1
UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ŞI FARMACIE DIN
CRAIOVA
FACULTATEA DE MEDICINĂ
TEZĂ DE DOCTORAT
REZUMAT
PROFILUL HLA AL PACIENŢILOR CU MARKERI
DE AUTOIMUNITATE ŞI REACŢII ADVERSE DE
HIPERSENSIBILITATE LA
ANTIINFLAMATOARE NESTEROIDIENE
CONDUCĂTOR ŞTIINŢIFIC,
Prof. Univ. Dr. POPESCU FLORICA
DOCTORAND,
TUDOSE ADRIANA MIHAELA
CRAIOVA
2012
2
CUPRINS:
ABREVIERI 4
INTRODUCERE 5
A. STADIUL ACTUAL AL CUNOAŞTERII 6
I. URTICARIA AUTOREACTIVĂ - PARTICULARITĂŢI TERAPEUTICE 6
I.1.Generalităţi 6
I.2.Diagnostic 7
I.3. Particularităţi terapeutice 8
II. TIROIDITA AUTOIMUNĂ 9
II.1 Generalităţi 9
II.2 Diagnostic, tratament 12
II.3 Profilul genetic al pacienţilor cu tiroidită Hashimoto 12
III. HIPERSENSIBILITATEA LA ANTIINFLAMATOARE NESTEROIDIENE 14
III.1 Manifestări clinice ale hipersensibilităţii la AINS 14
III.2 Diagnosticul hipersensibilităţii la AINS 20
III.2.1 Tehnici in vitro 20
III.2.2 Tehnici in vivo 22
III.3 Managementul hipersensibilităţii la AINS 22
III.4 Profilul genetic al pacienţilor cu hipersensibilitate la antiinflamatoare nesteroidiene 23
B. CERCETĂRI PERSONALE 25
IV. STUDIUL CLINIC PRIVIND PROFILUL HLA AL PACIENŢILOR CU
MARKERI DE AUTOIMUNITATE ŞI REACŢII ADVERSE DE
HIPERSENSIBILITATE LA ANTIINFLAMATOARE NESTEROIDIENE 25
IV.1Obiective 25
IV.2 Material şi Metode 26
Lotul de pacienţi studiat-criterii de includere în lot 26
Protocolul de urmărire a loturilor studiate 27
3
IV.3 Rezultate, discuţii, concluzii 29
IV.3.1. Prevalenţa urticariei autoreactive în cadrul urticariei cronice idiopatice 29
IV.3.2. Prevalenţa tiroiditei autoimune în cadrul urticariei cronice autoreactive 31
IV.3.3.Prevalenţa hipersensibilităţii la AINS la pacienţii cu urticarie şi tiroidită autoimune 33
IV.3.4. Influenţa tiroiditei autoimune şi a pozitivităţii testului la ser autolog
asupra riscului de apariţie a HS la AINS 33
IV.3.5. Profilul HLA la pacienţii cu urticarie şi tiroidită autoimună ce asociază
istoric de hipersensibilitate la AINS 36
IV.3.6. Semnificaţia statistică a frecvenţelor de apariţie a HLA 38
IV.3.7 Influenţa HLA asupra riscului de apariţie a HS la AINS 40
IV.3.8. Frecvenţa reacţiilor de hipersensibilitate în funcţie de tipul de AINS 44
IV.3.9. Siguranţa etoricoxibului stabilită prin test de provocare orală 46
IV.3.10. Eficienţa tratamentului hormonal tiroidian privind ameliorarea scorului de
activitate a urticariei asociată cu tiroidita autoimună 47
IV.3.11. Eficienţa tratamentului antidepresiv privind ameliorarea scorului
de activitate a urticariei şi a gradului de depresie 50
IV.4 CONCLUZII FINALE 52
BIBLIOGRAFIE SELECTIVĂ 53
4
Abrevieri: AINS -Antiinflamatoarele nesteroidiene
COX -ciclooxigenază
HLA -antigene leucocitare umane
EAACI -European Academy of Allergology and Clinical Immunology
GA2LEN -Global Allergy and Asthma European Network
EDF -European Dermatology Forum
WAO -Word Allergy Organisation
UAS -Urticaria Activity Score (scorul de activitate a urticariei)
TG - tireoglobulina
TPO - peroxidaza tiroidiană
TSHR - receptorul pentru tirotropină
TSH - thyroid-stimulating hormone (hormon de stimulare tiroidiană)
T4 - tiroxină
T3 - triiodotironină
ICAM - Intercellular Adhesion Molecule
LFA3 - Lymphocyte Function Associated Antigen 3
CCP -complement control protein
HT - tiroidita Hashimoto
ATPO - anticorpi anti-tireoperoxidază
AIA - Astmul indus de aspirină
AERD - aspirin-exacerbated respiratory disease
TTL - Test de transformare limfocitară
DPT - drug provocation test (test de provocare medicamentoasă)
GINA - Global Initiative for Asthma
EPOS - European Position Paper on Rhinosinusitis and Nasal Polyps
HS AINS - hipersensibilitate la antiinflamatoare nesteroidiene
5
INTRODUCERE
Profilul genetic uman reprezintă un punct de mare interes al medicinii moderne. În
ultimii ani, numeroase cercetări au fost direcţionate în vederea stabilirii unei posibile corelaţii
între un anumit profil genetic şi riscul apariţiei unor boli. Înţelegerea proceselor imunologice
implicate în diverse afecţiuni, dar şi rolul unui anumit profil genetic privind riscul apariţiei
unui anumit context clinic reprezintă factori importanţi nu numai în managementul bolii
respective, dar şi în profilaxia primară.
Antiinflamatoarele nesteroidiene (AINS) sunt un grup heterogen de medicamente,
adesea neînrudite chimic (deşi majoritatea sunt acizi organici), care totuşi au în comun o
serie de acţiuni terapeutice şi efecte adverse. Toate AINS, inclusiv cele inhibitoare selective
ale ciclooxigenazei 2 (COX2), au efecte antiinflamatorii, analgezice şi antipiretice. Aspirina
şi celelalte AINS fac parte din medicamentele frecvent implicate în apariţia reacţiilor adverse
medicamentoase. Hipersensibilitatea la aspirină sau la AINS se manifestă clinic printr-o
gamă variată de simptome: de la rinită vasomotorie, cu secreţii profuze, angioedem, urticarie
generalizată şi astm bronsic până la edem laringian, bronhoconstricţie, eritrodermie,
hipotensiune şi şoc. Rapoartele privind prevalenţa hipersensibilităţii la aspirină în populaţia
generală o situează între 0,6% şi 2,5% [Nizankowska-Mogilnicka E., 2007]. Intoleranţa la
aspirină reprezintă o contraindicaţie pentru utilizarea oricărui alt tip de AINS, deoarece
cross-sensibilitatea poate provoca o reacţie ameninţătoare de viaţă asemănătoare şocului
anafilactic. În ciuda asemănărilor cu anafilaxia, această reacţie pare a nu fi de natură
imunologică.
Urticaria cronică se caracterizează printr-o erupţie localizată sau diseminată, dispusă
în plăci, intens pruriginoasă a cărei durată depăşeşte 6 săptămâni. Leziunea urticariană se
caracterizează prin edem şi vasodilataţie în dermul superficial înconjurat de eritem reflex şi
prurit, senzaţie de arsură, şi uneori se asociază cu angioedem. Suspiciunea existenţei unei
posibile predispoziţii genetice a fost propusă de mai mult timp. Mai mulţi cercetători au adus
dovezi cu privire la prezenţa unor anumite antigene leucocitare umane (HLA) la pacienţii cu
urticarie cronică [O’Donnell B.F.,1999; Oztas P., 2004; Aydogan K., 2006], iar Asero a
evidenţiat prezenţa unei agregări familiale a acestei boli [Asero R., 2002]. Tot mai des este
adusă în discuţie etiologia autoimună a urticariei, în special la pacienţii cu markeri de
6
autoimunitate (în special cu tiroidita autoimună) [Caproni M ., 2004]. Pacienţii cu urticarie
cronică pot prezenta exacerbări ale acesteia în cazul utilizării AINS. Prevalenţa urticariei
autoimune la adult este în jur de 40%, iar la copil de 30%
Lucrarea de faţă a putut fi realizată cu sprijinul Laboratorului Naţional HLA din
cadrul Institutului de Hematologie Bucureşti şi a Clinicii de Alergologie şi Imunologie
clinică din cadrul Spitalului Clinic Nicolae Malaxa.
În primul rând doresc să mulţumesc Doamnei Profesor Dr. Florica Popescu,
conducătorul meu stiinţific pentru îndrumarea atentă şi de înalt profesionalism în elaborarea
prezentei lucrări, pentru deosebit de valoroasele observaţii pe tot parcursul efectuării lucrării.
Mulţumesc deasemenea întregului colectiv al Laboratorului National HLA din cadrul
Institutului de Hematologie Bucureşti în special Doamnei Dr. Ruxandra Caisân pentru
ajutorul oferit şi pentru furnizarea datelor privind lotul martor.
Mulţumesc domnului Conferenţiar Dr. Florin-Dan Popescu pentru sprijinul acordat în
furnizarea informaţiilor necesare efectuării acestui studiu şi pentru susţinerea şi instruirea
mea pe parcursul acestor ani.
Mulţumesc doamnei Conferenţiar Dr. Tudoreanu Liliana pentru ajutorul acordat în
realizarea acestei teze.
Mulţumesc familiei mele pentru încurajările şi răbdarea de care au dat dovadă pe
parcursul întregii perioade.
A. STADIUL ACTUAL AL CUNOAŞTERII
I. URTICARIA AUTOREACTIVĂ - PARTICULARITĂŢI
TERAPEUTICE
I.1 Generalităţi
Prin definiţie, urticaria este reprezentată de grup heterogen de afecţiuni având drept
caracteristică distinctă leziunea urticariană de tip papulă cu dimensiuni variabile, însoţită de
edem şi vasodilataţie în dermul superficial şi înconjurată de eritem reflex putând asocia
uneori şi angioedem. Simptomatologia dominantă este reprezentată de prurit, uneori şi
senzaţie de arsură. Caracteristica principală a papulei urticariene este apariţia rapidă a ei cu
remisie între o oră şi douăzeci şi patru de ore, lăsând tegumentul ad integrum.
7
În 2006 experţi internaţionali au realizat ghiduri internaţionale pentru definiţia,
clasificarea, diagnosticul urticariei şi managementul acestei afecţiuni complexe, publicate în
jurnalul Allergy al European Academy of Allergology and Clinical Immunology (EAACI) şi
revizuite în acelaşi jurnal în anul 2009 [Zuberbier 2006, 2009]. Ghidurile au fost realizate
sub auspiciile EAACI, GA2LEN (Global Allergy and Asthma European Network), EDF
(European Dermatology Forum) şi WAO (Word Allergy Organisation).
Dintre toate proceduri necesare diagnosticului, partea cea mai importantă revine
anamnezei fiind cea care ne orientează asupra cauzei probabile de apariţie a urticariei.
I.2. Diagnostic
Planul de investigaţii în urticarie conform ghidurilor internaţionale sugerează
necesitatea începerii unui program de investigaţii intensive şi costisitoare doar în cazurile de
urticarie cronică.
-Testarea cutanată prick utilizată mai mult pentru stabilirea terenului atopic (testare
cutanată prick utilizând bateria standard europeană). Dacă testarea la aeroalergene este
negativă, probabilitatea unei reacţii IgE mediate scade semnificativ.
-Hemoleucogramă completă cu formulă leucocitară este importantă putând sugera
etiologia parazitară sau cea indusă medicamentos (eozinofilie). De asemenea, în urticaria
vasculitică numărul neutrofilelor poate fi crescut.
-Viteza de sedimentare a eritrocitelor Creşterea vitezei de sedimentare a eritrocitelor
este sugestivă pentru implicarea sistemică în cadrul infecţiilor, vasculitei sau a sindroamelor
paraneoplazice.
-Dozare criglobuline Prezenţa crioglobulinelor sugerează o posibilă afectare imună în
cazul urticariei la frig, diagnostic confirmat prin test de provocare la cub de gheaţă.
-Funcţia tiroidiană Prezenţa anticorpilor antitiroidieni sugerează o posibilă
componentă autoimună a urticariei.
-Examen coproparazitologic O asociere clară între urticaria cronică şi bolile
parazitare nu a fost stabilită încă. În anumite situaţii, de istoric sugestiv de parazitoză sunt
necesare serologii pentru depistarea anticorpilor faţă de anumiţi paraziţi.
-Teste de provocare - sunt considerate “standardul de aur” în stabilirea factorului
etiologic implicat în apariţia urticariei (testul cubului de gheaţă în cazul urticariei la frig,
imersia în apă pentru urticaria acvagenică etc.).
8
-Biopsia cutanată poate fi utilă în cazul suspiciunii de urticarie vasculitică.
-Testul la ser autolog A fost descris pentru prima dată in 1986 [Grattan CE, 1986] şi
implică injectarea intradermică a serului propriu al pacientului. Ulterior, acest test a fost larg
adoptat la nivel internaţional ca şi test in vivo pentru demonstrarea existenţei unor factori
endogeni proinflamatori.
-Studiul complementului Deficitul de C1 inhibitor nu se asociază cu urticarie, dozarea
acestuia fiind importantă în cazul angioedemului neasociat cu leziuni de tip urticarian. În
cazul angioedemului fără urticarie screeningul iniţial implică doar dozarea C4, în timp ce,
pentru urticaria vasculitică este necesară dozarea C3 şi C4.
I.3. Particularităţi terapeutice
Bazele farmacologice ale farmacoterapiei în urticarie sunt reprezentate în principal de
modificările patologice. Manifestările clinice sunt determinate de eliberarea mai multor tipuri
de mediatori între care, histamina ocupă locul central. Antihistaminicele H1 orale nesedative
fără potenţial cardiotoxic administrate per os sunt o medicaţia de primă alegere în
farmacoterapia urticariei cronice. Se preferă administrarea regulată, zilnică şi nu la nevoie în
timpul exacerbărilor [Riedl M, 2003].
O parte din pacienţii cu urticarie cronică idiopatică (30-50%) prezintă de fapt
urticarie cronică autoimună [Greaves, 2003], datorită autoanticorpilor IgG faţă de receptorul
pentru IgE de înaltă afinitate FcεRI sau, mai puţin frecvent, anticorpi de tip anti-IgE. Acest
tip de urticarie autoimună, denumită şi boală mastocitară autoimună [Greaves, 1995] poate
avea o evoluţie mai severă. Deşi tratamentul este asemănător cu cel al urticariei cronice
idiopatice răspunsul terapeutic la medicaţia antihistaminică H1 este lent [Greaves, 2003], fapt
confirmat şi de experienţa personală. Depistarea pacienţilor cu urticarie cronică autoimună
prin testare cutanată i.d. la ser autolog, care se corelează cu prezenţa serică a autoanticorpilor
anti-FcεRI eliberatori de histamină poate avea importanţă în acest context [Sabroe et al,
2002].
În ceea ce priveşte doza de antihistaminic, majoritatea ghidurilor recomandă creşterea
dozelor până la de patru ori doza standard utilizată în mod curent la pacienţii refractari la
tratamentul iniţial. Un procent important de pacienţi cu urticarie autoreactivă nu răspund nici
la această schemă terapeutică, motiv pentru care ghidurile recomandă adăugarea terapiilor
adjuvante şi terapii alterne (Fig. 1).
9
Fig. 1 Plan terapeutic în urticaria cronică autoreactivă
În concluzie, urticaria cronică autoreactivă are în general o evoluţie mai amplă şi de
durată mai mare, întinzându-se uneori pe ani. De aceea, este necesar cunoaşterea tuturor
schemelor terapeutice, inclusiv medicaţia adjuvantă şi alternativă, pentru a le putea utiliza în
cazul în care situaţia o impune. Evoluţia de lungă durată a acestei boli face obligatorie
comunicarea bună medic – pacient, pentru a putea obţine o complianţă maximă la tratamentul
indicat deoarece boala influenţează negativ calitatea vieţii pacientului.
II. TIROIDITA AUTOIMUNĂ
II.1 Generalităţi
Tiroidita autoimună prezintă semne şi simptome diferite, acoperind un spectru clinic
larg, cu manifestări de hipotiroidism (tiroidita Hashimoto) sau hipertiroidism (Boala Graves)
determinate de distrucţia sau hipertrofia glandulară. Autoimunitatea presupune apariţia unui
răspuns imun impotriva unor autoantigene (antigene self). În cazul tiroiditei autoimune
principalele ţinte sunt: tiroglobulina (TG), peroxidaza tiroidiană (TPO) şi receptorul pentru
tirotropină (TSHR). Aceste ţinte sunt recunoscute specific atât în cadrul unui răspuns imun
umoral cât şi celular. In tiroidita Hashimoto semnele şi simptomele variază în cursul evoluţiei
naturale a bolii, prezenţa autoimunităţii însoţindu-se iniţial de un status eutiroidian (TSH, T4
şi T3 în limite normale). Manifestările clinice apar insidios odată cu progresia spre
10
hipotiroidism care poate dura câţiva ani, rata fiind direct proporţională cu prezenţa
autoanticorpilor şi cu titru crescut de TSH [Vanderpump MPJ, 1995].
Hormonii tiroidieni influenţează metabolismul în aproape fiecare celulă afectând
astfel mai toate organele şi sistemele, explicând astfel manifestările clinice variate, dar
comune tuturor formelor de hipotiroidism, indiferent de etiologia acestora.
Una dintre cele mai fascinante asociaţii este aceea dintre urticaria cronică idiopatică şi
bolile tiroidiene. Un subgrup dintre pacienţi cu urticarie cronică idiopatică a fost recent
clasificat ca având urticarie autoimună pe baza a două constatări principale: asocierea cu
tiroidita autoimună şi cu anticorpi anti-IgE şi/sau anti-IgE receptor [Zuberbier, 2009].
