1

ANEXA I

REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI

2

1. DENUMIREA COMERCIAL A MEDICAMENTULUI

Imatinib Actavis 50 mg capsule 2. COMPOZIIA CALITATIV I CANTITATIV Fiecare capsul conine imatinib 50 mg (sub form de mesilat). Pentru lista tuturor excipienilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTIC Capsul Capsul de dimensiune 3, cu cap de culoare galben deschis i corp de culoare galben deschis, marcat pe corp cu 50 mg cu cerneal neagr. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaii terapeutice Imatinib Actavis este indicat pentru tratamentul - pacienilor copii i adolesceni diagnosticai recent cu leucemie mieloid cronic (LMC) cu

cromozom Philadelphia (bcr-abl) pozitiv (Ph+), la care transplantul de mduv osoas nu este considerat un tratament de prim linie.

- pacienilor copii i adolesceni cu LMC Ph+ n faz cronic, dup eecul tratamentului cu alfa-interferon sau n faza accelerat sau n criza blastic.

- pacienilor aduli cu LMC Ph+ n criz blastic. - pacienilor aduli diagnosticai recent cu leucemie limfoblastic acut cu cromozom Philadelphia

pozitiv (LLA Ph+), asociat cu chimioterapie. - pacienilor aduli cu LLA Ph+ recidivant sau refractar, n monoterapie. - pacienilor aduli cu boli mielodisplazice/mieloproliferative (MDS/MPD) asociate recombinrilor

genei receptorului factorului de cretere derivat din trombocit (PDGF-R). - pacienilor aduli cu sindrom hipereozinofilic avansat (SHE) i/sau leucemie eozinofilic cronic

(LEC) cu recombinare a FIP1L1- PDGF-R. Nu a fost determinat efectul imatinibului asupra rezultatului unui transplant medular. Imatinib Actavis este indicat pentru - tratamentul pacienilor aduli cu protuberane dermatofibrosarcomatoase (PDFS) inoperabile i

pacienilor aduli cu PDFS recidivante i/sau metastatice, care nu sunt eligibili pentru tratamentul chirurgical.

La pacienii aduli, adolesceni i copii, eficacitatea imatinibului se bazeaz pe frecvenele totale de rspuns hematologic i citogenetic i pe supravieuirea fr progresie a LMC, ratele de rspuns hematologice i citogenetice n LLA Ph+, MDS/MPD, ratele de rspuns hematologice n SHE/LEC i ratele obiective de rspuns ale pacienilor aduli cu PDFS inoperabile i/sau metastatice. La pacienii cu MDS/MPD asociate recombinrilor genei PDGF-R, experiena utilizrii imatinibului este foarte limitat

