Modificări caracteristice ale interfeței materno-fetale în avortul spontan recurent
1
Modificări caracteristice ale interfeței materno-fetale în avortul spontan recurent
2
CUPRINS
STADIUL CUNOAȘTERII ....................................................................................... 3
CONTRIBUȚII PROPRII .......................................................................................... 5
Scopul şi obiectivele studiului ................................................................................ 5
Analiza biostatistică a loturilor de studiu ............................................................... 6
Analiza ecografică a cazurilor studiate ................................................................... 9
Caracterizarea situsului de implantare prin examen histologic şi examen
imunohistochimic ..................................................................................................11
Evaluarea complexă prin metode clinice, ecografice, histologice și
imunohistochimice a avortului spontan recurent idiopatic ...................................15
CONCLUZII FINALE .............................................................................................16
Bibliografie selectivă ...............................................................................................18
Cuvinte cheie: interfață materno-fetală, avort spontan recurent, invazie trofoblastică,
angiogeneză, răspuns imun matern
Modificări caracteristice ale interfeței materno-fetale în avortul spontan recurent
3
STADIUL CUNOAȘTERII
Avortul recurent (pierderea spontana recurenta a sarcinii) este definit drept pierderea a trei
sau mai multe sarcini consecutive. El afecteaza aproximativ 1% dintre toate femeile, riscul de a
pierde o alta sarcina dupa trei avorturi consecutive fiind de 55%. Au fost propuse mai multe
etiologii pentru avortul recurent dar numeroși autori consideră încă aproximativ 50% din
avorturile recurente ca fiind de cauză necunoscută
Pentru asigurarea implantarii, endometrul trebuie să fie transformat în deciduă. Acest
proces constă în modificarea celulelor stromale endometriale, glandelor uterine și vaselor,
precum și a populației de celule ale sistemului imunitar uterin. La om, spre deosebire de alte
specii, decidualizarea este independentă de prezența blastocistului în cavitatea uterină și începe
în faza secretorie târzie a ciclului menstrual.
Reglarea adaptării vasculare a sarcinii pare să înceapă în absența trofoblastului și să
progreseze în prezența trofoblastului interstițial în decidua bazală. Adaptarea deciduală vasculară
continuă în timpul primului trimestru din perioada precoce și până la sfârşitul primului trimestru.
Odată cu evoluția sarcinii, arterele spiralate îşi menţin pereţii îngroşaţi, o caracteristică ce
persistă până la termen și este de ajutor în recunoaşterea modificărilor gestaţionale. Modificările
vasculare cuprind angiogeneza, inducția factorilor amniogenici, tulburări în aportul sanguin
uterin și remodelarea și îngroșarea pereților arterelor spiralate
Situsul de implantare placentar se formează în cazul în care blastocistul se implantează în
endometrul secretor şi se extinde tot mai mult pentru a acoperi întreaga suprafaţă a deciduei, şi în
miometrul superficial la care este ataşată placenta.
Succesul implantării, placentației și ulterior al evoluției sarcinii necesită o coordonare a
dezvoltării vasculare și a adaptărilor la nivelul ambelor fețe ale interfeței materno-fetale.
Procesul de implantare la om este un proces continuu, care începe cu apoziția și atașarea
blastocistului la suprafața apicală a epiteliului endometrial luminal și continuă de-a lungul
primului trimestru de sarcină până ce trofoblastul extravilos invadează și remodelează
vascularizația maternă.
Pregătirea endometrului pentru implantare este necesară și constă printre altele în
stabilirea ferestrei de implantare prezumtive. În această perioadă, uterul este pregătit pentru a
primi un blastocist și a suporta o viitoare implantare prin medierea celulelor imune, citokinelor,
factorilor de creștere, chemokinelor și moleculelor de adeziune.
Modificări caracteristice ale interfeței materno-fetale în avortul spontan recurent
4
O etapă critică în consolidarea sarcinii este decidualizarea, proces în care endometrul
suferă modificări extinse atât din punct de vedere morfologic cât și din punctul de vedere al
tiparelor de expresie și secreție, pentru a sprijini implantarea blastocistului.
Sarcina normală a fost considerată un exemplu biologic al acceptării grefei semialogenice,
în care fătul semialogenic este protejat de atacul imun al organismului matern. Interesant este
faptul că așa-numitul produs semialogenic este de fapt format din celulele trofoblastice de la
nivelul interfeței materno-fetale.
