Curs 14
• Biosinteza acidului palmitic
• Biosinteza acizilor grasi nesaturati
• Biosinteza trigliceridelor
• Biosinteza colesterolului
R CH2 CH2 C
O
~S-CoA
+ CoA-SH
ATP
AMP+PPa
Mg2+Acil-CoA sintetaza
Citosol
Membrana internã mitocondrialã
Mitocondrie
Acil-CoA
Acil-CoAdehidrogenazã
FAD
FADH2
Lant respirator2 ATP
-trans
enoil-CoAH2O
-enoil-CoAhidrataza
L(+)-3-hidroxiacil-CoA
NAD+
NADH+H+Lant respirator
3 ATP
3-cetoacil-CoA
CoA-SHTiolaza3-cetoaciltiolaza
Acil-CoA Acetil-CoA
Ciclul Krebs12 ATP
ciclul se repetã
L(+)-3-hidroxi acil-CoAdehidrogenaza
~S-CoA
~S-CoA
R CH2 CH2 C
O
R CH CH C
O
~S-CoA
~S-CoAR CH CH2 C
OOH
~S-CoAR C CH2 C
OO
R CH2 CH2 C O-
O
R C
O
+ CH3-CO~S-CoA
-oxidarea Biosinteza acizilor grasi
Se produce în mitocondrie Se produce în citosol1
CoA este transportor de grupãri acil
PTA este transportor de grupãri acil
2Acil-CoA (Cn) Acil-PTA (Cn+2)
FAD
FADH2
Enoil-CoA Enoil-CoA
NADPH+H+
NADP+
3FAD si NAD+ este acceptor de electroni
NADPH este donor de electroni
H2O H2O
3-L-Hidroxiacil-CoA 3-D-Hidroxiacil-CoAStereoizomerul L- hidroxiacil
Stereoizomerul D- hidroxiacil4
NADPH+H+
NADP+
NADH+H+
NAD+
-Cetoacil-CoA-Cetoacil-CoA
CoA-SH
Acetil-CoA
Acil-CoA (Cn-2)
Unitatea C2 produsã este acetil-CoA
Donatorul unitãtii C2 este malonil-CoA
CoA-SH+CO25
Malonil-CoA
Acil-PTA (Cn)
Biosinteza
• citosol
• proces endergonic, reductiv
• enzimele sunt asociate în
complexul multienzimatic: acid
gras sintaza
• Coenzimele: NADPH
• Donorul unităţilor de câte doi
atomi de carbon în etapa de
elongare este malonil-PTA
• condensarea se opreşte la
acidul palmitic (C16).
-oxidarea
• matrixul mitocondrial
• proces exergonic, oxidativ;
• enzimele -oxidării nu par să fie
asociate;
• Coenzimele: NAD+ şi FAD
• Produsul final al -oxidării este
acetil-CoA
Biosinteza acidului palmitic
• ficatul deţine rolul principal în sinteza
de novo a acidului palmitic
• Sinteza din acetil~SCoA
Stoechiometria sintezei acidului palmitic
CH3-CO~S-CoA + 7 HOOC-CH2-CO~S-CoA + 14 (NADPH + H+)
Acetil-CoA Malonil-CoA
CH3-(CH2)14-COOH + 7 CO2 + 8 CoA-SH + 14 NADP+ + 6 H2O
Acid palmitic
Malonil-CoA
7CH3-CO~S-CoA + 7CO2 + 7ATP + H2O 7HOOC-CH2-CO~S-CoA + 7ADP + 7Pa
Acetil-CoA
Acid palmitic
Acetil-CoA
8 CH3-CO~S-CoA + 14 (NADPH + H+) + 7 ATP
CH3-(CH2)14-COOH + 8 CoA-SH + 14 NADP+ + 7 ADP + 7 Pa + 6 H2O
Citratul-transportor de grupări acetil din mitocondrie în citosol
este translocat în citosol mitocondrie Krebs
H2C
C
COO-
O COO-
H2C
C
H2C
COO-
COO-
COO-
OH
OxaloacetatCitrat
Acetil-CoA
+
Citrat
sintazaH3C CO SCoA
H2C
C
COO-
O COO-
H2C
C
H2C
COO-
COO-
COO-
OH
Oxaloacetat
Citrat
Acetil-CoA
Citratsintaza
H3C CO SCoAH2C
C
H2C
COO-
