CURS 12 + 13 13 ianuarie 2014
GENETICA MEDICINA DENTARA
AUTOR: PROF.DR. EMILIA SEVERIN
UMF Carol Davila Bucuresti
Genetica MD
Curs 12 - A nu se copia sau distribui fara copyright
GENETICA MD
Curs 12 - A nu se copia sau distribui fara copyright
16
POPULATIA UMANA se caracterizeaza prin DIVERSITATE GENETICA.
Rasele nu reprezinta populatii umane distincte genetic.
1. CARACTERE FIZICE VIZIBILE: culoarea pielii, parului, ochilor, inaltime, greutate, etc.
2. COMPORATAMENT 3. ABILITATI: intelectuale, artistice, sportive,etc. 4. SUSCEPTIBILITATEA LA IMBOLNAVIRE:
infectie virala, cancer, etc..
MODIFICARI: 1. ale materialului
genetic 2. ale factorilor de
mediu INTERACTIUNI - intre structura
genetica si factorii din mediul inconjurator.
GENETICA MD
Curs 11 - A nu se copia sau distribui fara copyright
MUTATIA
DEFINITIE: orice modificare
accidentala, permanenta si
ereditara a secventei de
nucleotide ADN.
CARACTERISTICI: se poate produce in orice tip de celula, in orice stadiu al
ciclului celular si in orice perioada ontogenetica.
CONSECINTE: genereaza
variante alelice astfel ca, apar indivizi care nu
sunt identici genotipic iar la
nivel de populatie se constituie polimorfisme
genetice.
MUTATIE DIVERSITATE SELECTIE - EVOLUTIE
MUTATIA GENICA
Genetica MD
Curs 12 - A nu se copia sau distribui fara copyright
DEFINITIE: modificari permanente si ereditare ale secventei de
nucleotide sau aranjarii unor regiuni din ADN.
GENAADN
Culoarea ochilor (ochi negri)
M 1 M 2
Variant / alelnormal
Variant / alelanormal
OCHI ALBAOCHI ALBATRITRI ALBINISM OCULARALBINISM OCULAR
CARACTERmutaie 1 mutaie 2
U.M.F IAI
Genetica MD
Curs 12 - A nu se copia sau distribui fara copyright
MUTATIA GENICA
Genetica MD
Curs 12 - A nu se copia sau distribui fara copyright
MUTATIA GENICA TIPURI
MUTATIE SIMPLA: - modificare a unei secvente unice de
ADN (microleziuni).
RECOMBINARI GENICE ABERANTE:
- Modificare a unei parti a genei sau
chiar intreaga gena (macroleziuni).
MUTATII STABILE/FIXE
MUTATII INSTABILE/ DINAMICE
In functie de modificarea produsa
in secventa de nucleotide ADN:
SUBSTITUTII NUCLEOTIDICE DELETII INSERTII INVERSII
MUTATIA GENICA MECANISME de PRODUCERE
MUTATIE la LOCUL DE DECUPARE A INTRONILOR
Genetica MD
Curs 13 - A nu se copia sau distribui fara copyright
Perturb matisarea corect avnd ca efect:
- excluderea unui exon - pstrarea unui intron - includerea unei secvene din intron
n transcriptul matur (ARNm matur)
Curs 12 - A nu se copia sau distribui fara copyright
MUTATIE GENICA PRIN EXPANSIUNEA REPETITIILOR TRINUCLEOTIDICE
ADN
REPETITII TRINUCLEOTIDICE
REPETITIILE CAG adauga un lant de glutamine in lantul polipeptidic.
Genetica MD
Curs 12 - A nu se copia sau distribui fara copyright
SUBSTITUTIA DE BAZE (mutatia punctiforma)
- reprezinta inlocuirea unui
singur nucleotid ;
- este cel mai frecvent tip de
mutatie observat la om ;
- efectul substitutiei
asupra informatiei
genetice depinde de localizarea
inlocuirii : exon, intron sau secvente
reglatoare.