Evaluarea avortului spontan de prim trimestru include urmărirea caracteristicilor
morfologice ale sacului gestațional, embrionului sau fetusului și placentei. Un sac gestațional gol
nu permite evaluarea embrionului sau fătului; când însă este posibilă examinarea embrionului
sau fătului, pot fi detectate anomalii de dezvoltare, restricție de creștere sau defecte morfologice
izolate. Întrucât evaluarea anatomo-patologică inițială era utilizată pentru a confirma sau infirma
prezența țesutului de gestație și pentru a diagnostica o sarcină molară, medicina perinatală s-a
străduit să adauge mai mult decât diagnosticul de ”produs de concepție”
Evaluarea ecografică a sarcinii în cursul primului trimestru nu mai are doar scopul limitat
al confirmării viabilitaţii şi a vârstei gestaţionale. Extraordinarul progres tehnologic al
echipamentelor şi adâncirea cunoştinţelor despre dezvoltarea embrionară şi fetală timpurie au
avansat explorarea sonografică a morfologiei fetale în primul trimestru şi au adus modificarea
agendei examinărilor ecografice în această etapă. Evaluarea ecografică din primul trimestru este
orientată acum asupra ovulaţiei, produsului de concepţie, embrionului şi a perioadei fetale
incipiente. În mod evident, diagnosticarea sarcinii incipiente anormale, a eşecului sarcinii şi a
anomaliilor fetale trebuie realizată cât mai devreme posibil pentru a permite luarea în timp util e
deciziilor necesare gestionării situaţiei. Cu toate acestea, noile perspective au scos la iveală şi
limitările diagnosticului ecografic precoce. Evaluarea anatomică ecografică după 11 săptămâni
gestaţionale are şanse mai mari să producă informaţii mai utile decât înainte de 11 săptămâni,
mai ales deoarece modificările structurale fiziologice ale embrionului, precum hernierea
intestinului în cordonul ombilical proximal, au dispărut.
Modificări caracteristice ale interfeței materno-fetale în avortul spontan recurent
5
CONTRIBUȚII PROPRII
Scopul şi obiectivele studiului
Scopul principal al cercetărilor actuale este de a înţelege, la nivel molecular, procesul
complex al implantarii, înainte de a ameliora diagnosticul si tratamentul infertilitatii. Dar
deoarece embrio-implantarea umană este un proces unic, nici un alt mamifer nu poate fi
considerat ca un model adevărat.
Scopul acestui studiu este de a optimiza metodele de prevenire ale avortului spontan,
eficientizarea sistemului de sănătate, dezvoltarea pe viitor de terapii medicale.
Studiul prezentat este structurat în jurul a următoarelor obiective majore:
1. Identificarea unor procese celulare şi moleculare care contribuie la producerea avortului
recurent.
2. Corelarea acestora cu markerii ecografici de degradare a sarcinii.
3.Caracterizarea situsului de implantare prin examen histologic şi examen
imunohistochimic.
4. Evaluarea angiogenezei şi a vasculogenezei,la nivelul situsului de implantare în sarcina
normală şi în avortul recurent.
5. Evaluarea paraclinică prin metode imagistice a evoluţiei sarcinii normale şi a celei cu
avort recurent.
În acest sens am efectuat trei studii ample asupra cazurilor studiate, sarcini normale cu
avort indus la cerere în primul trimestru şi cazurile cu avort recurent luate în studiu.
1. Analiza biostatistică a loturilor de studiu. Analiza biostatistică a constat în prelucrarea
datelor experimentale prin statistici descriptive, reprezentări grafice, teste de inferenţă statistică,
studii de corelaţie a parametrilor în avortul spontan şi cel indus la cerere, care a reprezentat
sarcina normală.
2. Evaluarea paraclinică prin metode imagistice a evoluţiei sarcinii normale şi a celei cu
avort recurent. Prin coroborarea exprimării modificărilor morfologice cu aspectele ecografice
obţinute prin examen ecografic transvaginal 2D şi 3 D, cu statusul hormonal matern şi cu factorii
de risc s-a putut stabili un algoritm de investigaţie pentru cazurile la care se produce un avort
spontan, în scopul limitării riscului de repetare a evenimentului abortiv cu ocazia sarcinilor
următoare.
Modificări caracteristice ale interfeței materno-fetale în avortul spontan recurent
6
Ulterior am căutat corespondenţa între exprimarea markerilor la nivel tisular în avortul
spontan şi cel indus. Ne-am propus ca studiul biomarkerilor specifici implantării normale uterine
comparativ cu implantarea patologică în raport cu factorii de risc să permită decelarea celor
specifici pentru avortul spontan.
3. Caracterizarea situsului de implantare prin examen histologic şi examen
imunohistochimic. Am urmărit evaluarea angiogenezei şi a vasculogenezei prin expresia
imunohistochimică (CD31, CD34), evaluarea răspunsului imun prin prezenţa limfocitelor T : Th
(expresia markerului CD8) şi Tm (expresia markerului CD3), evaluarea celulelor uNK, toţi aceşti
markeri corelaţi cu evoluţia sarcinii.
