1
Antigenul
Sistemul imun are capacitatea fundamentală de a deosebi structurile proprii ale
organismului (self) de cele străine (non-self). Structurile non-self trebuie eliminate prin
mecanismele apărării imune. Termenul de non-self nu arată în mod necesar originea exogenă
a substanței respective. Există molecule sau celule proprii ale organismului care au facut parte
din self, dar au suferit modificări și au devenit non-self.
Antigenul este o substanţă recunoscută ca non-self de către sistemul imun al
organismului. Denumirea de antigen provine din limba greacă (anti=contra şi geano=a naşte,
a genera). Definiția acestuia a suferit modificări, pe măsura achiziției de noi cunoștințe în
imunologia fundamentală. Inițial termenul de antigen desemna orice substanță de origine
exogenă capabilă să inducă formarea de anticorpi și să reacționeze în mod specific cu aceștia.
Această definiție a fost considerată prea restrictivă, pe măsură ce s-a observat că există
antigene de origine endogenă sau antigene care nu induc sinteza de anticorpi, deși sunt
recunoscute de sistemul imun.
Într-o definiție folosită în prezent, termenul de antigen denumește o substanță de
origine endogenă sau exogenă capabilă să determine un răspuns imun și să reacționeze
specific cu moleculele rezultate în urma declanșării acestuia (anticorpi sau receptori celulari).
Această definiție subliniază cele doua proprietăți fundamentale ale antigenului:
imunogenitatea (capacitatea de a induce un răspuns imun) și specificitatea (capacitatea de a
reacționa specific cu produsele sistemului imun activat). Este important de subliniat faptul că
nu toate substanțele non-self prezintă cele doua proprietăți generale.
Imunogenele sunt antigene complete, având atât capacitatea de a declanșa răspuns
imun umoral sau celular, cât și de a se lega de produsele rezultate. Antigenele incomplete
(numite și haptene) sunt capabile să reacționeze cu anticorpii sau receptorii de membrana, dar
nu pot declanșa un răspuns imun, decât daca sunt cuplate cu o alta moleculă (numită carrier).
Au fost descoperite antigene care, deși îndeplinesc caracteristicile fundamentale de
imunogenitate, nu produc răspuns imun umoral sau celular. Acestea au fost denumite
tolerogene, iar semnificația lor imunologică este diferită. Spre desebire de haptene, pe care le
2
putem aprecia ca fiind „indiferente” sistemului imun, tolerogenele activează anumite
mecanisme de inhibiție activă a sistemului imun.
Antigenele cu care organismul vine în contact pot fi solubile sau corpusculate:
Antigenele solubile sunt molecule recunoscute ca non-self. De obicei antigenele
solubile sunt proteine cu greutate moleculară mare, peste 10 kDa. Uneori antigenele
solubile sunt polizaharide, acizi nucleici sau glicolipide.
Antigenele corpusculate sunt structuri non-self mai complexe: virusuri, bacterii,
protozoare, celule străine, celule infectate, celule neoplazice. De fapt, antigenele
corpusculate sunt formate dintr-un număr foarte mare de molecule antigenice. Dintre
ele, cele mai importante pentru recunoaşterea şi distrugerea antigenului corpusculat
sunt antigenele de suprafaţă.
Răspunsul imun nu apare obligatoriu după contactul cu un antigen:
Antigenele care induc un răspuns imun se numesc imunogene.
Antigenele care induc în mod activ supresia răspunsului imun se numesc tolerogene.
Proprietăţile de bază ale antigenelor
Proprietăţile fundamentale ale antigenelor sunt imunogenitatea și antigenitatea.
Imunogenitatea este proprietatea unei substanţe de a declanşa într-un organism un
răspuns imun specific de tip umoral sau celular.
Specificitatea sau antigenitatea este proprietatea unei substanţe de a se combina
specific cu moleculele de recunoaştere a antigenelor, adică cu anticorpii şi cu
receptorii de membrană.
Clasificarea antigenelor în funcţie imunogenitate şi specificitate
În practică nu toate antigenele au ambele proprietăţi. În funcţie de imunogenitate şi de
specificitate, antigenele pot fi de două categorii:
Antigenele complete sunt acele antigene care au specificitate şi imunogenitate.
Antigenele incomplete sunt unele antigene, de dimensiuni foarte mici, care au doar
specificitate. Ele se numesc haptene.
3
Antigenele complete sau imunogene
Antigenele complete au ambele proprietăţi: imunogenitate şi specificitate. Ele sunt
capabile să declanşeze un răspuns imun şi apoi să reacţioneze specific cu anticorpii produşi.
