• permite detectarea ADN proviral integrat in ADN celular
� ARN genomic din particula virala
• PCR - ADN proviral - util pentru dg infectiei neonatale HIV
• PCR - ARN - HIV plasm = “incarcarea virala” - util in dg infectiei acute HIV, monitorizarea tratamentului ARV, rol predictiv pentru aprecierea ratei de progresie si a probabilitatii de transmitere HIV
Diagnosticul de laborator al infectiei HIV (5)
�37
�Izolarea HIV in culturi de celule• din plasma sau din celule mononucleare din sangele periferic prin adaugarea de celule mononucleare de la donatori sanatosi care servesc ca suport pentru multiplicarea virala
• metoda dificila, costisitoare
Indicatii pentru testarea HIV
�38
� persoane cu anumite conditii medicale: boli definitorii SIDA, tuberculoza,
� sarcina, donatori de sange etc� persoane cu risc crescut de infectie HIV:
homo/bisexuali, utilizatori de droguri iv, � persoane cu comportament sexual la risc� persoane care solicita testarea� persoane abuzate sexual� persoane cu expunere profesionala
�39
� Si atunci …..� Stim ce este HIV-ul………..� Stim cum se transmite………� Stim ce teste folosim pentru diagnostic…..� ………..� Ce nu stim inca…………..� …………..cum se manifesta infectia
acuta/cronica……..
� Asocierea sindrom pseudogripal + erupŃii cutanate + ulceraŃii cutaneo-mucoase ⇒ primoinfecŃie HIV.
� Adenopatiile superficiale apar în 50% din cazuri cu întârziere (în a doua săptămână de evoluŃie); sunt adenopatii multiple, în regiunea cervicală, axilară şi inghinală. Regresează lent, în decurs de câteva săptămâni, unele putând persista.
� Manifestări digestive sunt mai rare dar mai specifice: diaree asociată uneori cu dureri abdominale şi candidoză orală.
� Manifestările neurologice sunt întâlnite în >10% din cazuri: meningo-encefalită, meningită limfocitară sau manifestări periferice (mononevrite, poliradiculonevrite). Paralizia facială periferică este mononevrita cea mai frecvent întâlnită.
� Asociază manifestări biologice:
1. trompocitopenie (75% din cazuri), urmată de leucopenie (50%) cu neutropenie. Începând din a doua săptămână se instalează o hiperlimfocitoză progresivă (durează 2-3 săptămâni).
2. în 50% din cazuri există o citoliză hepatică în general asimptomatică şi anicterică cu creşteri de 2-10 ori ale TGP, care durează câteva săptămâni.
� Simptomele dispar spontan în câteva săptămâni. Gravitatea simptomelor se corelează cu o evoluŃie mai rapidă a infecŃiei.
� Două teste ELISA repetat pozitive constituie criteriu pentru testerea Western blot.
� Testul de confirmare Western blot pune în evidenŃă prezenŃa anticorpilor faŃă de anumite proteine specifice ale HIV, separate prin electroforeză şi apoi transferate pe o membrană de nitroceluloză.
Diagnosticul infectiei HIV-1
Diagnosticul infectiei HIV-1 la copil
�44
� Se face in functie de varsta copilului:
• Copil > 18 luni – teste ELISA
• Copil < 18 luni� 1. PCR ADN- HIV, PCR ARN- HIV la 0, 1, 3, 6 luni ( Sb > 99% la 3 – 6 luni)
� - copil neinfectat - 2 determ negative dupa varsta de 1 l in absenta ARV
� 2. Culturi virale
� Seroreverter ( SR ) :
• copil nascut din mama cu infectie HIV cu 2 teste ELISA negative (la un interval de
�> 6 luni) sau 1 test la > 18 luni si care nu are semne indicatoare de boala.
� Expus perinatal infectiei HIV ( E ):
• copil < 18 luni seropozitiv prin teste ELISA
• copil din mama cu infectie HIV la care nu s-a efectuat testarea.