MUTATIA GENICA se PRODUCERE prin:
Genetica MD
Curs 12 - A nu se copia sau distribui fara copyright
SUBSTITUTIA NUCLEOTIDICA (produsa prin erori de replicare sau leziuni provocate in
ADN de factori mutageni)
Substitutiile sunt grupate in doua categorii
distincte :
1. TRANZITII
caz in care pirimidinele
sau purinele se inlocuiesc cu o baza de acelasi
tip ;
2. TRANSVERSII caz in care pirimidinele inlocuiesc purinele si viceversa ;
Raportul
tranzitii/trans-versii este de
2 :1.
MUTATIA GENICA MECANISME DE PRODUCERE
EFECTELE SUBSTITUTIILOR ASUPRA INFORMATIEI GENETICE
MUTATIA PUNCTIFORMA
poate fi :
TACUTA (MUTA) (s-a inlocuit al treilea
nucleotid din codon dar se formeaza un codon
sens sinonim), fara efect ;
CU SENS GRESIT / MISSENS
( este inlocuit primul sau al doilea nucleotid din codon formandu-se un
alt codon sens) ;
NON-SENSE (inlocuirea unui
nucleotid din codon are ca efect aparitia unui
codon non-sens sau stop prematur rezultand o proteina trunchiata).
Genetica MD
Curs 12 - A nu se copia sau distribui fara copyright
MUTATIA PUNCTIFORMA
Normal:
Missense:
Nonsense:
DAN ARE DOI LEI NOI.
DAN AGE DOI LEI NOI.
DAN ARE.
Genetica MD
Curs 12 - A nu se copia sau distribui fara copyright
MUTATIE PUNCTIFORMA: modificarea unui singur nucleotid
(a unei perechi de baze in ADN bicatenar)
Genetica MD
Curs 12 - A nu se copia sau distribui fara copyright
Mutatia TACUTA (SINONIMA)
Genetica MD
Curs 12 - A nu se copia sau distribui fara copyright
Mutatia MISSENS
Aminoacizi: Glu = acid glutamic; Asp = acid aspartic
Genetica MD
Curs 12 - A nu se copia sau distribui fara copyright
SECVENTA NORMALA a LANTULUI BETA al HbA1
SECVENTA MUTANTA a LANTULUI BETA al HbS
MUTATIA PUNCTIFORMA: MISSENS
Genetica MD
Curs 12 - A nu se copia sau distribui fara copyright
Mutatia NONSENS
Genetica MD
Curs 12 - A nu se copia sau distribui fara copyright
DELETIA sau pierderea de nucleotide
(multiplu de trei) din codon.
INSERTIA sau aditia de
nucleotide (multiplu de trei)
in codon.
Daca numarul nucleotidelor deletate sau inserate nu este un multiplu de trei atunci se
produce o defazare a cadrului de lectura a genei, apare un mesaj gresit, iar
mutatia se numeste FRAMESHIFT.
- daca se pierde un nucleotid din al doilea
codon (G) secventa ADN se schimba si devine 5
ATG AAG CA .. 3.
- secventa ADN normala 5 ATG GAA GCA 3
De exemplu:
MUTATIA GENICA MECANISME DE PRODUCERE
Genetica MD
Curs 12 - A nu se copia sau distribui fara copyright
Mutatia FRAMESHIFT
Genetica MD
Curs 12 - A nu se copia sau distribui fara copyright
ANALOGI AI BAZELOR AZOTATE substituie bazele
azotate ale ADN si predispun la erori de
imperechere a bazelor ;
AGENTI ALKILANTI introduc gruparea
alkil in bazele azotate si predispun
la substitutii de baze ;
AGENTI INTERCALATI se intercaleaza intre bazele azotate ale ADN si favorizeaza
aditia sau pierderea de baze azotate ;
ACID NITROS produce
dezaminarea purinelor si
pirimidinelor.
MUTAGENII CHIMICI clasificati dupa mecanismul lor de actiune :
Genetica MD
Curs 12 - A nu se copia sau distribui fara copyright
MUTAGENII FIZICI :
- radiatiile ultraviolete produc dimeri pirimidinici ; -
radiatiile ionizante produc rupturi mono-
sau bicatenare ale ADN.