Primele studii privind această asociere au raportat o incidenţă mai mare a tiroiditei
Hashimoto la pacienţii cu urticarie cronică idiopatică [Leznoff A, 1983; Leznoff A, 1989].
Factori de risc, patogenie. Primele studii care au relevat modificări ale incidenţei
modificărilor bioptice tiroidiene (infiltrat limfocitar) în funcţie de sex şi vârstă datează din
anii 60. Williams et al. publică un studiu care evidenţiază prezenţa infiltratului limfocitar
tiroidian postmortem la 32% dintre femeile adulte şi de numai 8% la cei de sex masculin,
incidenţa fiind mult mai mare la subiecţii cu vârsta de peste 50 de ani [Williams ED, 1962].
In general, factori genetici sunt incriminaţi în susceptibilitatea apariţiei bolilor
autoimune şi acest aspect este valabil inclusiv în cazul bolilor autoimune tiroidiene. Brix şi
colaboratorii au publicat un studiu efectuat în Danemarca între 1953-1972 pe o populaţie de
2945 de perechi de gemeni de sex feminin la care s-a studiat distribuţia şi prevalenţa tiroiditei
autoimune. Deşi prevalenţa tiroiditei autoimune nu diferă între gemenii monozigoţi şi cei
dizigoţi, prevalenţa autoanticorpilor la rudele de grad I ale pacienţilor cu tiroidită autoimună
şi la gemenii univitelini este crescută [Brix TH, 2000].
Multipli factori de mediu au fost incriminaţi în patologia bolilor autoimune. Există
controverse cu privire la un posibil rol al agenţilor infecţioşi în patologia tiroiditelor
autoimune. Inconstant, au fost evidenţiate câteva asocieri dintre infecţia cu Yersinia
enterocolitica şi boala Graves sau tiroidita Hashimoto [Corapçioğlu D, 2002].
Aportul de iod pare a fi asociat cu un risc crescut de dezvoltare a bolilor autoimune
tiroidiene atunci când a fost suplimentat în regiunile deficitare în acest nutrient. Creşterea
aportului a fost direct proporţională cu prevalenţa autoanticorpilor tiroidieni şi cu infiltratul
limfocitar tiroidian [Harach HR, 1985].
11
Patogenie. Bolile autoimune tiroidiene rezultă din interacţiunea factorilor de mediu
cu cei genetici conducând la activarea limfocitelor T autoreactive şi ulterior la distrucţia
tisulară prin diferite mecanisme. Unele studii au relevat posibilitatea ca, la pacienţii cu boli
autoimune tiroidiene, persistenţa procesului autoimun să fie întreţinută de transformarea
celulelor foliculare tiroidiene în celule prezentatoare de antigen facultative [Pujo-Borrell R,
1983]. Acestă ipoteză este confirmată de decelarea pe suprafaţa celulelor tiroidiene, ale
pacienţilor cu afectare autoimună tiroidiană, de molecule implicate în adeziunea celulară -
LFA3 şi ICAM-1 [Zheng RQ, 1990], precum şi a receptorilor costimulatori - CD40- [Metcalfe
RA, 1998]. Desi nu este clar rolul acestor celule foliculare în iniţierea răspunsului autoimun
tiroidian, este evidentă posibilitatea de prezentare a epitopilor de TPO şi tireoglobulină
limfocitelor T helper cu augmentarea răspunsului autoimun iniţial sau limfocitelot T
citotoxice cu distrucţie tisulară consecventă.
Dintre autoanticorpii detectaţi, cei mai importanţi sunt anticorpii anti-tireoperoxidază
şi anticorpii anti-tireoglobulină. Aceştia sunt decelaţi la mai mult de 80% din persoanele
diagnosticate cu tiroidită Hashimoto. Capacitatea anticorpilor anti-TPO de a fixa
complementul (calea clasică) poate fi una din căile efectorii responsabilă de liza celulelor
tiroidiene [Stassi G, 2002]. Un studiu din 2003, relevă posibilitatea ca molecula de TPO să
fie susceptibilă la fixarea directă a complementului, fără intervenţia autoanticorpilor anti-
TPO. Acest lucru ar fi posibil întrucât molecula de TPO, la nivelul ectodomeniului, prezintă
mai multe module asemănătoare cu CCP (complement control protein) implicate în activarea
directă a C4 [Blanchin S, 2003].
Toate mecanismele cunoscute implicate în patologia autoimună tiroidiană au ca
finalitate distrucţia celulelor tiroidiene cu apariţia consecutivă a hipotiroidismului.
II.2 Diagnostic, tratament
Prezenţa autoanticorpilor tiroidieni şi a unui aspect hipoecogen la ecografia tiroidiană
reprezintă cele două criterii de diagnostic pentru tiroidita Hashimoto. Decelarea unui titru
crescut de anticorpi anti TPO este esenţială pentru diagnosticul de tiroidită Hashimoto,
prezenţa doar a acestor anticorpi în absenţa celor anti-tireoglobulină, nu exclude diagnosticul.
Ecografia tiroidiană poate fi utilă în investigarea tiroiditelor autoimune. In tiroidita
Hashimoto parenchimul tiroidian este tipic neomogen şi prezintă un tipar de reducere a
12
ecogenităţii; tiroida este, de obicei, mărită de volum, iar examinarea Doppler evidenţiază
creşterea vascularizaţiei.
Puncţia biopsie tiroidiană nu este recomandată de rutină, dar poate fi utilă în
diagnosticul de tiroidită autoimună la persoanele cu titrul negativ de auto anticorpi tiroidieni.
La aceşti pacienţii s-a decelat un infiltrat limfocitar şi modificări de tip oxifilic la nivelul
celulelor tiroidiene.
Există multiple controverse legate de tratamentul de substituţie hormonală la pacienţii
cu tiroidită Hashimoto. Unele studii au indicat eficacitatea tratamentului de substituţie
hormonală în reducerea titrului de autoanticorpi numai la persoanele hipotiroidiene
(hipotiroidism clinic sau subclinic), dar nu şi la persoanele eutiroidene [Chiovato L, 1986].
Alte rezultate privind terapia hormonală în cazul asocierii tiroiditei autoimmune cu urticaria
cronică sunt contradictorii [Kandeel AA, 2001]. Pacienţii cu urticarie cronică autoimună
suferă de o scădere importantă a calităţii vieţii prezentând prurit intens, insomnie şi leziuni
cutanate ce afectează aspectul fizic al persoanei. În anumite situaţii, bine stabilite, terapia
hormonală îmbunătăţeşte semnificativ calitatea vieţii pacienţilor prin obţinerea mai rapidă a
remisiei urticariei [Shahid A., 2005].
II.3 Profilul genetic al pacienţilor cu tiroidită Hashimoto
Se pare că există o asociere între un anumit genotip HLA şi tiroidita Hashimoto (HT)
în diferite grupuri etnice. Astfel, primele studii efectuate în Canada pe populaţia caucaziană
(40 pacienţi) au pus în evidenţă asocierea dintre HLA DR5 şi HT forma guşogenă cu un risc
relativ de 3,1 [Farid NR, 1981] şi respectiv HLA DR3 şi HT forma atrofică, cu un risc relativ
de 5,1 [Moens H., 1978]. Această asociere dintre HLA DR3 şi HT a fost ulterior confirmată
iniţial printr-un studiu pe un număr mai mare de pacienţi (86) publicat în Clinical
Endocrinology în anul 1991 de către Tandon şi colaboratorii [Tandon N, 1991] şi ulterior de
către Ban et al. [Ban Y, 2002].
Prezenţa alelelor HLA-DQw7 (DQB1*0301) şi HLA DR4 la pacienţii caucazieni cu
HT a fost sugerată iniţial de Badenhoop [Badenhoop K, 1990] şi ulterior confirmată de Wu
doar parţial (prezenţa alelei HLA-DQw7 nu şi HLA-DR4 [Wu Z, 1994]. Tot în acest studiu
efectuat în Marea Britanie pe 49 de pacienţi caucazieni, Wu şi colaboratorii sugerează
asocierea şi a alelelor HLA-DQA1*0301/2 la pacienţii cu tiroidită Hashimoto. Un studiu
italian efectuat pe un număr mai mare de pacienţi caucazieni a sugerat asocierea dintre alelele
13
DRB1*04 şi DQB1*0301 cu HT, dar aceste date vor trebui confirmate şi prin alte studii
ulterioare [Petrone A, 2001].
Diferite haplotipuri HLA au fost asociate cu tiroidita Hashimoto şi la populaţiile non-
caucaziene. Acestea sunt HLA-DRw53 [Honda K, 1989], HLA Bw46 şi HLA B51 [Ito M,
1989] la populaţia japoneză şi respectiv HLA-DR9 la populaţia din sudul Chinei [Hawkins
BR, 1987].
În 2008 Zeitlin et al publică un articol în care arată existenţa unei asocieri puternice
între tiroidita autoimună Hashimoto şi HLA DR4 [ Zeitlin AA, 2008].
A fost luată în calcul şi asocierea dintre polimorfismul genei CTLA-4 şi tiroidita
autoimună. Acest receptor joacă un rol important în inhibarea activării limfocitului T după
prezentarea antigenului de către APC, inhibând acţiunea stimulatoare a CD28 [Gough SC,
2005]. Iniţial CTLA4 s-a considerat a fi asociată cu boala Graves [Yanagawa T, 1995],
ulterior s-a demonstrat a fi asociată şi cu tiroidita Hashimoto, precum şi cu multe alte boli
autoimune [Gough SC, 2005].
Un alt posibil candidat implicat în patogenia tiroiditelor autoimune a fost ATPO
întrucât anticorpii anti-tireoperoxidază reprezintă markerul cel mai specific pentru tiroidita
Hashimoto, dar studiile efectuate au eşuat în decelarea unei asocieri [Pirro MT, 1995]. În
ceea ce priveşte tireoglobulina, o proteină majoră sintetizată la nivel tiroidian, anticorpii anti
tireoglobulină au fost frecvent depistaţi în tiroiditele autoimune. Date indirecte sugerau rolul
important al acestei proteine în patogenia tiroidiană autoimună, anticorpii anti-tireoglobulină
fiind decelaţi atât în HT cât şi în boala Graves [Ericsson UB, 1985], iar imunizarea şoarecilor
cu această proteină determină tiroidită autoimună experimentală [Kong YM, 1997].
III. HIPERSENSIBILITATEA LA ANTIINFLAMATOARE
NESTEROIDIENE
III.1 Manifestări clinice ale hipersensibilităţii la AINS
Utilizate pe scară largă, în special pentru acţiunea lor antiinflamatorie, AINS sunt
responsabile de aproximativ 21-25% din evenimentele adverse medicamentoase. Prima
descriere a unei reacţii de hipersensibilitate la aspirină a fost realizată de Hirschberg în 1902.
De atunci şi până în prezent au fost descrise mai multe tipuri de reacţii de hipersensibilitate la
AINS.
14
Definiţie şi clasificare. Mai mulţi termeni au fost utilizăţi pentru descrierea acestei
reacţii nedorite şi imprevizibile: sensibilitate, pseudoalergie, idiosincrazie sau intoleranţă.
Termenul cel mai potrivit, care are la bază nomenclatura bolilor alergice publicată în
ghidurile EAACI, este cel de reacţie de hipersensibilitate [Johansson SG, 2001]. În funcţie de
momentul apariţiei simptomatologiei prezentate şi de mecanismul posibil implicat în apariţia
simptomelor, se disting mai multe subtipuri de reacţii de hipersensibilitate (tabel 1).
Tabel 1 Clasificarea reacţiilor de hipersensibilitate la AINS
Apariţie Clinică Tip de reacţie Boli asociate Mecanism posibil
Acută (imediat
sau
Rinită
Astm
Cross-reacţie Astm
Polipoză nazală
Inhibiţie COX1
la câteva Urticarie
Angioedem
Cross-reacţie Urticarie cronică Inhibiţie COX1
ore după
administrare)
Urticarie
Angioedem
Indusă de
>AINS
Fără Necunoscut, posibil
inhibiţie COX1
Urticarie
Angioedem
Anafilaxie
Un AINS Atopie, alergie
alimentară,
alergie
medicam.
IgE mediată
Întârziată Eritem fix
medicamentos
Reacţie buloasă
severă cutanată
Unul sau mai
multe
medicamente
Fără Mediate prin celule T (tip
IV)
(mai mult de la Erupţie maculo-
papulară
medicamentoasă
Celule T citotoxice
24 de ore de la Pneumonită Celule natural killer
administrare) Meningită
aseptică
Altele
Nefrită
Dermatită/Fotoder
matită de contact
Epidemiologie. Antiinflamatoarele nesteroidiene reprezintă a doua cauză majoră de reacţii
de hipersensibilitate după antibioticele β lactamice [Gomes ER, 2005]. Hipersensibilitatea la
aspirină afectează între 0.5% şi 1.9% din populaţia generală [Settipane RA, 1980; Gomes E,
2004]. Însă, dacă ne raportăm la pacienţii adulţi cu astm asociat, prevalenţa este între 4.3% şi
11% [Kasper L, 2003] şi poate atinge chiar 21% dacă diagnosticul include şi teste de
provocare medicamentoasă [Jenkins C, 2004]. Dacă prevalenţa se calculează la pacienţii
astmatici ce asociază polipoză nazală, aceasta atinge 25.6% [Kim JE, 2007].
Manifestările cutanate ale hipersensibilităţii la AINS afectează aproximativ 0.3% din
populaţia generală [Settipane RA., 1980], dar prevalenţa creşte semnificativ în cazul
pacienţilor cu urticarie cronică [Erbagci Z., 2004].
15
Reacţiile de hipersensibilitate la AINS par a fi influenţate de structura lor chimică,
riscul cel mai mare fiind înregistrat în cazul antiinflamatoarelor nesteroidiene din grupul
acidului heteroaril acetic (naproxen, diclofenac, ibuprofen) [Quiralte J, 2007]. Posibilul
mecanism incriminat în apariţia reacţiilor de hipersensibilitate la AINS (inhibiţia COX-1) a
determinat creşterea utilizării AINS selective COX-2. Şi în aceste cazuri au fost raportate
reacţii de hipersensibilitate, dar cu o incidenţă mult mai mică (0.008%) [Layton D., 2006]. În
ceea ce privesc reacţiile cutanate de tip întârziat la AINS acestea sunt foarte rare, incidenţa
necrolizei toxice epidermice/sindromului Stevens–Johnson fiind estimată a fi 1,89 cazuri
dintr-un milion de persoane în decurs de un an [Mockenhaupt M, 1996].
Spectrul clinic şi patogeneză AINS pot determina o mare varietate de manifestări
clinice. Utilizând nomenclatura propusă de Comitetul Organizaţiei Mondiale de Alergologie,
reacţiile de hipersensibilitate se împart în reacţii alergice şi non-alergice. (Fig. 2)
IgE mediată
Alergie
Hipersensibilitate
medicamentoasă
Non IgE mediată
Hipersensibilitate nonalergică
Fig. 2 Nomenclatura WAO a reacţiilor adverse medicamentoase de hipersensibilitate
Hipersensibilitate alergică cuprinde reacţiile care au la bază un mecanism imun.
Acestea pot fi de tip imediat (mediate prin IgE) sau de tip întârziat (mediate prin limfocite).
A. Reacţii de tip imediat:
a. Urticarie şi angioedem. Au fost descrise reacţii IgE mediate pentru pirazolone [Kowalski
ML., 1999], acetaminofen [Grant JA., 2001] şi aspirină [Blanca M., 1989].
b. Anafilaxie –raportată pentru ibuprofen [Takahama H., 2000], ketorolac [Scala E., 2001],
indometacin, sulindac, zomepirac [Strom BL., 1987], fenoprofen, naproxen, piroxicam,
tolmetin [Strom BL., 1988], acetaminofen, aspirină, diclofenac şi celebrex [Levy MB.,
2001].
16
B. Reacţii de tip întârziat:
a. Eritem fix medicamentos - placă eritematoasă ce apare în acelaşi loc la fiecare
administrare a medicamentului incriminat ex. metamizole, piroxicam, phenylbutazonă,
paracetamol, aspirină, acid mefenamic, diclofenac, indometacin, ibuprofen, diflunisal,
naproxen, and nimesulid [Mahboob A., 1998].
b. Eritem multiform: Sindrom Stevens-Johnson/necroliză toxică epidermică/pustuloză acută
generalizată eczematoasă - se caracterizează prin erupţii severe, cutaneo-mucoase cu aspect
divers de la macule purpurice, la blistere şi leziuni tipice cu aspect de “semn de tras la ţintă”.
Diferenţa între cele trei tablouri clinice este reprezentată doar de procentul de suprafaţă
corporală afectat: sub 10% în cazul sindromului Stevens-Johnson, între 10 şi 30% în cazul
necrolizei toxice epidermice şi peste 30% pentru pustuloza acută generalizată. Au fost citate
astfel de cazuri la pacienţii aflaţi în tratament cu AINS, mai frecvent implicaţi fiind oxicamii
şi fenilbutazona [Mockenhaupt M., 2003; Lyell A., 1979]. Au fost citate astfel de reacţii şi în
cazul AINS selective COX, în special pentru valdecoxib şi celebrex [Layton D., 2006; La
Grenade L., 2005; Sanchez-Borges M., 2004].
c. Dermatita de contact/fotocontact AINS pot induce dermatită de contact sau
fotodermatită caracterizată prin erupţie eritemato-edematoasă însoţită de vezicule,
observându-se o corelaţie cu structura chimică a AINS [Pigatto PD., 1993].
d. Erupţia maculopapulară indusă medicamentos (exantem) este o hipersensibilitate
mediată de celule T specifice [Torres MJ, 2009].
e. Pneumonita de hipersensibilitate se caracterizează prin tuse, febră, infiltrate pulmonare
şi eozinofilie. Dintre AINS, naproxenul a fost citat ca fiind cel mai frecvent implicat în
apariţia acestei simptomatologii [Allen JN., 2004]. De obicei, simptomele se cupează după
întreruperea medicamentului incriminat, deşi uneori, poate fi necesar tratament cu
glucocorticoizi topici inhalatori.
f. Meningita aseptică se caracterizează prin febră, cefalee, fotofobie, redoare de ceafă,
greaţă, vomă, artralgii, mialgii, rash cutanat şi dureri abdominale [Jolles S, 2000].