3

(vezi pct. 5.1). Nu exist studii clinice controlate care s demonstreze un beneficiu clinic sau creterea duratei de via pentru aceste boli. 4.2 Doze si mod de administrare Tratamentul trebuie iniiat de un medic specializat n tratamentul pacienilor cu afeciuni maligne hematologice i sarcoame maligne, dup cum este adecvat. Doze Doza n LMC la pacienii aduli Doza recomandat de imatinib este de 600 mg/zi pentru pacienii aduli aflai n criz blastic. Criza blastic este definit prin blati 30% n snge sau n mduva hematopoietic sau boal extramedular, alta dect hepatosplenomegalia. Durata tratamentului: n studiile clinice, tratamentul cu imatinib a fost continuat pn la progresia bolii. Efectul ntreruperii tratamentului dup obinerea unui rspuns citogenetic complet nu a fost investigat. La pacienii n criz blastic, poate fi avut n vedere creterea dozei de la 600 mg pn la maximum 800 mg (administrat ca 400 mg de dou ori pe zi), n absena unor reacii adverse severe la medicament i a neutropeniei sau trombocitopeniei severe fr legtur cu leucemia, n urmtoarele circumstane: progresie a bolii (oricnd); lips a unui rspuns hematologic satisfctor dup cel puin 3 luni de tratament; lips a unui rspuns citogenetic satisfctor dup 12 luni de tratament; sau dispariie a rspunsului hematologic i/sau citogenetic obinut anterior. Avnd n vedere potenialul de cretere a incidenei reaciilor adverse la doze mai mari, pacienii trebuie atent monitorizai dup creterea dozei. Doza n LMC la copii i adolesceni La copii i adolesceni, dozele trebuie stabilite n funcie de suprafaa corporal (mg/m2). Doza zilnic recomandat este de 340 mg/m2 la copii i adolesceni cu LMC n faz cronic i n fazele avansate ale LMC (a nu se depi doza total de 800 mg). Tratamentul poate fi administrat ca doz zilnic unic sau, alternativ, doza zilnic poate fi mprit n dou prize una dimineaa i una seara. n prezent, recomandrile privind doza se bazeaz pe un numr mic de pacieni copii i adolesceni (vezi pct. 5.1 i 5.2). Nu exist experien privind tratamentul copiilor cu vrsta sub 2 ani. La copii i adolesceni poate fi avut n vedere creterea dozei de la 340 mg/m2 pe zi la 570 mg/m2 pe zi (a nu se depi doza total de 800 mg) n absena reaciilor adverse severe provocate de medicament i a neutropeniei severe neasociate leucemiei sau trombocitopeniei, n urmtoarele situaii: progresie a bolii (oricnd); lips a unui rspuns hematologic satisfctor dup cel puin 3 luni de tratament; lips a unui rspuns citogenetic satisfctor dup 12 luni de tratament; sau dispariie a rspunsului hematologic i/sau citogenetic obinut anterior. Avnd n vedere potenialul de cretere a incidenei reaciilor adverse la doze mai mari, pacienii trebuie atent monitorizai dup creterea dozei. Doza n LLA Ph+ Doza recomandat de imatinib este de 600 mg pe zi pentru pacienii aduli cu LLA Ph+. Hematologii experi n controlul acestei boli trebuie s supravegheze tratamentul de-a lungul tuturor etapelor de ngrijire. Schema de tratament: Pe baza datelor existente, imatinibul s-a dovedit eficace i sigur la pacienii nou diagnosticai cu LLA Ph+ atunci cnd este administrat n doz de 600 mg pe zi n asociere cu chimioterapie, n faza de inducie, fazele de consolidare i de ntreinere ale chimioterapiei (vezi pct. 5.1).

4

Durata tratamentului cu imatinib poate varia n funcie de programul de tratament selectat, dar, n general, expuneri prelungite la imatinib au avut rezultate mai bune. Pentru pacienii aduli cu LLA Ph+ recidivant sau refractar, monoterapia cu imatinib n doz de 600 mg pe zi este sigur, eficace i poate fi administrat pn la progresia bolii. Doza n MDS/MPD Doza recomandat de imatinib este de 400 mg pe zi pentru pacienii aduli cu MDS/MPD. Durata tratamentului: n singurul studiu clinic realizat pn n prezent, tratamentul cu imatinib a fost continuat pn s-a produs progresia bolii (vezi pct. 5.1). n momentul analizei, durata tratamentului a fost n medie 47 luni (24 zile 60 luni). Doza n SHE/LEC Doza recomandat de imatinib este de 100 mg pe zi pentru pacienii aduli cu SHE/LEC. O cretere a dozei de la 100 mg la 400 mg poate fi avut n vedere n absena reaciilor adverse dac evalurile demonstreaz un rspuns insuficient la tratament. Tratamentul trebuie continuat att timp ct pacientul continu s obin beneficii. Doza n PDFS La pacienii aduli cu PDFS, doza recomandat de imatinib este de 800 mg pe zi. Ajustarea dozei la apariia reaciilor adverse Reacii adverse non-hematologice Dac n timpul utilizrii de imatinib apare o reacie advers non-hematologic sever, tratamentul trebuie ntrerupt pn cnd aceasta se remite. Tratamentul poate fi apoi reluat, dac este cazul, n funcie de severitatea iniial a reaciei adverse. n cazul n care concentraiile plasmatice ale bilirubinei sunt > 3 x limita superioar stabilit a valorilor normale (LSSVN) sau valorile serice ale transaminazelor hepatice sunt > 5 x LSSVN, tratamentul cu imatinib trebuie ntrerupt pn cnd concentraiile plasmatice ale bilirubinei revin la valori < 1,5 x LSSVN i valorile serice ale transaminazelor revin la valori < 2,5 x LSSVN. Tratamentul cu imatinib poate fi continuat cu o doz zilnic redus. La aduli, doza trebuie redus de la 400 mg la 300 mg sau de la 600 mg la 400 mg, sau de la 800 mg la 600 mg, iar la copii i adolesceni de la 340 la 260 mg/m2/zi. Reacii adverse hematologice n cazul apariiei neutropeniei i trombocitopeniei severe, se recomand reducerea dozei sau ntreruperea tratamentului, conform recomandrilor din tabelul de mai jos. Ajustri ale dozei n cazul apariiei neutropeniei i trombocitopeniei: SHE/LEC (doza iniial 100 mg)

