Curs 7 10.04.2012
1.Reglarea glicolizei
2.Bilanţul energetic al glicolizei
3.Boli associate glicolizei
4.Soarta metabolică a piruvatului
Decarboxilarea oxidativă a piruvatului
6.Ciclul Krebs
Glucozã
Glucozo-6-fosfat
Fructozo-6-fosfat
Fructozo-1,6-bisfosfat
Gliceraldehid-3-fosfat Dihidroxiaceton-fosfat
Etapa hexozelor
ATP
ADP1
2
3
4
ATP
ADP
1,3-Bisfosfoglicerat
NAD+
NADH + H+
H3PO4
3-Fosfoglicerat
5
6ADP
ATPFosforilare la nivel de substrat
2-Fosfoglicerat
7
8H2O
FosfoenolpiruvatADP
ATP9 Fosforilare la nivel de substrat
Piruvat
Etapa triozelor
CH2
C
C
C
C
CH2 OPO3H2
O
OH H
H OH
H OH
OPO3H2
Fructozo-1,6-bisfosfat
CH
C
CH2 OPO3H2
O
H OH
CH2
C O
OPO3H2
CH2 OH
Aldolaza
Gliceraldehidã-3-fosfat Dihidroxiaceton-fosfat
Triozofosfat izomeraza
+
Oxidarea gliceraldehid-3-fosfatului la 3-fosfoglicerat
• gliceraldehid-3-fosfat dehidrogenaza
NAD+ -dependentă, tetramer, cu patru grupări –SH
• Procesul de oxidare presupune etapele:
-formarea unui semitioacetal (analog semiacetalilor)
-oxidarea semitioacetalului pe seama NAD+ legat
-formarea unui tioester care înmagazinează energia eliberată în timpul
oxidării:
Enzimã
SHN
CO-NH2
OHC
HC
H2C
OH
OPO3H2
+
N
CO-NH2
S CH
OH
CH CH2
OPO3H2OH N
CO-NH2
H H
C
O
CH CH2
OPO3H2OH
Enzimã
S~
Enzimã
Fosforoliza tioesterului :
Enzimã
SHN
CO-NH2
H H
O
C
HC
H2C
OH
OPO3H2
+N
CO-NH2
H H
C
O
CH CH2
OPO3H2OH
S~ + H3PO4
Enzimã
OPO3H2~
Oxidarea NADH legat de enzimă de către NAD+ liber:
Enzimã
SHN
CO-NH2
H H
NAD+ NADH + H+N
CO-NH2
Enzimã
SH
• Transformarea 1,3-bisfosfogliceratului în 3-fosfoglicerat cu producere de ATP.
C
HC
H2C
OH
OPO3H2
O
COOH
HC
H2C
OH
OPO3H2
Mg2+
ADP ATP
1,3-Bisfosfoglicerat Acid 3-fosfogliceric
Fosfogliceratkinazã
OPO3H2~
HNADHATPratfosfoglice3NADADPaPP3hidgliceralde
Transformarea 3-fosfogliceratului în 2-fosfoglicerat
COOH
HC
H2C
OPO3H2
OH
COOH
HC
H2C
OH
OPO3H2
Acid 3-fosfogliceric
Fosfoglicerat mutaza
Mg2+
Acid 2-fosfogliceric
Transformarea 2-fosfogliceratului în
piruvat
COOH
C
CH2
O
COOH
HC
H2C
OPO3H2
OH
Enolazã
- H2O~ PO3H2
Acid 2-fosfogliceric Acid 2-fosfoenolpiruvic
COOH
C
CH2
O
COOH
C
CH3
O~ PO3H2
Acid piruvicAcid 2-fosfoenolpiruvic
Piruvat kinaza
ADP ATP
Glicoliza în eritrocite Glucozã
1,3-Bisfosfoglicerat
3-Fosfoglicerat
2-Fosfoglicerat
ATP
ADP
Lactat
2,3-Bisfosfoglicerat
2,3-Bisfosfoglicerat mutazã
H3PO4
2,3-Bisfosfoglicerat fosfatazã
• 2,3-bisfosfogliceratul (BPG) este modulator al legării O2 la Hb
• In eritrocit, ~ 25% din glucoza angajată în glicoliză trece prin “şuntul” 2,3-BPG
• se reduce ATP produs în glicoliză (este ocolită prima fosforilare la substrat din glicoliză)
• In deficitul genetic al hexokinazei eritrocitare afinitatea Hb pentru O2 este crescută iar oferta de oxigen către ţesuturi scăzută.
• Reglarea glicolizei
-la nivelul celor trei reacţii ireversibile
catalizate de kinaze
Reglarea:
–cantităţii de enzimă, prin inducţie sau represie;
–eficienţei enzimei, prin:
*control hormonal (reglare covalentă; fosfo-defosfo)
*control metabolic (reglare allosterică)
Glucozã
ATP
ADP
Glucozo-6-P
GkucokinazaKM=10 mM
InsulinãHexokinazaKM=0,1 mM
Fructozo-6-P
ATP
ADPFosfofructokinaza 1 ATP
Citrat
AMPFructozo-2,6-P2
Fructozo-1,6-P2
FosfoenolpiruvatADP
ATP
Piruvat
Piruvat kinaza(activã defosfo)
InsulinaFructozo-1,6-P2
Alaninã, ATPAcil-CoAAcetil-CoA
Glucagon
Insulinã
Glucagon
Glucagon
• Hexokinazele enzime din ţesuturile extrahepatice
fosforilează glucoza la concentraţii ~5mM
au afinitate mare pentru glucoză, deci KM mic.sunt inhibate de G-6-P, produsul acţiunii lor
• Glucokinaza– prezentă în ficat şi pancreas – are afinitate mică pentru glucoză (KM mare). – are activitate mare postprandial – este indusă de concentraţia mare a insulinei– nu este inhibată de glucozo-6-fosfat, produsul
acţiunii ei.
• 6-Fosfofructo-1-kinaza (FFK-1) catalizează reacţia limitantă de viteză a glicolizei
• Activatori: fructozo-2,6-bisfosfatul, la nivelul ficatului
AMP, la nivel muscular
• Inhibitori:
citratului citosolic şi a ATP-ului pH-ului (creşterea concentraţiei H+).
Fructozo-2,6-P2
Glucozo-6-P
Fructozo-6-P
Fructozo-1,6-P2
FFK-1ATP
ADP
FFK-2
ATPADP
• În ficat, – FFK-1 catalizează reacţia limitantă de viteză a glicolizei
– fructozo-2,6-bisfosfatul = efector alosteric pozitiv, activator al FFK-1
• FFK-2:
enzimă bidomenială, interconvertibilă;
are două domenii:
–un domeniu kinazic
activ defosfo, în perioade anabolice (nutriţie), la raport insulină/glucagon mare:
Fructozo-6-fosfat + ATP Fructozo-2,6-bisfosfat + ADP
–un domeniu fosfatazic
activ fosfo, în perioade catabolice (foame), la raport glucagon/insulină mare,:
Fructozo-2,6-bisfosfat + H2O Fructozo-6-fosfat + H3PO4
Foame
Nutritie
Fructozo-2,6-P2
Glucozo-6-P
Fructozo-6-P
Fructozo-1,6-P2
FFK-1
ATP
ADP
FFK-2
FFK-2
P
Proteinkinaza A
AMPc
3ATP
ADP
1
2
5
Insulinã
Fosfatazã
H3PO4
4
ATPADP
H3PO4
• Postprandial, în ficat, – fructozo-2,6-bisfosfatul
• activează FFK-1 • stimulează glicoliza în scopul producerii de AG pentru
sinteza TAG.