�March 22, 2005
� Copii 18 luni• cazul raportat ca infectie HIV trebuie sa întruneas ca oricare din urmatoarele
criterii:
1.Criterii de laborator:• Doua testari pozitive efectuate cu truse tip ELISA, la doua probe de sînge prelevate
separat, urmate de confirmare prin Western BlotSAU
• Rezultat pozitiv la oricare din urmatoarele teste virusologice pentru HIV: a) Detectarea acidului nucleic prin PCR (ADN sau ARN); b) Antigen p24, inclusiv testul de neutralizare; c) Izolarea HIV (cultura virala);
SAU2. Criterii clinice cu rezultatul pozitiv în unul din teste de laborato r sus indicate• Boli definitorii SIDA la care diagnosticul a fost s tabilit prin criterii de certitudine .
Definitia de caz pentru raportarea infectiei HIV si SIDAla copil (<13ani)
Definitia de caz pentru raportarea infectiei HIV si
SIDA la adulti si adolescenti (>13 ani):
�46
� Criterii de laborator:
• Doua testari pozitive efectuate cu truse tip ELISA, la doua probe de sînge prelevate separat, urmate de testul de confirmare Western Blot;
SAU
• Rezultat pozitiv la oricare din urmatoarele teste v irusologice pentru HIV:a) Detectarea acidului nucleic prin PCR (ADN sau ARN); b) Antigen p24, inclusiv testul de neutralizare; c) Izolarea HIV (cultura virala);
SAU
• Criterii clinice cu rezultatul pozitiv în unul din teste de laborator sus indicate:• Boli definitorii SIDA la care diagnosticul a fost s tabilit prin criterii de certitudine.
Istoria naturală a infecŃiei cu HIV-1
�1200
�1000
�800
�600
�400
�200
�0
�1:512
�1:256
�1:128
�1:64
�1:32
�1:16
�1.8
�1.4
�1.2
�0
�Săptămâni �Ani�0 �3 �6 �9 �1 �2 �3 �4 �5 �6 �7 �8 �9 �10 �11�12
�N
r.
CD
4+
(c
ell
/mm
3)
�H
IV-R
NA
pla
sm
ati
c
(c/m
L)
�Infecţie
�primară �Posibil sindrom acut HIV-1
�Diseminarea largă a virusului
�Afectarea organelor limfoide
�Latenţă clinică
�Infecţii
�oportunistice
�Simptome
�constituţionale
�(
�)
�(
�)
�Decese
Manifestările clinice ale
infecŃiei primare cu HIV-1
�100
�80
�60
�40
�20
�0
�S
em
ne
sa
u s
imp
tom
e
re
lata
te d
e p
ac
ien
ţi(%
)
�Febră �Faringită �Mialgii �Greaţă �Transp.noct. �Vărsături �Rash�Diaree�Adenopatie
�Lat.cervicală
�Cefalee�Scădere ăn G
�Oboseală
�n=41
�Schacker et al. Ann Intern Med 1996; 125: 257-64
Sindroame clinice de debut
� Sindromul retroviral acut:� Sindromul mononucleozic-like� Sindromul pseudogripal� Sindromul de limfadenopatie generalizată persistentă
� Sindrom neurologic cu:� AIDS dementia complex� Neuropatie vacuolară� Neuropatie periferică
� Leucoencefalopatie multifocală progresivă
� Sindroame paraneoplazice:� Sarcom Kapossi� Wasting sindrom� Limfoame H sau non-H � Candidoze: esofagiene, sistemice