Analiza biostatistică a loturilor de studiu
Din cele 226 cazuri cu avort spontan, le-am identificat pe cele cu avort spontan recurent
(ASR), fiind incluse în această categorie pacientele care au prezentat în antecedente cel puțin trei
avorturi spontane, împărțind astfel lotul de studiu în două loturi mai mici: unul care include cele
43 de paciente cu ASR și cel de-al doilea care cuprinde restul de 183 de paciente care au
prezentat avort spontan, dar care au avut în antecedente maxim 2 avorturi spontane, neintrând în
categoria ASR.
Am individualizat un număr de 29 de cazuri cu avort spontan recurent idiopatic (ASRI), iar
restul de 14 cazuri cu ASR non idiopatic (ASRNI), ținând cont de antecedentele obstetricale ale
pacientelor, au fost divizate în:
ASR primar – în cazul în care pacienta nu a avut nici o naștere în antecedente, 4
cazuri și
ASR secundar – când pacienta a avut în antecedente una sau mai multe nașteri, 10
cazuri.
Referitor la antecedentele obstetricale, la cele două loturi am realizat o comparație în ceea
ce priveşte numărul de naşteri. Am găsit astfel o diferenţă înalt semnificativă între distribuţiile
Modificări caracteristice ale interfeței materno-fetale în avortul spontan recurent
7
procentuale în ceea ce priveşte numărul de naşteri anterioare între pacientele din lotul de studiu
şi cele din lotul martor.
Am luat în considerare şi numărul avorturilor la cerere prezentate de cele două loturi de
cazuri studiate, cu avort spontan şi cele care au recurs la întreruperea sarcinii în urma solicitării
personale în momentul includerii în studiu.
Majoritatea cazurilor, 61,94% dintre pacientele cu avort spontan nu au prezentat în
antecedente avorturi la cerere, spre deosebire de lotul martor la care doar 14,00% nu au prezentat
nici un avort la cerere. Ca urmare, am găsit o diferență înalt semnificativă între distribuțiile
procentuale în ceea ce priveste numărul de avorturi la cerere anterioare între pacientele din lotul
de studiu și cele din lotul martor, p Chi pătrat <0,001.
Distribuția pacientelor pe grupe de vârstă la momentul luării în studiu, a arătat în ambele
loturi faptul că majoritatea pacientelor cu avort recurent (aproximativ 60%), au avut vârsta
0% 25% 50% 75% 100%
Lo
tav
ort
Lo
tm
art
or
107
16
83
22
28
82
8
30
Nr.paciente / Procente
0 1
0% 25% 50% 75% 100%
Lo
tav
ort
Lo
tm
art
or
140
21
46
38
27
68
13
23
Nr.paciente / Procente
0 1 2 >2
Modificări caracteristice ale interfeței materno-fetale în avortul spontan recurent
8
cuprinsă între 25 și 34 de ani, cu precizarea că în lotul martor intervalul 25-29 ani a fost mai bine
reprezentat cuprinzând 42,45% din pacientele selectate.
Comparând media vârstelor celor două loturi de studiu am găsit o diferenţă semnificativă
statistic între mediile vârstelor pacientelor din lotul de studiu şi ale celor din lotul martor, cu un
p< 0.05, ceea ce ne arată că vârsta este un marker care poate avea o influenţă în producerea
avortului recurent.
Vârsta (ani) Lot avort
recurent
Lot
martor
Media 29.73 27.48
Dev.std. 6.02 5.38
C.V. (%) 20.29% 19.58%
p test Student 0.002666 <0.05
Așa cum era de așteptat, ținând seama de criteriile impuse pentru definirea loturilor, după
compararea datelor obținute am observat că pentru pacientele incluse în lotul ASR numărul
mediu de avorturi spontane a fost de 3,23, în timp ce pentru restul pacientelor cu avort spontan,
dar neincluse în lotul ASR media a fost de 1,02.
Deși intuiam existența unei diferențe între cele două loturi așa cum aminteam mai sus, este
de remarcat faptul că aceasta a fost înalt semnificativă statistic, (p Mann-Whitney < 0.0001).
Diferențele obținute între cele două grupuri sunt semnificative din punct de vedere statistic
(p 0,047146). Rezultatul obținut poate fi explicat prin faptul că pacientele cu ASR datorită
Modificări caracteristice ale interfeței materno-fetale în avortul spontan recurent
9
antecedentelor obstetricale și a dorinței de a avea o sarcină finalizată cu succes sunt mai
preocupate de starea generală de sănătate și de eventualele efecte nedorite pe care fumatul le-ar
avea asupra unei sarcini.
Analiza ecografică a cazurilor studiate
În ceea ce privește rata de creștere a sacului gestațional la sarcinile din lotul martor am
constatat o creştere medie a sacului gestaţional de 1,32 mm/zi ( valori care se înscriu în limite
normale ), în timp ce la lotul de studiu în care sarcinile care s-au finalizat cu avort spontan, rata
de creştere a sacului gestaţional a fost de 0,63 mm/zi.