• În foame, – concentraţia fructozo-2,6-bisfosfatului scade – activitatea FFK-1 scade
• Fosforilarea FFK-2 comută enzima de la kinază la fosfatază; – astfel nu se mai formează fructozo-2,6-bisfosfat,
iar cel preexistent dispare prin hidroliză
Activitatea enzimei glicolitice FFK-1 scade dramatic prin lipsa fructozo-2,6-bisfosfatului, activatorul ei allosteric specific
• Piruvat kinaza din toate ţesuturile este:– activată alosteric de fructozo-1,6-bisfosfat (“feed-forward
stimulare”) – inhibită de ATP, acil-CoA, acetil-CoA, alanina
• piruvat kinaza (2 izoenzime):
-L proprie ficatului:
enzimă alosterică, interconvertibilă,
activă defosfo, promovată de insulină şi
inactivă fosfo, promovată de glucagon şi catecolamine
-M proprie muşchiului.
• Bilanţul energetic al glicolizei
• Beneficiul net: 4-2 = 2 ATP/mol glucoză degradată la lactat.
• Deoarece în glicoliza anaerobă
• rezultă:
Glucozã
2 Trioze-P
2 ATP
2 ADP
2 NAD+
2 NADH + H+
4 ADP
4 ATP
2 Piruvat 2 Lactat
Kcal/mol 47`0G
%3147
1003,72energeticBeneficiul
Boli associate glicolizei
• Acidoza lactică: -producţia excesivă de acid lactic prin glicoliza anaerobă -utilizarea redusă a acestuia (boli respiratorii, cardiovasculare, etc.).
• Anemii hemolitice, cauzate de defecte enzimatice ale:–piruvat kinazei eritrocitare (se produce liză celulară datorită scăderii concentraţiei ATP şi a creşterii permeabilităţii membranei eritrocitului); –hexokinazei eritrocitare (scade concentraţia intermediarilor glicolitici şi a 2,3-bisfosfogliceratului)
Soarta metabolică a piruvatului
Glucozã
Piruvat LactatLactat
dehidrogenaza
NADH + H+
NAD+
Transaminare
Piridoxal fosfatAlaninã
ATPCO2 Piruvat
dehidrogenazaBiotinã
CO2
ADP + P
Piruvatcarboxilaza
Acetil -CoAOxaloacetat
NAD+
NADH + H+
KrebsCiclul
CO2+H2O
CH2
C
COOH
O
COOH
Decarboxilarea oxidativă a piruvatului
• are loc în matrixul mitocondrial (în mitosol)
Spatiu intermembranar
Membrana externã
Membranainternã
Criste
Matrix
Proteine componente ale sistemului transportorilor de electroni
Spatiuintermembranar
Membrana internã Matrix
Translocareaacizilor monocarboxilici HO-
Piruvat-
Translocareaacizilor dicarboxilici
HPO42-
Malat2-
Translocareaacizilor tricarboxilici
Malat2-
Citrat3- + H+
Translocarea fosfatului H2PO4-
H+ Mersalil
Translocareanucleotidelor cu adeninã ADP3-
ATP4- Atractilozid
Translocareaaspartat - glutamat
Translocareamalat - - cetoglutarat
GlutamatAspartat
Malat -cetoglutarat
Reacţia globală a decarboxilării oxidative a piruvatului este:
, LipoatH3C C COO
-
O Piruvatdehidrogenaza
TPP+
Piruvat Acetil-CoA
FAD
NAD+ NADH + H+
+ CoA-SH CH3C
O
S-CoA + CO2
☺utilizează
“complexul multienzimatic al piruvat-dehidrogenazei”
cu activităţile catalitice:
a.Piruvatdehidrogenaza, decarboxilantă
b.Dihidrolipoil-transacetilaza
c.Dihidrolipoil-dehidrogenaza
d.Protein-kinaza (reglatoare);
e.Fosfatază specifică, dependentă de Ca2+ şi Mg2+,
SS
(CH2)4 CO NH Enzimã
Lipoat - Enzima
SHSH
(CH2)4 CO NH Enzimã
Dihidrolipoat - Enzima
SN
+
R2
R1
H3C
H
H3C C COO-
O
SN
+
R2
R1
H3C
CH3C OH
H
Piruvatdehidrogenazadecarboxilantã
CO2
Dihidrolipoiltransacetilaza
SHS
(CH2)4 CO NH Enzimã
CH3C
O
TPP+
Piruvat
Hidroxietil-TPP
Acetil-dihidrolipoat-EnzimaCoA-SH
CH3C
O
S-CoAAcetil-CoA
Dihidrolipoildehidrogenaza
FADFADH2
NAD+ NADH + H+
• Vitamina B1 (tiamina)
N
N N+
S
CH3
CH2
H3C
NH2
CH2 OR
R = H Tiamina = Aneurina = Vitamina B1
O
OH
O
P OH
OH
O
P
OH
OH
O
PR = Tiaminmonofosfat (TMP)
R = Tiamindifosfat (TDP) =
Tiaminpirofosfat (TPP)
Acid pantotenic
OCH2CCHCNH
CH3
CH3OH
O
CH2CH2CO
O NO
H2C
OOH
O P O-
O
O P O-
N
NN
NH2
NH
SH
CH2
CH2
O-
O-
O
P
Tio
etan
olam
ina
AD
P
• Reglarea activităţii piruvat dehidrogenazei:
-prin efectori alosterici şi
-prin modificare covalentă (fosfo-defosfo)
(Piruvat, CoA-SH, NAD+, Ca2+ )(ATP, NADH, Acetil-CoA)
(ADP, NAD+, CoA-SH, Ca2+ )Insulinã (în adipos nu în ficat)
Piruvat dehidrogenazã Piruvat dehidrogenazã
ATP ADP
Kinazã
"defosfo" "fosfo"(complex activ) (complex inactiv)
H3PO4 H2O
Fosfatazã
Piruvat
Acetil~CoA
• Activitatea complexului piruvat dehidrogenază
este crescută
în faza anabolică
• ATP, acetil-CoA şi NADH rezultate prin
-oxidarea acizilor graşiîn condiţiile unui aport glucidic scăzut
inactivează complexul piruvat dehidrogenazei – Piruvatul provenit din acidul lactic şi din alanină
este orientat spre gluconeogeneză
Soarta metabolică a piruvatului
Glucozã
Piruvat LactatLactat
dehidrogenaza
NADH + H+
NAD+
Transaminare
Piridoxal fosfatAlaninã
ATPCO2 Piruvat
dehidrogenazaBiotinã
CO2
ADP + P
Piruvatcarboxilaza
Acetil -CoAOxaloacetat
NAD+
NADH + H+
KrebsCiclul
CO2+H2O
CH2
C
COOH
O
COOH
Ciclul Krebs
• Ciclul Krebs (ciclul acizilor tricarboxilici),
☺proces mitosolic
-cale de:
☼ degradare oxidativă a acetil~CoA şi
reducere NAD+ şi FAD
☻calea finală comună pentru oxidarea aerobă glucide
lipide şi
proteine
• are rol în
gluconeogeneză
lipogeneză şi
interconversia unor aminoacizi
Acetil~CoA(C2 )
CoA-SH
CitratOxaloacetat(C4 ) (C6 )
CO2 CO2
COO-
CH2
C COO-
O
CH3 CO SCoAAcetil-CoA
CoA-SHCitrat sintaza
COO-
CH2
C COO-
CH2 COO-
OHH2O
Citrat
COO-
CH
C COO-
CH2 COO-
COO-
CH
HC COO-
CH2 COO-
OH
H2OFe2+
Aconitazã
H2O
Aconitazã
Cis-aconitat
Izocitrat
Fe2+
COO-
C
CH2
CH2 COO-
O
Izocitrat dehidrogenaza
NAD+
NADH+H+
CO2
Cetoglutarat
NADH+H+
NAD+
a-Cetoglutaratdehidrogenaza
CoA-SH
CO2
C
CH2
CH2 COO-
O ~S-CoASuccinil-CoA
Succinattiokinaza
ATP
ADP+Pa
Mg2+
CoA-SH
CH2
CH2 COO-
COO-
Succinat
C
C COO-
H
H
O-OC
Fumarat
Succinat dehidrogenazaFADH2
FAD
COO-
CH2
CH COO-
OH
L-Malat
H2O
Fumaraza
Oxaloacetat
NAD+ NADH+H+
Malatdehidrogenaza
FPS (FAD)
Fe-S
Complex II(Succinat - CoQ reductazã)
Succinat
NADH + H+
FPN (FMN)
Fe - S
Complex I(NADH - CoQ reductazã)
CoQcit.bK, bT, c1
Fe - S
Complex IIICoQH2 - cit. c reductazã
cit. c cit. a-a3Cu
Complex IVCitocrom c oxidazã
O2
Ecuaţia globală a ciclului Krebs şi
beneficiul energetic al ciclului
• Ciclul Krebs: cale finală de degradare,
– glucide,
– lipide,
– proteine.