� Sindrom de afectare pulmonar ă: pneumocistoz ă � Sindrom digestiv: boal ă diareic ă cronic ă
Boli indicatoare de SIDA
� Pneumocistoza� Wasting sindrom
� Sarcom Kaposi
� Candidoza esofagiană
� Mycobacterium avium-intracelulare complex
� Retinită CMV� Criptococoză extrapulmonară
� Toxoplasmoză cerebrală� Histoplasmoză extrapulmonară
� Criptosporidioză
Clasificarea infectiei HIV (CDC Atlanta – 1993)
�51
A B C
Asimptomatica sau liamfadenopatie generalizata persistenta sau infectie acuta
HIV
Simptomatica
(nu A sau C)
Conditii definitorii SIDA
> 500 celule/mmc A1 B1 C1
200 – 499 celule/mmc
A2 B2 C2
< 200 celule/mmc A3 B3 C3
� Toti pacientii din categoriile A3, B3 si C1-3 sunt considerati cazuri SIDA, in functie de indicatorul
“conditii definitorii SIDA si/sau numar CD4<200 celule/mmc
� Conditiile simptomatice neincluse in categoria C sunt
• atribuite infectiei HIV sau indica un defect al imunitatii mediate celular
• infectii al caror management poate fi complicat prin infectia HIV
�March 22, 2005
Natural course of HIV in adults
Mean duration 10 yearsrange 0,5 to 20 years
range 0,5to 2 years
DeathAIDS HIV- Infection
T4-Lymphocyte-level
Acute
Asymptomatic
Mild/moderate disease
Severe disease
Istoria naturala HIV la pacientii netratati
�53
�Contact infectant HIV2-3 sapt
Sindrom retroviral acut
2-3 sapt
Seroconversie
2- 4 sapt
Inf cronica asimptom
~ 8 ani
Inf HIV simptom/SIDA
Deces
~ 1,3 ani
� 5-8% din pacienti asimptomatici cu niv CD4 > 500/mmc peste 8 -10 ani in absenta ARV = “long term non progresors” LTNP
� 2% “rapid progresors” - cu evolutie rapida spre SIDA
Factori care influenteaza progresia HIV
�54
� Scaderea numarului de limfocite CD4• Scaderea CD4 cu > 7%/an → risc de progresie spre SIDA de 35x mai > decat cei cu nivele stabile
� Nivelul crescut de ARN-HIV• Risc de SIDA la 6 ani 1,2 % la pacientii cu VL nedetectabila si CD4>750/mmc vs � 97,9 % la cei cu CD4+ < 200/mmc si VL > 30.000 copii/ml� [Mellors JW, 1997]
� Variante genetice ale chemokinelor si a receptorilo r• Deletia de tip homozigot (delta 32) la nivelul genei ce codifica R chemokinic CCR5 → scade riscul de infectie, iar prezenta variantei heterozigote → rata scazuta de progresie a bolii• Varianta CCR2- 64l la nivelul genei ce codifica R CCR2 → rata scazuta de progresie a bolii�
Manifestari clinice in infectia HIV -
SIDA
Infectia acuta HIV - Sindrom retroviral acut
�56
� 50 -70% din pacientii care au contactat HIV� debut dupa 2-6 sapt
� manifestari “mononucleosis-like”
( febra, angina, cefalee, adenopatie, astenie,rash, artralgii, mialgii, diaree, greata, ↓ G, candidoza orala, neuropatii, meningita, encefalita, ulceratii cutaneo-mucoase (bucale, genitale).
