Post on 16-Oct-2015
Metabolismul amoniacului
1
1. Ci de formare a amoniacului n celul i n organism
2. Mecanisme de eliminare a NH3
- Rolul acidului glutamic n metabolismul aminoacizilor i al NH3
- Metabolismul glutaminei
- Ciclul ureei
- Metabolismul creatinei i creatininei
2
NH3
N
N
NH2
N
NH
Adenina
NH
N
O
N
NH
NH2
Guanina
Formarea
amoniacului
DEZAMINAREA
unor compusi
biologic activi
Produs
de bacteriile
intestinale
din proteine alimentare
din ureea care ajunge
n tractul gastro-intestinal
dezaminarea aminoacizilor
dezaminarea nucleotidelor
purinice
dezaminarea nucleotidelor
pirimidinice
amide
glutamin
asparagin
din
N
NH
NH2
O
Citozina
(2-oxi-4-amino-pirimidina)
=> NH3 + CO2
0,29 mg% n sngele circulant
Mecanisme de eliminare a NH3
1. NH3 se poate elimina prin intermediul unor produi netoxici,
cum este cazul srurilor de amoniu
- petii vieuitoare amoniotelice
- psrile vieuitoare uricotelice (acid uric)
- omul ureotelice (uree)
2. NH3 se poate fixa pe diferii aminoacizi => compui netoxici:
- acid glutamic => glutamin
- acid aspartic => asparagin
- arginin
- alanin
3. NH3 se poate depozita sub forma creatinei i a creatininei
3
4
(o alt schem)
Creatina
Creatinina
5
ROLUL CENTRAL AL ACIDULUI GLUTAMIC N
METABOLISMUL AMINOACIZILOR
Este colector (acceptor) universal al gruprilor AMINO
Poate prelua direct i indirect gruparea amino de la majoritatea
aminoacizilor
Poate regenera prin dezaminare oxidativ acidul -ceto-glutaric
care devine apt s accepte gruparea amino
AMINOACID
CETOACID
TRANSAMINAZE
-CETO-GLUTARIC
ACID GLUTAMIC
NADH2 + NH3
NAD+ + H2O
NH3
GLUTAMINA
GLUTAMAT-DEHIDROGENAZA
6
COOH
CH2
CH2
CH
COOH
NH2
COOH
CH2
CH2
COOH
O
NH3
NADPH H+
Acid glutamic
NADP+ + H2O
Acid cetoglutaric
+ + + +Glutamat-DH
FICAT
(NADH + H+) (NAD +)
COOH
CH2
CH2
CH
COOH
NH2
NH3
ATP ADP PiCH
2
CH2
CH
COOH
NH2
O
C NH2
Acid glutamic
+ + + +
Glutamina
n esuturi: aminare direct
n FICAT: CH
2
CH2
CH
COOH
NH2
O
C NH2
COOH
CH2
CH2
CH
COOH
NH2
NH3+
Glutamina
H2OGLUTAMINAZA
Acid glutamic
+
Glutamin-
sintetaza
Ciclul
ureei
7
TESUTURI
Glutamin sintetaza
Acid glutamic
+ATP
ADP + Pi
Singe
RINICHI
Singe
FICATGlutamina
Glutamina
NH3
Glutamina
NH3NH3 Acid glutamicAcid glutamic
+ H2O+ H2O
FICAT
UREE Urina
NH3 urinar
METABOLISMUL GLUTAMINEI
Ciclul ureei
Acest circuit NU are loc i n esutul muscular!
8
- Glutamina se formeaz n:
- ficat
- mucoasa intestinal - rinichi
- creier
- nu se formeaz n muchi !!
Glutamina reprezint transportorul esenial de grupri NH2 de
la esuturile periferice (cu excepia muchiului) la FICAT;
METABOLISMUL GLUTAMINEI
Reacia are loc prin fixarea direct a amoniacului sub aciunea glutaminsintetazei din mitocondrie
i cu aport de ATP
9
- Glutamina ndeplinete roluri diverse, n funcie de esut:
- La ficat glutamina acioneaz ca tampon pentru
meninerea unor concentraii mici NH3 ; are rol de a menine o
concentraie constant a amoniacului, n perioadele dintre
dezaminri i formarea ureei. Deci are rol de detoxifiant i de
modulator al concentraiei de amoniac liber. Glutamina
sintetizat n ficat este transportat pe cale venoas la alte
esuturi unde va intra n diferite ci metabolice.