Acetil-CoA
H2O Citrat
H2O
H2O
Cis-aconitat
Izocitrat
CO2
Cetoglutarat
CO2
Succinil-CoASuccinat
Fumarat
L-Malat
H2O
Oxaloacetat
Hidrati de carbon Proteine Lipide
(C2 )
(C4 )(C6 )
(C6 )
(C6 )
(C5 )
(C4 )
(C4 )
(C4 )NAD+
FP
CoQ
Cit. b, c1
Cit. c
Cit. aa3
H2O
2H
2H
2H
2H
P~~ P
H2O
~ P
~ P
1/2 O2
Piruvat
GTP2FADH)HNADH(3SHCoA2CO2
HOH2aPGDPFADNAD3SCoA~CO3CH
• Beneficiul total este de:
11 ATP + 1 GTP = 12 moli NTP (nucleozid trifosfat),
pentru fiecare moleculă de acetil-CoA degradată
• Aminoacizii glucoformatori:Glu, Asp, Arg, Pro, His, Val, Met, Ser, Gly, Thr, Cys, Tyr, Phese transformă în intermediari ai ciclului Krebs.
• Aminoacizii cetoformatori: Leu şi Lys generează: acetoacetat şi acetoacetil-CoA care nu pot fi transformate în glucoză. Aminoacizii cetoformatori ca şi acizii graşi pot furniza numai acetil-CoA.
• Glucidele şi anumiţi aa pot furniza:
-acetil-CoA care se consumă şi
-oxaloacetatul
care permite amorsarea ciclului Krebs.
Formarea acetil-CoA condiţionează, utilizarea
grăsimilor.
Reglarea activităţii ciclului Krebs
• Activitatea ciclului este reglată prin:
–cantitatea de acetil~CoA, provenită din glucoză, aminoacizi sau acizi graşi;
–cantitatea de oxaloacetat, care introduce acetil~CoA în ciclul Krebs;
–cantitatea de O2 şi de ADP, deci prin viteza funcţionării LR şi a fosforilării oxidative
–modificarea activităţii celor trei enzime
reglatoare ale ciclului:
citrat sintaza,
izocitrat dehidrogenaza şi
-cetoglutarat dehidrogenaza
Acetil-CoA
Citrat
Cis-aconitat
Izocitrat
Cetoglutarat
Succinil-CoA
Succinat
Fumarat
L-Malat
Oxaloacetat
CoA-SH
Citrat sintaza
cetoglutaratdehidrogenaza
Izocitratdehidrogenaza
ATPCitrat
NADH
Succinil-CoA
ADP
Ca2+
NADH
ATP
Succinil-CoA
NADH
Ca2+
CoA-SH
NAD+
Curs 10 25.04.2012
• Ciclul Krebs cale amfibolicã
• Reacţii anaplerotice
• Gluconeogeneza
• Calea pentozofosfaţilor
Ciclul Krebs, cale amfibolică
• cale amfibolică este implicată în procese catabolice, şi
anabolice.
• 1.Procese catabolice.
• Ciclul Krebs = cale pentru ox. acetil-CoA derivată din
glucide, acizi graşi şi aminoacizi.
• Electronii generaţi prin funcţionarea ciclului sunt transferaţi
în LR unde ATP, prin fosforilarea oxidativă.
Acetil-CoA
H2O Citrat
H2O
H2O
Cis-aconitat
Izocitrat
CO2
Cetoglutarat
CO2
Succinil-CoASuccinat
Fumarat
L-Malat
H2O
Oxaloacetat
Hidrati de carbon Proteine Lipide
(C2 )
(C4 )(C6 )
(C6 )
(C6 )
(C5 )
(C4 )
(C4 )
(C4 )NAD+
FP
CoQ
Cit. b, c1
Cit. c
Cit. aa3
H2O
2H
2H
2H
2H
P~~ P
H2O
~ P
~ P
1/2 O2
Piruvat
• 2.Procese anabolice
• a. oxaloacetatul şi a-cetoglutaratul, pot forma prin reacţiile de
transaminare sau aminare reductivă, aminoacizii
corespunzători (aspartic şi glutamic).
• Deoarece reacţiile de transaminare sunt reversibile, anumiţi
aminoacizi sunt transformaţi, în funcţie de necesităţile celulei, în
intermediari ai ciclului Krebs.