Ibuprofenul, sulindacul, naproxenul, tolmetinul, diclofenacul, ketoprofenul, piroxicamul,
indometacinul, şi celecoxibul au fost citate ca fiind implicate în apariţia acestei boli.
17
g. Nefrita este o afecţiune rară care apare în general la pacienţii vârstnici, având un spectru
vast de la nefrită tubulointerstiţială acută sau subacută, nefrită cronică interstiţială cu necroză
papilară la nefrită tubulointerstiţială asociată cu sindrom nefrotic. AINS pot determina şi
afectare glomerulară membranoasă sau scleroză focală [Ravnskov U, 1999; Brezin JH,
1979].
2. Hipersensibilitate nonalergică cuprinde un spectru de reacţii adverse
medicamentoase cu manifestări respiratorii, cutanate sau chiar anafilaxie nonalergică.
a. Astmul indus de aspirină (AIA)
Asocierea astmului cu polipoza nazală şi hipersensibilitate la aspirină şi alte AINS,
manifestată ca exacerbări ale astmului este cunoscută sub denumirea de sindromul Widal sau
triada Samter. Denumirea provine de la prima descriere a asocierii de către Widal în 1922.
Ulterior, Samter a continuat studiile publicând datele într-un raport [Samter M, 1968]. În
ultimul timp se utilizează frecvent termenul de boală respiratorie exacerbată de aspirină
(“aspirin-exacerbated respiratory disease” – AERD) subliniind faptul că există o boală
inflamatorie cronică la nivel pulmonar care este exacerbată de administrarea de
antiinflamatoare nesteroidiene.
Patogenie. Mecanismul hipersensibilităţii la aspirină şi/sau alte AINS nu este unul
imunologic, fiind cel mai probabil determinat de acţiunea farmacologică a medicamentului,
prin inhibarea ciclooxigenazei, enzimă implicată în metabolizarea acidului arahidonic cu
formare de prostaglandine, tomboxan şi prostacicline.
Manifestări clinice. Pacienţii cu această afecţiune dezvoltă după ingestia de aspirină
sau alte AINS neselective COX congestie nazală, rinoree apoasă urmate de obstrucţie
bronşică. Momentul declanşării simptomelor după ingestia medicamentului poate varia între
30 şi 120 de minute [Szczeklik A, 2000]. Simptomele respiratorii pot fi acompaniate de
manifestări extrapulmonare: oculare, cutanate (urticarie, flush, angioedem) sau gastrice.
Doza prag la care se pot decalnşa simptomele specifice variază individual fiind situată între
10 mg şi 600 mg [Szczeklik A, 2000; Pleskow WW, 1983; Kowalski ML, 2007].
18
b. Urticaria/angioedem exacerbate de AINS
Definiţie. Pacienţii cu urticarie cronică pot suferi de exacerbări ale bolii de fond în
cazul utilizării antiinflamatoarelor nesteroidiene neselective în inhibiţia ciclooxigenazelor, cu
apariţia erupţiei urticariene însoţite sau nu de angioedem.
Patogenie. Având în vedere că pacienţii cu urticarie indusă de AINS reacţionează
doar la antiinflamatoarele inhibitorii COX1 s-a considerat că mecanismul declanşator este
acelaşi ca şi în cazul astmului exacerbat de AINS [Quiralte J, 2007]. Inhibarea
ciclooxigenazei duce la scăderea sintezei de prostaglandine protective şi creşterea sintezei de
mediatori ai inflamaţiei în celulele localizate la nivel cutanat. Eliberarea de eicosanoide după
administrarea de AINS apare în ambele situaţii clinice (astm şi urticarie) [Mastalerz L, 2004;
Setkowicz M, 2009].
Manifestări clinice. Erupţia de tip urticarian şi/sau angioedemului poate să apară în
decurs de câteva ore. În general, raportările au fost între una şi patru ore, deşi au fost cazuri
cu apariţie rapidă, în primele 15 minute de la administrarea medicamentului, dar şi situaţii cu
declanşare tardivă (peste 24 de ore). Evoluţia clinică pare să aibă legătură cu scorul de
activitate a urticariei ca boală de bază [Setkowicz M, 2009]. Pe baza studiilor recente, rata
incidenţei astmului cu polipoză nazală este mai mare la pacienţii cu urticarie şi
hipersensibilitate la AINS comparativ cu pacienţii care prezintă doar urticarie cronică, fără
asociere cu agravare la antiinflamatoare nesteroidiene [Isik SR, 2009].
c. Urticaria/angioedem induse de AINS
Definiţie. Apariţia urticariei şi/sau angioedemului la administrarea de
antiinflamatoare nesteroidiene la pacienţi fără istoric de afecţiuni cutanate şi/sau respiratorii.
Patogenie. Mecanismul exact ce stă la baza acestui tip de reacţie nu este clar. Până în
prezent nu s-a putut demonstra apariţia IgE-urilor specifice, iar reacţiile par avea loc la AINS
din clase structurale diferite. Cel mai frecvent s-a luat în discuţie tot inhibarea COX1 [Asero
R, 1999].
Manifestări clinice. Apariţia urticariei şi/sau angioedemului în decurs de maxim 24
de ore de la administrarea medicamentului incriminat.
19
d. Urticarie/angioedem induse de un singur AINS
Definiţie. Apariţia manifestărilor clinice la administrarea unui singur antiinflamator
sau a unui grup de antiinflamatoare înrudite structural. Este importantă diferenţierea celor
două forme clinice (urticaria indusă de mai multe AINS şi urticaria indusă de un singur
AINS). În cazul urticariei induse de un singur AINS, simpla evicţie a acestuia şi utilizarea
altui AINS, neînrudit structural, sunt măsuri suficiente privind managementul pe termen
lung.
Patogenie. Pacienţii cu acest tip de hipersensibilitate, pot tolera alte tipuri de AINS,
neînrudite structural cu cel incriminat în apariţia urticariei, fapt care nu poate fi susţinut prin
inhibiţia COX1. Aspectul clinic al reacţiei, precum şi momentul instalării simptomatologiei,
par să sugereze un posibil mecanism IgE mediat. Pacienţii cu hipersensibilitate la pirazolone
pot prezenta teste cutanate prick pozitive sau IgE specifice faţă de medicamentul în cauză
[Czerniawska-Mysik G, 1981].
III.2 Diagnosticul hipersensibilităţii la AINS
Multitudinea aspectelor clinice ale hipersensibilităţii la AINS ce au la bază
mecanisme patogenice variate implică tehnici de diagnostic diferite.
Testele in vivo, reprezentate în special de testul de provocare orală, testele cutanate
prick şi epicutane de tip patch pot fi indicate în funcţie de manifestările clinice ale
pacientului. Deşi considerat standardul de aur privind hipersensibilitatea la antiinflamatoare
nesteroidiene, testul in vivo, de provocare medicamentoasă implică riscuri pentru pacient şi
nu poate fi utilizat în toate cazurile de suspiciune a hipersensibilităţii la AINS.
În aceste situaţii sunt indicate testele in vitro ce pot orienta diagnosticul şi pot aduce
măsuri de siguranţă suplimentare pentru testele de provocare medicamentoasă.
III.2.1 Tehnici in vitro
Imunoglobulinele E (IgE) sunt prezente în ser în cantităţi de ordinul nanogramelor.
Metodele de generaţie nouă pentru evaluarea in vitro a IgE specifice implică o varietate de
tehnici imunologice, bazate fie pe anticorpi anti-IgE marcaţi, folosind alergene în fază solidă
sau lichidă, fie pe alergene marcate, în fază lichidă. Aceste metode moderne utilizează
reactivi marcaţi enzimatic.
20
Enzimele folosite (beta-galactozidaza, ureaza, peroxidaza de hrean, ester acridinic,
fosfataza alcalină) sunt diferite în funcţie de substraturile enzimatice alese (4 metil
βumberiferil βgalactozil pentru beta-galactozidaza- UniCAP FEIA, uree pentru urează în
ENEA, reactiv chemiluminescent pentru peroxidaza de hrean în MAST-Cla, reactiv
semiluminescent pentru ester acridinic în MEIA, tetrametilbenzidină pentru fosfataza alcalină
în AlaSTATmicroplate). Citirea semnalului poate fi fotometrică (ENEA), florimetrică
(UniCAP FEIA), luminometrică (MEIA). Multitudinea tehnicilor pentru măsurarea
concentraţiilor IgE specifice poate furniza rezultate discordante datorită diferenţelor dintre
tipurile de metode, reactivi şi caracteristicile de performanţă. Reactivii şi echipamentul de
testare, standardizarea şi controlul calităţii, precum şi interpretarea testelor sunt aspecte
importante în determinarea şi semnificaţia diagnostică a IgE alergen-specifice.
Testul de transformare limfocitară (TTL) Acest test investighează imunitatea de tip
celular, respectiv răspunsul limfocitelor T la un antigen la care organismul a fost anterior
sensibilizat. Testul constă în adăugarea alergenului (medicamentul incriminat) la o cultură de
celule mononucleare periferice din sângele pacientului testat, cultură timp de 5 zile. Dacă în
cultură există limfocite T sensibilizate anterior, acestea vor recunoaşte antigenul procesat de
celulele prezentatoare de antigen şi vor determina creşterea nivelului de interleukină 1 şi 2,
urmată de proliferarea clonelor limfocitare specifice. Rezultatele sunt exprimate în index de
stimulare. Testul este considerat pozitiv dacă se obţine un anumit index de stimulare (IS).
Unele AINS pot determina o uşoară proliferare în absenţa sensibilizării, fapt ce poate fi
explicat prin capacitatea lor de a inhiba sinteza de PGE2 [Walker C, 1983]. Unii compuşi,
precum diclofenacul şi pirazolonele pot determina reacţii de hipersensibilitate mediate imun
cu rezultate semnificativ pozitive pentru testul de transformare limfoblastică (TTL). Prin
acest test se pot detecta sensibilizării existente chiar şi după mulţi ani de la expunere [Aberer
W, 2003]. În general, TTL are o sensibilitate de 60-70%, un test pozitiv ajută la definirea
rolului medicamentului incriminat în producerea efectului clinic, dar un test negativ nu poate
exclude în totalitate hipersensibilitatea la acel medicament [Pichler W. J., 2004].
Testul de eliberare a histaminei din bazofile (HR-test, Histamine release test) Poate
fi utilizat la pacienţii suspectaţi de hipersensibilitate la medicamente, în special la pacienţii
suspectaţi de reacţii alergice mediate IgE la unul sau mai multe medicamente. Există dovezi
însă că AINS amplifică eliberarea histaminei in vitro din leucocitele umane, uneori fiind
21
necesară cantitate mai mică de alergen pentru a induce un răspuns imunitar în prezenţa
acestor agenţi medicamentoşi.
Testele de stimulare celulară cu antigen, de tipul CAST-ELISA şi Flow-CAST
Reprezintă teste moderne in vitro cu importanţă mai mare, evaluate în studii bine controlate,
care au dovedit că aspirina şi alte AINS pot induce eliberarea de cisteinil leucotriene şi
degranularea bazofilelor [De Weck AL, 1993]. Rezultatele negative nu exclud
hipersensibilitatea la AINS, testele de provocare fiind necesare în anumite situaţii clinice.
III.2.2 Tehnici in vivo
Testarea cutanată poate fi folosită în evaluarea hipersensibilităţii medicamentoase în
funcţie de mecanismul patologic implicat. Pentru hipersensibilitatea medicamentoasă de tip
imediat pot fi luate în considerare testarea prick şi/intradermică, în timp ce pentru reacţiile
ce implică un mecanism imun mediat celular (frecvent prin limfocite T) poate fi utilizată
testarea patch şi/sau citirea tardivă (ore/zile) a testelor intradermice. Concentraţiile utilizate
pentru testare variază în funcţie de tipul de testare, de amploarea reacţiilor descrise anterior şi
de tipul de medicament utilizat.
Testul de provocare medicamentoasă (drug provocation test – DPT) e reprezentat de
administrarea controlată a unui medicament în vederea diagnosticării reacţiilor de
hipersensibilitate la respectivul medicament. Subiectul DPT este controversat în general, iar
procedurile test nu sunt validate în totalitate. De aceea este necesară dezvoltarea unor
protocoale pentru efectuarea de DPT.
III.3 Managementul hipersensibilităţii la AINS
Pacienţii cu astm indus/exacerbat de aspirină sau alte AINS, trebuie să evite utilizarea
antiinflamatoarelor neselective COX, inclusiv aspirina pentru a evita apariţia exacerbărilor.
Pentru tratamentul durerii şi inflamaţiei se pot utiliza AINS fără acţiune pe COX1
(acetaminofen) sau inhibitori selectivi pentru COX2, dar numai după efectuarea, sub
supraveghere medicală a testului de provocare medicamentoasă. Desensibilizarea la aspirină
poate fi indicată şi efectuată în situaţii bine definite, la pacienţii cu risc trombotic (cardiopatie
ischemică) sau la pacienţii cu necesar de medicaţie antiinflamatorie de lungă durată (artrita
cronică) [Hope A.P., 2009]. Astmul persistent şi rinosinuzita vor fi tratate conform
22
recomandărilor ghidurilor internaţionale în vigoare (GINA-Global Initiative for Asthma,
EPOS - European Position Paper on Rhinosinusitis and Nasal Polyps) [Thomas M., 2007].
Pacienţii cu urticarie cronică idiopatică şi agravare la AINS ar trebui să evite utilizarea
celor ce inhibă COX1. Medicaţia antiinflamatorie ce poate fi utilizată este reprezentată de
acetaminofen (toleranţă în 89% din cazuri) sau de inhibitorii selectivi COX2 , dar numai după
efectuarea testului de provocare orală mono-orb [Sánchez-Borges M, 2001; Asero R., 2001],
iar tratamentul bolii de fond (urticaria cronică idiopatică) trebuie efectuat susţinut conform
ghidurilor în vigoare [Zuberbier T., 2009].
Pacienţii cu urticarie, angioedem şi anafilaxie precipitate de mai multe tipuri de AINS
trebuie sfătuiţi privind importanţa evicţiei inhibitorilor COX1. Pentru pacienţii cu reacţie de
hipersensibilitate la un anumit şi singur AINS se va face doar evicţia acestuia, instruind
pacientul cu privire la multitudinea denumirilor comerciale sub care se regăseşte preparatul
respectiv. Aceşti pacienţi pot utiliza AINS neînrudite structural cu medicamentul incriminat
[Sánchez, 2010].
III.4 Profilul genetic al pacienţilor cu hipersensibilitate la antiinflamatoare
nesteroidiene
Neelucidarea totală a mecanismelor patogenice ale reacţiilor de hipersensibilitate,
împreună cu numărul relativ mic raportat la populaţia generală a acestor pacienţi a condus la
abordări diferite în investigarea genelor responsabile pentru aceste reacţii adverse grave. De
cele mai multe ori abordarea investigaţiilor privind profilul HLA are la bază mecanismul de
acţiune al medicamentului respectiv.
O'Donnell a fost printre primii cercetători care au publicat date privind prezenţa unor
anumite gene la pacienţii cu urticarie cronică idiopatică. Plecând de la datele existente
privind posibila etiologie autoimună a urticariei cronice idiopatice prin prezenţa anticorpilor
anti FcεRI, el a ridicat suspiciunea unei posibile implicări genetice având ca locaţie MHC de
clasă II. El a găsit o frecvenţă mai mare a DRB1*04 (DR4) asociat cu DQB1*0302 (DQ8) la
pacienţii cu urticarie cronică idiopatică comparativ cu lotul martor, iar prezenţa DRB1*04
(DR4) la pacienţii cu test la ser autolog pozitiv a fost semnificativă statistic, fapt ce susţine
etiologia autoimună la acest grup de pacienţi [O'Donnell BF, 1999]. Oztas P. susţine
23
afirmaţiile de mai sus prin calcularea frecvenţei de apariţie a HLA DR4 la pacienţii turci cu
urticarie cronică si hipersensibilitate la AINS [Oztas P, 2004].
Există mai multe studii care au evidenţiat asocierea anumitor alele HLA de clasă I cu
evenimente adverse la administrarea unor anumite medicamente: HLA-A29 şi B12 cu
sindromul Stevens-Johnson indus de sulfonamide; HLA-A2 şi B12, cu Stevens -Johnson,
sindrom indus de AINS [Roujeau JC, 1987; 1986].
Kim et al sugerează existenţa unei asocieri între un anumit genotip HLA de clasă II şi
urticaria indusă de antiinflamatoare nesteroidiene, fapt demonstrat prin tehnici de analiză de
înaltă rezoluţie. Acestea au arătat prezenţa alelelor HLA-DRB1*1302 şi HLA-DQB1*0609
la pacienţii cu urticarie indusă de aspirină (UIA). Frecvenţa prezenţei alelelor HLA-
DRB1*1302 şi HLA-DQB1*0609 la pacienţii cu UIA a fost semnificativ mai mare decât la
pacienţii cu astm indus de aspirină sau la lotul martor (sănătoşi), sugerând importanţa lor ca
determinaţi genetici ai fenotipului UIA [Kim SH, 2006].