COO-
COO-
OH
Citrat
ATP+CoA-SH
Citrat liazaADP+Pa
Acetil-CoAH3C CO SCoA
H2C
C
COO-
O COO-
Oxaloacetat
MATRIX MITOCONDRIAL CITOSOL
Malat dehidrogenaza
NADH+H+
NAD+
Malat dehidrogenaza
NAD+
NADH+H+
NADP+
NADPH+H+
Enzima malicã
CO2
H2C
C
COO-
COO-
OHH
Malat
CH3
C
COO-
O
Piruvat
H2C
C
COO-
COO-
OHH
CH3
C
COO-
O
Piruvat
Piruvatcarboxiligaza
ATP+CO2
ATP+Pa
Malat
MEMBRANA MITOCONDRIALÃ
Transferul acetil-CoA în citosol, depinde de:
• oxaloacetat (care se formează din piruvat)
• citrat şi
• ATP
transformarea
acetil-CoA malonil-CoA
reprezintă etapa de iniţiere şi control în sinteza AG:
(CH2)4-CO-Lys-Enz
Biotinil-enzima
+ ATP
ADP + Pa Carboxibiotinil-enzima
Biotinil-enzima
CH3-CO~SCoA
-OOC-CH2-CO~SCoA
Malonil-CoA
Acetil-CoA
HCO3
S
NH NH
O
(CH2)4-CO-Lys-EnzS
N NH
O
C
O
O-
Reglarea alosterică şi covalentă a activităţii acetil-CoA carboxiligazei
Protomer (inactiv)
Polimer (activ)
Citrat
Palmitoil~S-CoA Glucozo-6-P dehidrogenaza enzima reglatoare din suntul pentozelor
translocarea citratului din mitocondrie în citosol AMP
Acid gras sintaza
• este organizată ca sistem multienzimatic
• este activă numai ca dimer
• fiecare monomer posedă 2 grupări –SH:
-Cys-SH la care sunt ataşate resturi de acetil în faza de
iniţiere şi resturi acil cu 4 -14 atomi de carbon în fazele de
elongare
-fosfopanteteină–SH denumită proteină transportoare
de acil (ACP=acyl carrier protein) la care sunt ataşate resturi de
malonil şi ceilalţi derivaţi acil, -cetoacil, -hidroxiacil, enoil.
Acid pantotenic
OCH2CCHCNH
CH3
CH3OH
O
CH2CH2CO
O NO
H2C
OOH
O P O-
O
O P O-
N
NN
NH2
NH
SH
CH2
CH2
O-
O-
O
P
Tio
etan
olam
ina
AD
P
• Pe un dimer de acid gras sintază se află în curs
de formare, simultan, două molecule de acid
palmitic.
Cys-SH
Pant-SH
CH3-CO~S-CoA
CoA-SH
Transacilazã
HOOC-CH2-CO~S-CoA
CoA-SH
Cys-S-CO-CH3
Pant-S-CO-CH2-COOH
CO2
Cys-SH
Pant-S-CO-CH2-CO-CH3
NADPH + H+
NADP+
Cys-SH
Pant-S-CO-CH2-CH-CH3
OHH2O
Cys-SH
Pant-S-CO-CH=CH-CH3
NADPH + H+
NADP+
Cys-SH
Pant-S-CO-CH2-CH2-CH3
Cys-S-CO-CH2-CH2-CH3
Pant-SH
1
CH3-CO~SCoA
CoA-SH
2
CoA-SH
Acetil-CoAMalonil-CoA
CO2 ATP ADP+Pa
Biotin-Acil-CoAcarboxilaza
CO2
H
H
NADPH+H+
NADP+
3
4
H
H
H
H
H
H H2O
56
H
H
CH2
CH2
CH3
NADPH+H+
NADP+
7
H
H
O=C
8
9
H2O
Palmitat
Ciclul se repetã pânã la formarea acidului palmitic
OC
CH3
O C
CH3
O C
CH3
OC
CH3
CH2
COO-
OC
COO-
CH2 CO~SCoA
CH2
COO-
OC
CH3
OC
CH2
OC
CH3
OC
CH2
OC
CH3
OHC
CH2
OC
H
CH3
OHC
CH2
OC
H
CH3
CH
CH
OC
CH3
CH
CH
OC
CH3
CH2
CH2
OC
CH3
CH2
CH2
OC
CH3
CH2
CH2
OC
CH3
CH2
(CH2)13
OC
CH3
CH2
(CH2)13
OC
CH3
CH2
(CH2)13
COO-
• Numai legătura tiolesterică a acidului
palmitic cu Pant-SH este hidrolizată
• Cînd are loc procesul ?