COO-
CH2
C COO-
O
CH3 CO SCoAAcetil-CoA
CoA-SHCitrat sintaza
COO-
CH2
C COO-
CH2 COO-
OHH2O
Citrat
COO-
CH
C COO-
CH2 COO-
COO-
CH
HC COO-
CH2 COO-
OH
H2OFe2+
Aconitazã
H2O
Aconitazã
Cis-aconitat
Izocitrat
Fe2+
COO-
C
CH2
CH2 COO-
O
Izocitrat dehidrogenaza
NAD+
NADH+H+
CO2
Cetoglutarat
NADH+H+
NAD+
a-Cetoglutaratdehidrogenaza
CoA-SH
CO2
C
CH2
CH2 COO-
O ~S-CoASuccinil-CoA
Succinattiokinaza
ATP
ADP+Pa
Mg2+
CoA-SH
CH2
CH2 COO-
COO-
Succinat
C
C COO-
H
H
O-OC
Fumarat
Succinat dehidrogenazaFADH2
FAD
COO-
CH2
CH COO-
OH
L-Malat
H2O
Fumaraza
Oxaloacetat
NAD+ NADH+H+
Malatdehidrogenaza
Reacţiile de transaminare catalizate de GOT şi GPT:
++
Glutamat -cetoglutarat
C
CH2
CH2
COO-
COO-
OC
CH2
CH2
COO-
COO-
NH2 C
CH2
COO-
NH2
COO-
C
CH2
COO-
O
COO-
AspartatOxaloacetat
H3C CH COO-
NH2
+
Alaninã
H3C C COO-
O
+
Piruvat
Glutamat-cetoglutarat
C
CH2
CH2
COO-
COO-
O C
CH2
CH2
COO-
COO-
NH2
Reacţia de aminare reductivă:
+
Glutamat-cetoglutarat
C
CH2
CH2
COO-
COO-
O C
CH2
CH2
COO-
COO-
NH2NH4+ + NAD(P)H + NAD(P)+ + H2O
• Acidul aspartic -biosinteza nucleotidelor pirimidinice
• Glutamina -biosinteza nucleotidelor purinice.
• Succinatul -biosinteza hemului prin ciclul succinat-glicină.
• Oxaloacetatul transportat din mitosol în citosol ca malat, este convertit la fosfoenol-piruvat care se angajază în gluconeogeneză.
• Citratul, reprezintă forma de transport a acetil-CoA din mitosol în citosol, unde este utilizat în sinteza de novo a acizilor graşi sau a colesterolului.
GlicinãCisteinãSerinãTreoninã
Lactat
Piruvat
Glucozã
Acetil-CoA
Acetoacetil-CoA
Acizi grasiLeucinãIzoleucinãTriptofan
TransaminareAlaninãTriptofan
Oxaloacetat
Malat
Fumarat
Succinil-SCoA -cetoglutarat
Citrat(mitosolic) Citrat
(citosolic)
Acetil-CoA
Compusi steroidiciAcizi grasi
Fosfoenol-piruvatGlucozã
Oxaloacetat(citosolic)
Malat(Citosolic)
TirozinãFenilalaninã
CO2
Transaminare
Glutamat Glutaminã
Purine
Histidinã
ProlinãArgininã
CO2Propionat
Transaminare
Aspartat
Pirimidine
IzoleucinãMetioninãValinã
Porfirine(hem)
Reacţii anaplerotice
• Reacţiile care permit creşterea concentraţiei
intermediarilor ciclului Krebs
• 1.Reacţia de carboxilare a piruvatului la oxaloacetat
• Abilitatea acetil-CoA de a stimula piruvat carboxiligaza şi de a
inhiba piruvat dehidrogenaza ajută celula în stabilirea soartei
piruvatului.
CH3
C O
COO-
+ CO2 + ATP Piruvat carboxiligaza
CH2
C O
COO-
COO-
+ ADP + Pa
Piruvat
Oxaloacetat
(Biotinã)
Soarta metabolică a piruvatului
Glucozã
Piruvat LactatLactat
dehidrogenaza
NADH + H+
NAD+
Transaminare
Piridoxal fosfatAlaninã
ATPCO2 Piruvat
dehidrogenazaBiotinã
CO2
ADP + P
Piruvatcarboxilaza
Acetil -CoAOxaloacetat
NAD+
NADH + H+
KrebsCiclul
CO2+H2O
CH2
C
COOH
O
COOH
Biotina
NH
CH
HN
HC
CHS
H2C
O
(CH2)4- COOH
-biotina
NH
CH
HN
HC
CHS
H2C
O
CH HCCH3
CH3
COOH-biotina
Reacţia catalizată de glutamat dehidrogenază
(CH2)2
CH NH2
COO-
COO-
Cetoglutarat
+ NADP+ + H2OGlutamat
dehidrogenaza(CH2)2
C O
COO-
COO-
+ NH3 + NADPH + H+
Glutamat
• Degradarea acizilor graşi cu număr impar de atomi de carbon şi a unor
aminoacizi (izoleucină, valină, metionină), soldate cu formarea succinil-
CoA.
CO2 H2O
ATP
Propionil-CoA carboxilaza
+
Biotinã
ADP + Pa
Propionil - CoA
D-metil-malonil-CoA
Metilmalonil-CoA racemazã
L-metil-malonil-CoA
Metilmalonil-CoA izomerazã
Coenzima vit. B12
Succinil-CoA
Intermediar al ciclului Krebs
CH3
CH COOH
CO-S-CoA
CH3
CHOOC H
CO-S-CoA
COOH
CH2
CH2
CO-S-CoA
H3C CH2 CO S-CoA
• Reacţiile de transaminare de tipul
Oxaloacetat + Glutamat Aspartat + -Cetoglutarat
nu sunt reacţii anaplerotice
deoarece
ele produc un intermediar al ciclului Krebs (-Cetoglutarat) consumând un alt intermediar (Oxaloacetat)
Bilanţul energetic al arderii glucozei • Bilanţul oxidării complete a unui mol de glucoză
până la CO2 şi H2O este de 38 moli ATP
• prin oxidarea glucozei în condiţii de aerobioză se eliberează 38 x 7,3 = 277 kcal/mol glucoză.
• Oxidarea glucozei în condiţii standard generează 686 kcal/mol:
OH6CO6O6OHC 2226126
Glucozã
Glucozo-6-fosfat
Fructozo-6-fosfat
Fructozo-1,6-bisfosfat
Gliceraldehid-3-fosfat Dihidroxiaceton-fosfat
Etapa hexozelor
ATP
ADP1
2
3
4
ATP
ADP
1,3-Bisfosfoglicerat
NAD+
NADH + H+
H3PO4
3-Fosfoglicerat
5
6ADP
ATPFosforilare la nivel de substrat
2-Fosfoglicerat
7
8H2O
FosfoenolpiruvatADP
ATP9 Fosforilare la nivel de substrat
Piruvat
Etapa triozelor
• Bilanţul energetic al glicolizei
• Beneficiul net: 4-2 = 2 ATP/mol glucoză degradată la lactat.