� remisiune spontana dupa 2 - 4 sapt
� Laborator- trombopenie (75%),
- leucopenie (50%)
- ↓ CD4+ ,CD4/CD8 <1, ↑ ARN – HIV
- factori genetici HLA B 57- risc mai mic de infectie acuta si un control mai bun al replicarii virale
�Seroconversia
� - la 6 sapt. – 2 luni de la contactul infectant
Perioada asimptomatica
�57
�Perioada de latenta clinica dar nu si virusologica� (rata continua de multiplicare virala) � “ Set point” ARN - HIV � (rata multiplicare ~ rata de distrugere virala)
� Durata medie - 10 ani - daca CD4 > 400/mmc �Uneori PGL (localizare predominant cervicala)
� Markeri de progresie ai bolii :� ↓ nr. sau procent de CD4+, ↑ Ag p 24, ↑ beta 2 microglobulina, anemie
Perioada simptomatica
�58
�CD4+ = 200 – 400/mm3
� Manifestari clinice minore:
• dermatita, parotidita, limfadenopatie, infectii de CRS (otite, sinuzite)
“Middle stage”- B
“Early stage”
� Candidoza oro-faringiana, leucoplakia paroasa a limbii
� Herpes Zoster, neuropatie periferica
� Anemie, leucopenie, trombocitopenie
� Cardiomiopatie, nefropatie HIV, LIP
� Boala constitutionala: febra, diaree, ↓G, transpiratii
Tratamentul ARV intarzie progresia spre stadiul fin al de boala - SIDA
Perioada simptomatica SIDA –“Late stage”
�59
� ↓↓↓↓ CD4+ < 200/mm3
� Deficit functional Lf B, CD8, celule NK
� Manifestari definitorii SIDA:• infectii oportuniste• tumori• dementa HIV• sindromul de “wasting”
� HIV avansat – CD4+ <<<< 50/mmc
�60
Infectia HIV
-continuare
mai 2011
Dr. Anca Streinu-Cercel
INBI Matei Bals
Continut
� HIV� HIV mod de transmitere� HIV cum diagnosticam?� HIV manifestările clinice� HIV istoria naturală� HAART� Naiv/experimentat� Esecul la terapia HAART� Notiuni de rezistenta� Toxicitate � HIV in romania
Ieri
�63
�HIV�HIV mod de transmitere�HIV cum diagnosticam?�HIV manifestările clinice�HIV istoria naturală�HAART-date generale�Naiv/experimentat
Astazi
� HAART� Naiv/experimentat
� Esecul la terapia HAART
� Notiuni de rezistenta� Toxicitate
� HIV in romania
�64
HIV
Dinamic......
.................tratament
Pe ce ne bazăm în alegerea terapiei?
Cel pu ţţţţin la început ...!
OBIECTIVELE TRATAMENTULUI ARV
Clinic : prelungirea duratei de viaŃă şi îmbunătăŃirea calităŃii vieŃii
Virusologic : reducerea încărcăturii virale cât mai mult posibil (preferabil la <20 copii/ml) şi pentru o perioadă cât mai lungă de timp, cu scopul:- de a opriri/încetini evoluŃia bolii, - de a preveni/întârzia apariŃiei tulpinilor rezistente
Imunologic : obŃinerea reconstrucŃiei imune sub aspect cantitativ (nivelul CD4 cât mai apropiat de valorile normale) şi calitativ.
Terapeutic: secvenŃirea raŃională a ARV într-o manieră care să permită atingerea obiectivelor clinice, imunologice şi virusologice, cu păstrarea unor opŃiuni terapeutice eficiente, limitarea reacŃiilor adverse şi facilitarea aderenŃei.
Epidemiologic: reducerea transmiterii HIV.
Clasele de medicamente ARV
1. NRTI2. NNRTI3. PI4. Inhibitori de fuziune5. Inhibitori de integrare6. Inhibitori de maturare7. Inhibitori de CCR5
łintele ARV
�70
TARV
� 4 clase majore de medicamente antiretrovirale� NRTIs: nucleoside analogue reverse transcriptase inhibitors� NNRTIs: nonnucleoside analogue reverse transcriptase
inhibitors� PIs: protease inhibitors� fusion inhibitors
� HAART (Highly Active Antiretroviral Therapy): combinaŃii anti-HIV cu 3 sau mai multe ARV-uri
� Clase noi:� Inhibitorii de CCR5� Inhibitorii de integrază
� Inhibitori de maturare
NRTI
Abreviere Denumirea Generic ă
3TC Lamivudin ă
ABC Abacavir
d4T Stavudin ă
ddC Zalcitabin ă
ddI Didanosin ă
FTC Emtricitabin ă
TDF Tenofovir
ZDV Zidovudin ă
Abreviere Denumirea Generic ă
3TC + ABC Kivexa
ZDV +3TC
ZDV +3TC +ABC
EFZ, TDF FTC
TDF FTC
Combivir
Trizivir
Atripla
Truvada
Clasa NNRTI
Abreviere Denumirea Generic ă
EFV Stocrin
NVP
ETV
Viramune
Intelence
Clasa PI
Abreviere Denumirea Generic ă
SQV Invirase
fAPV Telzir
IDV Crixivan
Lopinavir/r Kaletra
Darunavir Prezista
ATV Reyataz
TPV Aptivus
Alte clase noi
�75
Abreviere Denumirea Generic ă
Maravirocul Celcentry
Raltegravirul Issentresul
Efuvirtide Fuzeon
….