Majoritatea antigenelor din natură, în special cele cu structură proteică, sunt antigene
complete.
Antigenele incomplete sau haptenele
Haptenele au numai specificitate. Ele reacţionează specific, adică se combină cu
receptorii antigen-specifici, respectiv cu anticorpii anti-haptenă, dacă aceştia există. Haptenele
nu au imunogenitate pentru că au o greutate moleculară foarte mică. Haptenele pot declanşa
un răspuns imun doar dacă se cuplează cu macromolecule imunogene numite purtător sau
carrier. Antigenele complete cuprind structuri cu rol de carrier şi de haptenă. Componenta
haptenică determină specificitatea antigenului, în timp ce ansamblul carrier-haptenă este
responsabil de imunogenitate.
Capacitatea unei substanțe de a induce un răspuns imun depinde atât de proprietațile
intrinseci ale acesteia, cât și de anumite caracteristici ale sistemului biologic cu care aceasta
vine în contact. Chiar dacă o anumită moleculă indeplinește toate condițiile pentru a fi
imunogenă, abilitatea ei de a declanșa un răspuns imun va depinde in egală masură de
caracteristicile genetice ale organismului.
Caracteristici intrinseci ale antigenului care influențează răspunsul imun
Cele mai importante proprietăți ce influențează capacitățile imunogenice ale unei
molecule sunt: heterogenitatea structurală, solubilitatea, mărimea, complexitatea chimică,
concentrația, capacitatea de a fi procesată de către celulele prezentatoare de antigen,
administrarea concomitentă a unor adjuvanți.
Solubilitatea
4
Antigenele particulate sau agregate sunt mai imunogene pentru că pot fi preluate mai
uşor de către celulele prezentatoare de antigen, care sunt răspunzătoare pentru declanşarea
răspunsului imun specific. Particulele proteice solubile sunt incapabile să inducă un răspuns în
lipsa agregării.
Greutatea moleculară
Cele mai imunogene substanţe sunt cele cu greutate moleculară peste 100 kDa.
Moleculele cu greutate mică sunt slab imunogene - se cunosc foarte puţine cu greutate
moleculară sub 1000 de daltoni care pot declanşa răspuns imun.
Heterogenitatea structurală
Una dintre caracteristicile fundamentale ale sistemului imun este capacitatea de a
discrimina structurile non-self de cele proprii ale organismului. O moleculă cu o structură
fundamental diferită față de self va declanșa un raspuns mai rapid și mai intens decât o
substanță înrudită structural.
In general, un antigen provenind de la o structură biologică îndepartată filogenetic este
mai imunogen decât un antigen a cărui sursa este un organism înrudit. De exemplu, albumina
serică bovină nu declanșează un răspuns imun când este administrată unui alt individ din
aceeași specie, dar este puternic imunogenă când este administrată la alt animal.
Au fost constatate și excepții de la această regulă. Anumite molecule, cum ar fi
colagenul și hemoproteinele monomerice (citocromul c) au o structură ce s-a conservat de-a
lungul evoluției filogenetice și sunt slab imunogene.
Compoziţia chimică
Imunogenitatea creşte odată cu complexitatea moleculară. Proteinele sunt substanţe
care au, de regulă, capacitatea de a declanşa un răspuns imun eficient datorită structurii
moleculare complexe (primară, secundară, terţiară, cuaternară). Alte molecule (de exemplu
homopolimerii), compuse din unităţi identice repetitive, sunt lipsite de imunogenitate
indiferent de greutatea moleculară.
Anumite tipuri de lipide pot pot fi recunoscute de către limfocite și pot declanșa
răspuns imun. Sunt imunogene doar moleculele lipidice care au și segmente hidrofile (de ex.
5
lanțuri de polizaharide). Capacitatea imunogena a lipidelor are rol important în apărarea față
de anumite bacterii, cum ar fi bacilul Koch, pentru că acesta are un perete celular extern bogat
în structuri lipidice.
Concentrația de antigen
Intensitatea şi tipul de răspuns imun sunt corelate cu doza de antigen. Sub un anumit
nivel prag al concentraţiei de antigen nu se declanşează răspuns imun. Acest fapt poate fi
cauzat fie de încapacitatea activării unui număr suficient de celule imunitare, fie inhibiţiei
specifice a răspunsului imun (fenomen numit toleranță imună). Atunci când este administrată
repetat pe o perioadă mai lungă de timp (câteva săptămâni), o doză subliminală de antigen
poate declanşa în cele din urmă un răspuns imun, prin recrutarea succesivă şi proliferare
celulară.