Totuşi aceste date nu au fost confirmate de alte studii [O'Donnell BF, 1999; Oztas P,
2004].
În ceea ce priveşte asocierea unor anumite alele HLA de clasă I cu urticaria cronică
idiopatică la pacienţii cu reacţii de hipersensibilitatea la AINS (AICU), Pacor publică în 2006
un studiu care a evidenţiat că două fenotipuri HLA-CW (HLA-Cw4 şi HLACw7,) par să fie mai
puţin frecvente la pacienţii cu AICU, în timp ce prezenţa HLA-B44 a fost semnificativă în
lotul pacienţilor cu urticarie cronică idiopatică ce asociază reacţii de hipersensibilitate la
AINS [Pacor, 2006].
Deşi mecanismul patogenic implicat în urticaria indusă de aspirină nu a fost elucidat,
a fost luat în calcul, ca posibil mecanism hiperproducţia de cisteinilleucotriene (ca şi în cazul
astmului indus de aspirină). Mastalerz et al. a demonstrat superproducţia de cisteinil-
leucotriene se asociază cu polimorfismul LTC4S la pacienţii cu UIA. Prezenţa alelei C a
LTC4S-444>C s-a asociat frecvent la pacienţii cu urticarie la care testul de provocare la
aspirină a fost pozitiv faţă de pacienţii la care testul de provocare a fost negativ. Nu a fost
găsită nici o asociere între polimorfismul LTC4S-444>C şi angioedemul periorbital izolat la
antiinflamatoare nesteroidiene [Mastalerz L, 2004].
De asemenea a fost luată în considerare posibilitatea implicării polimorfismului
genelor ce codifică enzimele implicate în sinteza leucotrienelor. Studiul ALOX5, ALOX5AP
24
(proteina activatoare a 5 lipoxigenazei) şi PTGS2 (ciclooxigenaza 2), ca şi polimorfismul
ALOX5 în poziţia -1708G>A a evidenţiat diferenţe semnificative de genotip între pacienţii cu
urticarie indusă de aspirină şi cei cu astm indus de aspirină. Frecvenţa alelei ALOX5-1708A
la pacienţii cu UIA a fost semnificativ mai mică decât în cazul pacienţilor cu astm indus de
aspirină [Kim SH, 2005].
Pornind de la mecanismele patogenice ale urticariei a fost analizată posibilitatea
implicării polimorfismului genelor ce codifica receptorii pentru IgE. Polimorfismul genei
FcεRIa, în special genotipul ce conţine alela -344T a fost mai frecvent intâlnită la pacienţi cu
urticarie indusă de aspirină faţă de pacienţii cu urticarie cronică cu toleranţă la aspirină [Choi
JH, 2005; Bae JS, 2005].
Pentru elucidarea mecanismului molecular implicat în apariţia urticariei induse de
aspirină este necesară continuarea studiilor privind polimorfismul genetic şi implicarea
anumitor gene în procesul patologic al acestui tip de urticarie. Identificarea markerilor
susceptibilităţii genetice va determina dezvoltarea unor noi markeri de diagnostic şi noi ţinte
terapeutice bazate pe informaţia genetică.
B. CERCETĂRI PERSONALE
IV. STUDIUL CLINIC PRIVIND PROFILUL HLA AL PACIENŢILOR CU
MARKERI DE AUTOIMUNITATE ŞI REACŢII ADVERSE DE
HIPERSENSIBILITATE LA ANTIINFLAMATOARE NESTEROIDIENE
IV.1 Obiective
1. Primul obiectiv al acestui studiu a fost acela de a aduce informaţii privind
prevalenţa urticariei autoreactive în cadrul urticariei cronice idiopatice şi de a evalua
asocierea acesteia cu tiroidita autoimună precum şi riscul apariţiei reacţiilor de
hipersensibilitate la antiinflamatoare nesteroidiene în cazul asocierii celor două patologii,
comparativ cu lotul pacienţilor ce nu asociază markeri de autoimunitate.
2. Al doilea obiectiv a fost acela de a analiza posibila asociere între un anumit
profil HLA şi urticaria autoimună asociată cu tiroidită autoimună la pacienţii cu istoric de
hipersensibilitate la antiinflamatoare nesteroidiene.
25
3. Al treilea obiectiv a fost acela de stabilire a profilul de siguranţă
farmacoterapeutică a AINS selective COX2 metilsulfonice la pacienţii cu istoric de reacţii de
hipersensibilitate la antiinflamatoarele nesteoidiene clasice, neselective COX. În acest sens s-
au efectuat teste de provocare medicamentoasă, ca standard optim (gold standard) la
etoricoxib.
4. Al patrulea obiectiv a fost acela de stabilire a eficienţei tratamentului
farmacologic asociat asupra urticariei cronice autoimune ţinând cont de patologia asociată.
IV.2 Material şi Metode
A. LOTUL DE PACIENŢI STUDIAT
Pentru realizarea studiului privind prevalenţa urticariei autoreactive în cadrul
urticariei cronice idiopatice şi evaluarea asocierii acesteia cu tiroidita autoimună precum şi
riscul apariţiei reacţiilor de hipersensibilitate la antiinflamatoare nesteroidiene la pacienţii cu
markeri de autoimunitate s-a urmărit un număr de 238 de pacienţi diagnosticaţi cu urticarie
cronică idiopatică. Aceştia au fost selectaţi pe baza criteriilor de selecţie dintre pacienţii
internaţi în clinica de Alergologie a Spitalului Clinic “Nicolae Malaxa” pe parcursul unui an
(februarie 2009 - februarie 2010).
Pentru analiza posibilei asocieri între un anumit profil HLA şi urticaria autoimună
asociată cu tiroidită autoimună la pacienţii cu istoric de hipersensibilitate la antiinflamatoare
am urmărit un lot de 63 de pacienţi, selectaţi din primul lot diagnosticaţi în urma
investigaţiilor efectuate în clinica noastră cu urticarie cronică autoreactivă asociată cu
tiroidită autoimună.
Pentru stabilirea profilul de siguranţă farmacoterapeutică al AINS selective COX2
metilsulfonice la pacienţii cu istoric de reacţii de hipersensibilitate la antiinflamatoarele
nesteroidiene clasice, neselective COX am urmărit un lot de 118 de pacienţi, selectaţi din
totalul pacienţilor incluşi în realizarea primului obiectiv, având istoric personal de
hipersensibilitate la antiinflamatoare nesteroidiene.
Pentru stabilirea eficienţei tratamentului farmacologic asociat asupra urticariei cronice
autoimune ţinând cont de patologia asociată am urmărit un lot de 63 de pacienţi, selectaţi din
primul lot diagnosticaţi în urma investigaţiilor efectuate în clinica noastră cu urticarie cronică
26
autoreactivă asociată cu tiroidită autoimună, al căror scor de activitate a urticariei era mai
mare de patru.
B. PROTOCOL DE URMĂRIRE A LOTURILOR STUDIATE
Cei 238 de pacienţi selectaţi pentru primul obiectiv au fost urmăriţi printr-o serie de
teste screening şi specifice, utile în stabilirea diagnosticului de urticarie autoreactivă, toate în
concordanţă cu cu ghidurile internaţionale în vigoare privind diagnosticul urticariei
[Zuberbier T., 2009].
Pentru toţi pacienţii cu urticarie cronică fără cauză evidentă, prezentaţi în clinică în
decurs de un an s-au efectuat: hemoleucogramă, VSH, exudat nazal şi faringian, urocultură,
examen coproparazitologic, serologie pentru virusuri de hepatită B, C precum şi HIV
(imunocromatografic), ADN dublu catenar (latex aglutinare), C3, C4 şi factor reumatoid
(imunonefelometrie).
Pentru excluderea unei posibile atopii sau a urticariei induse alimentar s-a efectuat
testare cutanată prick la aeroalergene şi trofalergene.
Odată exclusă o cauză evidentă pacienţii incluşi în studiu au fost testaţi la serul
autolog în conformitate cu raportul consensului privind modalitatea de efectuare a acestuia
[Konstantinou G. N., 2009]. Dintre cei 238 pacienţi incluşi în studiu s-au depistat 133
(55,88%) pacienţi cu test la ser autolog pozitiv şi 105 (44,11%) pacienţi cu test la ser autolog
negativ.
Pentru pacienţii din ambele grupuri (grupul cu test la ser autolog pozitiv şi grupul cu
test la ser autolog negativ) s-au măsurat nivelurile tiroxinei libere şi a hormonului stimulator
al tiroidei. Prin aceeaşi metodă (chemiluminiscenţă) s-au determinat şi anticorpii anti-
tireoperoxidază (ATPO).
Pentru toţi pacienţii incluşi pentru primul obiectiv s-a efectuat o anamneză minuţioasă
privind existenţa în antecedentele patologice ale pacientului a istoricului de hipersensibilitate
la antiinflamatoare nesteroidiene şi modul de manifestare al acesteia (rinită/astm versus
urticarie/angioedem).
Pacientii incluşi în studiu pentru obiectivul doi în număr de 63 (26,47 %) au fost
selecţionaţi dintre pacienţii de la primul obiectiv având drept criteriu prezenţa atât a urticariei
autoimune cât şi a tiroiditei autoimune. Acestora li s-a prelevat sânge în vederea efectuării
27
fenotipării HLA, efectuată cu spijinul laboratorului de histocompatibilitate a Institutul de
Hematologie Transfuzională “Dr. C. T. Nicolau”.
Lotul de pacienţii în număr de 118 (49,57 %) având drept criterii de includere
istoricul de hipersensibilitate la antiinflamatoare nesteroidiene şi urticarie cronică a fost
selectat pentru obiectivul trei dintre pacienţii internaţi în secţia de Alergologie a Spitalului
Clinic “Nicolae Malaxa” pe parcursul unui an (februarie 2009 - februarie 2010). Acestia au
fost supuşi testului de provocare orală, utilizându-se acelaşi antiinflamator nesteroidian,
selectiv COX2 cu structură metilsulfonică (etoricoxib). Testul s-a efectuat în clinică cu
monitorizarea permanentă a pacienţilor respectând etapele specifice conform protocoalelor
internaţionale. Testele de provocare medicamentoasă desfăşurate au fost mon-orb placebo
controlate.
La cel de-al patrulea lot cuprins în studiul cu un număr de 63 pacienţi, reprezentând
47,36 % dintre pacienţii cu urticarie cronică idiopatică şi diagnosticaţi cu urticarie autoimună
a fost evaluată eficienţa tratamentului farmacologic al urticariei autoimune asociată cu
tiroidită autoimună prin urmărirea în timp a scorului de activitate a urticariei. Acest studiu s-a
desfăşurat pe parcursul a trei vizite. În prima vizită, după încadrarea în criteriile de includere,
pacienţii au primit medicaţie antihistaminică H1 în doze mari, fiind reevaluaţi după patru
săptămâni de tratament. În cadrul celei de-a doua vizite, 34 de pacienţi au avut evoluţie
favorabilă, iar un număr de 42 pacienţi s-a subîmpărţit în funcţie de patologia asociată în
două subloturi (A şi B) ce au urmat tratamente farmacologice diferite. Sublotul A (29 de
pacienţi) cuprinzând pacienţi ce au menţinut un scor de activitate a urticariei mai mare de
patru şi care prezentau tiroidită subclinică şi clinică au primit asociat şi L- tiroxină, după
evaluarea de către medicul specialist endocrinolog. Sublotul A a fost reevaluat la 4 săptămâni
de tratament hormonal. Sublotul B (13 pacienţi) a fost format din pacienţii care la a doua
vizită aveau scorul de activitate a urticariei de unu sub tratament cu doze mari de
antihistaminice H1 dar prezentau diferite grade de depresie. Gradul de depresie a fost stabilit
în urma evaluării psihologice de către un psiholog clinician autorizat. Acesta a utilizat în
stabilirea diagnosticului chestionarul standardizat asupra simptomelor de depresie (validat
pentru populaţia românească). Aceştia au primit tratament asociat cu mirtazapină şi au fost
reevaluaţi în cadrul celei de-a treia vizite după patru săptămâni de tratament prin aplicarea
28
procedurilor de evaluare similare (scorul de activitate a urticariei şi chestionarul privind
simptomele de depresie).
IV.3 Rezultate, discuţii, concluzii
IV.3.1. Prevalenţa urticariei autoreactive în cadrul urticariei cronice idiopatice
Lotul cu urticarie autoreactivă a fost reprezentat de 133 pacienţi (55,88%) dintre
pacienţii cu urticarie cronică idiopatică). Dintre aceştia 63 pacienţi ( 47,36% dintre cei cu
urticarie autoreactivă) au prezentat TSA pozitiv şi ATPO pozitiv, iar 70 de pacienţi (52,63
%) au prezentat TSA pozitiv şi ATPO negativ.
Vârsta medie a pacienţilor incluşi în studiu a fost de 43.19 ± 15.4 ani (limite de 18 şi
82 de ani), cu predominanţa netă a grupului de sex feminin (70.16%).
Durata medie de evoluţie a urticariei a fost de 30.35 ± 24.11 luni, având variaţii mari,
în funcţie de grupele de vârstă diferite.
Prin calcularea duratei medii de evoluţie a urticariei în lotul pacienţilor cu TSA
pozitiv şi ATPO pozitiv, comparativ cu lotul de pacienţi cu TSA negativ şi ATPO negativ se
observă o evoluţie mai îndelungată la pacienţii cu markeri de autoimunitate. În clinică a fost
evidentă nu numai evoluţia de lungă a urticariei, dar şi răspunsul relativ mai slab la terapia
convenţională (antihistaminice H1).
În privinţa numărului de pacienţi cu urticarie repartizat pe grupe de vârstă, s-a
observat că cei mai mulţi pacienţi au aparţinut grupului de vârstă 30-55 de ani. Practic,
aproximativ jumătate (51,68% ) din totalul pacienţilor aparţin acestei grupe de vârstă (Fig.3).
25
50
75
100
125
Co
un
t A
xis
0.10
0.20
0.30
0.40
0.50
Pro
ba
bility
Ax
is
18 -29 30 - 55 56+
Fig. 3 Repartiţia pe grupe de vârstă a cazurilor de urticarie în lotul studiat
29
Procentele comparative privind repartiţia pe sexe a cazurilor clinice în lotul studiat
diferă în funcţie de caracteristicile asocierii urticariei autoreactive cu tiroidita autoimună
(TSA pozitiv şi ATPO crescut). S-a observat menţinerea crescută a procentelor pacienţilor de
sex feminin pentru toate cazurile în care există cel puţin un marker de autoimunitate (TSA
pozitiv sau ATPO crescut) (Tabel 2).
Tabel 2. Repartiţia pe sexe a cazurilor clinice în lotul de 238 de pacien;i cu urticarie idiopatica SEX ATP0cr = 0,
TSA+=1
ATP0cr = 0, TSA+ =0 ATP0cr =1,
TSA+=1
ATP0cr = 1, TSA+=0
Procente din totalul de pacienţi
BĂRBAŢI 8.40 % 0.42 % 5.46 % 0 %
FEMEI 21 % 26.47 % 21 % 2.10%
Procente din total de pacienţi barbaţi respectiv totalul de femei
BĂRBAŢI 28.16 % 53.52 % 18.30 % 0 %
FEMEI 29.94 % 37.72 % 29.94 % 2.99 %
În lotul de pacienţi incluşi în studiu, 133 au avut testul la ser autolog pozitiv (55.88%)
(fig.4) [Tudose AM, 2012 (a)]. Prevalenţa în studiul meu a fost asemănătoare cu cea din în
alte studii (56 %) [Gaig P, 2000] şi mai mare comparativ cu altele (25%) [Fusade PM, 2002].
55,88% TSA pozitiv
44,12% TSA negativ
55,88% 44,12%
Fig. 4 Distribuţia pozitivităţii testului la ser autolog la pacienţi cu urticarie cronică (n=133pacienţi din totalul
pacienţilor din lot de 238).
Urticaria autoreactivă (cu test la ser autolog pozitiv) a fost mai frecvent întâlnită la
femei, acest fapt putându-se explica prin predispoziţia mai mare a acestora, comparativ cu
bărbaţii, de a dezvolta boli autoimmune.
30
Concluzii:
Un procent destul de important de urticarii cronice idiopatice prezintă un test la ser
autolog pozitiv (aproximativ jumătate din cazuri) considerat la ora actuală singurul
marker in vivo a autoreactivităţii urticariei.
Pacienţii cu urticarie autoimună au o durată de evoluţie a bolii mai îndelungată, iar
răspunsul la terapia convenţională este mult mai lent.
Marea majoritate a pacienţilor cu urticarie autoimună sunt femei, posibil în acelaşi
context al predispozitiei femeilor de a dezvolta boli autoimune.
IV.3.2. Prevalenţa tiroiditei autoimune în cadrul urticariei cronice autoreactive
Probabilitatea coexistenţei tiroiditei autoimune cu urticaria cronică a fost mult mai
mare la pacienţii ce au asociat un test la ser autolog pozitiv ( 63 de pacienţi, reprezentând
47,36%), comparativ cu cei al căror test la ser autolog a fost negativ (5 pacienţi, respectiv
4,76%) [Tudose AM, 2012(a)].
În urma screeningul free T4 şi TSH s-a stabilit statusul tiroidian la toţi pacienţii cu
ATPO crescut. Dintre aceştia, treizeci şi patru au fost diagnosticaţi cu tiroidită Hashimoto în
status eutiroidian (25.56%), douăzeci cu hipotiroidism subclinic (15,03%). Nouă dintre
pacienţi (6,76%) prezentau manifestări clinice de hipotiroidism necesitând supliment
hormonal (fig. 5).