Studiind aspectul sacului embrionar am constatat că la sarcinile cu risc de avort recurent
aspectul era de sac distorsionat, aplatizat, subţire, hipoecogenic, sau cu reacţie coriodeciduală.
Aceste aspecte atipice pentru sarcina normală au fost întâlnite în 74% din cazuri.
Lungimea cranio-caudală (CRL) este utilizată pentru a estima creşterea embrionului şi
pentru a stabili vârsta gestaţională exactă. La lotul reprezentat de sarcinile cu avort spontan,
diferenţa dintre mărimea sacului gestaţional şi lungimea cranio-caudală a embrionului a fost în
medie de 5 mm , dar plaja valorilor măsurate a fost mult mai largă fiind cuprinsă între 2,5 mm și
14 mm.
Valorile obținute sugerează că diferența dintre mărimea sacului embrionar şi lungimea
cranio-caudală a embrionului cuprinsă între 5,5 și 7,5 mm poate fi considerată un indicator de
prognostic bun pentru evoluția ulterioară a sarcinii. Existența unor valori situate în afara
intervalului sus-menționat poate reprezenta un semnal de alarmă, sugerând un prognostic
nefavorabil.
11%
74%
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
70%
80%
Sarcină cu evoluție normală Sarcină finalizată cu avort spontan
Aspectele atipice ale sacului gestaţional
Modificări caracteristice ale interfeței materno-fetale în avortul spontan recurent
10
Analizând vascularizația sacului vitelin am putut constata la lotul martor o velocitate
scăzută şi absenţa fluxului distolic la toate veziculele viteline examinate., în timp ce la lotul de
studiu am detectat prezența fluxului sanguin la nivelul sacului vitelin în mai puțin de un sfert
din cazuri asociat cu semne vasculare anormale: flux sangvin neregulat, flux diastolic permanent,
semnale specifice fluxului sangvin venos.
La sarcinile cu risc frecvenţa cardiacă embrionară s-a situat între 72 şi 106 bătăi/min,
bradicardia reprezentând un factor prognostic negativ pentru evoluţia sarcinii.
Valori crescute ale parametrului de corelare a grosimii trofoblastice, de peste 3 au fost
întâlnite într-un procent semnificativ de cazuri cu avort spontan – 68%, sugerând defectul de
placentație, tradus imagistic ecografic printr-un „trofoblast subțire”, ca una dintre cele mai
importante cauze de pierdere a sarcinii. În lotul martor valori peste 3 ale parametrului de corelare
a grosimii trofoblastice au fost întâlnite doar în 5% din cazuri.
89
63
7
15
4
22
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
Sarcină cu evoluție normală Sarcină finalizată cu avortspontan
Concordanță biometrie SG-CRL
Discordanță în favoarea SG
Discordanță în favoarea CRL
0
20
40
60
80
100
120
140
160
180
200
6s+ 7s+ 8s+ 9s+ 10s+ 11s+ 12s+
Sarcini cu evoluție normală
Sarcini finalizate cu avort spontan
Modificări caracteristice ale interfeței materno-fetale în avortul spontan recurent
11
Analizând datele, am constatat o corelaţie statistică puternică între parametrul de corelare
a grosimii trofoblastului şi avortul spontan în primul trimestru.
În lumina acestor rezultate, o valoare mai mare de 3 a parametrului de corelare a grosimii
trofoblastice poate fi văzută ca o indicație pentru o mai atentă monitorizare a unei sarcini cu o
potențială evoluție nefavorabilă.
Caracterizarea situsului de implantare prin examen histologic şi examen imunohistochimic
În urma studiilor histologice efectuate pe materialul biologic trofoblastic provenit de la
sarcinile considerate normale, cu evolutie clinica si imagistica normala pana la momentul
solicitarii chiuretajului evacuator de catre pacienta gravida, am stabilit un grading histologic al
trofoblastului conform vârstei gestaţionale, care cuprinde modificari morfologice prezente la
sarcina cu evolutie normala pana în trimestrul II de sarcină. În concordanţă cu acest grading
histologic al sarcinii normale, am urmărit modificările histologice care s-au produs la nivelul
situsului de implantare la sarcinile patologice cu avort recurent.
Am mai întâlnit o serie de elemente caracteristice avortului si sarcinii compromise,
reprezentate de : endometru secretor cu stromă decidualizată, bogat infiltrat limfocitar, glande cu
modificări secretorii avansate, stromă decidualizată necrobiozată cu tromboze vasculare,
limfocite în deciduă şi perivascular, periglandular, microtromboze vasculare. Întârzieri ale
stadiului de dezvoltare histologică, au fost întâlnite la evaluarea histologică a trofoblastului
recoltat din sarcini finalizate cu avort spontan.