• Deoarece în glicoliza anaerobă
• rezultă:
Glucozã
2 Trioze-P
2 ATP
2 ADP
2 NAD+
2 NADH + H+
4 ADP
4 ATP
2 Piruvat 2 Lactat
Kcal/mol 47`0G
%3147
1003,72energeticBeneficiul
Glucozã
2 Piruvat
2 Acetil-CoA
2 x 2 CO2
(glicolizã)
1,3-Bisfosfoglicerat 3-Fosfoglicerat
Fosfoenol piruvat Piruvat
2 ATP
2 ATP
2(NADH + H+ ) 2x3 ATP = 6ATP
Gliceraldehidã-3-fosfat 1,3-Bisfosfoglicerat
Fosforilãricuplate cu lantul respirator
Fosforilãrila nivel de substrat
(decarboxilare oxidativã)
2 CO2 2(NADH + H+ ) 2x3 ATP = 6ATP
(ciclul Krebs)
Succinil~CoA Succinat
2 GTP(GTP ATP)
2x3 NADH+H+ 2x3x3 ATP = 18 ATP
2x1 FADH2 2x2 ATP = 4 ATP
(naveta malat-aspartat)
2 (NADH+H+) 2x2 ATP = 4 ATP(naveta glicerol fosfatului)
6 ATP 34 ATP
32 ATP
Total: 40 moli ATP (prin naveta malat-aspartat)
38 moli ATP (prin naveta glicerol fosfatului)
40-2 (ATP investit în glicolizã) = 38 ATP38-2 (ATP investit în glicolizã) = 36 ATP
Afirmaţia corectã este:A.Conversia glucozei la lactat necesită prezenţa oxigenului
B.Hexokinaza este importantă în metabolizarea glucozei la nivel hepatic numai postprandial
C.Fructozo 2,6-bisfosfatul este un inhibitor al FFK-1
D.Reacţia limitantă de viteză este ireversibilă
E.Conversia glucozei la lactat duce la 2 moli ATP şi 4 NADH
• Corect D
Reacţia catalizată de FFK-1:
A.Este activată de concentraţii mari de ATP şi citrat
B.Substratul ei este fructozo-1-P
C.Catalizează reacţia reglatoare a glicolizei
D.Este aproape de echilibru în toate ţesuturile
E.Este inhibată de insulină
• Corect C
• Gluconeogeneza
Gluconeogeneza (GNG)Caracteristicile gluconeogenezei:
Presupune sinteză de glucoză:
-aa
-lactat
-glicerol
-propionat (din acizi graşi cu număr impar de atomi de carbon,
Val şi Leu).
• are loc în principal în ficat şi rinichi
• este un proces caracteristic
fazei catabolice;
• raport glucagon/insulină mare.
• începe la 4-6 ore de la ultima masă
devine maximă la ~ 16 ore,
când rezervele (variabile) de glicogen hepatic
s-au epuizat
GNG este un proces:
-reductiv (necesită NADH + H+)
-consumator de energie provenită din arderea AG furnizaţi prin lipoliza TAG, din ţesutul adipos.
• Pentru sinteza unui mol de glucoză: 2NADi6P6ADPGlucoză)H2(NADH4HOH6ATP2Piruvat
• Sunt trei etape specifice GNG– ireversibile– catalizate de enzime specifice
• Unele enzime din GNG sunt • mitocondriale• altele citosolice
Glucozã
Glucozo-6-fosfat
Fructozo-6-fosfat
Fructozo-1,6-bisfosfat
Gliceraldehid-3-fosfat Dihidroxiaceton-fosfat
Etapa hexozelor
ATP
ADP1
2
3
4
ATP
ADP
1,3-Bisfosfoglicerat
NAD+
NADH + H+
H3PO4
3-Fosfoglicerat
5
6ADP
ATPFosforilare la nivel de substrat
2-Fosfoglicerat
7
8H2O
FosfoenolpiruvatADP
ATP9 Fosforilare la nivel de substrat
Piruvat
Etapa triozelor
Soarta metabolică a piruvatului
Glucozã
Piruvat LactatLactat
dehidrogenaza
NADH + H+
NAD+
Transaminare
Piridoxal fosfatAlaninã
ATPCO2 Piruvat
dehidrogenazaBiotinã
CO2
ADP + P
Piruvatcarboxilaza
Acetil -CoAOxaloacetat
NAD+
NADH + H+
KrebsCiclul
CO2+H2O
CH2
C
COOH
O
COOH
Piruvat
Glucozã
Fosfoenolpiruvat
Piruvat kinaza
AminoaciziAlaninã
Lactat
Acetil-CoA
piruvatdehidrogenaza
piruvatcarboxilaza
fosfoenolpiruvatcarboxikinaza
Gliceraldehidã-3-P
Oxaloacetat
Succinil-CoA
Propionat
CiclulKrebs
Aminoacizi
Dihidroxiaceton-P
Glicerol Glicerol-3-P
Fructozo-1,6-bisfosfat
Glucozo-6-fosfat
Fructozo-6-fosfat
GlucokinazãHexokinazã Glucozo-6-fosfatazã
Fructozo-1,6-bisfosfatazã
P
P
Fosfofructokinaza-1
Etapele specifice GNG
• 1.Transformarea piruvatului în fosfoenolpiruvat
• 2.Transformarea fructozo-1,6-bisfosfatului în fructozo-
6-fosfat
• 3.Transformarea glucozo-6-fosfatului în glucoză.
Transformarea piruvatului în fosfoenolpiruvat
+C
CH3
COO-
O
C
CH2
COO-
COO-
O
ATP + CO2
Piruvatcarboxilaza
Biotinã+ ADP + Pi
CH3-CO~SCoA
PiruvatOxaloacetat
HC
CH3
COO-
OH
Lactat
HC
CH3
COO-
NH2
AlaninãGly, Cys, Ser, Thr CH
CH2
COO-
COO-
NH2
Malat Aspartat
CH
CH2
COO-
COO-
OH
Piruvat
Malat Aspartat
OxaloacetatFosfoenolpiruvat+GTP -CO2
C
CH2
COO-
OPO3H2
MitocondrieCitosol
Naveta malat-aspartat este bidirecţională Prin acţiunea acestei navete se asigură atât reoxidarea NADH + H+
citoplasmatic, cât şi reglarea cuplurilor NADH – NAD+ extra şi
intramitocondriale
Membranã internãCitosol Matrix
-cetoglutarat-ceto
glutarat
1
Oxaloacetat
Aspartat AspartatGlutamat
Transaminare
NAD+ Malat Malat
NADH+H+
NAD+
NADH+H+Oxaloacetat
Glutamat
Transaminare
Malat dehidrogenaza Malat dehidrogenaza
2
H+ H+
Glucozã
Fosfoenolpiruvat
Oxaloacetat
CO2
GTP
GDP
Piruvat
ADP
ATP
piruvat kinaza
Glucagonvia AMPc
NAD+
NADH + H+
Citosol
Piruvat
Oxaloacetat
piruvatcarboxilaza ATP
ADP+P
Biotinã
CO2
Malat
NADH+H+
NAD+
Asp
AspMalat
NADH+H+
NAD+
Mitocondrie
Tesut adipos
Glucagonvia AMPc
Acizigrasi
piruvatdehidrogenaza
Acizigrasi
Acetil-Coa
NADH+H+
Corpi cetonici
Sânge
Alaninã
Lactat
fosfoenol-piruvatcarboxikinaza
H2C
C
C
C
C
CH2 OPO3H2
O
OH H
H OH
H OH
OH
Fructozo-6-fosfat
Fructozo-1,6-bisfosfataza
CH2
C
C
C
C
CH2 OPO3H2
O
OH H
H OH
H OH
OPO3H2
Fructozo-1,6-bisfosfat
H2OH3PO4
AMP
ATP
Glucozo-6-fosfat
Glucozo-6-fosfat
CH=O
C
C
C
C
CH2 OPO3H2
H OH
OH H
H OH
H OH
CH=O
C
C
C
C
CH2 OH
H OH
OH H
H OH
H OH
Glucozã
Glucozo-6-fosfataza
Gluconeogenezã Glicogenolizã
nu se aflã în muschi
Substratele utilizate în GNG
2 categorii : de provenienţă neglucidică:
-anumiţi aa şi
-AG cu număr impar de atomi de carbon;
de provenienţă glicolitică dintr-un ţesut extrahepatic:
-lactat
-alanină
-glicerol
• circuite de substrate între:
– ficat şi ţesuturile periferice
–ciclul lactatului (ciclul Cori)
Ficat SângeEritrocitMuschi în contractii anaerobe intense
2 Lactat
2 Lactat
6 ATP
Glucozã Glucozã Glucozã
2 LactatLactat
GN
G
Glic
oliz
a
2 ATP
PiruvatPiruvat
Glicogen
ciclul alaninei (ciclul Felig)
Ficat SângeMuschi
2 Lactat6 ATP
Glucozã Glucozã Glucozã
2 AlaninãAlaninã
GN
G
Glic
oliz
a
2 ATP
2 Alaninã
2 Piruvat
2 NH3
Ure
ogen
ezã
Uree
Glicogen
2 Piruvat NH3
Aminoacizi
Gluconeogeneza din lactat
• Lactatul din
– eritrocit
– muşchi în contracţie sau
– alte ţesuturi, trece în sânge de unde este captat de
» miocard, ficat, rinichi.