Factori care influenŃează alegerea TARV
Factori care Ńin de gazdă:
� RNA-HIV baseline,� CD4 baseline,� ComorbidităŃi,� PotenŃialul apariŃiei unei
sarcini,� PrezenŃa rezistenŃei
primare la ARV,� Stilul de viaŃă şi
preferinŃele pacientului
Factori care Ńin de ARV :� PotenŃa,� ConvenienŃa,� Tolerabilitatea,� Toxicitatea asociată cu
administrarea cronică,� Profilul de rezistenŃă,� Cost
Regimuri cu INNRT
Scheme de primă alegere
EFV + 3TC + ZDV(ABV/d4T) 3-5
Alternative terapeutice
NVP + 3TC + ZDV(d4T/ABV/ddI) 4-6
Regimuri cu IP
Scheme de primă alegere
LPV/r + 3TC + ZDV 8-10
Scheme ARV de prim ă inten Ńie recomandate pe plan interna Ńional şi valabile şi în România
Regim Pilule/zi
Regimuri cu IP
Alternative terapeutice (în ordine alfabetică a IP)
ATV/r + 3TC + (ZDV/d4T/ABV/ddI) 4-5
FPV/r + 3TC + (ZDV/d4T/ABV/ddI) 6-8
IDV/r + 3TC + (ZDV/d4T/ABV/ddI) 7-12
LPV/r + 3TC + (d4T/ABV/ddI) 7-10
NFV + 3TC + (ZDV/d4T/ABV/ddI) 12-14
SQV (hgc)/r + 3TC + (ZDV/d4T/ABV/ddI) 14-16
Regimuri cu 3 INRT- recomandate doar când regimurile de primă
alegere sau alternativele terapeutice cu INRT sau cu IP nu pot fi utilizate sau nu sunt recomandate
ABV + 3TC + ZDV (d4T) 2-10
Scheme ARV de prim ă inten Ńie recomandate pe plan interna Ńional şi valabile şi în România
Regim Pilule/zi
Succes pe termen lung?!
Managementul pacientului HIV
�“Nu există boli, există pacienŃi.” (Hipocrate)
Timeline of ARV Development
�’87 �’91�’92 �’94�’95�’96�’97�’98�’99�’00�’88�’89�’90 �’01�’02�’03�’93 �’05�’04 �’06
�ZDV
�’07
�’87 �’91�’92 �’94�’95�’96�’97�’98�’99�’00�’88�’89�’90 �’01�’02�’03�’93 �’05�’04 �’06
�ddC
�3TC
�NNRTI
�NRTI
�PI
�Entry inhibitor
�ddI
�IDV
�SQR �LPV/r
�TDF�NVP
�DRV
�TPV
�T-20
�ZDV �d4T�ABC
�DLV
�EFV �FTC
�RTV
�NFV �ATV
�FPV
�23 unique ARV agents, at the first year of FDA approval
�’07
�MVC
Timeline of ARV Development
�APV
�2010�2009�2008�2007
• Estimated earliest US launch dates
• White-framed: anticipated use in early lines
• Blue –framed: anticipated use mostly in late lines
ANTIRETROVIRALE NOI
�INNRT�INRT
�Inhibitori de
�CCR5
�Inhibitori de
�integraz ă
�Inhibitori ai
�matura Ńiei
�PA 457
�Panacos
�Selzentry
�(Maraviroc)Pfizer
�Elvitegravir
�Gilead
�Raltegravir
�Merck
�Vicriviroc
�Schering
�Rilpivirine
�(TMC278)
�Tibotec
�Etravirine
�(TMC125)
�Tibotec �GS9148
�Gilead
�IP
�Merck/
�Ambrilia
�PL100
ARV
Cand tratam?