NAN < 1,0 x 109/L i/sau numrul plachetelor < 50 x 109/L

1. Imatinib se ntrerupe pn cnd NAN 1,5 x 109/L i numrul plachetelor 75 x 109/L.

2. Tratamentul cu imatinib se reia la doza anterioar (adic dinaintea reaciei adverse severe).

MDS/MPD (doza iniial 400 mg) SHE/LEC (la doza de

NAN < 1,0 x 109/L i/sau numrul plachetelor < 50 x

1. Imatinib se ntrerupe pn cnd NAN 1,5 x 109/L i numrul plachetelor 75 x 109/L.

5

400 mg) 109/L 2. Tratamentul cu imatinib se reia la doza anterioar (adic dinaintea reaciei adverse severe).

3. Dac NAN revine la < 1,0 x 109/L i/sau numrul plachetelor < 50 x 109/L, se repet punctul 1 i se reia administrarea de imatinib la doza redus de 300 mg.

Faza cronic a LMC la copii i adolesceni (la doza de 340 mg/m2)

NAN < 1,0 x 109/L i/sau plachete < 50 x 109/L

1. Tratamentul cu imatinib se ntrerupe pn cnd NAN 1,5 x 109/L i numrul plachetelor 75 x 109/L.

2. Tratamentul cu imatinib se reia la doza anterioar (adic cea utilizat nainte de apariia reaciei adverse severe).

3. Dac NAN revine la < 1,0 x 109/L i/sau numrul plachetelor < 50 x 109/L, se repet punctul 1 i se reia administrarea imatinib la doza redus de 260 mg/m2.

Criza blastic n LMC i LLA Ph+ (doza iniial 600 mg)

aNAN < 0,5 x 109/L i/sau numrul plachetelor < 10 x 109/L

1. Se controleaz dac citopenia este asociat leucemiei (aspirat medular sau biopsie).

2. Dac citopenia nu este asociat leucemiei, se reduce doza de imatinib la 400 mg.

3. Dac citopenia persist 2 sptmni, se reduce n continuare doza la 300 mg.

4. Dac citopenia persist 4 sptmni i tot nu este asociat leucemiei, se ntrerupe administrarea imatinib pn cnd NAN 1 x 109/L i numrul plachetelor 20 x 109/L, apoi tratamentul se reia cu doza de 300 mg.

Faza accelerat a LMC i criza blastic la copii i adolesceni (doza iniial 340 mg/m2)

aNAN < 0,5 x 109/L i/sau numrul plachetelor < 10 x 109/L

1. Se controleaz dac citopenia este asociat leucemiei (aspirat medular sau biopsie).

2. Dac citopenia nu este asociat leucemiei, se reduce doza de imatinib la 260 mg/m2.

3. Dac citopenia persist 2 sptmni, se reduce doza la 200 mg/m2.

4. Dac citopenia persist 4 sptmni i tot nu este asociat leucemiei, se ntrerupe administrarea imatinib pn cnd NAN 1 x 109/L i numrul plachetelor 20 x 109/L, apoi tratamentul se reia cu doza de 200 mg/m2.

PDFS (la doza de 800 mg)

NAN < 1,0 x 109/L i/sau numrul plachetelor < 50 x 109/L

1. Imatinib se ntrerupe pn cnd NAN 1,5 x 109/L i numrul plachetelor 75 x 109/L.

2. Tratamentul cu imatinib se reia la doza de 600 mg.

3. Dac NAN revine la < 1,0 x 109/L i/sau numrul plachetelor < 50 x 109/L, se repet punctul 1 i se reia administrarea de imatinib la doza redus de 400 mg.