• În miocard: lactat CO2 + H2O + ATP
• ficat şi rinichi: lactat glucoză
Piruvat
Glucozã
Fosfoenolpiruvat
Piruvat kinaza
AminoaciziAlaninã
Lactat
Acetil-CoA
piruvatdehidrogenaza
piruvatcarboxilaza
fosfoenolpiruvatcarboxikinaza
Gliceraldehidã-3-P
Oxaloacetat
Succinil-CoA
Propionat
CiclulKrebs
Aminoacizi
Dihidroxiaceton-P
Glicerol Glicerol-3-P
Fructozo-1,6-bisfosfat
Glucozo-6-fosfat
Fructozo-6-fosfat
GlucokinazãHexokinazã Glucozo-6-fosfatazã
Fructozo-1,6-bisfosfatazã
P
P
Fosfofructokinaza-1
Gluconeogeneza din aa
• Aminoacizii glucoformatori
• Leu şi Lys, sunt ceto-formatori (prin degradare se pot obţine corpi cetonici)
• În foame, creşte proteoliza musculară
• Proteoliza excesivă, în inaniţie, poate afecta integritatea celulară– este limitată prin sinteza şi utilizarea corpilor cetonici
Gluconeogeneza din glicerol
• În inaniţie sau foame:
TAG AG + glicerol
(adipos)
Acetil~CoA ATP Ficat (GNG)
• convertită, în ficat, la corpi cetonici, care vor fi eliberaţi în sânge
Fructozo-1,6-bisfosfat
Fructozo-6-fosfat
Glucozã H3PO4
ATPADP
Glucozo-6-fosfat
H3PO4
ATP
GlucokinazaATP
ADPGlucozo-6-fosfataza
(reticul endoplasmic)
CITOSOL
Fosfofructokinaza-1
Dihidroxiacetonfosfat Gliceraldehid-3-fosfat
Glicerol-3-fosfat
Glicerol
1,3-Bisfosfoglicerat
3-Fosfoglicerat
2-Fosfoglicerat
FosfoenolpiruvatH2O
ADP
NAD+
NADH+H+
P
NAD+
NADH+H+
ATP
ADPGlicerolkinaza
enzime inactive
enzime inductibile
Fructozo-1,6-bisfosfataza
Gluconeogeneza din acid propionic
• Acidul propionic în forma sa activă de propionil~CoA, provine din două surse:
–-oxidarea acizilor graşi cu număr impar de atomi de carbon;
–metabolismul aminoacizilor ramificaţi (Val, Ileu).
CO2 H2O
ATP
Propionil-CoA carboxilaza
+
Biotinã
ADP + Pa
Propionil - CoA
D-metil-malonil-CoA
Metilmalonil-CoA racemazã
L-metil-malonil-CoA
Metilmalonil-CoA izomerazã
Coenzima vit. B12
Succinil-CoA
Intermediar al ciclului Krebs
CH3
CH COOH
CO-S-CoA
CH3
CHOOC H
CO-S-CoA
COOH
CH2
CH2
COOH
H3C CH2 CO S-CoA
Reglarea gluconeogenezei
• Reglarea GNG prin:
-concentraţia substratelor
-concentraţia ATP (nivelul energetic celular)
-modificarea concentraţiei enzimelor reglatoare ale GNG
-modificarea activităţii enzimelor reglatoare aleGNG.
• Intensitatea GNG trebuie să fie invers
proporţională cu intensitatea glicolizei.
Reglare hormonală
• Insulina reprimă transcrierea genelor pentru enzimele
reglatoare ale GNG
• induce sinteza glucokinazei şi piruvatkinazei hepatice,
enzime ale glicolizei.
• insulina stimulează glicoliza şi inhibă lipoliza, condiţie
nefavorabilă desfăşurării GNG.
• Glucagonul, glucocorticoizii şi adrenalina activează
transcrierea genelor enzimelor reglatoare ale GNG;
• Prin lipoliza TAG se formează
-glicerol, substrat al GNG -acizi graşi energie (ATP)
echivalenţi reducători (NADH)
Acetil-CoA rezultată prin -oxidare activează
piruvatcarboxiligaza şi inhibă piruvat dehidrogenaza, decizând
intrarea piruvatului în gluconeogeneză
Modificarea covalentă sau alosterică a activităţii enzimelor reglatoare din GNG
• Piruvat-carboxiligaza este activată alosteric de acetil-CoA.
• Fosfoenolpiruvat carboxikinaza, este activată de creşterea concentraţiilor ATP şi oxaloacetat.
• Fructozo-1,6-bisfosfataza este inhibată alosteric de AMP şi fructozo-2,6-bisfosfat, ambii activatori alosterici ai FFK-1, enzima reglatoare a glicolizei.
• Glucozo-6-fosfataza reglarea activităţii ei prin concentraţia glucozei sanguine
Lactat
Piruvat
Oxaloacetat
Fosfoenolpiruvat
Fructozo-1,6-bisfosfat
Fructozo-6-fosfat
Glucozã
H3PO4Fructozo-6-fosfat
ATP
ADPGlucozo-6-fosfat
H3PO4
ATP
ADP
Fructozo-2,6-bisfosfat
AMP
CitratATP
AMP
Fructozo-2,6-bisfosfat
CO2
ATPADP+P
Acetil-CoA
GTP
GDP + CO2
Fructozo-1,6-bisfosfat
ATP
AlaninãAcetil-CoA
Acil-CoA
Ingestia de etanol inhibă gluconeogeneza
Etanol + Piruvat Acetaldehidă + Lactat
Etanol + Oxaloacetat Acetaldehidă + Malat
HNADHOCH3CHazădehidrogen AlcoolNADOH2CH3CH
NADLactatLDHHNADHPiruvat
NADMalatazădehidrogenMalat HNADHtOxaloaceta
Calea pentozofosfaţilor
Şuntul pentozo-fosfaţilor
Calea fosfogluconatului
• Are loc în citosolul celulelor din:
ficat;
ţesutul adipos;
glanda mamară în lactaţie;
cortexul suprarenalelor;
gonade;
eritrocite;
cornee.