IAS-USA Guidelines 2010: When to Start
Asymptomatic Infection Recommendation
� CD4+ cell count < 500 cells/mm³ � Start HAART
� CD4+ cell count > 500 cells/mm³ � Should be considered*
Clinical Conditions Favoring Initiation of Therapy Regardless of CD4+ Cell Count
� Symptomatic HIV disease� Acute opportunistic infection� Pregnant women� Older than 60 yrs of age� HIV-1 RNA > 100,000 copies/mL� Rapid decline in CD4+ cell count (> 100 cells/mm³/yr)� Active HBV or HCV infection� Active or high risk for CV disease� Symptomatic primary HIV infection� HIVAN� Serodiscordant couples
*Unless patient is elite controller or has stable CD4+ cell count and low HIV-1 RNA in absence of antiretroviral therapy.
Thompson MA, et al. JAMA. 2010;304;321-333.
IAS-USA Guidelines 2010:
Recommended Agents
Preferred Agents for First-line Therapy
NRTIs � Tenofovir/emtricitabine
Plus a third agent
NNRTI � Efavirenz*
Boosted PI � Atazanavir/ritonavir*
� Darunavir/ritonavir†
INSTI � Raltegravir†
*Based on extensive clinical experience.
†Based on data that indicate that this agent is comparable to key third agents but more limited experience in naive patients.
Thompson MA, et al. JAMA. 2010;304;321-333.
IAS-USA Guidelines 2010:
Alternative Agents
Alternative Agents for First-line Therapy
NRTIs � Abacavir/lamivudine
Plus a third agent
Boosted PI� Lopinavir/ritonavir
� Fosamprenavir/ritonavir
CCR5 antagonist � Maraviroc
Thompson MA, et al. JAMA. 2010;304;321-333.
EACS 2009
�87�http://www.europeanaidsclinicalsociety.org/guidelinespdf/EACS-EuroGuidelines_FullVersion.pdf
What is the treatment
goal in HIV ?
Decline of viremia below limit of detection
(HIV-RNA<50copies/ml)
How to monitor treatment
success?
� Toxicity control after 2 weeks (check adherence and for rash)
� First control of CD4 count and viral load after 4 weeks
� In case no > 2 log-drop in HIV-RNA has occurred 4 weeks after treatment initiation check adherence level (TDM) and perform resistance testing
How successful is HIV-
therapy today?
Treated Pat. < 50 cop/ml (%)
57,3
74,081,3 85,1
0,0
20,0
40,0
60,0
80,0
100,0
1997-1999 2000-2002 2003-2005 2006-2007
%
274/478 423/572 522/642 495/582
Bonn HIV-cohort 1/2008
EuroSIDA: AIDS and Death Since Introduction of HAART
� Morbidity and mortality across Europe, Israel, and Argentina: ~ 10,000 patients
Mocroft A, et al. Lancet. 2003;362:22-29.
Sept
1996
-
Mar
ch 19
97
Sept
1999
-
Mar
ch 20
00
Mar
ch 19
95 -
Sept
1995
Sept
1995
-
Mar
ch 19
96M
arch
1996
-
Sept
1996
Mar
ch 19
99 -
Sept
1999
Mar
ch 20
00 -
Sept
2000
Sept
2000
-
Mar
ch 20
01M
arch
2001
-Se
pt 20
01
1
10
100
Co
mb
ined
AID
S a
nd D
eath
Rat
esSe
pt 19
94
Sept
2001
-onw
ard
Sept
1998
-
Mar
ch 19
99
Mar
ch 19
97 -
Sept
1997
Sept
1997
-
Mar
ch 19
98
Mar
ch 19
95
Mar
ch 19
98 -
Sept
1998
0
20
40
60
80
100
Patients (%
)
Percentage of patients on HAART
Combined rate of AIDS and death
Succesul terapeutic HAART pe termen lungelementele implicate
Tratamentul � Potent � Accesibilitata � Tolerabilitate� Toxicitate
Pacientul � Social (age, nutrition, psychosocial status)� Stage of disease (CD4+ cell count) � Access to care � Medication adherence � Comorbidities (CV, HBV/HCV, nutrition, renal)
Virusul � HIV-1 RNA� Resistance
Medicul � Expertise
Causes of antiretroviral failure
�
� N = 4 306 la prima schemă HAART (57% INNRT, 39% IP, 4% 3 INRT)
�Philips A, et al. AIDS 2005 19:487–494
RezistenŃa creşte odată cu durata HAART
38
27
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
0 1 2 3 4 5 6
Esec virusologic
Minim o mutatie de rezistenta
�Ani de la iniŃierea HAART
�R
iscu
l cu
mu
lativ
(%)
RezistenŃa multi-clasă creşte şi ea în timp
N = 4 306 la prima schemă HAART (57% INNRT, 39% IP, 4% 3 INRT)
Riscul cumulativ de e şec virusologic la 6 ani: 38%
�Philips A, et al. AIDS 2005 19:487–494
Cand folosim testele de rezistenta?