- amoniacul rezultat prin hidroliza glutaminei este eliminat ca
uree la nivel hepatic, i ca sruri de amoniu la nivel renal;
METABOLISMUL GLUTAMINEI
10
- n mucoasa intestinal glutamina este folosit ca surs de
energie deoarece membranele celulare sunt mai permeabile
pentru glutamin dect pentru acidul glutamic;
- La nivel renal glutamina este surs de amoniac, acesta
fiind implicat n reglarea echilibrului acido-bazic; ionii de
amoniu pot substitui Na+ i K+, ce se elimin renal ca sruri,
economisind astfel fondul ionic al organismului;
- Amoniacul produs n celulele tubulare renale prin
dezaminarea glutaminei (sau a asparaginei) reprezint
aproximativ 60% din NH3 eliminat la nivel urinar/zi;
- Deci originea NH3 urinar nu este sangvin, deoarece sngele
conine cantiti foarte mici de NH4+ (maxim 0,3 mg% fr efecte toxice)
METABOLISMUL GLUTAMINEI
Ciclul ureei
11
Ciclul ureei (ciclul Krebs Henseleit, 1932) =
principala cale de eliminare a azotului aminic (NH3)
Etapa I Formarea carbamoil-fosfatului
(activarea acidului carbonic)
- enzima este carbamoilfosfat sintetaza
- activatori: Mg2+, acidul N-acetil glutamic
- se consum 2 ATP
COOH
CH2
CH2
CH3
COOH
HC NH C
O
- are loc n mitocondrii esut hepatic
- se formeaz din compui anorganici
(NH4+ i HCO3
-)
Reacia global este:
NH4++ HCO3
- + 2 ATP C O
H2N
P O -
O -
O
+ 2ADP + Pi
Carbamoil fosfat
O
12
NAcGlu
Reglator allosteric, fr de care carbamoilfosfat-sintetaza nu este
activ
Subetapele sunt:
a)
b)
C
O
OH
O -
+ ATP
ActivatoriiEnzima
Mg2+
Fosfocarbonat
CO P O -
O -
O
+ ADP
O
O -
NH4+ + Fosfocarbonat C
O
H2N O -
+ Pi
Carbamat
c)C
O
H2N O -
+ ATP CO P O -
O -
OO
H2N+ ADP
Carbamoil fosfat13
- Activarea acidului carbonic
-Transferul gruprii NH2
- Activarea carbamatului
Etapa II: Formarea citrulinei
enzima este ornitintranscarbamoilaza (OTC)
(transferaz)
are loc n mitocondrie
enzim reglatoare a procesului
C
O P O -
O -
OO
H2N
Carbamoil fosfat
+
NH2
(CH2)3
NH3
COO-
HC
Ornitin
OTC C
O
H2N
(CH2)3
NH3
COO-
HC
NH + Pi
Citrulin
+
+
14
Citrulina prsete mitocondria iar restul etapelor
au loc n citoplasm
Enzimele ciclului ureei
sunt strns reglate, activitatea lor
crescnd cnd crete aportul de amoniac
sau aminoacizi la nivel
hepatic (dieta
hiperproteic).
15
NH2 NH
NH2
COOH
COOH
NH2
CH2
COOH
NH2
NH
NH2
COOH
COOH
CH2
COOH
C
O
(CH2)3
HC
+ CH
CitrulinAcid L-aspartic
arginin succinat sintetaza
+ ATP
AMP + Pi
H2O
C
(CH2)3
HC
N CH
Acid arginin succinic
Etapa III: Formarea acidului arginin succinic
reacie de condensare
consum de ATP
enzima: arginin succinat sintetaza
n CITOSOL
AMP + PPi
16
NH2
NH
NH2
COOH
COOH
CH2
COOH
COOH
COOH
NH2
NH
NH2
COOH
C
HC
CH
Acid arginin succinic
N
(CH2)3
arginin succinat liaza
CH
HC
C
HC
Arginin
(CH2)3
NH
Acid fumaric
Etapa IV: Formarea argininei
enzima este arginin succinat liaza
are loc n CITOSOL
Ciclul KREBS
17
NH2
NH
NH2
COOH
NH2
NH2
COOH
C
HC
Arginin
(CH2)3
NH
arginaza
+ H2O
HC
Ornitin
(CH2)3
CO
NH2
NH2Uree
Etapa V: Formarea ureei
enzima este arginaza
are loc n CITOSOL
CONH2
NH2
Uree
Acid aspartic
NH3
Matrix mitocondrial
Reintr n ciclul ureei
n ser: 20 40 mg% n urin: 20-30 g/ 24 ore
Importana procesului de ureogenez
COMENTARII
- Procesul de ureogenez este o etap de degradare a proteinelor,
ureea fiind considerat produs de catabolism proteic;
- Ureogeneza poate fi considerat i proces anabolic, deoarece n
urma acestui proces rezult anumite biomoleculearginina, ureea,
acidul fumaric
- Este un proces puternic endergonic (consumator de energie), spre
deosebire de celelalte procese catabolice (ale glucidelor i lipidelor)
care sunt generatoare de energie curele de slbire sunt bazate pe
diete proteice;
NH4+ + HCO3
- + 3 ATP + H2O C O
H2N
H2N+ 2 ADP + 2 Pi + AMP + PPi
- n realitate este un proces amfibolic;
- Este un proces ciclic (ornitina reintr n ciclu);
18
2
Reacia global:
-Este legat de ciclul Krebs prin intermediul acidului fumaric;
-Dac transformarea NH3 uree, nu este suficient de rapid, acesta va
bloca transformarea acidul -cetoglutaric din ciclul Krebs => blocarea
proceselor oxidative (respiraia tisular) => oxigenare cerebral
insuficient se explic toxicitatea amoniacului (encefalopatie hepatic);
- n snge: 20 40 mg/dL uree, iar prin urin se elimin 20 30 g uree/24h;
-Cantitatea de uree format depinde de activitatea enzimelor:
carbamoilsintetaza, ornitintranscarbamoilaza (OTC), arginaza.