NAN = numr absolute de neutrofile a apare dup cel puin 1 lun de tratament

6

Grupe speciale de pacieni Utilizarea la copii i adolesceni: Nu exist experien privind utilizarea la copii cu LMC cu vrsta sub 2 ani (vezi pct. 5.1). Exist experien limitat privind utilizarea la copii i adolesceni cu LLA Ph+ i foarte limitat privind utilizarea la copii i adolesceni cu MDS/MPD, PDFS i SHE/LEC. Sigurana i eficacitatea imatinibului la copii i adolesceni cu MDS/MPD, PDFS and SHE/LEC cu vrsta sub 18 ani nu au fost stabilite n studii clinice. Datele disponibile publicate pn n prezent sunt sintetizate la punctul 5.1, dar nu se poate face nicio recomandare privind dozele. Insuficien hepatic: Imatinib este metabolizat n principal n ficat. Pacienilor cu disfuncie hepatic uoar, moderat sau sever trebuie s li se administreze doza minim zilnic recomandat de 400 mg. Doza poate fi redus dac nu este tolerat (vezi pct. 4.4, 4.8 i 5.2). Clasificarea disfunciei hepatice: Disfuncie hepatic Teste ale funciei hepatice Uoar Bilirub total: = 1,5 LSVN

AST: >LSVN (poate fi normal sau LSVN)

Moderat Bilirubin total: > 1,5-3,0 LSVN AST: orice valoare

Sever Bilirub total: > 3-10 LSVN AST: orice valoare

LSVN = limita superioar a valorii normale pentru respectiva instituie AST = aspartat aminotransferaz Insuficien renal: Pacienilor cu insuficien renal sau celor care efectueaz edine de dializ trebuie s li se administreze ca doz iniial, doza minim recomandat de 400 mg pe zi. Cu toate acestea, se recomand precauie la aceti pacieni. Doza poate fi redus dac nu este tolerat sau poate fi mrit n caz de lips a eficacitii (vezi pct. 4.4 i 5.2). Pacieni vrstnici: Farmacocinetica imatinibului nu a fost studiat n mod specific la persoanele n vrst. n studiile clinice care au inclus peste 20% pacieni cu vrsta de 65 ani i peste, nu au fost observate diferene semnificative ale farmacocineticii, asociate vrstei. Nu este necesar o recomandare specific privind dozajul la persoanele n vrst. Mod de administrare Doza prescris trebuie administrat pe cale oral la una dintre mese, mpreun cu un pahar mare cu ap, pentru a reduce la minim riscul de iritaie gastrointestinal. Dozele de 400 mg, respectiv 600 mg trebuie administrate ca doz zilnic unic, n timp ce doza de 800 mg trebuie administrat ca 400 mg de dou ori pe zi, dimineaa i seara. n cazul pacienilor incapabili de a nghii capsulele, coninutul acestora poate fi diluat ntr-un pahar cu ap plat sau cu suc de mere. Deoarece studiile efectuate la animale au demonstrat efecte toxice asupra funciei de reproducere iar riscul poteial pentru ftul uman nu este cunoscut, femeile aflate la vrsta fertil care deschid capsule trebuie atenionate s manipuleze cu grij coninutul acestora i s evite