1. Hirsch MS, et al. Clin Infect Dis. 2008;47:266-285. 2. DHHS guidelines. Available at: http://www.aidsinfo.nih.gov. Accessed January 12, 2009. 3. EACS Guidelines Version 3. Available at: http://www.eacs.eu/guide/index.htm. Accessed October 24, 2008.
*Test source patient especially if treated with antiretroviral drugs.
IAS-USA [1] DHHS[2] European [3]
Primary/acute Recommend Recommend Recommend
Postexposure prophylaxis
-- -- Recommend*
Chronic, tx naive Recommend Recommend Recommend
Failure Recommend Recommend Recommend
Pregnancy Recommend Recommend Recommend
Pediatric -- Recommend Recommend
Ce altceva mai trebuie sa stim…
� Testarea rezistentei trebuie efectuata in cursulsau la cel mult 2-4 saptamani de la intreruperea terapiei
� Interpretarea se bazeaza pe integrarea rezultatelor curente si anterioare ale genotiparii
� Absenta mutatiilor de rezistenta NU indica obligatoriu sensibilitate!
Concluzii
� Testarea rezistentei la pacientii nou diagnosticati –indicata si utila mai ales la cei cu indicii infectie recenta
� In cazul identificarii TDR – posibila existenta variante minoritare - indicatie regim cu ARV cu bariera genetica inalta (IP/r)
Alegerea primului regim ARV:� Profilul pacientului� Eficienta virusologica� Schema cat mai simpla – aderenta� Cat mai putine reactii adverse� Esecul ar trebui sa lase cat mai multe optiuni
terapeutice� Trebuie evitata acumularea de mutatii
Pacientii experimentațieșecul terapeutic......
Anti-HIV therapy: clinical experience
� The current standard of care for HIV infection is a combination of three (or more) antiretroviral agents
� The goal of therapy is to achieve and maintain an undetectable level of HIV RNA in plasma
� Regimens fail in 40-50% of patients because of non-adherence, resistance and tolerability issues. New regimens are then needed
��Time (years)Time (years)
�Failure �Failure
�Regimen 1 �Regimen 2 �Regimen 3
�Failure
Stabilirea eşecului terapeutic
1. Determinarea viremiei– orice viremie pozitivă = eşec virusologic
2. Determinarea CD4– valoarea CD4 în scădere = eşec imunologic
3. Efectuarea testului de rezisten Ńă– dacă nu este posibil, atunci se evaluază istoricul terapeutic al pacientului, antiretroviralele cu barieră genetică înaltă folosite anterior
DEFINITIE
� Esec clinic- Progresia bolii, de obicei asociata cu esec virusologic si status imun precar- toxicitatea pe termen lung
� Esec imunologic - in contextul unei viremii controlate
� Esec virusologic- cea mai frecventa situatie- diversitate mare de cauze
Recomandări pentru practica clinică
� Supresia virusologică rămâne obiectivul principal al TARV.