MUTAGENII FIZICI
MUTATIILE SUNT CAUZA PRINCIPALA DE BOALA LA OM
Noi TESTE GENETICE
Curs 12 - A nu se copia sau distribui fara copyright
Genetica MD
Genetica MD
Curs 12 - A nu se copia sau distribui fara copyright
Mutatiile pot avea consecinte patologice
majore pentru ca altereaza functia unei
proteine.
Efectul fenotipic depinde de tipul de actiune al mutatiei asupra functiei proteinei
sintetizate de gena care a suferit mutatia :
1. pierderea functiei;
2. castigul de functie;
3. dobandirea de proprietati noi de
catre proteina mutanta;
4. expresia inadecvata a genei ca timp (expresie
heterocrona) sau ca localizare (expresie
ectopica).
EFECTUL FENOTIPIC AL MUTATIILOR PATOGENE
Alterarea lor determina perturbarea proceselor energetice fosforilarea oxidativa
( mitocondria este uzina energetica a celulei ).
MUTATIA GENEI MITOCONDRIALE Rata mutatiei este de 10X
mai mare decat in genomul nuclear.
Produce perturbari ale activitatii celulare, traduse prin incapacitatea unor tesuturi si organe de a-si indeplini
functiile specifice (deteriorarea functiilor sistemului nervos, ale celui muscular, ale inimii, rinichiului,
glandelor endocrine si ficatului).
GENELE MITOCONDRIALE sunt vulnerabile la mutatii
CONCLUZII
Mutatia genica este principala sursa de
variabilitate genetica.
Mutatiile genice se produc spontan si uneori
pot cauza fenotipuri anormale.
Genetica MD
Curs 12 - A nu se copia sau distribui fara copyright
unul matern si celalalt patern, ale unei celule somatice.
este un proces natural. recombinarea poate fi
observata la nivel genomic, cromozomial sau genic (conversie genica).
Recombinarea genetica
produce noi combinatii
genetice prin rearanjarea materialului genetic din cele doua
seturi haploide diferite:
RECOMBINARILE GENETICE
RECOMBINAREA GENOMICA
Se realizeaza in cadrul procesului sexual prin asortarea genomurilor din gametii care se unesc pentru a forma zigotul.
RECOMBINAREA INTRA-GENICA
Se produce printr-un crossing-over egal intre doua alele(gene hibrida).
Conversia genica (recombinare omoloaga nealelica).
Genetica MD
Curs 12 - A nu se copia sau distribui fara copyright
RECOMBINARILE GENETICE
RECOMBINAREA CROMOZOMIALA
Se produce in timpul gametogenezei.
Genetica MD
Curs 12 - A nu se copia sau distribui fara copyright
Transferul de gene prin deplasarea unui grup de indivizi dintr-o populatie in alta populatie
diferita genetic.
MIGRATIILE
2
TERATOLOGIE UMANA
TERATOLOGIE UMANA (dismorfologie)
Curs 13 - A nu se copia sau distribui fara copyright ES
Genetica MD
TERATOLOGIA studiaza dezvoltarea embriofetala
anormala (erori de morfogeneza).
DEZVOLTARE EMBRIOFETALA
EMBRION FAT
3
TERATOLOGIE UMANA (dismorfologie)
Curs 13 - A nu se copia sau distribui fara copyright ES
Genetica MD
Anomaliile de dezvoltare pot fi atribuite unor CAUZE
cunoscute, genetice (~45%) si negenetice (~5%), restul de
50% fiind necunoscute ca determinism cauzal.
O anumita anomalie
congenitala poate avea cauze diferite.
4
TERATOLOGIE UMANA (dismorfologie)
Curs 13 - A nu se copia sau distribui fara copyright ES
Genetica MD
ANOMALIILE de DEZVOLTARE definesc defectele morfologice, functionale sau biochimice care se produc ca rezultat al erorilor embriogenezei sau tulburarilor dezvoltarii fetale.