ATPO norm al
ATPO crescut cu eutiroidie
ATPO cresct cu hipotiroidie subclinica
ATPO crescut cu hipotiroidie clinica
52,64% 25,56%
15,03% 6,76%
Fig. 5 Distribuţia formelor clinice ale tiroiditei Hashimoto în funcţie de explorările paraclinice tiroidiene
(Tudose AM., 2012)
Prevalenţa tiroiditei autoimune la pacienţii cu urticarie cronică (lotul de 238 de
pacienţi) a fost de 28,56%. În schimb, prevalenţa în rândul pacienţilor cu urticarie
autoreactivă (test la ser autolog pozitiv) creşte semnificativ, atingând valoarea de 47,36%.
31
Studiul meu relevă o prevalenţă mai mare a tiroiditei autoimune în cazul pacienţilor cu test la
ser autolog pozitiv comparativ cu cea la pacienţii cu test la ser autolog negativ sugerând o
legătură între cele două condiţii. Totodată explică şi efectul rapid şi de lungă durată a
tratamentului cu glucocorticoizi. Rezultatul este în concordanţă cu alte studii desfăşurate în
acest sens [Verneuil L, 2004; Fusade PM, 2002].
Efectuarea testelor funcţionale tiroidiene (free T3, free T4 şi TSH) nu sunt suficiente
pentru detectarea afectării tiroidiene. Testarea privind detectarea anticorpilor anti-
tireoperoxidază trebuie efectuată la toţi pacienţii cu test la ser autolog pozitiv. Studiul nostru
evidenţază o prevalenţă ridicată a tiroiditei autoimune la pacienţii cu urticarie cronică şi test
la ser autolog pozitiv.
În final, consider că rezultatele studiului meu sunt în concordanţă cu noile
recomandări ale ghidurilor europene care recomandă pentru pacienţii cu urticarie cronică
evaluarea unei posibile asocieri cu boală autoimună tiroidiană şi subliniază încă o dată rolul
testului la ser autolog la pacienţii selecţionaţi [Popescu FD, Tudose AM et al 2008(b)].
Concluzii:
Incidenţa tiroiditei autoimune este mai mare la pacienţii cu urticarie autoreactivă
(test la ser autolog pozitiv) comparativ cu pacienţii cu urticarie cronică cu test la ser
autolog negativ.
Marea majoritate a pacienţilor cu tiroidită autoimună sunt eutiroidieni.
Este necesar efectuarea screeninigului tiroidian la toţi pacienţii cu urticarie cronică
autoreactivă.
IV.3.3. Prevalenţa hipersensibilităţii la AINS la pacienţii cu urticarie şi tiroidită autoimună
În lotul pacienţilor cu TSA pozitiv (133 de pacienţi) au fost identificaţi 98 de pacienţi
cu istoric de HS AINS, iar în lotul de pacienţi cu TSA negativ ( 105 pacienţi) douăzeci de
pacienţi prezentau istoric de hipersensibilitate la antiinflamatoare nesteroidiene. Procentul de
pacienţi cu HS AINS în lotul cu TSA pozitiv (73,68%) a fost apropiat de cel al pacienţilor
din lotul cu TSA pozitiv şi ATPO crescut (71,42%). În cazul pacienţilor cu test la ser autolog
negativ, procentul de pacienţi cu HS AINS a fost semnificativ mai mic (19,04%). În privinţa
repartiţiei cazurilor în funcţie de sex, urmând aceeaşi linie, frecvenţa reacţiilor HS AINS a
32
fost mai mare la femei comparativ cu bărbaţii în toate grupele de vârstă. Sumarizând -
prezenţa HS AINS este direct proporţională cu prezenţa markerilor de autoimunitate.
Concluzii:
Hipersensibilitatea la antiinflamatoare nesteroidiene este mai des întâlnită în rândul
pacienţilor cu markeri de autoimunitate.
Femeile sunt predispuse mai mult la astfel de reacţii.
Este necesar impunerea unor măsuri de precauţie privind utilizarea AINS
neselective COX la pacienţii cu markeri de autoimunitate.
IV.3.4. Influenţa tiroiditei autoimune şi a pozitivităţii testului la ser autolog asupra riscului
de apariţie a HS la AINS (prelucrarea statistico-matematică).
Hipersensibilitatea la antiinflamatoare nesteroidiene a fost mai frecvent întâlnită în
lotul pacienţilor cu markeri de autoimunitate prezenţi. De aici s-a născut şi ipoteza că cei doi
factori de autoimunitate prezenţi (test la ser autolog pozitiv şi ATPO crescut) ar putea fi
factori predictivi în apariţia HS AINS. Din analiza regresiei logistice, aplicată pentru cele
două loturi (TSA pozitiv şi ATPO crescut-lot 1/ TSA negativ şi ATPO normal-lot 2) se
observă că, deşi pacienţii cu ATPO crescut prezintă un grad mai mare de apariţie a HS AINS,
aceşti autoanticorpi au o influenţă foarte mică asupra apariţiei HS AINS.
În schimb, în urma analizei statistice, mărimea care poate influenţează apariţia
reacţiilor de hipersensibilitate la AINS este testul la ser autolog. Prezenţa unui test la ser
autolog pozitiv, creşte probabilitatea de apariţie a HS AINS, în timp ce un test la ser autolog
negativ scade probabilitatea de apariţie a hipersensibilităţii la antiinflamatoare nesteroidiene.
Ambele modele de regresie logistică sunt semnificative statistic (p<0.0001) (Fig. 6 şi 7).
În practică, ţinând cont de aceste rezultate, pacienţii cu test la ser autolog pozitiv ar
trebui să fie instruiţi privind riscul apariţiei reacţiilor de hipersensibilitate în cazul
administrării antiinflamatoarelor nesteroidiene. Totodată, având în vedere aceste aspecte,
anamneza pacienţilor cu urticarie cronică trebuie să fie amănunţită, cu insistare asupra
medicaţiei primite de pacient, necesarul de antiiflamatoare nesteroidiene fiind în continuă
creştere, iar eliberarea lor din farmacii fără reţetă face destul de facilă procurarea lor.
33
Variabila dependentă
HSAINS- poz
Variabile independente
TSA+/ATPOcr
Număr total de observaţii 238
Număr de observatii cu
HSAINS +=0
120 (50.42%)
Număr de observaţii cu
HSAINS +=1
118 (49.57%)
Modelul nul 331.287
Model integral 255.921
2 75.366
grade de libertate 2
Nivel de semnificaţie P < 0.0001
Variable independente Coeficient Er Std. P O.R
TSA+ 2.45099 0.35250 <0.0001 11.5999
ATPO_cr. 0.088663 0.37331 0.8123 1.0927
Constanta -1.4629
Fig. 6 Regresia logistică pentru lotul 1
Variabila dependentă
HSAINS - poz
Variabile independente
TSA -/ATPO n
Număr total de observaţii 238
Număr de observaţii cu
HSAINS +=0
120 (50.42%)
Număr de observaţii cu
HSAINS +=1
118 (49.57%)
Modelul nul 331.287
Model integral 255.921
2 75.366
grade de libertate 2
Nivel de semnificaţie P < 0.0001
Variable independente Coeficient Er Std. P O.R.
TSA - -2.45099 0.35250 <0.0001 0.0862
ATPO n -0.088663 0.37331 0.8123 0.9152
constanta 1.0767
Fig 7 Regresia logistică pentru lotul 2
34
Şi în prezenţa unei anamneze negative privind acest aspect, trebuie recunoscut faptul
că, destul de frecvent, patologia de tip urticarian poate fi agravată de antiiflamatoarele
nesteroidiene şi pacientul, în cadrul managementului urticariei cronice, trebuie avertizat
privind riscurile la care se expune utilizând în continuare acest tip de medicaţie.
Concluzii:
Pacienţii cu ATPO crescut prezintă un grad mai mare de apariţie a HS AINS, dar
aceşti autoanticorpi au o influenţă foarte mică asupra apariţiei HS AINS.
Prezenţa unui test la ser autolog pozitiv, creşte probabilitatea de apariţie a HS
AINS, în timp ce un test la ser autolog negativ scade probabilitatea de apariţie a
hipersensibilităţii la antiinflamatoare nesteroidiene (p<0.0001).
IV.3.5. Profilul HLA la pacienţii cu urticarie şi tiroidită autoimună ce asociază istoric de
hipersensibilitate la AINS
Cei 63 de pacienţi cu urticarie şi tiroidită autoimune au fost fenotipaţi prin metode
serologice specifice în cadrul Institutul de Hematologie Transfuzională “Dr. C. T. Nicolau”.
Aceşti pacienţi au fost grupaţi în două loturi (un lot al pacienţilor ce asociază HS AINS şi un
lot format din pacienţii fără istoric de HS AINS), comparându-se fecvenţele de apariţie a
unor HLA.
Din cei 63 de pacienţi incluşi în studiu, 45 de pacienţi asociau urticarie autoreactivă
(test la ser autolog pozitiv), tiroidită autoimună (ATPO crescut) şi istoric de hipersensibilitate
la antiinflamatoare nesteroidiene (lotul I) (71.42%), iar 18 pacienţi au fost fără istoric de HS
AINS (lotul II) (28.58%) (Fig. 8).
Fig. 8 Distribuţia pacienţilor cu urticarie cronică autoreactivă şi tiroidită autoimună din punct de vedere al
sensibilităţii la AINS.
71.42%
HS AINS+
HS AINS -
35
Pentru HLA-A cea mai mare frecvenţă de apariţie în lotul unu a fost pentru HLA-A2
(31.46%), urmată de HLA-A11 (13.48%) şi HLA-A1 (12,36%). Frecvenţa de apariţie a HLA-
A2 în lotul doi (36,67%) este asemănătoare cu cea din lotul unu (31.46%). Frecvenţa HLA-A1
(12,36%) este mai mare în lotul I comparativ cu lotul doi (6,66%).
Frecvenţa mai mare a HLA-A1 în lotul unu comparativ cu cea din lotul doi ridică
suspiciunea unei implicări a acestei gene în HS AINS. Studiile efectuate până în prezent nu
au evidenţiat o implicare a acestei gene în acest tip de patologie. In plus, există un singur
studiu efectuat pe populatia turcă în care este luat în discuţie rolul HLA-A în patogenia
urticariei cronice. Aydogan şi colaboratorii au evidenţiat o frecvenţă de apariţie a HLA-A24
mult crescută în populaţia generală comparativ cu lotul pacienţilor cu urticarie cronică,
sugerând un eventual rol protectiv al acestei gene [Aydogan K, 2006].
Pentru HLA-B cea mai mare frecvenţă de apariţie în lotul unu a fost pentru HLA-B35
(36,66%), urmată de HLA-B18 (15,56%), HLA-B44 (6,66%) şi HLA-B57 (5,55%)
Pentru HLA-C cea mai mare frecvenţă de apariţie a fost pentru HLA-C7 atât în lotul
unu (33.33%), cât şi în lotul 2 (18.51%), urmată de HLA-C4 (31,88%) şi HLA-C5 (11,59%).
Cele două loturi au frecvenţe asemănătoare cu excepţia HLA-C5 care nu se regăseşte în lotul
pacienţilor fără istoric de hipersensibilitate la antiinflamatoare nesteroidiene şi care s-a
dovedit a avea o influenţă remarcabilă asupra riscului de apariţie a HS AINS.
Pentru HLA-DR cea mai mare frecvenţă de apariţie a fost pentru HLA-DR13 în lotul
unu (21,87%). Cele două loturi studiate au frecvenţe asemănătoare cu excepţia HLA-DR13
care este mai frecvent întâlnită în lotul 1 (21.87%) comparativ cu lotul doi (13.04%), adică
faţă de pacienţii fără istoric de hipersensibilitate la antiinflamatoare nesteroidiene.
Deşi în loturile mele frecvenţa de apariţie a HLA-DR4 nu a prezentat variaţii
semnificative între loturi, a fost verificată influenţa acestuia în populaţia românească asupra
influenţei ei în apariţia HS AINS, ţinând cont de rapoartele altor studii preexistente celui de
faţă.
Frecvenţa de apariţie a HLA-DR13 este mai mare în lotul pacienţilor cu urticarie şi
tiroidită autoimună ce asociază HS AINS (21,87%). În 2005, Kim et al raportează o
frecvenţă mai mare a HLA-DR13 la pacienţii cu urticarie indusă de aspirină (18,1%). El a
observat într-un studiu populaţional o asociere dintre un anumit fenotip HLA şi AIU,
36
confirmând astfel o importantă asociere la aceşti pacienţi a alelelor HLA DRB1*1302 si
HLA DQB1*0609 [Kim SH, 2005].
Pentru HLA-DQ cea mai mare frecvenţă de apariţie a fost pentru HLA-DQ6 în lotul
unu (39.53%). Cele două loturi studiate au frecvenţe asemănătoare, frecvenţa HLA-DQ6 în
lotul doi, adică la pacienţii fără istoric de hipersensibilitate la antiinflamatoare nesteroidiene
fiind de 35,71%.
În loturile mele incluse în studiu HLA-DQ5 nu s-a regăsit, fapt concordant cu un alt studiu
publicat în 2005 [Chen J, 2005]. Frecvenţa mai mare a HLA-DQ6 în cele două loturi cu
urticarie a fost prezentă şi în cadrul altor studii publicate până în present [Ye YM, 2008; Kim
SH, 2005].
Concluzii:
Frecvenţa de apariţie a HLA-A2 a fost cea mai mare dintre HLA-A, fiind comparabilă
între cele două loturi (31.46% vs 36,67%). Frecvenţe mai mari de apariţie a HLA-A s-
au înregistrat pentru HLA-A11 (13.48%) şi HLA-A1 (12,36%).
Pentru HLA-B cea mai mare frecvenţă de apariţie în lotul unu a fost pentru HLA-B35
(36,66%), urmată de HLA-B18 (15,56%), HLA-B44 (6,66%) şi HLA-B57 (5,55%)
Pentru HLA-C cea mai mare frecvenţă de apariţie a fost pentru HLA-C7 urmată de
HLA-C4 şi HLA-C5. Cele două loturi au frecvenţe sunt asemănătoare ale acestor gene
cu excepţia HLA-C5 care nu se regăseşte în lotul pacienţilor fără istoric de
hipersensibilitate la antiinflamatoare nesteroidiene.
Pentru HLA-DR cea mai mare frecvenţă de apariţie a fost pentru HLA-DR13 în lotul
unu (21,87%).
Deşi a fost descrisă predominanţa HLA-DR4 la pacienţii cu urticarie cronică, în
loturile mele frecvenţa de apariţie a acesteia nu a prezentat variaţii semnificative.
Pentru HLA-DQ cea mai mare frecvenţă de apariţie a fost pentru HLA-DQ6 în
ambele loturi.
În loturile mele incluse în studiu HLA-DQ5 nu s-a regăsit, fapt concordant cu un alt
studiu publicat în 2005 [Chen J, 2005]. Frecvenţa mai mare a HLA-DQ6 în cele două
loturi cu urticarie a fost prezentă şi în cadrul altor studii publicate până în prezent [Ye
YM, 2008; Kim SH, 2005].
37
IV.3.6. Semnificaţia statistică a frecvenţelor de apariţie a HLA
Pentru genele HLA a căror frecvenţă a variat între loturi am aplicat analiză statistică
pentru studiul semnificaţiei prezenţei acestei frecvenţe cu ajutorul testului Fisher exact.
Compararea frecvenţelor de apariţie a HLA-A între lotul martor şi lotul unu, între
lotul martor şi lotul doi şi între lotul unu şi doi a evidenţiat că valoarea p în cazul genei HLA-
A11 a fost de 0.0551, valoare cu posibilă semnificaţie în clinică, motiv pentru care am aplicat
ulterior regresia logistică pentru această genă.
Pentru restul genelor HLA-A identificate cu frecvenţă crescută nu s-a observat o
diferenţă statistică semnificativă.
În urma aplicării testului Fisher exact pentru compararea frecvenţelor de apariţie a
genelor HLA-B, se observă o diferenţă înalt semnificativă în cazul genei HLA-B35 pentru
ambele loturi din studiu comparativ cu frecvenţa de apariţie în lotul martor. Pentru HLA-B57
frecvenţa apariţiei acestei gene a fost semnificativă pentru lotul unu (48,1%) ridicând
suspiciunea unei influenţe a acestei gene în riscul apariţiei hipersensibilităţii la AINS la
pacienţii ce prezintă această genă.
Deşi în cadrul studiului meu frecvenţa HLA-B44 nu a avut o semnificaţie statistică
importantă, însă această genă a fost citată în mai multe articole privind implicarea ei în
urticaria cronică idiopatică [Bozek A, 2010; Coban M, 2008]. Mai mult, în 2006, Pacor şi
colaboratorii prezintă un studiu în care frecvenţa de apariţie a HLA-B44 a fost semnificativă
la pacienţii cu urticarie idiopatică şi hipersensibilitate la AINS [Pacor ML, 2006].
La aplicarea testului Fisher pentru HLA-C am găsit diferenţe între frecvenţele de
apariţie a mai multor gene, semnificative din punct de vedere statistic: HLA-C1, C2, C4, C5 şi
C7. Pentru HLA-C3 diferenţa privind frecvenţa de apariţie a fost semnificativă statistic doar în
cazul comparării lotului doi cu lotul martor sugerând o posibilă implicare în prognosticul
apariţiei HS la AINS (un eventual rol protectiv), motiv pentru care am aplicat ulterior, şi
pentru această genă, regresia logistică.