Sistemul imunitar se bazează pe două compartimente diferite, care acționează
complementar:
Sistemul imun înnăscut (nespecific)
Sistemul imun adaptativ (specific).
Pe măsură ce creşte concentraţia, sunt declanşate mecanismele răspunsului imun
înnăscut. Dacă acestea sunt ineficiente în îndepărtarea agenţilor patogeni şi concentraţia
continuă să crească, se declanşează răspunsul imun adaptativ, a cărui intensitate creşte
proporţional cu concentraţia antigenului.
Peste un anumit nivel al concentraţiei antigenice, răspunsul imun nu mai creşte în
intensitate. La doze foarte mari de antigen răspunsul imun este inhibat în mod specific
(toleranță imuna). Această reglare imună în funcţie de doza antigenului este importantă pentru
eficientizarea răspunsului. Răspunsul imun specific este declanşat doar atunci când cel
înnăscut este depăşit. Acest fapt este important pentru că, de cele mai multe ori, agenţii
patogeni pătrund în număr mic şi pot fi îndepărtaţi în mod eficient de către mecanismele de
apărare locale, care aparţin sistemului imun înnăscut.
Inhibiţia răspunsului imun la doze foarte mari de antigen este considerată un
mecanism important în menţinerea toleranţei faţă de multe substanţe self abundente cum ar fi
proteinele plasmatice.
6
Capacitatea de procesare la nivelul celulelor prezentatoare de antigen
Moleculele cu dimensiuni mari sunt mai imunogene pentru că pot fi mai uşor
fagocitate de către anumite celule cu rol esențial în dinamica răspunsului imunitar - celulele
prezentatoare de antigen (APC). Dimensiunea nu garantează întotdeauna imunogenitatea.
Există molecule mari ce nu pot fi procesate de către APC din cauza absenţei enzimelor
necesare pentru degradarea substanţelor fagocitate.
Adjuvanţii
Intensitatea răspunsului imun poate fi augmentată prin administrarea în acelaşi timp cu
antigenul a unor substanţe numite adjuvanţi. Adjuvantul creşte capacitatea imunogenica a
antigenului, însă diferă de substanţele de tip carrier pentru că nu formează legături stabile
covalente. De asemenea, adjuvanţii au rol mai ales în imunizarea primară, în timp ce
moleculele carrier sunt necesare de fiecare dată când se iniţiază un răspuns imun. Adjuvanţii
sunt folosiţi mai ales în prepararea vaccinurilor.
Adjuvanţii cresc imunogenitatea prin convertirea antigenelor proteice solubile în
forme particulate, care sunt mai uşor preluate de către celulele prezentatoare de antigen. De
asemenea, alţi adjuvanţi conţin structuri de natură bacteriană care stimulează macrofagele şi
celulele dendritice sau pot creşte sinteza de citokine proinflamatorii.
Caracteristici individuale care influențează răspunsul imun
Cele mai importante trăsături individuale sunt genotipul și calea de administrare.
Genotipul
Pot există diferenţe semnificative în ceea ce priveşte obţinerea unui răspuns imun,
atunci când acelaşi antigen este administrat la indivizi diferiţi. Aceste diferenţe sunt cauzate
mai ales de variaţiile individuale la nivelul complexului major de histocompatibilitate (MHC),
o proteină membranară implicată în prezentarea antigenelor. De asemenea, polimorfismul
genelor care codează receptorii pentru antigen ai limfocitelor B şi T şi al genelor care codează
7
diferite proteine cu rol reglator în sistemul imun influenţează intensitatea răspunsului la
imunogene.
Calea de administrare
Calea de administrare a antigenului influenţează atât intensitatea cât şi tipul de răspuns
imun. Antigenele care pătrund pe cale subcutanată declanşează un răspuns imun cu o
intensitate crescută pentru că sunt preluate de anumite APC numite celule Langerhans.
Acestea transportă antigenele la nivelul ganglionilor limfatici locali, unde există condiții
pentru declanșarea unui răspuns imun eficient. În mod similar, antigenele ajunse la nivelul
epiteliului respirator declanşează un răspuns imun eficient.
Calea de pătrundere digestivă prezintă caracteristici speciale. Se declanşează un
răspuns imun local, la nivelul laminei proprii, concomitent cu instalarea unei toleranţe imune
la nivel sistemic.