� Acest obiectiv trebuie urmărit în toate cazurile în care acest lucru este posibil prin selectarea de ARV active în terapia de salvare cu ajutorul testelelor de rezistenŃă
� La pacien Ńii multi-experimenta Ńi cu opŃiuni limitate sau fără opŃiuni terapeutice, o modalitate de management poate fi aceea de a continua o terapie în eşec dacă virusul are o capacitatea replicativă redusă
Recomandări pentru practica clinică
� Pacientul în eşec terapeutic cu un virus cu capacitate replicativă mare poate beneficia de schimbarea tratamentului, chiar dacă sunt puŃine opŃiuni terapeutice disponibile
� În absenŃa tehnicilor de apreciere a fitness-ului viral, la un pacient cu CD4 mic şi în multi-eşec, pare rezonabil să se selecŃioneze un tratament care, cu o toleranŃă acceptabilă, să conŃină cel mai mare număr de ARV posibil active, alături de ARV care tind să selecteze mutaŃii asociate cu reducerea fitness-ului viral
EACS Management of virologic failure
If Plasma HIV RNA confirmed > 500/1000 copies/ml, change regimenas soon as possible: what to change will depend on the resistancetesting results:
� No Resistance mutations found: re-check for adherence, perform TDM
� Resistance mutations found: switch to a suppressive regimen based on drug history; multidisciplinary experts discussion advised
Goal of new regimen: Plasma HIV RNA < 400 c/ml after 3 monthsPlasma HIV RNA < 50 c/ml after 6 months
EACS In case of resistance mutations
demonstrated
General recommendations :
� Use 2 or preferably 3 active drugs in the new regimen (including active drugs from previously used classes)
� Any regimen should use at least 1 drug from a class not used previously e.g. fusion, integrase or CCR inhibitor
� Defer change if < 2 active drugs available, based on resistance data, except in patients with low CD4 count (<100/mm3) or with high risk of clinical deterioration for whom the goal is the preservation of immune function through partial reduction of Plasma HIV RNA (> 1 log reduction) by recycling.
� If limited options, consider experimental and new mechanistic drugs, favouring clinical trials (but avoid functional monotherapy)
� Treatment interruption is not recommended
Ce altceva…
� Este un tratament pe termen lung, � Nu uitati de tolerabilitate, aderenta,…….� …….
� Pt pacientul naiv alegerea terapiei este relativ usoara
� Dar pt pacientul experimentat/pluriexperimentat alegerea devine dificila,……
�109
HIV in Romania
�110
The context
• Around 21 million inhabitants• Maximum HIV case incidence 1990
– 1995 (the 80s “epidemiological accident”), followed by 1995 – 2000 steep drop
• Dominant subtype: F• June 2010: prevalence rate of 24,7
cases/100.000 inhabitants• Highest number of PLWHA under
treatment in Central/Eastern Europe - ≈ 7.244, relative to the total number of HIV persons alive (≈10.145)
• Around 6000 are young adults 18 –29 yo
�HIV/AIDS Monitoring and Evaluation Department of the National AIDS Comission for Romania – “Matei Bals”National Institute of Infectious Diseases
�Paraschi S, Foley B, Otelea D, Diversity of HIV-1 subtype C stains isolated in Romania, Infect Gent Evol,2010, Jul 8, Epub ahead of print
Patients distribution in CEE�Pts nr. 11 890
�Streinu-Cercel A, Survey of coinfections in Romania, National Congress of HiV/AIDS, Bucharest,oral presentation, May 2010
Long term survivors – yesterdays children,
todays parents
�No of cases �No of cases
�June 2010, HIV/AIDS Monitoring and Evaluation Department of the National AIDS Comission for Romania –“Matei Bals” National Institute of Infectious Diseases
�Age at diagnostic – cumulative total
1985 - 2010
�Actual age in
2010
In concluzie
�114
� HIV� HIV mod de
transmitere� HIV cum
diagnosticam?� HIV manifestările
clinice� HIV istoria naturală� HAART� Naiv/experimentat
� Esecul la terapia HAART
� Notiuni de rezistenta� Toxicitate � HIV in romania
Concluzia
�115
� Va multumesc pentru atentie!!!!