In practica, se foloseste mai frecvent termenul de anomalie congenitala dar CONGENITAL se traduce prin prezent la nastere fara sa implice si cauza care a produs anomalia.
5
TERATOLOGIE UMANA (dismorfologie)
Curs 13 - A nu se copia sau distribui fara copyright ES
Genetica MD
De la conceptie si pana la nastere se pot
produce la embrion si fat diferite defecte:
1. MORFOLOGICE
2. FUNCTIONALE 3. BIOCHIMICE
6
Genetica MD
Curs 13 - A nu se copia sau distribui fara copyright ES
http://www.merckmanuals.com/home/womens_health_issues/drug_use_during_pregnancy/drug_use_during_pregnancy.html?qt=&sc=&alt=
CORDON OMBILICAL
PLACENTA
ALCOOL
MEDICAMENTE
HORMONI
TUTUN (nicotina)
Virusul RUBEOLEI
MERCUR
PLACENTA ASIGURA PROTECTIE RELATIVA FATULUI
PLACENTA
Vase sanguine
fetale Vilozitati coriale
Membrana placentara
Cordon umbilical
Spatiul dintre vilozitati
Vase de sange materne
7
ANOMALIILE CONGENITALE DETERMINATE MEZOLOGIC INFIRMA TEORIA CARE SUSTINEA CA UTERUL ASIGURA PROTECTIE TOTALA
EMBRIONULUI si FATULUI
CAUZELE ANOMALIILOR CONGENITALE (heterogenitate etiologica)
8
FACTORI de
MEDIU
ETIOLOGIE necunoscuta
EREDITATE multifactoriala
ANOMALII CROMOZOMIALE
MUTATII GENICE
CAUZELE ANOMALIILOR CONGENITALE
Identificarea cauzelor care au produs anomalia
este importanta pentru profilaxie si sfat genetic.
Genetica MD
Curs 13 - A nu se copia sau distribui fara copyright ES
9
ANOMALIILE CONGENITALE
Curs 13 - A nu se copia sau distribui fara copyright ES
Genetica MD
Natura erorii de morfogeneza (clasificare
patogenica):
malformatii, disruptii,
deformatii, displazii.
CLASIFICARE:
Manifestarea clinica:
izolate sau asociate.
Severitatea fenotipului:
letale, majore, medii,
minore.
10
Anomalie produsa printr-un proces primar, intrinsec si precoce de dezvoltare (morfogeneza) anormala
(EMBRIOPATII). De exemplu, despicaturile labio-maxilo-palatine.
Genetica MD
Curs 13 - A nu se copia sau distribui fara copyright ES
MALFORMATIA CONGENITALA
11
DISRUPTIA CONGENITALA
Anomalie produsa prin distrugerea secundara, extrinseca si tardiva (FETOPATIE) a unei structuri fetale formata initial normal. De exemplu,
amputatiile digitale.
Curs 13 - A nu se copia sau distribui fara copyright ES
Genetica MD
12
DEFORMAREA CONGENITALA
Anomalie de forma sau pozitie a unei parti a corpului, produsa prin compresia si deformarea unei regiuni
formate normal ca morfologie si structura (FETOPATIE). De exemplu, piciorul stramb congenital.
Curs 13 - A nu se copia sau distribui fara copyright ES
Genetica MD
13
DISPLAZIA CONGENITALA
Anomalie congenitala produsa prin organizarea celulara anormala a unui tesut rezultand modificari
structurale. De exemplu, displaziile osoase si ectodermale.
Curs 13 - A nu se copia sau distribui fara copyright ES
Genetica MD
14
TERATOLOGIE UMANA (dismorfologie)
Curs 13 - A nu se copia sau distribui fara copyright ES
Genetica MD
Producerea si dezvoltarea anomaliilor de dezvoltare induse de agentii teratogeni fac obiectul de studiu al teratogenezei
( teras, -astos = monstru si genesis=aparitie).
Un agent extern care produce o anomalie congenitala prin interferarea dezvoltarii
embriofetale este numit TERATOGEN.