Pentru antigenele ajunse direct în circulaţia sanguină există un timp de latență mai
mare, până când vor fi preluate de celule prezentatoare de antigen de la nivelul splinei.
Clasificarea antigenelor în funcţie de origine
Cele mai multe antigene au origine exogenă: bacteriile, paraziţii, unele substanţe
chimice industriale, alergenele ca polenul, praful de casă, alergenele alimentare. O altă
categorie importantă este reprezentată de antigenele endogene: autoantigenele, antigenele
virale şi antigenele tumorale.
Autoantigenele sunt antigene proprii care în mod normal sunt sechestrate prin bariere
anatomice. Aceste antigene sunt situate în aşa-numitele „situsuri imunologice privilegiate”,
protejate prin bariere hemato-tisulare cu permeabilitate scăzută pentru substanţele
hidrosolubile. În mod normal autoantigenele nu vin niciodată în contact cu celulele sistemului
imun şi nu induc un răspuns imun. Exemple de astfel de autoantigene sunt: sperma,
cristalinul, ţesutul cerebral şi unele structuri din celulele miocardice.
Deoarece autoantigenele nu sunt cunoscute de către sistemul imunitar, pentru ele nu
există toleranţă imună înnăscută, care există pentru celelalte structuri self cu care limfocitele
vin în contact în cursul traficului lor prin organism. În unele condiții patologice se poate
8
produce desechestrarea acestor autoantigene. Autoantigenele vin în contact cu sistemul imun,
cu dezvoltarea unui răspuns de apărare față de self. Aceste răspunsuri imune autoreactive
determină o patologie autoimună.
Antigenele virale fac parte din categoria antigenelor endogene pentru că virusurile îşi
includ genomul în genomul gazdei. Celula gazdă sintetizează proteinele virale antigenice pe
aceleaşi căi metabolice ca proteinele proprii.
Antigenele tumorale sunt proteine anormale rezultate în urma proceselor de mutație,
care se găsesc pe membranele şi în citoplasma celulelor canceroase. Ele nu se găsesc pe
membranele sau în citoplasma celulelor normale din care a derivat tumora. Prevenirea
apariţiei tumorilor se face prin distrugerea celulelor tumorale izolate, în cadrul unui proces de
imunosupraveghere. Dacă o celulă neoplazică izolată reuşeşte să se dividă şi apare o tumoră
constituită, răspunsul imun împotriva tumorii seamănă cu cel din respingerea grefelor. În
ambele situaţii acţionează în special mecanismele răspunsului imun celular.
Determinanţii antigenici (epitopii)
Determinanţii antigenici sunt segmentele imunologic active ale moleculei de antigen
care se leagă în mod direct de anticorpii sau de receptorii limfocitari specifici. Raportat la
noţiunile precedente, determinanţii antigenici ar cuprinde haptena şi o mică parte din
molecula carrier.
Antigenul este, de obicei, o macromoleculă cu suprafaţa neregulată. O moleculă de
anticorp are contact doar cu un anumit fragment din structura acestuia. Situsul combinativ al
anticorpului şi suprafaţa de antigen pe care o recunoaşte sunt complementare din punct de
vedere al conformaţiei în spaţiu şi al structurii chimice. Regiunea din antigen care se combină
cu anticorpul (sau cu receptorul de membrană) se numeşte determinant antigenic sau epitop.
În general antigenele au un număr foarte mare de posibili determinanţi antigenici, însă
puţini dintre ei sunt recunoscuţi ca non-self de către sistemul imun al organismului receptor.
Restul macromoleculei de antigen este ignorat de sistemul imun al organismului.
De obicei antigenele sunt macromolecule care au mai mulţi determinanţi antigenici.
Aceşti determinanţi pot fi diferiţi din punct de vedere chimic (situaţia cea mai frecventă în
natură) sau identici (la antigenele cu structură repetitivă). Numărul de determinanţi antigenici
9
reprezintă valenţa antigenului. Un antigen polivalent introdus în organism determină un
răspuns imun policlonal, caracterizat prin sinteza mai multor tipuri de anticorpi, fiecare
specific pentru un determinant antigenic.
Regiunea din molecula unui anticorp care se combină cu epitopul se numeşte paratop
sau situs combinativ sau regiune de complementaritate. Epitopul şi paratopul sunt
complementare din punct de vedere al structurii chimice şi al conformaţiei spaţiale.