• cale de degradare oxidativă a glucozei:
-nu se consumă O2
-nu se consumă şi nu se produce ATP
-se produc pentoze şi NADPH
☻ este o cale anabolică
utilizează cei 6 C ai glucozei
pentru a face pentoze şi
echivalenţi reducători
• Pentozele servesc la biosinteza:
nucleozidelor;
nucleotidelor;
polinucleotidelor (ARN, ADN),
coenzimelor (NAD+, FAD, CoA-SH);
• NADPH necesar pentru:
–biosinteze reductive:
hormoni steroizi;
colesterol;
acizi graşi;
aminoacizi via glutamat dehidrogenază;
–regenerarea G-SH
–transformarea Met-Hb în Hb;
–funcţionarea monoxigenazelor citocrom P450 dependente;
–sinteza anionului superoxid ( ), specie bactericidă produsă sub acţiunea NADPH-oxidazei din membrana leucocitului.
2O
Etape majore:
oxidativă şi
neoxidativă.
Etapa oxidativă, ireversibilă;
glucozo-6-fosfat CO2
2 NADPH
pentoză fosforilată (ribulozo-5-fosfat)
C
C
C
C
C
CH2 OPO3H2
OH
H OH
OH H
H OH
H
H
O
C
C
CH2 OPO3H2
H OH
H OH
C O
CH2 OH
Glucozo-6-fosfat
NADP+
NADPH+H+
Glucozo-6-fosfatdehidrogenazã
C
C
C
C
C
CH2 OPO3H2
O
H OH
OH H
H OH
H
O
6-fosfo-glucono-lactonã
HOH
Lactonaza
COO-
C
C
C
C
CH2 OPO3H2
H OH
OH H
H OH
H OH
6-fosfo-gluconat
NADP+
NADPH+H+
dehidrogenazã6-fosfo-gluconat
CO2
Ribulozo-5-fosfat
Insulinã (nutritie)
Fructozo-1,6-bisfosfatAcizi grasi activati
NADPH
CH
C
C
C
CH2 OPO3H2
O
H OH
H OH
H OH
C
C
CH2 OPO3H2
H OH
H OH
C O
CH2 OH
C
C
CH2 OPO3H2
OH H
H OH
C O
CH2 OH
Ribulozo-5-fosfat
Ribozo-5-fosfat Xilulozo-5-fosfat
epimerazaizomeraza
• etapa neoxidativă ţesut adipos si ficat
-este reversibilă
functie de necesităţile metabolice ale celulei
Rolul acestei etape:
☻ în primul rînd generare R-5-fosfat
☻ conversia
zaharuri cu 5C din dietă în
zaharuri cu 6C şi 3C utilizaţi în glicoliză
pentoze hexoze
• Primele enzime implicate:
• Transaldolaze
• Transcetolaze (cofactor tiaminpirofosfat)
Rearanjază scheletele atomilor de carbon
3 Glucozo-6-P 3 Ribulozo-5-P
5 NADPH 3 CO2
epimerazã epimerazã
izomerazã
Xilulozo-5-P Ribozo-5-P Xilulozo-5-P
Gliceraldehidã-3-P Sedoheptulozo-7-P
transcetolazã
Fructozo-6-P
transaldolazã Eritrozo-4-P
Fructozo-6-P
transcetolazã
Gliceraldehidã-3-P
Glicolizã
C6C5
C5C5 C5
C3
C3
C6C6
C7
C4
• Rezultat net:– Pentoze acizi nucleici
sau
– 3 moli pentoze 2 moli hexoze1 mol trioză
Hexozele pot fi reciclate în cale NADPHTrioza poate intra în: glicoliză
gluconeogeneză
Glucozo-6-fosfat
Fructozo-6-fosfat6-Fosfo-gluconolactonã
Acid 6-fosfogluconic
Ribulozo-5-fosfat
lactonaza
glucozo-6-fosfatdehidrogenaza
6-fosfogluconatdehidrogenaza
6-Fosfo-glucoizomeraza
Fructozo-1,6-bisfosfat
Fosfofructokinaza-1
Aldolaza
2 Trioze fosforilate
Piruvat
Calea pentozelorGlicoliza
glicoliza şi şuntul pentozelor sunt
stimulate de insulină,
Intensitatea caii pentozelor depinde de starea fiziologică a celulei
• calea pentozelor este indusă de creşterea
• Glicoliza este indusă de creşterea
NADPH
NADP
NADH
NAD
• In hematii
H2O2
H2O
G-SH
G-S-S-G
NADP+
NADPH+H+
Glucozo-6-P
6-P-Gluconat
Glutation-peroxidazã
Glutation-reductaza
Glucozo-6-fosfatdehidrogenaza
6-fosfo-gluconatdehidrogenaza
NADP+
NADPH+H+Ribulozo-5-fosfat
• Deficienţe enzime
Deficienţa genetică a transcetolazei - afinitatea extrem de
redusă a acesteia pentru TPP (tiaminpirofosfat), duce la
tulburări neurologice şi comportamentale
Deficienţa de glucozo-6-fosfat dehidrogenază, în special în
eritrocit, se exprimă în susceptibilitatea crescută a eritrocitului
la hemoliză, determinată de scăderea conţinutului de G-SH.
-medicamente cu caracter oxidant (aspirină, antimalarice)
accentuează deficienţa enzimatică
• In procesul de transformare a glicerolului in
glucoză, primul intermediar glicolitic format
este:
A.Glicerol-3-P
B.Acidul 1,3-bisfosfogliceric
C.Gliceraldehid-3-P
D.Dihidroxiacetonfosfatul
E.Acidul piruvic
Fructozo-1,6-bisfosfat
Fructozo-6-fosfat
Glucozã H3PO4
ATPADP
Glucozo-6-fosfat
H3PO4
ATP
GlucokinazaATP
ADPGlucozo-6-fosfataza
(reticul endoplasmic)
CITOSOL
Fosfofructokinaza-1
Dihidroxiacetonfosfat Gliceraldehid-3-fosfat
Glicerol-3-fosfat
Glicerol
1,3-Bisfosfoglicerat
3-Fosfoglicerat
2-Fosfoglicerat
FosfoenolpiruvatH2O
ADP
NAD+
NADH+H+
P
NAD+
NADH+H+
ATP
ADPGlicerolkinaza
enzime inactive
enzime inductibile
Fructozo-1,6-bisfosfataza
• Eritrocitul îşi procură energia metabolică prin:
A.Sinteza de pentoze din Glucozo-6-P
B.Gluconeogeneza din aminoacizi
C.Conversia glucozei la lactat
D.Fosforilarea oxidativă cuplată cu ciclul Krebs
E.Conversia lactatului la Acetil~CoA
• Ce căi de metabolizare glucoză sunt
esenţiale pentru eritrocit ???