7

contactul cu pielea sau cu ochii sau inhalarea (vezi pct. 4.6). Minile trebuie splate imediat dup deschiderea capsulelor. 4.3 Contraindicaii Hipersensibilitate la substana activ sau la oricare dintre excipienii enumerai la pct. 6.1. 4.4 Atenionri si precauii speciale pentru utilizare Atunci cnd imatinib se administreaz concomitent cu alte medicamente, sunt posibile interaciuni medicamentoase. Este necesar precauie atunci cnd imatinib se administreaz concomitent cu inhibitori de proteaze, antifungice azolice, anumite macrolide (vezi pct. 4.5), substraturi ale CYP3A4 cu indice terapeutic ngust (de exemplu, ciclosporin, pimozid, tacrolimus, sirolimus, ergotamin, diergotamin, fentanil, alfentanil, terfenadin, bortezomib, docetaxel, chinidin) sau warfarin i alte derivate cumarinice (vezi pct. 4.5). Utilizarea concomitent de imatinib i medicamente inductoare ale CYP3A4 (de exemplu dexametazon, fenitoin, carbamazepin, rifampicin, fenobarbital sau Hypericum perforatum, cunoscut i sub numele de suntoare) poate reduce semnificativ expunerea sistemic la imatinib, crescnd riscul potenial de eec terapeutic. De aceea, utilizarea concomitent de inductori puternici ai CYP3A4 i imatinib trebuie evitat (vezi pct. 4.5). Hipotiroidism Au fost raportate cazuri clinice de hipotiroidism la pacienii cu tiroidectomie crora li s-a administrat levotiroxin ca tratament de substituie n timpul tratamentului cu imatinib (vezi pct. 4.5). La aceti pacieni trebuie monitorizate cu atenie concentraiile hormonului de stimulare tiroidian (TSH). Hepatotoxicitate Metabolizarea imatinibului se face predominant pe cale hepatic, numai 13% din excreie realizndu-se pe cale renal. La pacienii cu disfuncie hepatic (uoar, moderat sau sever), hemogramele periferice i valorile serice ale enzimelor hepatice trebuie atent monitorizate (vezi pct. 4.2, 4.8 i 5.2). Trebuie menionat c pacienii cu TSGI pot prezenta metastaze hepatice care pot duce la insuficien hepatic. Au fost observate cazuri de leziuni hepatice, inclusiv insuficien hepatic i necroz hepatic, asociate utilizrii de imatinib. Atunci cnd imatinib este administrat n asociere cu ageni chimioterapeutici n doze mari, a fost observat o cretere a reaciilor adverse hepatice grave. Funcia hepatic trebuie atent monitorizat atunci cnd imatinib este administrat n asociere cu chimioterapii de asemenea corelate cu insuficien hepatic (vezi pct. 4.5 i 4.8). Retenie hidric La aproximativ 2,5% dintre pacienii recent diagnosticai cu LMC i tratai cu imatinib au fost raportate fenomene de retenie hidric sever (efuziune pleural, edem, edem pulmonar, ascit, edem superficial). De aceea, se recomand ca pacienii s fie cntrii periodic. O cretere neateptat i rapid n greutate trebuie investigat cu atenie i, dac este necesar, trebuie luate msuri de susinere i terapeutice adecvate. n studiile clinice s-a constatat o inciden crescut a acestor evenimente la pacienii vrstnici i la cei cu antecedente de boal cardiac. De aceea, se recomand precauie n cazul pacienilor cu disfuncie cardiac. Pacieni cu boli cardiace

8

Pacienii cu boli cardiace, factori de risc de insuficien cardiac sau antecedente de insuficien renal, trebuie monitorizai cu atenie, iar orice pacient cu semne sau simptome de insuficien cardiac sau renal trebuie evaluat i tratat. La pacienii cu sindrom hipereozinofilic (SHE) i infiltrare ocult a celulelor SHE la nivelul miocardului, cazuri izolate de oc cardiogen/disfuncie ventricular stng au fost asociate cu degranularea celulelor SHE la iniierea tratamentului cu imatinib. Aceast afeciune a fost raportat ca fiind reversibil dup administrarea de corticosteroizi cu aciune sistemic, luarea unor msuri de susinere a circulaiei i ntreruperea temporar a tratamentului cu imatinib. Deoarece au fost raportate mai puin frecvent evenimente adverse cardiace n cazul tratamentului cu imatinib, trebuie avut n vedere o evaluare atent a beneficiilor/riscurilor tratamentului cu imatinib la populaia cu SHE/LEC nainte de iniierea tratamentului. Bolile mielodisplazice/mieloproliferative cu recombinri la nivelul genei PDGFR ar putea fi asociate cu valori crescute ale numrului eozinofilelor. Prin urmare, naintea administrrii imatinib, trebuie avute n vedere evaluarea de ctre un specialist cardiolog, efectuarea unei ecocardiograme i determinarea troponinei plasmatice la pacienii cu SHE/LEC, precum i la pacienii cu SMD/BMP asociate cu valori mari ale numrului eozinofilelor. Dac valorile sunt anormale, la iniierea tratamentului trebuie avute n vedere consultaii ulterioare de ctre un medic specialist cardiolog i utilizarea profilactic de corticosteroizi cu aciune sistemic (12 mg/kg) timp de una pn la dou sptmni concomitent cu administrarea de imatinib. Hemoragii gastro-intestinale n cadrul studiului efectuat la pacieni cu TSGI inoperabile i/sau metastatice, au fost raportate att hemoragii gastrointestinale ct i intratumorale (vezi pct. 4.8). Pe baza datelor disponibile nu s-au identificat factori predispozani (de exemplu: mrimea tumorii, localizarea tumorii, tulburri de coagulare) care s plaseze pacienii cu TSGI la un risc mai mare pentru oricare dintre cele dou tipuri de hemoragie. Deoarece creterea vascularizrii i predispoziia pentru sngerare fac parte din natura i evoluia clinic a TSGI, la toi pacienii trebuie aplicate practici i proceduri standard pentru monitorizarea i controlul hemoragiei. Sindrom de liz tumoral Din cauza posibilitii apariiei sindromului de liz tumoral (SLT), anterior iniierii tratamentului cu imatinib se recomand corectarea deshidratrii clinic semnificative i tratamentul concentraiilor plasmatice mari de acid uric (vezi pct. 4.8). Analize de laborator n timpul tratamentului cu imatinib, trebuie efectuate periodic hemograme complete. Tratamentul cu imatinib al pacienilor cu LMC a fost asociat cu neutropenie sau trombocitopenie. Cu toate acestea, apariia acestor citopenii este probabil asociat stadiului bolii tratate, acestea fiind mai frecvente la pacienii aflai n faza accelerat a LMC sau n criz blastic, comparativ cu cei aflai n faza cronic a LMC. Tratamentul cu imatinib poate fi ntrerupt sau doza poate fi redus, conform recomandrilor de la pct. 4.2. La pacienii tratai cu imatinib, funcia hepatic (transaminaze, bilirubin, fosfataza alcalin) trebuie monitorizat periodic. La pacienii cu afectare a funciei renale, expunerea plasmatic la imatinib pare s fie mai mare dect la pacienii cu funcie renal normal, probabil din cauza unei concentraii plasmatice crescute de alfa acid glicoprotein (AGP), o protein care leag imatinibul. Pacienilor cu insuficien renal trebuie s li se