În ceea ce priveşte HLA-C5 aceasta s-a regăsit cu o frecvenţă mai mare în lotul unu,
diferenţă înalt semnificativă statistic. După utilizarea motorului de căutare pe platforma
pubmed nu am găsit decât un sigur studiu în care se face referire la HLA-C5, în sensul
frecvenţei mai mari a acestei gene în lotul cu urticarie cronică asociată cu hipersensibilitate la
AINS compativ cu lotul martor [Pacor ML, 2006].
38
La aplicarea testului Fisher pentru HLA-DR am găsit diferenţe între frecvenţele de
apariţie pentru HLA-DR13 si HLA-DR16.
În cazul HLA-DQ, diferenţa între frecvenţele de apariţie a fost semnificativă statistic
pentru HLA-DQ1 şi HLA-DQ6.
Concluzii:
Deşi la o primă vedere există diferenţe privind frecvenţa de apariţie a unor gene între
loturi, prin aplicarea metodelor statistice doar anumite gene menţin diferenţe
semnificative statistic între cele două loturi de pacienţi.
Diferenţele semnificative static privind distribuţia genelor între loturi au fost pentru:
HLA-A11 HLA-B35 HLA-B57 HLA-C3, HLA-C5 HLA-DR13 si HLA-DR16 HLA-DQ1
şi HLA-DQ6
Deşi în alte studii a fost evidenţiat rolul HLA-B44 în urticaria cronică asociată cu HS
AINS, studiul meu nu susţine această ipoteză.
În schimb există date ce suţin alte studii privind importanţa HLA-C5 în urticaria
autoimună asociată cu HS AINS.
IV.3.7 Influenţa HLA asupra riscului de apariţie a HS la AINS
În urma analizei statistice privind frecvenţa de apariţie a anumitor gene, am decis
efectuarea regresie logistice multiple în vederea stabiliri gradului de influenţă a acestor gene
asupra riscului de apariţie a HS la AINS. Am analizat într-o primă etapă genele raportate de
celelalte studii existente, iar ulterior genele a căror frecvenţă de apariţie în loturile selectate
de mine a fost semnificativă statistic.
Studierea genelor HLA-A1, HLA-B44, HLA-C5, HLA-DQ8 şi HLA-DR4 ca factor predictiv
pentru HS AINS.
Cele cinci modele logistice obţinute în urma regresiei logistice utilizând valori
analoge au fost semnificative statistic, în diferite combinaţii, cu o singură excepţie. Cele cinci
gene au fost alese ţinând cont de frecvenţa de apariţie a lor în lotul studiat şi de rapoartele
existente până în prezent în literatura de specialitate.
39
Tabel 3 Regresiile logistice şi coeficienţii acestora pentru HSAINS ca variabilă dependentă şi HLA-A1
, HLA-B44, HLA-C5, HLA-DQ8, HLA-DR4 variabile independente.
MODEL 1
Variabile
independente
HLA- A1
HLA-B44
HLA-C5
HLA-DQ8
HLA-DR4
Logit(p) = 0.65 +0.96*(HLA-A1)+18.04*(HLA-B44)+ 18.08* (HLA-C5) –- 0.094427*
(HLA-DR4)+0.44700* (HLA-DQ8) Variabila
independentă Coeficient Eroare Std O.R.
P = 0.0360
HLA-A1 0.96592 0.80285 2.6272 HLA-B44 18.04050 3023.53032 68.4 *10
6 HLA-C5 18.08604 2615.98199 71.6 *10
6 HLA-DR4 -0.094427 0.90171 0.9099 HLA-DQ8 0.44700 1.17552 1.5636 Constanta 0.6516
MODEL 2
Variabile
independente
HLA- A1
HLA-B44
HLA-C5
fara:
HLA-DQ8
HLA-DR4
Logit(p) = 0.66+0.94* (HLA-A1)+ 18.15* (HLA-B44) + 8.07*(HLA-C5) Variabila
independentă Coeficient Eroare Std O.R.
P = 0.0083 HLA-A1 0.94614 0.80285 2.5758 HLA-B44 18.15906 3026.90504 77.0 *10
6 HLA-C5 18.07553 2616.16858 70.8 *10
6 Constanta 0.6633
MODEL 3
Variabile
independente
HLA- A1
HLA-B44
HLA-C5,
HLA-DR4
fara:
HLA-DQ8
Logit(p) =0.67 + 0.95 * (HLA-A1) + 18.15 * (HLA-B44) ++18.06 * (HLA-C5) - 0.10*
(HLA-DR4) Variabila
independentă Coeficient Eroare Std O.R.
P = 0.0192 HLA-A1 0.95003 0.80361 2.5858 HLA-B44 18.15347 3026.90507 76.6 *10
6 HLA-C5 18.06971 2616.13205 70.4 *10
6
HLA-DR_ -0.10989 0.90071 0.8959
Constanta 0.6689 MODEL 4
Variabile
independente
HLA- A1
HLA-B44
HLA-DQ8
HLA-DR4
fara
HLA - C 5
Variabila
independentă
Coeficient Eroare Std O.R.
P =0.2023 HLA-A1 0.95927 0.79800 2.60
98
HLA-B44 17.95877 3024.95702 63.0
*106
HLA-DR4 -0.20430 0.90078 0.81
52
HLA-DQ8 0.33638 1.17478 1.39
99
Constanta 0.7622 MODEL 5
Variabile
independente
HLA- A1
HLA-B44
HLA-C5,
HLA-DQ8
fara
HLA- DR4
Logit(p) = 0.65 +0.96* (HLA_A1) + 0.45 * ( HLA-DQ8) + 18.09* (HLA_C5)+ 18.04
*(HLA-B44) Variabila
independentă
Coeficient Eroare Std O.R.
P = 0.0181 HLA-A1 0.96281 0.80385 2.6190
HLA-DQ8 0.45199 1.17453 1.5714
HLA-C5 18.09121 2616.01153 71.9*106
HLA-B44 18.04423 3023.45780 68.6*106
Constant 0.6466
40
Modelul logistic fără HLA-C5 a fost singurul care işi pierde semnificaţia statistică (p
= 0.2023), indicând faptul că această genă deţine un rol important în apariţia HS AINS la
pacienţii cu urticarie şi tiroidită autoimune. Toate celelalte modele, având diferite combinaţii
ale acestor gene sunt valide şi au semnificaţie statistică. (Tabel nr. 3)
Tabel 4 Semnificaţia statistică a modelelor studiate
Varibila
dependentă
Variabile independente
HS AINS + HLA-A11 HLA-B57 HLA-C3 HLA-DR13 Semnificatia
modelului
P = 0.1482
----- P = 0.1132
----- P = 0.1438
----- P = 0.0973
---- P = 0.4392
----- ----- P = 0.0888
----- ----- P = 0.0632
----- ----- P = 0.0923
----- ----- P = 0.0888
---- ----- P = 0.4247
---- ----- P = 0.5162
---- ----- P = 0.3166
----- ----- ----- P = 0.0398
---- ----- ----- P = 0.4764
---- ----- ----- P = 0.2432
---- ----- ----- P = 0.3879
Se observă că am obţinut semnificaţie statistică, un p< 0.05, la modelul în care am
studiat influenţa genei HLA-A11 în cadrul lotului cu variabilă HS-AINS+. Indirect,
validitatea acestui model, în care a fost analizat rolul HLA-A11 în patogenia urticariei cronice
la pacienţii cu hipersensibilitate la AINS, a fost confirmată de lipsa semnificaţiei statistice a
41
modelelor în care a lipsit gena HLA-A11. In cazul celorlalte modele nu am obţinut
semnificaţie statistică, dar consider că semnificaţie CLINICĂ ar putea prezenta şi modelele
care au ca variabila dependenta HLA-A11 + HLA-C3 + HLA-DR 13 (p = 0,0973), HLA-A11 +
HLA-B57 (p =0,0888), HLA-A11 + HLA-C3 (p = 0,0632) precum şi HLA-A11 + HLA-DR13 (p
= 0,0923) (Tabel 4). E posibil ca pe un lot mai mare să se poată concluziona dacă aceste gene
au sau nu un rol în patogenia urticariei cronice cu HS-AINS.
Concluzii:
HLA-A11 influenţează probabilitatea de apariţie a HS AINS la pacienţii cu urticarie şi
tiroidită autoimune (p< 0.05).
Semnificaţie clinică ar putea prezenta şi alte modele cu p<0.1, necesitând un lot mai
mare de pacienţi.
IV.3.8. Frecvenţa reacţiilor de hipersensibilitate în funcţie de tipul de AINS
Reacţiile de hipersensibilitate la AINS au fost frecvent raportate la pacienţii incluşi în
studiu. 49.57% din totalul de pacienţi (238) au prezentat un istoric pozitiv privind existenţa
HS AINS (118) (Fig. 9).
Fig. 9 Distribuţia pacienţilor cu istoric de HS AINS în cadrul urticariei cronice (bleu n=118 din
numărul total de pacienţi de 238) [Tudose A. M., 2012(c)]
În cazul pacienţilor cu urticarie cronică cu TSA pozitiv (133 subiecţi) am identificat
subiecţi cu istoric de HS AINS (73.68%). Dintre acestia, 37 (37.75%) au prezentat HS AINS
la ibuprofen, 17 (17.34%) la diclofenac, 18 (18.36%) şi 26 (26.53%) la acid acetilsalicilic
42
În rândul pacienţilor cu TSA negativ (105) am găsit 20 de cazuri de HS AINS
(19.04%) distribuite astfel: 9 cazuri de HS AINS care au implicat ibuprofenul (45%), 2 cazuri
de HS AINS la diclofenac (10%), 3 cazuri la ketoprofen (15%) şi 6 cazuri la aspirină (30%).
În ambele loturi, procentul cel mai mare de pacienţi cu HS AINS a fost reprezentat de
ibuprofen (Fig 10). Totuşi, în lotul pacienţilor cu TSA pozitiv frecvenţa HS AINS a fost
semnificativ mai mare, sugerând o posibilă implicare a autoreactivităţii în inducerea
hipersensibilităţii la antiinflamatoare nesteroidiene. Raportându-ne la numărul total de
pacienţi cu HS AINS, locul principal în declanşarea reacţiilor de hipersensibilitate la AINS îl
deţine tot ibuprofenul urmat de aspirină, ketoprofen şi diclofenac (fig. 10 şi fig. 11).
Fig. 10 Frecvenţa apariţiei HS AINS în funcţie de tipul de antiinflamator pe cele două loturi
Fig. 11 Frecvenţa apariţiei HS AINS în funcţie de tipul de antiinflamator raportat la numărul total de cazuri.
0%
20%
40%
60%
80%
100%
TSA+ TSA-
ketoprofen
ibuprofen
diclofenac
aspirină
43
Concluzii:
Aproximativ jumătate din pacienţii cu urticarie cronică prezintă hipersensibilitate la
AINS.
Procentul creşte semnificativ în cazul pacienţilor cu markeri de autoimunitate
prezenţi.
Ibuprofenul este antiinflamatorul cel mai des incriminat în apariţia reacţiilor de
hipersensibilitate la antiinflamatoare nesteroidiene, urmat de aspirină. Acest fapt
poate fi explicat prin utilizarea mult mai frecventă a acestuia ca antiinflamator.
IV.3.9. Siguranţa etoricoxibului stabilită prin test de provocare orală
Toţi pacienţii care au avut istoric de HS AINS au fost supuşi testului de provocare
medicamentoasă (DTP) cu etoricoxib. În urma efectuării testului de provocare
medicamentoasă doar doi pacienţi din 118 (Fig. 12) au avut testul pozitiv, în sensul apariţiei
erupţiei cutanate de tip urticarian. Restul pacienţilor (116) au tolerat bine doza de 60 mg de
etoricoxib, fără apariţia papulelor urticariene sau a angioedemului. Monitorizarea testării s-a
efectuat prin calcularea scorului de activitate a urticariei. [Tudose AM.., 2012(c)]
Pentru stabilirea profilului de siguranţă a etoricoxibului din punct de vedere statistic,
s-a realizat testul McNemar asupra numărului de pacienţi care au avut istoric de HS AINS
înainte şi ulterior DTP pozitiv (Tabel 5).
Tabelul 5. Modul de organizare a datelor pentru testul McNemar pentru pacienţii incluşi în studiu.
Se poate concluziona că tratamentul a avut efect (p<0.001) şi că între 90.5% şi
97.96% dintre pacienţii care vor primi acest tratament vor tolera etoricoxibul.
Fig. 12 Distribuţia pacienţilor
cu test de provocare orală
pozitiv pentru etoricoxib
DTP+ = 1 DTP+ = 0 Total pe linie)
HSAINS+ = 1 2 96 98
HSAINS+ = 0 0 0 0
Total (pe coloana) 2 96 98
Valoare 2 calculat 94.01
p <0.0001
Procentul de pacienţi care vor fi influenţaţi de
tratament 90.5%- 97.96%
DTP+ = 1 DTP+ = 0 Total (pe linie)
HSAINS+ = 1 2 96 98
HSAINS+ = 0 0 0 0
Total (pe coloana) 2 96 98
Valoare 2 calculat 94.01
p <0.0001
Procentul de pacienţi care vor fi influentaţi de test 90.5%- 97.96%
98,3%
1,69%
test de provocare pozitiv
test de provocare negativ
44
Etoricoxibul pare a avea un profil de siguranţă foarte bun atât la pacienţii cu urticarie
autoreactivă cât şi la pacienţii cu urticarie cronică idiopatică având testul la ser autolog
negativ.
Concluzii:
Procentul de pacienţi care au tolerat etoricoxibul a fost semnificativ mai mare
comparativ cu cel al pacienţilor care au avut testul de provocare medicamentoasă
pozitiv.
Profilului de siguranţă a etoricoxibului din punct de vedere statistic realizat cu
ajutorul testului McNemar a fost excelent şi semnificativ statistic (p<0.0001)
IV.3.10. Eficienţa tratamentului hormonal tiroidian privind ameliorarea scorului de
activitate a urticariei
Eficienţa tratamentului hormonal tiroidian a fost evaluată pe lotul de pacienţi care
prezentau urticarie şi tiroidită autoimună şi care au fost evaluaţi din punct de vedere
endocrinologic ca necesitanţi de terapie hormonală suplimentară.
Iniţial, la momentul includerii în studiu, 38 de pacienti au avut valoarea SAU de patru
puncte (30 de pacienţi cu eutiroidie şi 8 cu tiroidita subclinică) şi 25 de pacienţi au avut SAU
de cinci puncte (4 pacienţi cu eutiroidie, 12 cu tiroidita subclinică şi 9 cu tiroidita clinică)
(Fig.13). Pacienţii incluşi în studiu (n=63) au fost trataţi cu antihistaminice H1 în doze mari
(15 mg de levocetirizină sau desloratadină sau 30 mg de cetirizină), timp de patru săptămâni.
La prima evaluare a tratamentului, după patru săptămâni în care pacienţii au urmat
tratament cu doze mari de antihistaminice H1, aceştia au fost reevaluaţi prin scorul de
activitate a urticariei. Dintre cei 63 de pacienţi, 34 pacienţi au avut SAU de 1 punct (28 de
pacienţi cu eutiroidie, 4 din cei cu tiroidită subclinică şi 2 cu tiroidită clinică) şi 29 de
pacienţi au avut SAU 3 puncte (şase pacienţi cu eutiroidie, şaisprezece dintre cei cu tiroidită
subclinică şi şapte cu tiroidită clinică) (Fig 13) [Tudose AM., 2012 (d)].
Fig. 13 Evoluţia
scorului de activitate a
urticariei sub farmacoterapie
antihistaminică H1
0
5
10
15
20
25
30
35
40
iniţial vizita 1
Scor urticarie-4
Scor urticarie-5
Scor urticarie-1
Scor urticarie-3
45
53,96% din pacienţi au avut o îmbunătăţire semnificativă a scorului de activitate a
urticariei sub tratament antihistaminic în doze mari. Totuşi, un procent important de pacienţi
au menţinut un scor ridicat (46,03%). Marea majoritate a acestor pacienţi (79,31%)
aparţineau grupului de pacienţi cu hipotiroidism fie el manifest clinic sau nu.
Pacienţii cu scorul SAU de trei şi nivel crescut al TSH-ului (23 de pacienţi-
şaisprezece cu tiroidită subclinică şi şapte cu tiroidită clinică) au primit tratament suplimentar
cu 50 de micrograme de L-tiroxină pentru patru săptămâni, la recomandarea medicului
endocrinolog. La a doua vizită, doar la şapte pacienţi s-a menţinut un scor ridicat de activitate
a urticariei şi au necesitat cură scurtă de corticoterapie sistemică (Fig. 14).
Fig. 14 Evoluţia valorilor SAU sub tratament cu L-tiroxină.
În urma tratamentului cu L-tiroxină, 16 pacienţi (69,56%) au avut o îmbunătăţire a
scorului de activitate a urticariei. Cu alte cuvinte, iniţierea tratamentului hormonal a
ameliorat semnificativ activitatea urticariei (scăderea scorului de la 3 puncte la un punct).
Celelalte cazuri (30,43%) au menţinut acelaşi scor, necesitând cură scurtă de corticosteroizi
sistemici.
Deoarece asocierea UC şi tiroiditei autoimune nu este deplin cunoscută, utilizarea
potenţială a tiroxinei în tratamentul UC la pacienţii cu tiroidită autoimună nu este încă bine
stabilită. Există rapoarte contradictorii cu privire la rezultatele unor terapii hormonale.