Curs 11
• Calea acidului glucuronic
Calea acidului glucuronic
• cale metabolică de degradare oxidativă a glucozei
• are loc în citosol.
glucozo-1-P
UTP şi UDP-glucozo-pirofosforilaza
UDP-glucoză
UDP-glucuronat
Glucozã
Glucozo-6-P
O
O-P
HH
H
OHOH
H OH
H
CH2OH
Glucozo-1-P
O
O
HH
H
OH
OH
H OH
H
CH2OH
N
OCH2O
OHOH
P
O
O-
P
O
O
O-
NH
O
O
UTPPPa
O
O-UDP
HH
H
OH
OH
H OH
H
COO-
dehidrogenazã
2NAD+
2(NADH+H+)
H2O
Sinteza deglicogen
UDP-galactozã
Sintezaglicoproteinelor
Glicozaminoglicani
+ R-COOH
O
H
HH
H
OH
OH
H OH
O-CO-R
COO-
-Glucuronoconjugati
Acid glucuronic
Acid L-gulonic
L-xilulozã
Xilitol
D-Xilulozã
Calea pentozelor
D-xilulozo-5-fosfat
L-gulono-lactonã
2-ceto L-gulonolactonã
om, maimutã, cobai
Acid ascorbic
Glicogen
O
O-UDP
HH
OH
H
OH
H OH
H
CH2OH
UDP-glucozã UDP-glucuronat
Metabolizarea fructozei
• Fructoza din dietă:
fructe
miere
zaharoză
Posibilităţi de transformare a fructozei
1.Transformarea fructozei în fructozo-6-fosfat.
cantităţi mici de fructoză pot fi metabolizate în
ţesutul adipos şi în muşchi.
ADP fosfat -6 -Fructozo Hexokinază ATP Fructoză
Glucoza= Ic
2.Transformarea fructozei în fructozo-1-P
Fructokinaza
prezentă în ficat
nu acţionează asupra glucozei
activitatea ei nu este influenţată de foame sau insulină
Aldolaza B
prezentă în ficat
transformă fructozo-1-P în 2 trioze
Glucozã
ATP
ADP
Glucozo-6-P
GkucokinazaKM=10 mM
InsulinãHexokinazaKM=0,1 mM
Fructozo-6-P
ATP
ADPFosfofructokinaza 1 ATP
Citrat
AMPFructozo-2,6-P2
Fructozo-1,6-P2
FosfoenolpiruvatADP
ATP
Piruvat
Piruvat kinaza(activã defosfo)
InsulinaFructozo-1,6-P2
Alaninã, ATPAcil-CoAAcetil-CoA
Glucagon
Insulinã
Glucagon
Glucagon
Dietã
D-Fructozã D-Sorbitol
NADH+H+ NAD+
Fructozo-1-fosfat
fructokinazaATP
ADP
Blocatã în fructozurie esentialã
aldolaza BBlocatã în intolerantãereditarã la fructozã
D-Gliceraldehidã
Dihidroxiacetonfosfat
alcooldehidrogenazã
NADH + H+
NAD+
Glicerol
Glicerol-3-fosfat
glicerolkinazã
ATPADP
glicerol fosfatdehidrogenazã
Gliceraldehidã-3-fosfat tiokinaze
Lipide
ATPADPPiruvat sau Lactat
(fructolizã, analog glicolizei)
D-Glucozã(gluconeogenezã)
Glicogen
Lipsa reglării transformării fructozei în trioze
poate conduce la lactacidemie sau la
amplificarea lipogenezei
Generarea fructozei din glucoză
(calea poliolilor)
C
C
C
C
C
CH2 OH
O
H OH
OH H
H OH
H OH
HCH2
C
C
C
C
CH2 OH
H OH
OH H
H OH
H OH
OH CH2
C
C
C
C
CH2 OH
O
OH H
H OH
H OH
OH
Glucozã Sorbitol Fructozã
NADPH+H+
NADP+
aldoz reductaza
NADH+H+
NAD+
sorbitoldehidrogenaza
• Aldozoreductaza se află în:
cristalin, retină, nervii periferici, ficat, rinichi, placentă, hematii şi în celulele din ovare şi veziculele seminale (insulino independente)
• Sorbitol dehidrogenaza, oxidează sorbitolul cu producerea fructozei, în celulele din ficat, ovare, spermă şi veziculele seminale
☼ fructoza
sursa majoră de energie pentru spermatozoizi
în veziculele seminale
mitocondriile spermatozoizilor conţin LDH
enzimă exclusiv citosolică în alte celule
Spermatozoizii pot metaboliza complet fructoza
la CO2 şi H2O, prin combinare:
Fructoliză (citosol)
captarea lactatului în mitocondrii
oxidarea lactatului la: - piruvat
- acetil-CoA
- CO2 şi H2O.
• Nu mai sunt necesare navetele
• In hiperglicemie
– În diabetul zaharat
• activitatea aldozreductazei este foarte crescută
• acumulare de sorbitol dar şi depleţie NADPH, cofactor
al glutation reductazei, enzimă implicată în apărarea
antioxidantă.
C
C
C
C
C
CH2 OH
O
H OH
OH H
H OH
H OH
HCH2
C
C
C
C
CH2 OH
H OH
OH H
H OH
H OH
OH CH2
C
C
C
C
CH2 OH
O
OH H
H OH
H OH
OH
Glucozã Sorbitol Fructozã
NADPH+H+
NADP+
aldoz reductaza
NADH+H+
NAD+
sorbitoldehidrogenaza
• In celulele cu sorbitol dehidrogenaza redusă sau absentă– retină– cristalin– rinichi – celulele nervoase, sorbitolul este sechestrat în
celule determinând modificări osmotice prin retenţie de apă
• Stările patologice asociate cu acest fenomen:
– Cataracta
– neuropatia periferică
– afecţiuni vasculare care pot duce la
• nefropatie şi retinopatie.
Corelaţii clinice
• “Fructozuria esenţială”:lipsa fructokinazei sau defecte ale acesteia
• “Intoleranţa ereditară la fructoză” scăderea sau absenţa activităţii aldolazei B. acumulare de fructozo-1-fosfat
• hipoglicemie severă după ingestie de fructoză (fructozo-1-fosfatul inhibă enzima reglatoare din glicogenoliză)
Metabolismul galactozei
Surse:
• hidroliza lactozei alimentare, în intestin
• conversia glucozei la galactoză
• UDP-glucoza = intermediar în procesul de transformare a galactozei în glucoză
GalactozaATP
ADP
galacto-kinaza
Galactozo-1-fosfat UDP-Galactozã
UDP-Glucoza
Glucozo-1-fosfat
uridiltransferaza epimeraza
Sinteza de cerebrozide,gangliozide, GAG, glicoproteine
UDP-Glucoza
UDP
Glicogenn
Glicogen(n + 1)
glicogen sintaza
Lactoza
H3PO4
rest de glicogen
fosforilaza
Glucozo-1-fosfat
Glucozo-6-fosfat
Glucozã
HOH
H3PO4ATP
ADP
Deficienţe enzimatice în metabolismul galactozei
a.Deficienţa galactokinazei duce la
-galactozemie şi galactozurie
clinic apare cataracta
–galactoza intracelulară
galactitol (poliol)
modificări osmotice
cataractă la nivelul cristalinului
• Deficienţa uridil-transferazei duce la – alterări hepatice – Cataractă– tulburări neuropshice
• Consecinţele deficienţei:
–acumulare de galactozo-1-fosfat (citotoxic) în ficat şi galactoză liberă;
–depleţie celulară de fosfat liber;• –apar: icter, leziuni renale, cerebrale, deteriorare
mentală, cataractă, scădere în greutate
Top Related