Agenti externi cu risc mare de teratogeneza:
agenti biologici, agenti chimici, agenti fizici, starea fiziologica sau patologica a
mamei. 15
TERATOLOGIE UMANA (dismorfologie)
Curs 13 - A nu se copia sau distribui fara copyright ES
Genetica MD
Efectele unui teratogen depind de :
- TIMPUL EXPUNERII ( momentul in care a fost administrat
femeii insarcinate )
- DOZA PRIMITA
- SUSCEPTIBILITATEA GENETICA
a mamei / fatului la actiunea unui teratogen care explica de ce nu se
produc intotdeauna anomalii congenitale dupa expunerea la teratogeni a femeii insarcinate
16
Curs 13 - A nu se copia sau distribui fara copyright ES
Genetica MD
TIMPUL EXPUNERII ( momentul in care a fost
administrat femeii insarcinate ) expunerea in perioada
organogenezei are consecinte grave, fiecare organ avand o perioada critica, de maxima
vulnerabilitate.
ORAR EMBRIONAR care corespunde perioadei de
formare a organelor.
TERATOLOGIE UMANA (dismorfologie)
17
Curs 13 - A nu se copia sau distribui fara copyright ES
Genetica MD
SUSCEPTIBILITATEA LA TERATOGENI PENTRU DIFERITE SISTEME DE ORGANE, IN FUNCTIE DE VARSTELE DE DEZVOLTARE
DEZVOLTARE EMBRIONARA (saptamani) PERIOADA FETALA (saptamani) CONCEPTIE
AVORT
SISTEM NERVOS CENTRAL
INIMA
MEMBRE SUPERIOARE
MEMBRE INFERIOARE
URECHE
OCHI
PALAT
DINTI ORGANE
GENITALE EXTERNE
MALFORMATII MAJORE MALFORMATII MINORE SI ANOMALII FUNCTIONALE 18
Curs 13 - A nu se copia sau distribui fara copyright ES
Genetica MD
EXPUNERE
EFECTUL
AVORT SPONTAN
MALFORMATII CONGENITALE
GREUTATE MICA LA NASTERE
TULBURARI DE DEZVOLTARE
ALCOOL
X
X
X
X
ANESTEZICE
GAZOASE
X
X
-
-
PLUMB
X
-
X
X
SOLVENTI ORGANICI
X
X
-
X
FUMAT
X
X
X
-
EXPUNEREA LA TERATOGENI ASOCIATA UNOR EFECTE REPRODUCTIVE ADVERSE
20
Curs 13 - A nu se copia sau distribui fara copyright ES
Genetica MD
INFECTIE EFECTE Virusul rubeolei Microcefalie, cataracta, retinita,
malformatii cardiace Citomegalovirus Corioretinita, surditate,
microcefalie Virusul Herpes simplex Microcefalie, microftalmie
Virusul Varicela zoster Microcefalie, malformatii oculare,digitale, defecte
cutanate Parazitul Toxoplasma
gondii Microcefalie/hidrocefalie, cataracta, corioretinita,
surditate Spirocheta Treponema
pallidum Hidrocefalie, osteite
INFECTII CU EFECTE TERATOGENE CERTE
21
AGENTI TERATOGENI BIOLOGICI: TESTUL TORCH
Curs 13 - A nu se copia sau distribui fara copyright ES
Genetica MD
Infectiile trec transplacentar de la mama la fat; testul consta in analiza sangelui prin care se
determina titrul de anticorpi specifici implicati in infectiile grupului Torch.
Acronim pentru un grup de infectii intrauterine care provoaca anomalii congenitale la fat:
Toxoplasma, Other infections (sifilis, varicela, oreion, parvovirus, HIV, hepatita B), Rubella,
Citomegalovirus, Herpes simplex.