9

administreze doza iniial minim. Pacienii cu insuficien renal sever trebuie tratai cu pruden. Doza poate fi redus dac nu este tolerat (vezi pct. 4.2 i 5.2). Copii i adolesceni Au fost raportate cazuri de ntrziere a creterii la copii i pre-adolesceni crora li s-a administrat imatinib. Efectele pe termen lung ale tratamentului cu imatinib asupra creterii la copii i adolesceni sunt necunoscute. Prin urmare, se recomand monitorizarea ndeaproape a creterii la copiii i adolescenii tratai cu imatinib (vezi pct. 4.8). 4.5 Interaciuni cu alte produse medicamentoase i alte forme de interaciune Substane active care pot crete concentraiile plasmatice de imatinib: Substanele care inhib activitatea izoenzimei CYP3A4 a citocromului P450 (de exemplu inhibitori de proteaz, cum sunt indinavir, lopinavir/ritonavir, ritonavir, saquinavir, telaprevir, nelfinavir, boceprevir; antifungice azolice inclusiv ketoconazol, itraconazol, posaconazol, voriconazol; anumite macrolide cum sunt eritromicin, claritromicin i telitromicin) pot scdea metabolizarea imatinibului determinnd creterea concentraiilor sale plasmatice. La subiecii sntoi s-a produs o cretere semnificativ a expunerii sistemice la imatinib (Cmax i ASC medii ale imatinib au crescut cu 26%, respectiv cu 40%) atunci cnd acesta a fost administrat concomitent cu o doz unic de ketoconazol (un inhibitor al CYP3A4). Este necesar pruden la administrarea de imatinib concomitent cu inhibitori ai familiei CYP3A4. Substane active care pot scdea concentraiile plasmatice de imatinib: Substanele care induc activitatea CYP3A4 (de exemplu dexametazon, fenitoin, carbamazepin, rifampicin, fenobarbital, fosfenitoin, primidon sau Hypericum perforatum, cunoscut i sub numele de suntoare) pot reduce semnificativ expunerea la imatinib, crescnd potenial riscul de eec al tratamentului. Tratamentul anterior cu doze repetate de rifampicin 600 mg, urmat de administrarea unei doze unice de imatinib 400 mg a determinat o scdere a Cmax i a ASC(0-) cu cel puin 54% i 74% fa de valorile corespunztoare obinute n lipsa tratamentului cu rifampicin. Rezultate similare au fost observate la pacieni cu glioame maligne tratai cu imatinib n timpul administrrii de medicamente antiepileptice inductoare enzimatice (MAEIE) cum sunt carbamazepin, oxcarbazepin i fenitoin. Valoarea ASC pentru imatinib a sczut cu 73% n comparaie cu pacienii care nu utilizeaz MAEIE. Utilizarea concomitent de rifampicin sau ali inductori puternici ai CYP3A4 i imatinib trebuie evitat. Substane active a cror concentraie plasmatic poate fi modificat de imatinib Imatinib crete de 2 ori, respectiv de 3,5 ori Cmax i ASC medii ale simvastatinei (substrat al CYP3A4), ceea ce indic o inhibare a CYP3A4 de ctre imatinib. De aceea, se recomand pruden cnd se administreaz imatinib concomitent cu substraturi ale CYP3A4 cu un indice terapeutic ngust (de exemplu, ciclosporin, pimozid, tacrolimus, sirolimus, ergotamin, diergotamin, fentanil, alfentanil, terfenadin, bortezomib, docetaxel i chinidin). Imatinibul poate crete concentraia plasmatic a altor medicamente metabolizate prin intermediul CYP3A4 (de exemplu triazolo-benzodiazepine, blocante ale canalelor de calciu din grupul dihidropiridinelor, anumii inhibitori ai HMG-CoA reductazei, cum sunt statinele etc.). Din cauza riscului crescut de sngerri asociat utilizrii de imatinib (de exemplu hemoragii), pacienilor care necesit tratament anticoagulant trebuie s li se administreze heparin cu greutate molecular mic sau standard, n locul derivailor cumarinici cum este warfarina. In vitro, imatinib inhib activitatea izoenzimei CYP2D6 a citocromului P450 la concentraii plasmatice similare celor care influeneaz activitatea CYP3A4. Imatinib administrat n doz de 400 mg de dou ori pe zi a avut un efect inhibitor asupra metabolizrii metoprololului mediate de CYP2D6, Cmax i ASC ale