5%
68%
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
70%
80%
Sarcini cu evoluție normală Sarcini finalizate cu avort spontan
Frecvența cazurilor cu un parametru de corelare a grosimii trofoblastice ≥ 3
Modificări caracteristice ale interfeței materno-fetale în avortul spontan recurent
12
În sarcina precoce, aproximativ 30-40% din celulele stromale ale endometrului
decidualizat sunt leucocite. Limfocitele T se diferenţiază în celule T helper (Th sau T4) şi
limfocite citotoxice/supresoare (Ts sau T8), celule care depind de expresia receptorilor proprii.
Unele investigaţii au demonstrat totuşi că limfocitele T CD8+ în endometrul negravid sunt
capabile de citoliză, cu reducerea substanţială a acesteia în faza secretorie, sugerând că pierderea
potenţialului citolitic ar putea preveni rejecţia implantării produsului de concepţie.
Urmărind expresia CD8 la cazurile cu avort spontan, am remarcat o expresie slabă a
acestui marker imunohistochimic, ceea ce se corelează cu cele expuse în literatura de
specialitate.
Evaluarea angiogenezei şi a vasculogenezei s-a facut prin expresia imunohistochimică
(CD31, CD34), evaluarea expresiei unor factori tisulari implicaţi în remodelarea angioarhitecturii
endometriale şi în implantare.
În lotul de studiu cu avort spontan recurent am găsit răspunsuri negative în 18 cazuri, iar în
11 cazuri o expresie foarte slab pozitivă, în decidua spongioasă am remarcat rare vase CD31
pozitive în celulele endoteliale şi neomogen pozitive în capilarele dilatate.
95%
3
86%
4
81%
5
43%
6
39%
7
Procentul întârzierii în dezvoltare la sarcinile finalizate cu avort
Grading trofoblasticconform vârstei gestaţionale
69.27%
30.73%
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
70%
80%
Expresie redusă CD8 Expresie normală CD8
Expresia CD8
Modificări caracteristice ale interfeței materno-fetale în avortul spontan recurent
13
Elementul important, a fost că la majoritatea cazurilor (18 cazuri cu avort recurent
idiopatic), am avut o expresie negativă pentru CD31, confirmând faptul că vasculogeneza joacă
un rol important în buna evoluţie a sarcinii.
Lotul reprezentat de cazurile cu avort spontan recurent, au prezentat o expresie slab
pozitivă sau chiar pozitivă a CD34 în vase, atât în vasele mari cât și la nivelul vaselor mici
colabate, în vase de la nivelul deciduei din vecinătatea zonelor de necroză și pe alocuri în vasele
din decidua spongioasă, la nivelul vaselor din zonele de deciduă.
Concluzionând asupra rezultatelor studiului nostru, am constatat la imunomarcarea cu CD
31 si CD34 prevalenta unei expresii reduse în probele biologice recoltate de la gravidele cu avort
spontan, într-o proportie covârşitoare
Corelând toate aceste elemente prezente la sarcina compromisă, studiile complexe
efectuate ne-au îndreptăţit să putem stabili un grading histologic al sarcinii compromise prin
avort, care poate fi utilizat în vederea stabilirii unei prezumtive cauze a pierderii sarcinii, dar şi
ca o punere la punct a unei noi clasificări a elementelor implicate în vasculogeneza placentară
din primul trimestru de sarcină.
72.34%
27.66%
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
70%
80%
Expresie redusă CD31 Expresie normală CD31
Expresia CD31
69.32%
30.68%
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
70%
80%
Expresie redusă CD34 Expresie normală CD34
Expresia CD34
Modificări caracteristice ale interfeței materno-fetale în avortul spontan recurent
14
O caracteristică a expresiei VEGF la lotul pacientelor cu avort spontan recurent a fost
expresia variabilă a VEGF-C.
Probabil că această variabilitate a expresiei VEGF, poate duce la o vasculogeneză
imperfectă care ameninţă evoluţia sarcinii.
Am remarcat o distribuţie neuniformă a expresiei CD56, existând zone cu o densitate mare
a celulelor cu expresie pozitivă care alternau cu zone în care expresia CD56 era slab pozitivă la
nivelul epiteliului glandular adiacent vilozităților trofoblastice, cu dispunere difuză.
În studiul nostru am întâlnit o expresie normală a celulelor uNK, relevate prin antigenul
CD56, la lotul martor, într-o proporţie de 84,53%.
În schimb, la lotul de studiu, cu avort spontan recurent, expresia CD56 a fost redusă la
71,24% din cazuri, ceea ce ne poate sugera că urmărirea prezenţei acestui tip de celule poate fi
benefică după producerea unui avort spontan, punându-se problema unei imunităţi endometriale
alterate pentru pacientele cu avort spontan recurent.