INSUFICIENA HEPATIC = incapacitatea ficatului de a produce ureea =>
NH3 se acumuleaz n snge;
INSUFICIENA RENAL = incapacitatea rinichiului de a excreta ureea.
Importana procesului de ureogenez
COMENTARII
19
20
METABOLISMUL
CREATINEI I CREATININEI
21
H2C COOH
NH2
COOH
NH2
(CH2)3
NH
NH2HN
COOH
NH2
(CH2)3
NH
H2C COOH
HN
HN
NH2
Glicocol
HC
C
Arginin
+
HC
C
Acid guanidil acetic
arginin glicintransamidinaza
Etapa I: TRANSAMIDINARE
enzima este arginin glicin transamidinaza
are loc n RINICHI
Ornitina
Ciclul ureei
22
H2C COOH
HN
NH
NH2
H2C COOH
N
NH
NH2CH3
C
Acid guanidil acetic
+ CH3
(SAM + FH4)C
Acid N-metil guanidil aceticCREATIN
metil transferaza
Etapa II: METILARE
enzima este o metiltransferaz dependent de SAM i FH4
are loc n FICAT
snge
MUCHI
23
H2C COOH
N
NH
NH2CH3
H2C COOH
N
NH
NHCH3
P OH
OHC
Acid N-metil guanidil aceticCREATIN
ATP
ADP + Pi
Creatin fosfokinaz(CPK) C
~O
FOSFOCREATIN(rezervor de fosfat macroergic)
Activitatea CPK seric crete n infarctul de miocard
Izoenzimele CPK (ex: CPK-MB) au rol diagnostic
Reacia este reversibil !!
CPK mitocondrial e implicat n formarea fosfocreatinei din ATP mitocondrial
CPK citosolic regenereaz ATP din ADP, utiliznd fosfocreatina
Etapa III: FOSFORILARE
enzima este creatin fosfokinaza (CPK)
are loc n MUCHI
FOSFOCREATIN + ADP CREATIN + ATP
24
H2C COOH
N
NH
NH2CH3
H2C
N
NH
NHCH3
C
CREATIN
H2O
deshidratare intramolecular
C
CO
CREATININ
(anhidrid)
Etapa IV: Formarea creatininei
are loc n MUCHI
PLASMA sangvin: Creatin: 0,2 0,4 mg%
Creatinin: 0,6 1,5 mg%
URIN: Creatin: 0,06 0,12 g%
Creatinin: 1 2 g%
25
Creatina, fosfocreatina i creatinina - COMENTARII -
Sistemul creatin fosfocreatin joac un rol esenial n
metabolismul energetic normal al esutului muscular,
funcionnd ca un sistem reglator pentru concentraia de ATP
ATP + creatin fosfocreatin + ADP + Pi
Fosfocreatina este singurul compus cu legturi macroergice pe
care organismul l depoziteaz numai n esutul muscular
Fosfocreatina constituie n muchi o surs indirect de energie
necesar pentru contracia muscular; reprezint forma de
depozitare a energiei, pe seama creia se reface ATP consumat n
cursul efortului muscular
CPK
26
Creatina, fosfocreatina i creatinina - COMENTARII -
n cursul efortului fizic creatinfosfatul regenereaz ATP printr-o
reacie catalizat de creatinfosfokinaz (CPK = regenerator de ATP
in situ)
Regenerarea ATP pe seama CPK este mai rapid dect formarea
sa n lanul respirator sau din degradarea glucozei
70% din rezervele energetice disponibile n cursul efortului
muscular sunt reprezentate de creatinfosfat
Creatina este convertit neenzimatic n creatinin; creatinina nu
mai poate fi reconvertit la creatinin, fiind excreatat la nivel renal
n condiii fiziologice, creatinina se elimin n mod constant prin
urin (aproximativ 2 g/zi)
27
Fiind produs aproape exclusiv n muchi, cantitatea de
creatinin format este proporional cu masa muscular
Creatinina este constant n urin, fiind un parametru la care ne
raportm i pentru alte substane eliminate prin urin
Clearence-ul renal reprezint eficiena cu care rinichiul
epureaz plasma
Determinarea clearence-ului de creatinin reprezint o
metod simpl de evaluare a funciei renale i musculare =
msura n care creatininemia este corelat cu debitul de filtrare
glomerular
Adaptarea posologiei la bolnavii cu insuficien renal se
realizeaz n funcie de clearence-ul de creatinin.
Creatina, fosfocreatina i creatinina - COMENTARII -