10

metoprololului crescnd cu aproximativ 23% (I 90% [1,16-1,30]). Ajustarea dozelor nu pare necesar atunci cnd imatinib este administrat concomitent cu substraturi ale CYP2D6; cu toate acestea, este necesar pruden n cazul utilizrii substraturilor CYP2D6 cu indice terapeutic ngust, cum este metoprololul. La pacienii tratai cu metoprolol trebuie avut n vedere monitorizarea clinic. In vitro, imatinib inhib O-glucuronoconjugarea paracetamolului, cu valoare a Ki de 58,5 micromol/L. Aceast inhibare nu a fost observat in vivo dup administrarea concomitent a dozelor de imatinib 400 mg i paracetamol 1000 mg. Nu au fost studiate doze mai mari de imatinib i paracetamol. De aceea, este necesar pruden atunci cnd se utilizeaz concomitent doze mari de imatinib i paracetamol. La pacienii cu tiroidectomie tratai cu levotiroxin, expunerea plasmatic la levotiroxin poate fi redus cnd imatinibul este administrat concomitent cu alte medicamente (vezi pct. 4.4). Prin urmare, se recomand pruden. Cu toate acestea, mecanismul interaciunii observate nu este cunoscut n prezent. Exist experien clinic n ceea ce privete administrarea concomitent de imatinib cu chimioterapice la pacienii LLA Ph+ (vezi pct. 5.1), dar interaciunile medicamentoase dintre imatinib i alte chimioterapii nu sunt foarte bine descrise. Poate crete incidena evenimentelor adverse la imatinib, cum sunt hepatotoxicitatea, mielosupresia i altele, i s-a raportat c utilizarea concomitent de L-asparaginaz ar putea fi asociat cu hepatotoxicitate crescut (vezi pct. 4.8). De aceea, utilizarea imatinibului n politerapii necesit precauie special. 4.6 Fertilitatea, sarcina i alptarea Femeile aflate la vrsta fertil Femeile aflate la vrsta fertil trebuie sftuite s utilizeze msuri contraceptive eficace n timpul tratamentului. Sarcina Exist date limitate privind utilizarea de imatinib la femeile gravide. Cu toate acestea, studiile la animale au evideniat efecte toxice asupra funciei de reproducere (vezi pct. 5.3); riscul potenial pentru ft nu este cunoscut. Imatinib nu trebuie utilizat n timpul sarcinii, cu excepia cazului n care este absolut necesar. Dac acesta este administrat n timpul sarcinii, pacienta trebuie informat cu privire la riscul potenial asupra ftului. Alptarea La om, exist informaii limitate privind distribuia imatinibului n lapte. Studiile efectuate la dou femei care alptau au artat c att imatinibul, ct i metabolitul su activ se pot distribui n laptele uman. Raportul concentraie n lapte/concentraie plasmatic studiat la un singur pacient a fost stabilit la 0,5 pentru imatinib i 0,9 pentru metabolit, sugernd o distribuie mai mare a metabolitului n lapte. Avnd n vedere concentraia total n lapte a imatinibului i a metabolitului su i consumul zilnic maxim de lapte al sugarilor, este de ateptat ca expunerea total s fie mic (aproximativ 10% dintr-o doz terapeutic). Cu toate acestea, deoarece efectele expunerii sugarului la doze mici de imatinib nu sunt cunoscute, femeile care utilizeaz imatinib nu trebuie s alpteze. Fertilitatea n cadrul studiilor non-clinice nu a fost afectat fertilitatea la obolani masculi i femele (vezi pct. 5.3). Nu au fost efectuate studii la pacienii tratai cu imatinib privind efectul acestuia asupra fertilitii masculine i gametogenezei. Pacienii brbai preocupai de fertilitatea lor n timpul tratamentului cu imatinib trebuie s discute cu medicul lor.