68.95%
31.05%
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
70%
80%
Expresie redusă VEGF Expresie normală VEGF
Expresia VEGF
71.24%
28.76%
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
70%
80%
Expresie redusă CD56 Expresie normală CD56
Expresia CD56
Modificări caracteristice ale interfeței materno-fetale în avortul spontan recurent
15
Evaluarea complexă prin metode clinice, ecografice, histologice și imunohistochimice a
avortului spontan recurent idiopatic
Am constatat o corelație între rata de întârziere în dezvoltare a trofoblastului și vârsta
gestațională la care are loc avortul spontan, această rată scăzând odată cu creșterea vârstei
gestaționale.
În urma evaluării imunohistochimice am constatat o reducere a expresiei anticorpilor luați
în studiu în cazul probelor provenite de la pacientele cu avort spontan recurent idiopatic
comparativ cu cele provenite de la pacientele din lotul martor. Dintre aceștia reduceri mai
importante am observat în cazul CD31 și CD8. De asemenea pentru toți anticorpii studiați am
observat expresii mult mai reduse în cazul grupului de vârstă gestațională de 5-6 săptămâni.
Lotul studiat CD8 CD31 CD34 CD56
Avort spontan recurent idiopatic 5-6 săptămâni
-/+ - + +
Avort spontan recurent idiopatic 7-8 săptămâni
+ -/+ + +/++
Avort spontan recurent idiopatic 9-10 săptămâni
+ -/+ +/++ +/++
Avort spontan recurent idiopatic 11-12 săptămâni
+ -/+ +/++ +/++
Avort la cerere –lot martor +++ ++ +++ +++
Am observat o bună concordanță a datelor din studiul histologic cu parametrul de corelare
a grosimii trofoblastice. Această observație este valabilă pentru sarcinile finalizate prin avort
spontan după săptămână a 6-a de gestație, sarcinile mai mici având un grad mai scăzut de
concordanță a celor doi parametri.
0102030405060708090
5-6săptămâni
7-8săptămâni
9-10săptămâni
11-12săptămâni
ASRNI ASNR Martor
Frecvența întârzierilor în grading-ul histologic al
trofoblastului (%)
Modificări caracteristice ale interfeței materno-fetale în avortul spontan recurent
16
În urma acestui studiu am putut stabili o legătură, în conformitate și cu studiile din
literatura de specialitate, între avortul spontan recurent și dezvoltarea defecuoasă a patului
placentar, în sensul unei invazii trofoblastice necorespunzătoare și unei transformări limitate a
arterelor spiralate materne. Din punct de vedere histologic, stratul trofoblastic este subțire și
discontinuu, iar infiltrarea trofoblastică atât a lumenului vaselor endometriale cât și a deciduei
este redusă sau absentă în mare parte din cazurile cu avort spontan recurent.
CONCLUZII FINALE
În studiul nostru incidența avortului spontan recurent a fost de 19,02% din totalul
pacientelor cu avort spontan . Incidența avortului spontan recurent idiopatic a fost de
67,44% din numărul pacientelor cu avort spontan recurent și de 12,83% din totalul
pacientelor cu avort spontan.
Comparând vârstele pacientelor cu avort spontan recurent cu cele ale celorlalte paciente
din lotul de studiu am obținut o diferență înalt semnificativă statistic (p Mann-Whitney <
0.0001). Astfel, pacientele cu avort spontan recurent din studiul nostru au avut o medie
de vârstă de 32,3 ani, în timp ce media de vârstă a celorlalte paciente cu avort spontan ,
dar fără recurență a fost de 27,85 ani.
Din grupul celor 43 de paciente cu avort spontan recurent în 14 cazuri investigațiile
efectuate au relevat prezența unei patologii asociate care poate fi incriminată în etiologia
avortului spontan.
0102030405060708090
5-6săptămâni
7-8săptămâni
9-10săptămâni
11-12săptămâni
Întârziere în dezvoltareahistologică
Parametrul de corelare a grosimii trofoblastului≥ 3
Modificări caracteristice ale interfeței materno-fetale în avortul spontan recurent
17
La lotul de studiu în care sarcinile care s-au finalizat cu avort spontan, rata de creştere a
sacului gestaţional a fost de 0,63 mm/zi, comparativ cu 1,32 mm/zi la sarcinile din lotul
martor.
Valorile obținute sugerează că diferența dintre mărimea sacului embrionar şi lungimea
cranio-caudală a embrionului cuprinsă între 5,5 și 7,5 mm poate fi considerată un
indicator de prognostic bun pentru evoluția ulterioară a sarcinii. Existența unor valori
situate în afara intervalului sus-menționat poate reprezenta un semnal de alarmă,
sugerând un prognostic nefavorabil.