• Ce hormon domina faza ?• In ce ţesut are loc predominant ?• In ce organit celular ?• Cine transportă grupările acetil între
mitocondrie şi citosol ?• Cine transportă grupările acil între citosol
şi mitocondrie ?
• Cine sunt cofactorii reducerii ?
• Donorul unităţii de 2 atomi de carbon/produsul ?
• Activatorul enzimei carboxiligaza ?
• Inhibitorul ?
• Produsul căii ?
Acidul palmitic este precursorul altor acizi graşi
• Prin acid gras sintază se formează acidul palmitic.
• Acidul palmitic produs prin sinteză de novo poate fi transformat prin:
elongare
desaturare
hidroxilare.
Elongarea acizilor graşi
• La elongare pot participa
-AG saturaţi cu mai mult de zece atomi de
carbon în moleculă şi
-AG nesaturaţi.
• Inaniţia suprimă sau activează elongarea ?
• Inaniţia suprimă procesul de elongare.
• elongarea AG se produce:
-în reticulul endoplasmic
-în mitocondrie.
R-CH2-CO-CH2-CO~S-CoA
R-CH2-CH-CH2-CO~S-CoA
OH
H2O
R-CH2-CH=CH-CO~S-CoA
NADPH + H+
NADP+
R-CH2-CH2-CH2-CO~S-CoA
R-CH2-CO~S-CoA
cetotiolazaCH3-CO~S-CoA
CoA-SH
NADH + H+
NAD+
enoil-CoA hidrataza
enoil-CoA reductaza
hidroxiacil-CoAdehidrogenaza
Biosinteza acizilor graşi nesaturaţi
• acidul palmitoleic (16:1
• acidul oleic (18:1
• Desaturarea AG, la mamifere,
-se produce în reticulul endoplasmic,
-este realizată de “oxidaze cu funcţii mixte”
-necesită oxigen
“oxidaze cu funcţii mixte”
oxidează simultan două substraturi:
NDPH şi acidul gras.
• sistemul de desaturare are trei componente:
desaturaza,
citocromul b5 şi
NADPH-citocrom b5 reductaza.
R-CH2-CH2-(CH2)7-CO~S-CoA R-CH=CH-(CH2)7-CO~S-CoA
1/2 O2H2O
2 Citocrom b5 (Fe2+) 2 Citocrom b5 (Fe3+)
2 H+
Citocrom b5
reductaza (FAD)
Citocrom b5
reductaza (FADH2)
NADPH + H+NADP+
99
• insulina şi hidrocortizolul induc activitatea stearoil-CoA desaturazei
• acizii graşi polinesaturaţi în concentraţie crescută în dietă inhibă
activitatea enzimei
Acizi graşi esenţiali
• La plante se pot introduce duble legături în , , faţă de capătul carboxil terminal
• Se sintetizează acizii graşi esenţiali: acid linoleic (C18:2: ) şi
acidul -linolenic (C18:2: )
• La mamifere nu se pot introduce duble legături între capătul ω terminal şi
-acidul oleic nu poate fi transformat în acid linoleic şi acid linolenic.
-acidul linoleic poate fi transformat în acid arahidonic C20:4: prin combinarea reacţiilor de elongare şi desaturare
CH3 -(CH2)6+n- CH2 -CH2 -CH2 - CH2 - CH2 - CH2-(CH2)2 -COOH
"4 -d
esat
uraz
a"
" -d
esat
uraz
a"
" -d
esat
uraz
a"
" -d
esat
uraz
a"
• Acizii graşi esenţiali importanţă
-fosfolipide
-esterii colesterolului care intră în structura
membranelor celulare.