Tratamentul cu tiroxină a fost raportat că atenuează simptomele de urticarie, în unele cazuri,
cu o scădere concomitentă a anticorpilor anti-tireoglobulină. Unele rapoarte, de asemenea, au
susţinut faptul că pacienţii cu UC ar trebui să fie testaţi pentru tiroidită autoimună şi că
încercarea tratamentului cu tiroxină pentru cei care au tiroidită autoimună poate contribui la o
0
5
10
15
20
25
vizita 1 vizita 2
Scor urticarie-1
Scor urticarie-3
46
îmbunătăţire clinică prin suprimarea stimulării cronice a glandei tiroide. Studiul meu a arătat
că la 69,56% dintre pacienţii trataţi cu levotiroxină s-a îmbunătăţit scorul activităţii urticariei.
Aceasta confirmă dificultăţile de tratament a pacienţilor cu UC şi tiroidită autoimună. Sunt
necesare mai multe studii privind utilitatea terapiei hormonale la aceşti pacienţi. Datele mele
sunt în concordanţă cu noile ghiduri europene pentru pacienţii cu UC, care recomandă
evaluarea pentru tiroidita autoimună şi subliniază rolul efectuării TSA la pacienţii români cu
UC selectaţi [Popescu FD et al, 2008]. Acest studiu şi datele preliminare [Tudose et al, 2010
(e)] oferă date originale pentru pacienţii români care prezintă această asociere de modificări
autoimune, având în vedere că predispoziţia genetică joacă, de asemenea, un rol important în
astfel de dereglări imunitare.
Concluzii:
Un procent important de pacienţi, în ciuda tratamentului cu doze mari de
antihistaminice au menţinut un scor al activităţii urticariei ridicat (46,03%).
Marea majoritate a acestor pacienţi au aparţinut lotului cu markeri de autoimunitate.
Asocierea suplimentului hormonal tiroidian a scăzut necesarul de medicaţie
antihistaminică.
Există rapoarte contradictorii cu privire la rezultatele unor terapii hormonale. Studiul
meu a arătat că la 75,86% dintre pacienţii trataţi cu levotiroxină s-a îmbunătăţit scorul
activităţii urticariei.
IV.3.11. Eficienţa tratamentului antidepresiv privind ameliorarea scorului de activitate a
urticariei şi a gradului de depresie
Dintre pacienţii cu urticarie şi tiroidită autoimună au fost selectaţi pacienţii (34 de
pacienţi) care, în urma tratamentului antihistaminic în doze mari administrat timp de patru
săptămâni, au atins un scor al activităţii urticariei de unu.
Toţi aceşti pacienţi au primit chestionarul privind simptomele de depresie
(standardizat şi validat pentru populaţia românească). Acesta a fost aplicat conform
recomandărilor psihologului clinician. În urma aplicării chestionarului au fost identificaţi 13
pacienţi prezentând grade variate de depresie (38,23%): şase -depresie uşoară, patru –
depresie moderată şi trei – depresie severă (Fig. 15).
47
Fig. 15 Distribuţia gradelor de depresie la pacienţii supuşi chestionarului (21=normal; 6=uşoară; 4=moderată;
3=severă)
După patru săptămâni de tratament combinat, la a doua vizită, pacienţii au fost
reevaluaţi folosind acelaşi chestionar pentru depresie şi scorul de activitate a urticariei.
Niciun pacient nu mai prezenta erupţie urticariană şi, în plus, opt dintre aceştia au oprit
medicaţia antihistaminică conform indicaţiilor primite (absenţa papulelor urticariene pentru o
perioadă mai mare de cinci zile). În urma aplicării chestionarului pentru stabilirea gradului de
depresie, toţi pacienţi au prezentat o scădere a scorului “Z”, iar nouă dintre ei (69,23%) au
fost încadraţi la un grad de depresie mai mic decât la prima vizită (Fig.16).
Fig. 16 Nivelul depresiei la pacienţii trataţi cu mirtazapină 15 mg/zi (iniţial şi după patru săptămâni de
tratament) [Tudose AM, 2012 (f)].
0
5
10
15
20
25
prima vizită
normal
uşor
moderat
sever
0
1
2
3
4
5
6
prima vizită vizita 2
normal
uşor
moderat
sever
48
Este important de remarcat lipsa efectelor adverse semnificative (numai uşoară
somnolenţă). Majoritatea pacienţilor au declarat că starea generală s-a îmbunătăţit după
aproximativ trei zile de tratament [Tudose AM, 2012 (f)]. La a doua evaluare a subiecţilor,
după patru săptămâni de tratament cu mirtazapină 15 mg pe zi, toti pacienţii au înregistrat o
scădere a ratelor de depresie (Fig.17).
Fig. 17 Procentul de pacienţi cu grad normal de depresie după patru săptămâni de tratament cu mirtazapină Concluzii:
38,23% din pacienţii cu urticarie autoimună chestionaţi au prezentat grade variate de
depresie.
Mirtazapina îmbunătăţeşte scorul de simptome privind depresia cu scăderea scorului
“Z” din chestionarul pentru depresie.
Depresia ca şi comorbiditate psihiatrică ar putea influenţa evoluţia urticariei cronice.
Tratamentul acestei patologii a scăzut necesarul de medicaţie antihistaminică.
În cazul prezenţei unei urticarii cronice cu evoluţie îndelungată şi severă, cu necesar
de terapie antihistaminică în doze mari, pacienţii ar trebui evaluaţi psihologic.
IV.4 CONCLUZII FINALE
1. Urticaria autoimună este mai frecventă la femei, are o durată de evoluţie îndelungată
şi un răspuns parţial la medicaţia convenţională antihistaminică.
2. Tiroidita autoimună este mai frecvent întâlnită ca şi comorbiditate în cazul pacienţilor
cu urticarie autoimună, marea majoritate fiind eutiroidieni, motiv pentru care
efectuarea testelor funcţionale tiroidiene (free T3, free T4 şi TSH) nu sunt suficiente
pentru detectarea afectării tiroidiene. Testarea privind detectarea anticorpilor anti-
tireoperoxidază trebuie efectuată la toţi pacienţii cu test la ser autolog pozitiv.
69.23%
30.76%
"Z"<0.5
"Z">0.5
49
3. În studiul meu, frecvenţa reacţiilor de hipersensibilitate la AINS la pacienţii cu
urticarie cronică a fost net crescută în cazul pacienţilor ce asociau markeri de
autoimunitate, apariţia acestora fiind influenţată de pozitivitatea testului la ser
autolog.
4. În practică, ţinând cont de aceste rezultate, pacienţii cu test la ser autolog pozitiv ar
trebui să fie instruiţi privind riscurile apariţia reacţiilor de hipersensibilitate în cazul
administrării antiinflamatoarelor nesteroidiene.
5. În privinţa profilului HLA al pacienţilor cu urticarie şi tiroidită autoimune există două
combinaţii de gene ce par a influenţa apariţia HS AINS:
-HLA A1, HLA B44, HLA C5 pare a fi cea care influenţează semnificativ statistic
apariţia HS AINS, iar HLA-C5 are un rol crucial.
-HLA-A11, HLA-B57 şi HLA-C3, în special HLA-A11.
6. În privinţa reacţiilor de HS AINS, cel mai frecvent antiinflamator declanşator a fost
ibuprofenul urmat de aspirină, ketoprofen şi diclofenac.
7. Etoricoxibul are un profil de siguranţă foarte bun atât la pacienţii cu urticarie
autoreactivă, cât şi la pacienţii cu urticarie cronică idiopatică având testul la ser
autolog negativ.
8. Iniţierea tratamentului hormonal la pacienţii ce asociază disfuncţie tiroidiană sau a
tratamentului antidepresiv în cazul pacienţilor ce asociază diferite grade de depresie
poate ameliora semnificativ activitatea urticariei, cu scăderea necesarului de
medicaţie antihistaminică H1.
9. Urticaria cronică rămâne un teren de explorat, profilul genetic jucând probabil un rol
crucial. Nu trebuie uitat faptul ca este o afecţiune cu manifestări multiple, influenţând
tonusul psihic al pacienţilor, o parte dintre ei, destul de importantă ar trebui să
beneficieze, încă din primele zile de manifestare de consiliere psihologică, uneori
chiar de evaluare psihiatrică şi tratament specific.
10. Studiul privind profilul genetic al HLA în cazul urticariei autoreactive asociată cu
tiroidită autoimună că este primul efectuat în România şi are rol de a deschide calea
unor cercetări pe un număr mare de pacienţi pentru a stabili factori predictibili genetic
în apariţia hipersensibilităţii la AINS la pacienţii cu urticarie cronică.
50
1. BIBLIOGRAFIE SELECTIVĂ
1. Nizankowska-Mogilnicka E., Bochenek G., Mastalerz L., Swierczynska M., Picado
C., Scadding G., Kowalski M. L., Setkowicz M., Ring J., Brockow K., Bachert C.,
Wçhrl S., Dahln B., Szczeklik A..Review article EAACI/GA2LEN guideline: aspirin
provocation tests for diagnosis of aspirin hypersensitivity Allergy 2007.
2. O’Donnell BF, O’Neill CM, Francis DM, Niimi N, Barr RM, Barlow RJ et al. Human
leucocyte antigen class II associations in chronic idiopathic urticaria. Br J Dermatol
1999; 140: 853–858.
3. Oztas P, Onder M, Gonen S, Oztas MO, Soylemezoglu O. Is there any relationship
between human leucocyte antigen class II and chronic urticaria? (chronic urticaria
and HLA class II). Yonsei Medical Journal. 2004; 45(3):392–395.
4. Aydogan K, Karadogan SK, Akdag I, Tunali S. HLA class I and class II antigens in
Turkish patients with chronic ordinary urticaria. Clin Exp Dermatol. 2006; 31(3):
424-9.
5. Asero R., Tedeschi A., Lorini M. Autoreactivity is highly prevalent in patients with
multiple intolerances to NSAIDs. Annals of Allergy, Asthma & Immunology, Vol.
88, Issue 5; 2002: 468–472.
6. Caproni M, Volpi W, Giomi B, Cardinali C, Antiga E, Melani L, Dagata A, Fabbri P.
Chronic idiopathic and chronic autoimmune urticaria: clinical and
immunopathological features of 68 subjects. Acta Derm Venereol. 2004; 84(4):288-
90.
7. Zuberbier T, Bindslev-Jensen C, Canonica W, Grattan CE, Greaves MW, Henz BM,
Kapp A, Kozel MM, Maurer M, Merk HF, Schäfer T, Simon D, Vena GA, Wedi B;
EAACI/GA2LEN/EDF. EAACI/GA2LEN/EDF guideline: definition, classification
and diagnosis of urticaria. Allergy. 2006; 61(3): 316-320.
8. Zuberbier T., R. Asero, C. Bindslev-Jensen, G. Walter Canonica, M. K. Church, A.
Gimenez-Arnau, C. E. H. Grattan, A. Kapp, H. F. Merk, B. Rogala, S. Saini, M.
Sanchez-Borges, P. Schmid-Grendelmeier, H. Schonemann, P. Staubach, G. A. Vena,
B. Wedi, M. Maurer Position paper EAACI/GA2LEN/EDF/WAO guideline:
definition, classification and diagnosis of urticaria. Allergy 2009: 64: 1417–1426.
9. Zuberbier T, Bindslev-Jensen C, Canonica W, Grattan CE, Greaves MW, Henz BM,
Kapp A, Kozel MM, Maurer M, Merk HF, Schäfer T, Simon D, Vena GA, Wedi B;
EAACI/GA2LEN/EDF. EAACI/GA2LEN/EDF guideline: definition, classification
and diagnosis of urticaria. Allergy. 2006; 61(3): 316-320.
10. Grattan CE, Wallington TB, Warin RP, Kennedy CT, Bradfield JW. A serological
mediator in chronic idiopathic urticaria–a clinical, immunological and histological
evaluation. Br J Dermatol 1986; 114: 583–590.
11. Riedl M, Ortiz G, Casillas AM. A primary care guide to managing chronic urticaria. J
Am Acad Physician Assist 2003;16:1-13.
12. Greaves M.W. Chronic Idiopathic Urticaria, Curr Opin Allergy Clin Immunol, 2003,
3(5): 363-368.
51
13. Greaves M.W. Chronic urticaria. N Engl J Med, 1995, 332(26): 1767-1772.
14. Sabroe R.A., Fiebiger E., Francis D.M., Maurer D., Seed P.T., Grattan C.E., Black
A.K., Stingl G., Greaves M.W., Barr R.M. Classification of anti-FcepsilonRI and
anti-IgE autoantibodies in chronic idiopathic urticaria and correlation with disease
severity, J Allergy Clin Immunol, 2002, 110(3): 492-499.
15. Vanderpump MPJ, Tunbridge WMG, French JM et al. The incidence of thyroid
disorders in the community: a twenty-year follow-up of the Whickham Survey. Clin
Endocrinol 1995, 43: 55.
16. Leznoff A, Josse RG, Denberg J, et al. Association of chronic urticaria and
angioedema with thyroid autoimmunity. Arch Dermatol 1983; 119: 636-40.
17. Leznoff A, Sussman GL. Syndrome of idiopathic chronic urticaria and angioedema
with thyroid autoimmunity: a study of 90 patients. J Allergy Clin Immunol 1989; 84:
66-71.
18. Williams ED, Doniach I. The post-mortem incidence of focal thyroiditis. J Pathol
Bacteriol 1962; 83: 255–264.
19. Brix TH, Kyvik KO, Hegedus L. A population-based study of chronic autoimmune
hypothyroidism in Danish twins. J Clin Endocrinol Metab 2000; 85(2): 536–539.
20. Corapçioğlu D, Tonyukuk V, Kiyan M, Yilmaz AE, Emral R, Kamel N, Erdoğan G.
Relationship between thyroid autoimmunity and Yersinia enterocolitica antibodies.
Thyroid. 2002 Jul;12(7): 613-617.
21. Harach HR, Escalante DA, Onativia A, Lederer OJ, Saravia DE, Williams ED.
Thyroid carcinoma and thyroiditis in an endemic goitre region before and after iodine
prophylaxis. Acta Endocrinol 1985; 108(1): 55–60.
22. Pujo-Borrell R, Hanafusa T, Chiovato L, Bottazzo GF. Lectin-induced expression of
DR antigen on human cultured follicular thyroid cells. Nature 1983; 304(5921):71–
73.
23. Zheng RQ, Abney ER, Grubeck-Loebenstein B, Dayan C, Maini RN, Feldmann M.
Expression of intercellular adhesion molecule-1 and lymphocyte function-associated
antigen-3 on human thyroid epithelial cells in Graves’ and Hashimoto’s diseases. J
Autoimmun 1990; 3(6): 727–736.
24. Metcalfe RA, McIntosh RS, Marelli-Berg F, Lombardi G, Lechler R, Weetman AP.
Detection of CD40 on human thyroid follicular cells: analysis of expression and
function. J Clin Endocrinol Metab 1998; 83(4): 1268–1274.
25. Stassi G, De Maria R. Autoimmune thyroid disease: new models of cell death in
autoimmunity. Nat Rev Immunol. 2002 Mar; 2(3): 195-204.
26. Blanchin S, Estienne V, Durand-Gorde JM, Carayon P, Ruf J. Complement activation
by direct C4 binding to thyroperoxidase in Hashimoto's thyroiditis. Endocrinology
2003 Dec; 144(12): 5422-9.
52
27. Chiovato L, Vitti P, Santini F, Lopez G, Mammoli C, Bassi P, et al. Incidence of
antibodies blocking thyrotropin effect in vitro in patients with euthyroid or
hypothyroid autoimmune thyroiditis. J Clin Endocrinol Metab 1990; 71(1): 40–45.
28. Kandeel AA, Zeid M, Helm T, et al. Evaluation of chronic urticaria in patients with
Hashimoto's thyroiditis. J Clin Immunol 2001; 21: 335-347.
29. Shahid A. Bangash, M.D. and Sami L. Bahna, M.D. Resolution of Chronic Urticaria
and Angioedema with Thyroxine Allergy and Asthma Proc.2005; Vol. 26, No. 5:415-
417.
30. Farid NR, Sampson L, Moens H, Barnard JM 1981 The association of goitrous
autoimmune thyroiditis with HLA-DR5. Tissue Antigens 17: 265–2684.
31. Moens H, Farid NR, Sampson L, Noel EP, Barnard JM 1978 Hashimoto’s thyroiditis
is associated with HLA-DRw3. N Engl J Med 299: 133–13.
32. Tandon N, Zhang L, Weetman AP 1991 HLA associations with Hashimoto’s
thyroiditis. Clin Endocrinol (Oxf) 34: 383–386.
33. Ban Y, Davies TF, Greenberg DA, Concepcion ES, Tomer Y 2002 The influence of
human leucocyte antigen (HLA) genes on autoimmune thyroid disease (AITD):
results of studies in HLA-DR3 positive AITD families. Clin Endocrinol (Oxf) 57: 81–
88.
34. Badenhoop K, Schwartz G, Walfish PG, Drummond V, Usadel KH, Bottazzo GF
1990 Susceptibility to thyroid autoimmune disease: molecular analysis of HLA-D
region genes identifies new markers for goitrous Hashimoto’s thyroiditis. J Clin
Endocrinol Metab 71: 1131–1137.
35. Wu Z, Stephens HAF, Sachs JA, Biro PA, Cutbush S, Magzoub MM, Becker C,
Schwartz G, Botazzo GF 1994 Molecular analysis of HLA-DQ and -DP genes in
caucasoid patients with Hashimoto’s thyroiditis. Tissue Antigens 43: 116–119.
36. Petrone A, Giorgi G, Mesturino CA, Capizzi M, Cascino I, Nistico L, Osborn J, Di
Mario U, Buzzetti R 2001 Association of DRB1*04 DQB1*0301 haplotype and lack
of association of two polymorphic sites at CTLA-4 gene with Hashimoto’s thyroiditis
in an Italian population. Thyroid 11: 171–175.