22
AGENTI CHIMICI TERATOGENI
AGENT CHIMIC EFECTE
Alcoolul Dismorfie cranio-faciala, malformatii cardiace, microcefalie si anomalii ale SNC
Anticonvulsivante (fenitoina)
Malformatii cardiace, despicatura palatina, hipoplazie digitala
Retinoizii Hidrocefalie, malformatii auriculare si oculare, absenta timusului
Tetraciclina Hipoplazia smaltului dentar, discromie dentara
Genetica MD
Curs 13 - A nu se copia sau distribui fara copyright ES
23
SCREENING GENETIC
Curs 13 - A nu se copia sau distribui fara copyright ES
Genetica MD
DEFINITIE:
- identificarea intr-o populatie definita a unor persoane cu o anumita boala sau anomalie genetica, inaintea aparitiei
simptomelor clinice, in stadiu
presimptomatic.
28
SCREENING GENETIC
Genetica MD
Curs 13 - A nu se copia sau distribui fara copyright ES
SCOP:
- recunoasterea timpurie a unei boli sau a unui genotip anormal
astfel ca, printr-o interventie precoce, adecvata, procesele
patogenice sa poata fi prevenite sau
persoanele implicate sa poata lua o decizie
reproductiva informata.
29
TIPURI DE SCREENING GENETIC
1. SCREENING
POPULATIONAL
- Screening prenatal
-Varsta materna peste 35 ani -Alfa fetoproteina anormala in serul matern -Quadruplu test anormal Ecografie fetala
- Screening neonatal (sange, urina)
-Fenilcetonurie -Hipotiroidie congenitala -Aminoacidopatii
- Screening heterozigoti in anumite grupuri etnice
-Talasemie, sicklemie - Fibroza chistica - Boala Tay-Sachs
2.
SCREENING FAMILIAL
- Presimptomatic Boala Huntington, cancer de san, cancer de colon
- La purtatorii sanatosi de anomalii cromozomiale echilibrate
Translocatii
- La heterozigotii in boli recesive : autozomale sau legate de X
Fibroza chistica, distrofie musculara Duchenne
- Premutatii Sindromul X fragil
Genetica MD
Curs 13 - A nu se copia sau distribui fara copyright ES
30
TESTE GENETICE
Curs 13 - A nu se copia sau distribui fara copyright ES
Genetica MD
Teste medicale care identifica modificari ale cromozomilor, genelor sau proteinelor, asociate cu anumite tulburari genetice.
Confirma sau infirma o anumita suspiciune legata de o conditie genetica.
In momentul de fata, sunt disponibile cateva sute de teste genetice existand posibilitatea dezvoltarii unor teste noi.
Sunt benevole dar decizia trebuie discutata cu un medic genetician ( beneficii, limite, aspecte sociale, emotionale).
31
TESTE DE PREDICTIE in momentul testarii individul nu are niciun simptom al afectiunii pentru care se face testarea. Scopul este de a prezice viitorul risk de dezvoltare a afectiunii.
TESTAREA PRECOCE in momentul testarii individul nu are niciun simptom asociat afectiunii pentru care se face testarea, dar afectiunea exista si progreseaza fara manifestari. Scopul este detectarea precoce.
TESTE DE DIAGNOSTIC in momentul testarii individul prezinta semnele si simptomele care pot fi cauzate de afectiunea pentru care se face testarea. Scopul este de a diagnostica.
TESTE GENETICE
32
TIPURI DE TESTE GENETICE
Curs 13 - A nu se copia sau distribui fara copyright ES
Genetica MD
Teste de screening neonatal
Teste pentru diagnostic
Testarea heterozigotilor
Teste prenatale
Testare preimplantatorie
Teste presimptomatice (predictive)
Teste utilizate in medicina legala (forensic testing)
33
ECOGENETICA si FARMACOGENETICA
Curs 13 - A nu se copia sau distribui fara copyright ES
Genetica MD
ECOGENETICA umana studiaza raspunsurile variate ale indivizilor
(raspunsuri determinate genetic) la actiunea factorilor externi (chimici, fizici, infectiosi,etc.). Dintre factorii externi cu care omul vine in contact fac parte si
medicamentele.
FARMACOGENETICA studiaza variatiile raspunsului individual la
administrarea unui medicament, variatii controlate de structura genetica a
individului. Medicamentele pot precipita sau agrava unele tulburari ereditare.