• Acidul linoleic= precursor al sintezei
acidului arahidonic
CH3-(CH2)4-CH=CH-CH2-CH=CH-(CH2)7-CO~S-CoA
Linoleil-CoA
O2 + NADPH + H+
2 H2O + NADP+desaturare
CH3-(CH2)4-CH=CH-CH2-CH=CH-CH2-CH=CH-(CH2)4-CO~S-CoA
-linolenil-CoA
2 NADPH + 2 H+ + Malonil-CoAelongare
CoA-SH + CO2 + 2 NADP+
CH3-(CH2)4-CH=CH-CH2-CH=CH-CH2-CH=CH-(CH2)4-CH2-CH2-CO~S-CoA
desaturareO2 + NADPH + H+
2 H2O + NADP+
CH3-(CH2)4-CH=CH-CH2-CH=CH-CH2-CH=CH-(CH2)-CH=CH-(CH2)3-CO~S-CoA
Arahidonil-CoA
Reglarea biosintezei acizilor graşi
• La un raport insulină/glucagon mic (diabet şi inaniţie)
• La un raport insulină/glucagon mare
HEPATOCIT
OXIDAREA ACIZILOR GRASIBIOSINTEZA ACIZILOR GRASI
CITRAT
Acetil-CoA
Malonil-CoA
Acetil-CoA carboxilaza
Palmitat
Acid gras sintaza
Reticul endoplasmic Palmitat
StearatOleat
Triacilgliceroli
CITRAT
Corpi cetonici
Corpi cetonici
Ciclul Krebs
Acil-CoA
Acetil-CoA
Acil-CoA
Acizi grasi
MITOCONDRIE
Transportul TAG
VLDLAcizi grasi
Transportul acizilor grasi
(complexati cu albuminele)
Acizi grasi liberi
Triacilgliceroli
Lipaza "hormon sensibilã"
Alimentatie, Glucozã, Insulinã
Lipoprotein lipaza
Alimentatie, Glucozã, Insulinã
Stres, FoameACTH, Cortizol,Catecolamine
Stres, Foame
ACTH, Cortizol,Catecolamine
ADIPOCIT
SÂNGE
CITOSOL
Biosinteza triacilglicerolilor
• Pentru a fi transportaţi la ţesuturi şi
depozitaţi, AG sunt transformaţi în TAG
ATP AMP + PPa
CoA-SH
COOHR CO-SCoAR
• două căi pentru sinteza TAG:
-calea monoacilglicerolului (enterocite) şi
-calea glicerol 3-fosfatului (toate ţesuturile) .
Calea monoacilglicerolului
• funcţionează în enterocite
• cale de resinteză a TAG din produşii de digestie,
absorbiţi din intestin.
TAG(alimentare)
lipaza
pancreaticã2-MAG + Acizi grasi
R-CO~S-CoAenterocitDAG
TAG
CHILOMICRONI
absorbtie intestinalã activare în enterocit
sânge
• Chilomicroni:– 2% proteine (apo B 48 şi apo A)– 98% lipide:
• 86% TAG• 6% colesterol• 8% fosfolipide
Calea de esterificare a glicerol 3-
fosfatului
• Are loc în toate ţesuturile care au glicerol kinază
din glicerol prin fosforilare directă în
prezenţă de ATPglicerol-3-P
In ţesutul adipos (unde lipseşte glicerol kinaza).
Glicerol-3 fosfatul se obţine prin:
-reducerea dihidroxiacetonfosfatului (DHAP) rezultat din
glucoză
L-glicerol-3-fosfat
Tesut adiposChilomicroni
Glicerol
Glucozã
Dihidroxiacetonfosfat
NADH + H+
NAD+
ATP
ADP
Glicerol kinaza(inactivãîn adipos)
R1-CO~S-CoA
CoA-SH
Acil-dihidroxiacetonfosfat
R1-CO~S-CoA
CoA-SH
Acid lizofosfatidic
NADPH + H+
NADP+
R2-CO~S-CoA
CoA-SH
Acid fosfatidic
Fosfolipide
H2O
H3PO4Fosfatazã
DiacilglicerolR3-CO~S-CoA
Triacilglicerol
2-monoacilglicerolaciltransferazã
R1-CO~S-CoA
CoA-SH
2-Monoacilglicerol(din digestia intestinalã)
CoA-SH
H2C
C
OH
HO H
H2C OH
H2C
C
OH
O
H2C OPO3H2
H2C
C
O
O
H2C OPO3H2
CO R1H2C
C
OH
HO H
H2C OPO3H2
H2C
C
O
H
H2C OPO3H2
CO R1
OH
H2C
C
O
O H
H2C
CO R1
COR2
OPO3H2
H2C
C
O
O H
H2C
CO R1
COR2
OH
H2C
C
O
O H
H2C
CO R1
COR2
O CO R3
H2C
C
OH
O H
H2C
COR2
OH
Sinteza TAG în ficat
• glicerolfosfat -din glucoză -prin activarea glicerolului (din TAG din adipos şi din chilomicroni).