37. Honda K, Tamai H, Morita T, Kuma K, Nishimura Y, Sasazuki T 1989 Hashimoto’s
thyroiditis and HLA in Japanese. J Clin Endocrinol Metab 69: 1268–1273.
38. Ito M, Tanimoto M, Kamura H, Yoneda M, Morishima Y, Yamauchi K, Itatsu T,
Takatsuki K, Saito H 1989 Association of HLA antigen and restriction fragment
length polymorphism of T cell receptor β-chain gene with Graves’ disease and
Hashimoto’s thyroiditis. J Clin Endocrinol Metab 69: 100–104.
39. Hawkins BR, Lam KSL, Ma JTC, Wang C, Yeung RTT 1987 Strong association
between HLA-DRw9 and Hashimoto’s thyroiditis in Southern Chinese. Acta
Endocrinol (Copenh) 114: 543–546.
40. Zeitlin AA, Heward JM, Newby PR, Carr-SmithJD, Franklyn JA, Gough SC,
Simmonds MJ. Analysis of HLA class II genes in Hashimoto's thyroiditis reveals
differences compared to Graves' disease Genes Immun. 2008; 9(4): 358-63.
53
41. Gough SC, Walker LS, Sansom DM. CTLA4 gene polymorphism and autoimmunity.
Immunol Rev. 2005; 204: 102-15.
42. Yanagawa T, Hidaka Y, Guimaraes V, Soliman M, DeGroot LJ. CTLA-4 gene
polymorphism associated with Graves’ disease in a Caucasian population. J Clin
Endocrinol Metab 1995; 80: 41–45.
43. Pirro MT, De Filippis V, Di Cerbo A, Scillitani A, Liuzzi A, Tassi V.
Thyroperoxidase microsatellite polymorphism in thyroid disease. Thyroid 1995; 5:
461–464.
44. Ericsson UB, Christensen SB, Thorell J. A high prevalence of thyroglobulin
autoantibodies in adults with and without thyroid disease as measured with a sensitive
solid-phase immunosorbent radioassay. Clin Immunol Immunopathol 1985; 37: 154–
162.
45. Kong YM, David CS, Lomo LC, Fuller BE, Motte RW, Giraldo AA. Role of mouse
and human class II transgenes in susceptibility to and protection against mouse
autoimmune thyroiditis. Immunogenetics 1997; 46: 312–317.
46. Johansson SG, Hourihane JO, Bousquet J, Bruijnzeel-Koomen C, Dreborg S,
Haahtela T et al. A revised nomenclature for allergy. An EAACI position statement
from the EAACI nomenclature task force. Allergy 2001; 56: 813–824.
47. Gomes ER, Demoly P. Epidemiology of hypersensitivity drug reactions. Curr Opin
Allergy Clin Immunol 2005; 5: 309–316.
48. Settipane RA, Constantine HP, Settipane GA. Aspirin intolerance and recurrent
urticaria in normal adults and children. Epidemiology and review. Allergy 1980;
35:149–154.
49. Gomes E, Cardoso MF, Praca F, Gomes L, Marino E, Demoly P. Self-reported drug
allergy in a general adult Portuguese population. Clin Exp Allergy 2004; 34: 1597–
1601.
50. Kasper L, Sladek K, Duplaga M, Bochenek G, Liebhart J, Gladysz U et al. Prevalence
of asthma with aspirin hypersensitivity in the adult population of Poland. Allergy
2003; 58:1064–1066.
51. Jenkins C, Costello J, Hodge L. Systematic review of prevalence of aspirin induced
asthma and its implications for clinical practice. BMJ 2004; 328:434.
52. Kim JE, Kountakis SE. The prevalence of Samter’s triad in patients undergoing
functional endoscopic sinus surgery. Ear Nose Throat J 2007; 86:396–399.
53. Erbagci Z. Multiple NSAID intolerance in chronic idiopathic urticaria is correlated
with delayed, pronounced and prolonged autoreactivity. J Dermatol 2004; 31:376–
382.
54. Quiralte J, Blanco C, Delgado J, Ortega N, Alcntara M, Castillo R et al.
Challengebased clinical patterns of 223 Spanish patients with nonsteroidal anti-
inflammatory- drug-induced-reactions. J Investig Allergol Clin Immunol 2007;
17:182–188.
54
55. Layton D, Marshall V, Boshier A, Friedmann P, Shakir SA. Serious skin reactions
and selective COX-2 inhibitors: a case series from prescription-event monitoring in
England. Drug Saf 2006; 29:687–696.
56. Kowalski ML, Bienkiewicz B, Woszczek G. Diagnosis of pyrazolone drug
sensitivity: clinical history versus skin testing and in vitro testing. Allergy Asthma
Proc. 1999; 20: 347-352.
57. Mockenhaupt M, Schöpf E. Epidemiology of drug-induced severe skin reactions.
Semin Cutan Med Surg. 1996 Dec; 15(4): 236-43.
58. Grant JA, Weiler JM. A report of a rare immediate reaction after ingestion of
acetaminophen. Ann Allergy Asthma Immunol. 2001; 87: 227-229.
59. Blanca M, Perez E, Garcia JJ, et al. Angioedema and IgE antibodies to aspirin: a case
report. Ann Allergy. 1989; 62: 295-298.
60. Takahama H, Kubota Y, Mizoguchi M. A case of anaphylaxis due to ibuprofen. J
Dermatol. 2000; 27: 337-340.
61. Scala E, Giani M, Pirrotta L, et al. Selective severe anaphylactic reaction due to
ketorolac tromethamine without nonsteroidal anti-inflammatory drug intolerance. J
Allergy Clin Immunol. 2001; 107: 557.
62. Strom BL, Carson JL, Lee Morse M, et al. The effect of indication on hypersensitivity
reactions associated with zomepirac sodium and other nonsteroidal anti-inflammatory
drugs. Arthritis Rheum. 1987; 30: 1142-1148.
63. Strom BL, Carson JL, Schinnar R. The effect of indication on the risk of
hypersensitivity reactions associated with tolmetin sodium versus other nonsteroidal
anti-inflammatory drugs. J Rheumatol. 1988; 15: 695-699.
64. Levy MB, Fink JN. Anaphylaxis to celecoxib. Ann Allergy Asthma Immunol. 2001;
87: 72-73.
65. Mahboob A, Saeed Haroon T. Drugs causing fixed eruptions. A study of 450 cases.
Int J Dermatol. 1998; 37: 833-838.
66. Mockenhaupt M, Kelly JP, Kaufman D, Stern RS, SCAR Study Group. The risk of
Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis associated with
nonsteroidal anti-inflammatory drugs: a multinational perspective. J Rheumatol.
2003; 30: 2234-2240.
67. Lyell A. Toxic epidermal necrolysis (the scalded skin syndrome): a reappraisal. Br J
Dermatol. 1979; 100: 69-86.
68. La Grenade L, Lee L, Weaver J, et al. Comparison of reporting of Stevens-Johnson
syndrome and toxic epidermal necrolysis in association with selective COX-2
inhibitors. Drug Saf. 2005; 28:917-924.
69. Sanchez-Borges M, Capriles-Hulett A, Caballero-Fonseca F. Adverse reactions to
selective cyclooxygenase-2 inhibitors (coxibs). Am J Ther. 2004; 11:494-500.
70. Pigatto PD, Mozzanica N, Bigardi AS, et al. Topical NSAID allergiccontact
dermatitis -Italian experience. Contact Dermatitis. 1993; 29: 39-40.
55
71. Torres MJ, Mayorga C, Blanca M. Nonimmediate allergic reactions induced by
drugs: pathogenesis and diagnostic tests. J Investig Allergol Clin Immunol 2009; 19:
80–90.
72. Allen JN. Drug-induced eosinophilic lung disease. Clin Chest Med. 2004; 25: 77-88.
73. Jolles S, Sewell C, Leighton C. Drug-induced aseptic meningitis. Diagnosis and
management. Drug Saf. 2000; 22: 215-226.
74. Ravnskov U. Glomerular, tubular and interstitial nephritis associated with non-
steroidal anti-inflammatory drugs. Evidence of a common mechanism. Br J Clin
Pharmacol. 1999; 47: 203-210.
75. Brezin JH, Katz SM, Schwartz AB, Chiwitz JL. Reversible renal failure and nephrotic
syndrome associated with nonsteroidal anti-inflammatory drugs. N Engl J Med. 1979;
301: 1271-1273.
76. Samter M, Beers RF Jr. Intolerance to aspirin. Clinical studies and consideration of its
pathogenesis.Ann InternMed 1968; 68: 975–983.
77. Szczeklik A, Nizankowska E, Duplaga M. Natural history of aspirin-induced asthma.
AIANE Investigators. European network on aspirin-induced asthma. Eur Respir J
2000; 16: 432–436.
78. Pleskow WW, Stevenson DD, Mathison DA, Simon RA, Schatz M, Zeiger RS.
Aspirin- sensitive rhinosinusitis/asthma: spectrum of adverse reactions to aspirin. J
Allergy Clin Immunol 1983; 71:574–579.
79. Kowalski ML. Aspirin-sensitive rhinosinusitis and asthma. Clin Allergy Immunol
2007; 19:147–175.
80. Mastalerz L, Setkowicz M, Sanak M, Szczeklik A. Hypersensitivity to aspirin:
common eicosanoid alterations in urticaria and asthma. J Allergy Clin Immunol 2004;
113:771–775.
81. Setkowicz M, Mastalerz L, Podolec-Rubis M, Sanak M, Szczeklik A. Clinical course
and urinary eicosanoids in patients with aspirin-induced urticaria followed up for 4
years. J Allergy Clin Immunol 2009; 123: 174–178.
82. Isik SR, Karakaya G, Celikel S, Demir AU, Kalyoncu AF. Association between
asthma, rhinitis and NSAID hypersensitivity in chronic urticaria patients and
prevalence rates. Int Arch Allergy Immunol 2009; 150: 299–306.
83. Asero R. Risk factors for acetaminophen and nimesulide intolerance in patients with
NSAID-induced skin disorders. Ann Allergy Asthma Immunol 1999; 82: 554–558.
84. Czerniawska-Mysik G, Szczeklik A. Idiosyncrasy to pyrazolone drugs. Allergy 1981;
36: 381–384.
85. Walker C, Kristensen F, Bettens F, deWeck AL. Lymphokine regulation of activated
(G1) lymphocytes: I. Prostaglandin E2-induced inhibition of interleukin 2 production.
J Immunol 1983; 130: 1770–1773.
56
86. Aberer W, Bircher A, Romano A, Blanca M, Campi P, Fernandez J et al. For ENDA:
the EAACI interest group on drug provocation testing in the diagnosis of drug
hypersensitivity reactions: general considerations. Allergy 2003; 58: 854–886.
87. Pichler W. J., Tilch J. The lymphocyte transformation test in the diagnosis of drug
hypersensitivity Allergy 2004; 59: 809–820.
88. De Weck AL, Stadler BM, Urwyler A, Wehner HH, Bulman RP. Cellular Allergen
Stimulation Test (CAST) - A new dimension in allergy diagnostics. Allergy Clin
Immunol New 1993; 5: 9-14.
89. Hope A.P., Woessner K.A., Simon R.A., Stevenson D.D. Rational approach to aspirin
dosing during oral challenges and desensitization of patients with aspirin-exacerbated
respiratory disease. J. Allergy Clin. Immunol. 2009; 123: 406-410.
90. Thomas M., Yawn B.P., Price D., Lund V, Mullol J., Fokkens W. On behalf of the
Eruopean Position Paper on Rhinosinusitis and Nasal Polyps Group. EPOS Primary
Care Guidelines: European Position Paper on the Primary Care Diagnosis and
Management of rhinosinusitis and nasal polyps 2007. Primary Care Respir. J. 2008;
17: 79-89.
91. Sánchez-Borges M., Capriles-Hulett A., Caballero-Fonseca F., Perez C.R.
Tolerability to new COX-2 inhibitors in NSAID-sensitive patients with cutaneous
reactions. Ann. Allergy 2001; 87: 201-204.
92. Asero R. Tolerability of rofecoxib. Allergy 2001; 56: 916-917.
93. Sánchez-Borges M., Caballero-Fonseca
F., Capriles-Hulett
A., González-Aveledo L.
Hypersensitivity Reactions to Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drugs: An Update
Pharmaceuticals 2010; 3: 10-18.
94. Roujeau JC, Huynh TN, Bracq C, Guillaume JC, Revuz J, Touraine R. Genetic
susceptibility to toxic epidermal necrolysis. Archives of Dermatology. 1987; 123:
1171–1173.
95. Roujeau JC, Bracq C, Huyn NT, Chaussalet E, Raffin C, Duedari N. HLA phenotypes
and bullous cutaneous reactions to drugs. Tissue Antigens. 1986; 28: 251–254.
96. Kim SH, Park HS genetic markers for differentiating aspirin-hypersensitivity, Yonsei
Medical Journal, 2006; 47: 15-21.
97. Pacor MP, Di Lorenzo G, Mansueto P, Martinelli N, Pellitteri ME, Pradella P, Uxa L,
Di Fede G, Rini GB, Roberto Corrocher R. Relationship Between Human Leucocyte
Antigen Class I and Class II and Chronic Idiopathic Urticaria Associated With
Aspirin and/or NSAIDs Hypersensitivity Hindawi Publishing Corporation Mediators
of Inflammation Volume 2006: 1–5.
98. Kim SH, Choi JH et al. Leukotriene-related gene polymorphisms in patiens with
ASA-induced urticaria and ASA-intolerant asthma: differing contributions of ALOX5
polymorphism inKorean population. J Korean Med Sci 2005 (in press).
99. Choi JH, Kim SH et al. Polymorphisms of high-affinity IgE receptor and histamine-
related genes in patients with ASA-induced urticaria/angioedema. J Korean Med Sci
2005; 20: 367-72.
57
100. Bae JS, KimSH, Kang YM et al. Significant association of FcεR1a promoter
polymorphism with aspirin-intolerant chronic urticaria. J Asthma Allergy Immunol
2005; 25: S249.
101. Konstantinou G. N.et al Review article EAACI/GA2LEN task force consensus
report: the autologous serum skin test in urticaria Allergy 2009: 64: 1256–1268
102. (a)Tudose A. M, Popescu FD, Vieru M, Popescu F. Association between chronic
autoimmune urticaria and thyroid autoimmunity Analele Universităţii “Dunărea De
Jos” Galaţi, Medicină Fascicula XVII, no 1; 2012: 133-138.
103. Gaig P, Garcia-Ortega P, Enrique E, Richart C. Successful treatment of chronic
idiopathic urticaria associated with thyroid autoimmunity. J Investig Allergol Clin
Immunol 2000; 10: 342–345.
104. Fusade PM, Vermeulen C, Roquette AM, Bayrou O, Pecquet C, Leynadier
F.Chronic urticaria, thyroid disease and the autologous serum skin test. J Allergy
Clin Immunol 2002; Jan: S124.
105. Verneuil L, Leconte C, Ballet JJ, Coffin C, Laroche D, Izard JP et al. Association
between chronic urticaria and thyroid autoimmunity: a prospective study involving
99 patients. Dermatology 2004; 208: 98-103.
106. (b)Popescu FD, Tudose AM, Vieru M, Ionete OM, Paunescu A, Popescu F. Clinical
experience with autologous whole blood injections in chronic urticaria, 3rd
International Consensus Meeting on Urticaria and 12th Meeting of the AGMZB,
Mast Cell and Basophil Section of the ADF, 2008, Joint Meeting Berlin, Abstract
Book: 40.
107. Kim SH, Choi JH, Lee KW, Kim SH, Shin ES, Oh HB, Suh CH, Nahm DH, Park
HS. The human leucocyte antigen-DRB1*1302-DQB1*0609-DPB1*0201 haplotype
may be a strong genetic marker for aspirin-induced urticaria.Clin Exp Allergy. 2005
Mar; 35(3): 339-44.
108. Chen J, Tan Z, Li J, Xiong P. Association of HLA-DRB1, DQB1 alleles with
chronic urticaria. J Huazhong Univ Sci Technolog Med Sci. 2005; 25(3): 354-6.
109. Ye YM, Hur GY, Park HJ, Kim SH, Kim HM, Park HS. Association of Specific IgE
to Staphylococcal Superantigens with the Phenotype of Chronic Urticaria. J Korean
Med Sci. 2008 Oct; 23: 845-51.
110. Bozek A, Krajewska J, Filipowska B, Polanska J, Rachowska R, Grzanka A, Jarzab
J. HLA status in patients with chronic spontaneous urticaria. Int Arch Allergy
Immunol. 2010; 153: 419-23.
111. Coban M, Erdem T, Ozdemir S, Pirim I, Atasoy M, Ikbal M. HLA class I and class
II genotyping in patients with chronic urticaria.
112. (c)Tudose A.M., Popescu F.D., Vieru M., Popescu F. The safety profile of
etoricoxib in autoreactive urticaria. Therapeutics, Pharmacology and Clinical Toxicology
Vol XVI, Number 2, June 2012: 1-5.
58
113. (d)Tudose AM, Vieru M,. Popescu F.-D, Popovici M, Popescu F. Management of
chronic urticaria associated with autoimmune thyroiditis. Medicine in Evolution
Volume XVII, No. 3; 2012: 467-475.
114. (e)Tudose A, Popescu F., Vieru M., Popescu F., Screening for anti-thyroid
peroxidase antibodies in Romanian patients with chronic autoreactive urticaria,
Allergy Volume 65, 2010 Issue Supplement s92: 448.
115. (f)Tudose AM., Udristoiu I, Vieru M, Popescu F, Moada V-C., Tudose D.
Mirtazapine in Chronic Autoimmune Urticaria. Romanian Journal of
Psychopharmacology. 2012; vol 12 (2): 96-106.
Top Related