Avand in vedere ca medicamentele reprezinta o mica parte dintre agentii de
mediu care agreseaza organismul uman, conceptul de ecogenetica este mai larg si include si farmacogenetica.
Studiul variatiilor individuale la actiunea unor medicamente este util in practica
medicala pentru profilaxia individualizata, personalizata pentru
pacient.
35
FARMACOGENETICA
Curs 13 - A nu se copia sau distribui fara copyright ES
Genetica MD
S-a observat ca un acelasi medicament administrat in aceiasi doza, pe aceiasi cale, la bolnavi cu aceiasi afectiune, varsta si sex, produce efecte diferite:
- terapeutice
- toxice
- reactii adverse chiar fatale in unele cazuri
Din momentul patrunderii medicamentului in organism si pana la eliminarea lui, medicamentul este absorbit, transportat si distribuit la situsurile sale de actiune, unde va interactiona cu tintele terapeutice. In procesele de metabolizare, medicamentul sufera o serie de transformari biochimice in care sunt implicate mai multe proteine functionale (receptori, enzime) a caror sinteza este controlata genetic. Orice modificare a cailor de metabolizare cauzata de defecte ale proteinelor implicate ar putea avea ca efect un raspuns anormal din partea organismului.
- lipsa oricarui efect.
36
Folosirea secventierii ADN (amprenta ADN) pentru predictia raspunsului individual la actiunea unui medicament: Medicamente PERSONALIZATE Determinarea eficacitatii sau toxicitatii unui
medicament.
FARMACOGENOMICA
38
Raspunsul organismului la actiunea medicamentelor reprezinta un tip special de interactiune ereditate-mediu si
difera de la un individ la altul.
Curs 13 - A nu se copia sau distribui fara copyright ES
Genetica MD
Variabilitatea farmacocinetica explica diferentele privind absorbtia, rata de metabolizare si eliminare a medicamentului si a catabolitilor sai; un medicament, administrat in aceiasi doza mai multor pacienti, se va gasi in concentratii (plasmatica, tisulara) diferite la acestia pentru ca exista diferente individuale in ceea ce priveste: absorbtia, distribuirea, metabolizarea si eliminarea medicamentului.
Variabilitatea farmacodinamica - reflecta polimorfismele proteinelor de transport al medicamentelor in organism si polimorfismul genetic ce influenteaza tintele medicamentelor.
39
FARMACOGENETICA
Tulburari farmacogenetice (accidente farmacogenetice)
Curs 13 - A nu se copia sau distribui fara copyright ES
Genetica MD
1.ACATALAZIA:
- este o tulburare farmacogenetica rara, ereditara, determinata de o
mutatie autozomala recesiva ( gena CAT, 11p13) care se exprima prin
deficienta sau absenta enzimei catalaza.
- In mod normal, enzima este implicata in hidroliza peroxizilor si este produsa in cantitati mari in hematiile umane.
Prezenta ei are rol protector deoarece catalizeaza rapid peroxidul de hidrogen, astfel ca, se opreste
oxidarea hemoglobinei si formarea methemoglobinei.
- Manifestarile clinice ale homozigotilor sunt variabile: usoare ulceratii ale
mucoasei bucale si nazale, sau severe infectii periodontale recurente,
gangrenarea gingiilor, distrugerea osului alveolar si pierderea dintilor. Au
fost descrise mai multe variante genetice cu o distributie geografica
particulara: Japonia, Coreea, Europa.
40
Tulburari farmacogenetice (accidente farmacogenetice)
Curs 13 - A nu se copia sau distribui fara copyright ES
Genetica MD
2.ACETILAREA IZONIAZIDEI
- izoniazida este un medicament folosit in terapia tuberculozei fiind un agent
tuberculostatic.
- metabolizarea medicamentului se face in ficat in prezenta N-acetil-
transferazei (NAT localizata pe 8p23).
- in populatia umana exista doua grupe de indivizi:
acetilatorii rapizi si acetilatorii lenti (au frecvent simptome
toxice).
- viteza acetilarii izoniazidei este determinata genetic:
acetilatorii lenti sunt homozigoti pentru o mutatie a
genei NAT. Caracterul se transmite autozomal recesiv.