• Acizii graşi provin din: 1.Sinteza de novo din glucoză, 2.Din plasmă prin captare din fracţiunea de acizi graşi liberi (0,3 mmoli/l).
• TAG VLDL plasmă
ţesuturile extrahepatice.
• VLDL (pre beta-lipoproteine)– 10 % proteine (apo B-100; apo C; apo E)– 90% lipide
• 60% TAG• 19 % colesterol• 21% fosfolipide
Sinteza TAG în ţesutul adipos
Sinteza TAG în adipos = lipogeneză
(stocare a excesului caloric)
• Glicerolfosfatul este obţinut aproape în
exclusivitate din intermediarul glicolitic
dihidroxiacetonfosfat
• Acizii graşi
-sinteza de novo, din glucoză
-hidroliza TAG (lipoliza)
-hidroliza TAG prezenţi în plasmă sub formă de
chilomicroni (transportă TAG de origine exogenă, alimentară)
VLDL (transportă TAG de origină endogenă, sintetizaţi în ficat)
• lipogeneza este dependentă de glicemie şi insulinemie.
Triacilgliceroli
Membrane lipidice
Sinteza acizilor grasi -oxidare
NADPH
ATP
FADH2
NADH
Acizi grasi
Acetil-CoAColesterol Corpi cetonici
NADHGTP FADH2
Fosforilare oxidativã
ATP
Colesterolul
• principalul steroid din organismele animale• constituent al membranelor celulare, reglează
fluiditatea acestora • constituent al lipoproteinelor plasmatice, forme de
transport al colesterolului
• Distribuţie Creier - colesterol stabil metabolic Ficat Cortexul adrenalelor Gonadele
Este precursorul:
-hormonilor steroizi (sexuali, corticosuprarenalieni)
-acizilor biliari
-calciferolului (vitamina D3).
• Organismul uman conţine ~140 g colesterol din care
cca. 8 g este prezent în plasmă în principal în formă
de LDL.
• sinteza endogenă (aproximativ 1 g/zi)
• Exogen 0,6 g/zi.
Biosinteza colesterolului
• În citosol în toate ţesuturile din organism
(predominant în celulele hepatice şi intestinale)
• din acetil-CoA
-glucoză
-acizi graşi
-catenele unor aminoacizi
• Care este forma de trecere a acetil-CoA
din
citosol -- mitocondrie ????
• Biosinteza în citosol cuprinde etapele:
Acetil-CoA Mevalonat Izopentenil-PP
ScualenColesterol
C2 C6 C5
C30C27
Geranil-PP C10
Farnezil-PPC15
1 Tiolaza(acetil-CoA acetil-transferaza)CoA-SH
Acetil-CoA Acetil-CoA
Acetoacetil-CoA
-hidroxi --metilglutaril-CoA sintaza
(HMG-CoA sintaza)CoA-SH
2
-hidroxi --metilglutaril-CoA
(HMG-CoA)
HMG-CoA reductaza2 NADPH + 2 H+
2 NADP+ + CoA-SH
Mevalonat
3
H3C C
O
SCoA H3C C
O
SCoA+
H3C C
O
CH2 C SCoA
O
+ H2O
HOOC CH2 C CH2 C SCoA
CH3
OH O
H3C C
O
SCoA
HOOC CH2 C CH2 CH2 OH
CH3
OH
• HMG-CoA mevalonat
-proces reductiv
-dependent de NADPH
-prima etapă specifică colesterologenezei
-etapa reglatoare a procesului
Acetil-CoA+
Acetoacetil-CoA
3-hidroxi-3-metil glutaril-CoA
Clivare în
mitocondrie
Acetil-CoA+
Acetoacetat
Reducere în citosol
Mevalonat Colesterol
• Reglarea activităţii HMG-CoA reductazei,
enzimă localizată la nivelul reticulului endoplasmic
-feed back inhibiţie conc. > de colesterol
-controlul transcrierii genei
-controlul degradării enzimei
-covalenta fosfo-defosfo
• Reglarea covalentă (fosfo-defosfo)
-forma fosfo mai puţin activă
-forma defosfo mai activă.