Sarcinile care prezintă un parametru de corelare a grosimii trofoblastului mai mare de 3
necesită o atentă monitorizare ultrasonică datorită riscului crescut de avort spontan.
Valori crescute ale parametrului de corelare a grosimii trofoblastice, de peste 3 au fost
întâlnite într-un procent semnificativ de cazuri cu avort spontan – 68%, sugerând defectul
de placentație, comparativ cu procentul de doar 5% în cazul lotului martor
A fost realizat un grading al trofoblastului conform vârstei de gestaţie cu ajutorul
materialelor recoltate din sarcinile cu evoluţie normală, la care gravidele au solicitat
întreruperea sarcinii. Acesta ar putea servi pentru determinarea varstei de sarcina la
avorturile incomplete spontane sau provocate prezentate in practica curenta, precum si la
aprecierea normalitatii in dezvoltarea placentatiei la avortul spontan recurent.
Imunomarcarea CD56 la cele două loturi de studiu, au arătat o expresie redusă de 71,24%
la probele biologice recoltate de la gravidele cu avort spontan, faţa de 84,53% expresie
crescută la lotul martor.
Urmarind expresia CD8 la cazurile cu avort spontan, am remarcat o expresie slaba a
acestui marker imunohistochimic în 69,27% din cazuri.
Am remarcat la imunomarcarea CD 31 si CD34 prevalenta unei expresii reduse in
probele biologice recoltate de la gravidele cu avort spontan, intr-o proportie covarsitoare:
imunomarcaj CD31 - expresie redusa in 72,34%, iar la imunomarcaj CD34 expresie
redusa in 69,32% din cazuri.
La imunomarcarea cu anticorpul VEGF am întâlnit o pozitivitate variabilă atât ca
distribuție, cât și ca intensitate. Probabil că această variabilitate a expresiei VEGF, poate
duce la o vasculogeneză imperfectă care poate determina întreruperea evoluţiei sarcinii.
Modificări caracteristice ale interfeței materno-fetale în avortul spontan recurent
18
Bibliografie selectivă
1. Adelowo OO , Adetoro OO, Recurrent pregnancy loss and antiphospholipid syndrome:
an overlooked association. Afr J Med Med Sci, 2010;39(3):227-31
2. Anumba DO, El Gelany S, Elliott SL, Li TC, Circulating levels of matrix proteases and
their inhibitors in pregnant women with and without a history of recurrent pregnancy loss.
Reprod Biol Endocrinol, 2010;8:62.
3. Bajo J, Moreno-Calvo FJ, Martinez-Cortes L, Haya FJ, Rayward J, Is trophoblastic
thickness at the embryonic implantation site a new sign of negative evolution in first trimester
pregnancy? Hum Reprod 2004; 15: 1629–1631.
4. Bansal AS, Bajardeen B, Shehata H, Thum MY.Recurrent miscarriage and
autoimmunity. Expert Rev Clin Immunol, 2011 Jan;7(1):37-44.
5. Bazer FW, Wu G, Spencer TE, Johnson GA, Burghardt RC, Bayless K, Novel pathways
for implantation and establishment and maintenance of pregnancy in mammals. Mol Hum
Reprod, 2010;16(3):135-52.
6. Cartwright JE,Fraser R,Leslie K,Wallace AE,James JL, Remodelling at the maternal-
fetal interface: relevance to human pregnancy disorders. Reproduction, 2010;140(6):803-13
7. Chen L, Quan S, Li H, Chen C, Xing F, Yu Y, A comparison of endometrial and
subendometrial vascularity assessed by three-dimensional ultrasonography and power Doppler
angiography between healthy fertile women and women with unexplained primary recurrent
miscarriage. Fertil Steril, 2011;95(3):1127-9
8. Chen SJ, Liu YL, Sytwu HK, Immunologic regulation in pregnancy: from mechanism
to therapeutic strategy for immunomodulation. Clin Dev Immunol, 2012;2012:258391
9. de Jong PG, Goddijn M, Middeldorp S, Testing for inherited thrombophilia in recurrent
miscarriage. Semin Reprod Med, 2011;29(6):540-7
10. Dimitriadis E, Nie G, Hannan NJ, Paiva P, Salamonsen LA, Local regulation of
implantation at the human fetal-maternal interface, Int. J. Dev. Biol, 2010; 54: 313-322
11. Guzeloglu-Kayisli O, Basar M, Arici A, Basic aspects of implantation, Reprod.
Biomed. Online, 2007;15(6):728-39
12. Harris LK, IFPA Gabor Than Award lecture: Transformation of the spiral arteries in
human pregnancy: Key events in the remodelling timeline, Placenta 32, Supplement B,
Trophoblast Research, 2011; 25: S154eS158
Modificări caracteristice ale interfeței materno-fetale în avortul spontan recurent
19
13. Jauniaux E, Burton GJ, Pathophysiology of histological changes in early pregnancy loss.
Placenta, 2005; 26: 114–123.