POPULATIE
ACETILATORI RAPIZI
ACETILATORI NORMALI
ACETILATORI LENTI
41
Variatii genetice in metabolizarea alimentelor
Curs 13 - A nu se copia sau distribui fara copyright ES
Genetica MD
1.ALCOOLISMUL (alcoolul va fi considerat
in aceasta prezentare ca aliment si nu drog)
- este definit drept ansamblul fenomenelor patologice determinate de consumul excesiv si dependenta de bauturi
care contin etanol.
- in metabolizarea hepatica a alcoolului intervin, in
ordine, doua enzime: alcool-dehidrogenaza (ADH) si
acet-aldehid-dehidrogenaza (ALDH). Exista mai multe
variante enzimatice determinate de alele ale genelor ADH si respectiv,
ALDH.
- enzimele implicate in metabolizarea hepatica a alcoolului prezinta un polimorfism astfel ca, indivizii umani difera prin raspunsul organismului la
consumul de alcool etilic (etanol) evidentiindu-se diferente etnice. Imbujorarea faciala (congestia), starea de disconfort, cefaleea care apar
dupa consumul de alcool sunt mai frecvente in populatiile orientale (metabolizeaza mai rapid alcoolul) decat la europeni.
42
METABOLIZAREA ALCOOLULUI
Genetica MD
Curs 13 - A nu se copia sau distribui fara copyright ES
Etanolul este absorbit din stomac si intestin de unde trece in circulatia
sanguina.
Enzima alcooldehidrogenaza (ADH), prezenta in ficat, converteste alcoolul in acetaldehida prin metabolizare hepatica.
Acetaldehida este de circa 30X mai toxica decat alcoolul, acetaldehida este o cauza majora a efectelor asociate consumului de
alcool (betie, mahmureala).
43
Acetaldehida este rapid convertita in acetat prin
intermediul altor enzime acet- aldehid-dehidrogenaza
(ALDH).
Acetatul (acid acetic) este eventual metabolizat in dioxid
de carbon si apa.
METABOLIZAREA ALCOOLULUI
44
Variatii genetice in metabolizarea alimentelor
Curs 13 - A nu se copia sau distribui fara copyright ES
Genetica MD
2. FAVISMUL (deficienta enzimei glucozo-6-fosfat-
dehidrogenaza = G6PD)
- este o anemie hemolitica recurenta indusa de
inhalarea polenului sau ingestia de Vicia faba (bob)
la indivizii cu deficienta enzimei G6PD.
- la persoanele cu deficienta enzimei G6PD pot fi induse
crize de hemoliza si de unele medicamente
oxidante (primachina), antibiotice sulfonamidice
sau naftalen.
46
Variatii genetice in metabolizarea alimentelor
Curs 13 - A nu se copia sau distribui fara copyright ES
Genetica MD
2.FAVISMUL
- G6PD este o enzima eritrocitara implicata in glicoliza eritrocitara; deficienta enzimei este una dintre
cele mai frecvente boli enzimatice peste 400 de milioane de indivizi afectati in intreaga lume. Confera
rezistenta la malarie.
- defectul enzimatic este ereditar transmitandu-se recesiv legat de
cromozomul X; gena mutanta este localizata pe cromozomul X in locusul
Xq28, in apropierea genelor pentru factorul VIII de coagulare a sangelui si
daltonism (defect de perceptie a culorii); exista un numar mare de
variante alelice care determina polimorfismul enzimei si se exprima prin diminuarea activitatii enzimei
G6PD.
- barbatii, hemizigotii, nu au niciun fel de tulburari clinice in conditiile in care nu vin in contact cu agentii
de mediu mentionati.
47
Pentru ilusrarea experimentelor si a mecanismelor moleculare prezentate s-au preluat imagini de pe site-ul:
http://images.google.com www.google.com Understanding Cancer and Related Topics /
National Cancer Institute Pentru clarificarea unor probleme legate de
tematica predata la curs se pot trimite intrebari la adresa:
Genetica MD
REFERINTE ELECTRONICE