☺Insulina scade concentraţia AMPc
-stimulează biosinteza colesterolului
☺Glucagonul creşte concencentraţia AMPc
-inhibă biosinteza colesterolului.
HMG-CoA
Mevalonat
Colesterol
ATP ADP
HMG-CoA HMG-CoAreductaza reductaza
(defosfo, activã) (fosfo, inactivã)
P H2O
Fosfoprotein fosfataza-2
fosfataza-1Fosfoprotein
Inhibitorul fosfoprotein fosfatazei-1
Inhibitorul fosfoprotein fosfatazei-1
(inactiv) (activ)
P H2O
ATP ADP
Protein kinazaAMPc-dependentã
(inactivã)
Protein kinazaAMPc-dependentã
(activã)
AMPc
Reductazkinaza
(defosfo, inactivã)
Reductazkinaza
(fosfo, activã)
P H2O
ATP ADP
Reductaz kinaz kinazaAMPc-independentã
(activã)
Reductaz kinaz kinaza
AMPc-dependentã
Reductaz kinaz kinazaAMPc-dependentã
(inactivã)(activã)
AMPc
• inhibiţie competitivă
compactin
lovastatin (mevacor)
pravastatin (pravachol)
simvastatin (zocor)
(cu structură asemănătoare mevalonatului)
Mevalonat
R=H X=H Compactin R=CH3 X=H Lovastatin (Mevacor)R=OH X=H Pravastatin (Pravachol)R=CH3 X=CH3 Simvastatin (Zocor)
COOH
OH
O
H
H3C
CH3
R
OX
HOCOOH
OH
CHO
H3C
• Reglarea concentraţiei HMG-CoA reductazei prin
reglarea vitezei de sinteză şi degradare.
• T1-2- HMG-CoA reductază - 2-4 ore
• Colesterolul celular = factor reglator;
-represează sinteza
-accelerează degradarea
☻Glucagonul, glucocorticoizii şi postul inhibă sinteza
☻Insulina şi hormonii tiroidieni stimulează sinteza HMG-CoA reductazei
Transformarea mevalonatului în “izopren biologic activ”
Mevalonat 3 ATP3 ADP
P
P P
Mevalonat-3-fosfo-5-pirofosfat
CO2P
Izopentenil-PP Dimetil-alil-PP
HOOC CH2 C CH2 CH2
CH3
OH
OH HOOC CH2 C CH2 CH2
CH3
O
O
CH2 C CH2 CH2 O
CH3
P P CH3 C CH CH2 O
CH3
P P
• Sinteza scualenului prin condensarea a
două unităţi izoprenice
Dimetilalil pirofosfat
+
Izopentenil pirofosfat1 Prenil transferaza
(cap-coadã)PPa
OGeranil pirofosfat
Prenil transferaza (cap-coadã)
O2
PPa
Squalen sintaza (cap-cap)
NADPH + H+
NADP+ + 2 PPa
3
Scualen
Farnezil pirofosfat
P PO P PO
P P
P P
1
O P P
O
P P
1`
1
1`
• Farnezil-pirofosfatul este precursorul
colesterolului
ubiqinonei şi
dolicolului
H3CO
H3CO
CH3
(CH2-CH=C-CH)10-H
CH3
Ubichinonã
CH2-C=CH-CH2 nH
CH3
CH2-CH-CH2-CH2-OH
CH3
Dolicol
(n=16-20 unitãti izopren)
• Ubiquinona (Coenzima Q)
• transportor de electroni şi H+ în respiraţia
mitocondrială
• în forma redusă (Ubiquinol), este
antioxidant, protejază celulele împotriva stressului
oxidativ.
• Farnezil-PP = substrat pentru izoprenilarea
proteinelor.