14. Kiefer F, Siekmann AF, The role of chemokines and their receptors in angiogenesis.
Cell Mol Life Sci, 2011;68:2811-30.
15. King K, Smith S, Chapman M, Sacks G, Detailed analysis of peripheral blood natural
killer (NK) cells in women with recurrent miscarriage. Hum Reprod, 2010;25(1):52-8
16. Knöfler M, Critical growth factors and signalling pathways controlling human
trophoblast invasion. Int J Dev Biol, 2010;54(2-3):269-80.
17. Lash GE, Innes BA, Drury JA, Robson SC, Quenby S, Bulmer JN, Localization of
angiogenic growth factors and their receptors in the human endometrium throughout the
menstrual cycle and in recurrent miscarriage. Hum Reprod, 2012;27(1):183-95.
18. Manolea MM, Gavrilă OA, Popescu FC, Novac L, Mateescu GO, The importance of
immunohistochemical evaluation of the vascular changes from the decidua and placenta in
recurrent pregnancy loss. Romanian Journal of Morphology and Embryology, 2012;53(2):363-8.
19. Moffett-King A, Natural killer cells and pregnancy. Nature Reviews. Immunology,
2002; 2:656–663.
20. Mogoantă Laurentiu, Popescu Carmen Florina, Georgescu Claudia Valentina, Comănescu
Violeta, Pirici Daniel – “Ghid de tehnici de histologie, citologie si imunohistochimie” - Editura
Medicală Universitară , Craiova 2007
21. Novac Liliana, Cernea Nicolae, Georgescu Claudia, Niculdescu Mihaela, Pleșea Emil,
Căpitănescu Răzvan, Comănescu Alexandru, Manolea Magdalena – Avort recurent. Implicarea
sistemului matrix metaloproteinazelor. Ed. Medicală Universitară, Craiova, 2009
22. Novac L, Niculescu M, Manolea MM, Iliescu D, Georgescu CV, Comănescu A,
Cernea N, Enache A, The vasculogenesis--a possible histological identification criterion for the
molar pregnancy. Romanian Journal of Morphology and Embryology 2011;52(1):61-7.
23. Papaioannou GI, Syngelaki A, Poon LC, Ross JA, Nicolaides KH Normal ranges of
embryonic length, embryonic heart rate, gestational sac diameter and yolk sac diameter at 6-10
weeks. Fetal Diagn Ther. 2010;28(4):207-19.
24. Park DW, Lee HJ, Park CW, Hong SR, Kwak-Kim J, Yang KM, Peripheral blood NK
cells reflect changes in decidual NK cells in women with recurrent miscarriages. Am J Reprod
Immunol 2010;63:173-80.
Modificări caracteristice ale interfeței materno-fetale în avortul spontan recurent
20
25. Plaisier M, Dennert I, Rost E, Koolwijk P, van Hinsbergh VW, Helmerhorst FM,
Decidual vascularization and the expression of angiogenic growth factors and proteases in first
trimester spontaneous abortions, Hum Reprod, 2009, 24(1):185–197.
26. Reljic M, The significance of crown–rump length measurement for predicting adverse
pregnancy outcome of threatened abortion. Ultrasound Obstet Gynecol, 2004; 17: 510–512.
27. Richter KS, The importance of growth factors for preimplantation embryo
development and in-vitro culture. Curr Opin Obstet Gynecol,2008;20(3):292-304.
28. Saravelos SH, Li TC, Unexplained recurrent miscarriage: how can we explain it? Hum
Reprod, 2012 Jul;27(7):1882-6.
29. Scaife PJ, Bulmer JN, Robson SC, Innes BA, Searle RF, Effector activity of decidual
CD8+ T lymphocytes in early human pregnancy.Biol Reprod, 2006;75(4):562-7.
30. Tang AW, Alfirevic Z, Quenby S, Natural killer cells and pregnancy outcomes in
women with recurrent miscarriage and infertility: a systematic review, Hum Reprod, 2011; 26
(8):1971–80
31. Torry DS, Leavenworth J, Chang M, Maheshwari V, Groesch K, Ball ER, Torry RJ,
Angiogenesis in implantation, J Assist Reprod Genet, 2007; 24:303–315
32. van Mourik MSM, Macklon NS, Heijnen CJ, Embryonic implantation: cytokines,
adhesion molecules, and immune cells in establishing an implantation environment, J. Leukoc. Biol,
2009; 85: 4–19
33. WongHS, CheungYK, Sonographic study of the decidua basalis in early pregnancy
loss. Ultrasound Obstet Gynecol,2010;36(3):362-7
34. Yoshinaga K, Two concepts on the Immunological aspect of Blastocyst Implantation,
JReprodDev, 2012;56:196-203
Top Related