Structura şi funcţiile determinanţilor antigenici
Determinanţii antigenici au compoziţii chimice variate şi conţin grupări hidrofile
(polare) şi hidrofobe. După structură determinanţii antigenici şi epitopii pot fi liniari sau
conformaţionali. Determinanţii liniari sunt formaţi dintr-un lanţ de aminoacizi sau de
monozaharide în cadrul structurii primare, în timp ce determinanţii conformaţionali apar în
cadrul structurii secundare sau terţiare a moleculei proteice sau glicoproteice.
Organizarea moleculelor proteice cuprinde 4 categorii de structuri:
Structura primară a proteinelor este dată de numărul lanţurilor polipeptidice şi de
structura chimică a fiecărui lanţ polipeptidic, adică de felul şi secvenţa aminoacizilor
din lanţ. Structura primară se realizează în principal prin legăturile peptidice dintre
aminoacizi.
Structura secundară corespunde organizării spaţiale a lanţurilor polipeptidice. Prin
difracţia razelor X de către proteine în stare cristalină sau fibrilară s-au evidenţiat două
tipuri de structuri spaţiale ale catenelor polipeptidice: structura în spirală (α -helix) şi
structura în « foaie pliantă » (structura β). Structura secundară se realizează în
principal prin punţi de hidrogen.
Structura terţiară a proteinelor corespunde modului de legare a lanţurilor
polipeptidice şi depinde de natura legăturilor intercatenare. Cele mai multe sunt
legăturile slabe: punţile de hidrogen şi legăturile prin forţe Van der Waals. Celelalte
tipuri de legături sunt: disulfurice, saline şi esterice.
Structura cuaternară rezultă prin asocierea mai multor molecule ale aceleiaşi
proteine, cum este cazul hemoglobinei, care este un tetramer format din doi monomeri
cu lanţ α şi doi monomeri cu lanţ β. Fiecare din cele 4 lanţuri are structură primară,
10
secundară şi terţiară. Subunităţile sunt fixate prin punţi de hidrogen, forţe Van der
Waals şi legături saline.
Determinanţii antigenici liniari sau secvenţiali
Determinanţii antigenici liniari sau secvenţiali sunt caracterizaţi prin succesiunea
aminoacizilor în lanţul proteic sau a monozaharidelor în lanţurile glicoproteice, în cadrul
structurii primare. Aceştia sunt recunoscuţi doar de receptorii limfocitelor T.
Determinanţii liniari se găsesc în interiorul moleculei de antigen. Ei sunt expuşi la
exteriorul moleculei numai după procesarea antigenului nativ, prin acţiunea enzimelor
proteolitice ale APC. Pentru recunoaşterea epitopilor liniari de către LT este obligatorie
prelucrarea şi prezentarea lor de către APC.
Determinanţii antigenici conformaţionali
Determinanţii antigenici conformaţionali, tridimensionali sau spaţiali sunt formaţi din
mai multe grupări de aminoacizi sau monozaharide situate în regiuni diferite ale lanţului
proteic sau glicoproteic, sau chiar pe două lanţuri diferite. Lanţurile sunt aduse în apropiere
prin punţi disulfurice sau legături necovalente, intra sau intercatenare. Aceste punţi fac bucle
în moleculă. Uneori determinanţii conformaţionali se formează la limita de contact dintre
două unităţi repetitive în cadrul structurii cuaternare a proteinelor. Determinanţii
conformaţionali sunt recunoscuţi de receptorii pentru antigen ai limfocitelor B şi de anticorpi.
Recunoaşterea determinanţilor conformaţionali se face prin complementaritate spaţială, pe
principiul cheie – broască. Determinanţii conformaţionali sunt aşezaţi la suprafaţa moleculelor
de antigen, de aceea nu este obligatorie procesarea şi prezentarea lor de către APC.
Antigene timo-independente și timo-dependente
Experimentele imunologice au arătat că pentru apariția unui răspuns imun specific față
de un anumit antigen este necesară în unele cazuri implicarea unor celule imunitare numite
limfocite T helper. Aceste limfocite se maturează în timus. Din punct de vedere al necesitaţii
participării acestora în cadrul declanșării răspunsului imun, antigenele se împart în:
11
Timo-independente – sunt cele care pot declanşa răspuns în absenţa
limfocitelor T helper. Răspunsul este rapid, fapt important în infecţiile cu
microorganisme agresive.
Timo-dependente - reprezintă majoritatea antigenelor. Răspunsul imun
declanşat de aceste antigene este mai puţin rapid, dar mai eficient.
Top Related