• proteine G
• proteine cu rol în transducţia unor semnale
extracelulare sau implicate în diviziunea
celulară
• oncopreoteine
Glucozãglicolizã
Acetil-CoA
HMG-CoA
Mevalonat
HMG-CoA reductaza
Statine
Izopentenil-PP
Geranil-PP
Farnezil-PP
UbichinonãScualen sintazã
Scualen
Colesterol
Dolicol
Farnezilarea proteinelor
ARNSeCyst
ARNSeCyst-matur
Seleno-proteine
Lanosterolul este produs prin ciclizarea scualenului
• transformarea Lanosterol Colesterol s-a produs
după ce atmosfera a devenit aerobă.
scualen epoxidazã
O2H2O
NADPH + H+NADP+
O
Scualen Scualen-epoxid Lanosterol
Ciclazã CH3
CH3
H3C
CH3
OH
CH3
CH3
H3C CH3
Colesterolul este sintetizat din lanosterol
Lanosterol
(O2, NADPH + H+)
CO2
CH3
CH3
H3C
CH3
OH
CH3
CH3
H3C CH3HO Colesterol
Catabolismul colesterolului • Nucleul tetraciclic al colesterolului nu poate fi degradat
în organism;
Colesterol Acizi biliari primariFicat
Acid colic; acid chenodezoxicolic
Conjugare în ficat cu: taurina si glicocolul
Acid taurocolic Acid glicocolic
Acid taurochenodezoxicolic Acid glicochenodezoxicolic
7--dehidroxilare
Acid dezoxicolic Acid litocolic
intestin
Acizi biliari secundari
7--hidroxilaza
Colesterol Acizi biliari primariFicat
Acid colic; acid chenodezoxicolic
Conjugare în ficat cu: taurina si glicocolul
Acid taurocolic Acid glicocolic
Acid taurochenodezoxicolic Acid glicochenodezoxicolic
7--dehidroxilare
Acid dezoxicolic Acid litocolic
intestin
Acizi biliari secundari
7--hidroxilaza
7--Hidroxicolesterol
2CoA-SH+ATP
Propionil-CoA+AMP+PPa
Colil-CoA Chenodezoxicolil-CoA
Taurinã
CoA-SH
Taurocolat
Glicinã
CoA-SH
Taurinã
Taurochenodezoxicolat
Glicinã
CoA-SH
Glicochenodezoxicolat
Deconjugare si
Acid litocolic
Glicocolat
Deconjugare si
Acid dezoxicolic
HOOH3 7
12 17
7
NADPH+H+NADP+
O2
Vitamina C
Colesterol
7-hidroxilazã
12-hidroxilazã
O2
NADPH+H+
2CoA-SH+ATP
NADPH+H+
O2
Propionil-CoA+AMP+PPa
HO7
CO-S-CoA
HO OH73
CoA-SH
Etape intermediare
7-dehidroxilare
COOH
HO
CO-S-CoA
HO OH
OH
73
12
CO-NH-CH2-CH2-SO3H
HO OH
OH
73
12
CO-NH-CH2-COOH
HO OH
OH
7-dehidroxilare
COOH
HO
OH
Acizi biliariDeficit de Vit.C
Circuitul enterohepatic al acizilor biliari
Jejun (difuzie pasivã)
Absorbtia grãsimilor
Ileon (absorbtie activã)
Colon (difuzie pasivã)
• 95-98% din acizii biliari secretaţi zilnic se reîntorc în circulaţia portală şi ajung din nou în ficat
• includerea în dietă a colestiraminei
HO O
Coprostanol Coprostanonã
• Curs 15
Transportul colesterolului
Colesterol sintetizat în ficat Acizi biliari esterificat de ACAT (acil-CoA-colesterol acil transferazã)
VLDL IDL LDLsânge
Tesuturi periferice
Colesterolul din dietã Chilomicroni
Tesuturi periferice
sânge
Controlul metabolismului colesterolului
• reglarea activităţii HMG-CoA reductazei
• reglarea vitezei de esterificare a
colesterolului de către ACAT
• reglarea activităţii receptorilor pentru
LDL.
VLDL
Capilar Lipoprotein lipaza
Acizi grasiliberi
Ficat
Hipercolesterolemia familialăA.defect genetic care duce la deficienţe în funcţionarea receptorilor LDL
VLDL
Capilar Lipoprotein lipaza
Acizi grasiliberi
Ficat
B.Concentraţia crescută de colesterol în dietă.
VLDL
CapilarLipoprotein lipaza
Acizi grasiliberi
Ficat
Colesterol exogen