11

4.7 Efecte asupra capacitii de a conduce vehicule i de a folosi utilaje Pacienii trebuie avertizai c pot prezenta reacii adverse n timpul tratamentului cu imatinib, cum sunt ameeli, tulburri de vedere sau somnolen. De aceea, se recomand pruden n cazul conducerii vehiculelor sau folosirii utilajelor. 4.8 Reacii adverse Rezumatul profilului de siguran Pacienii cu afeciuni maligne n stadii avansate pot prezenta numeroase afeciuni interferente care pot face dificil evaluarea cauzei reaciilor adverse din cauza varietii simptomelor corelate cu boala de baz, progresiei acesteia i administrrii concomitente a numeroase medicamente. n cadrul studiilor clinice asupra LMC, ntreruperea tratamentului din cauza reaciilor adverse determinate de medicament a fost observat la 2,4% dintre pacienii diagnosticai recent, la 4% dintre pacienii n faz cronic tardiv dup eecul tratamentului cu interferon, la 4% dintre pacienii n faz accelerat dup eecul tratamentului cu interferon i la 5% dintre pacienii n criz blastic dup eecul tratamentului cu interferon. n studiile clinice efectuate la pacienii cu TSGI, la 4% dintre pacieni tratamentul cu imatinib a fost ntrerupt din cauza reaciilor adverse determinate de medicament. Reaciile adverse au fost similare pentru toate indicaiile, cu dou excepii. La pacienii cu LMC s-a observat un procent mai mare al mielosupresiei fa de pacienii cu TSGI, fapt determinat probabil de boala de baz. n cadrul studiului efectuat la pacieni cu TSGI inoperabile i/sau metastatice, 7 pacieni (5%) au avut sngerri de gradul 3/4 dup clasificarea CTC: sngerri gastrointestinale (3 pacieni), sngerri intratumorale (3 pacieni) sau ambele (1 pacient). Este posibil ca locaia tumorilor gastrointestinale s fi fost sursa sngerrilor gastrointestinale (vezi pct. 4.4). Sngerrile gastrointestinale i tumorale pot fi grave i uneori letale. Cele mai frecvent raportate reacii adverse determinate de medicament ( 10%) n ambele situaii au fost grea uoar, vrsturi, diaree, dureri abdominale, fatigabilitate, mialgie, crampe musculare i erupii cutanate tranzitorii. Edemele superficiale au fost frecvent observate n toate studiile i au fost descrise n principal ca edeme periorbitare sau edeme ale membrelor inferioare. Cu toate acestea, aceste edeme au fost rareori severe i pot fi tratate cu diuretice, alte msuri de susinere sau prin reducerea dozei de imatinib. Atunci cnd imatinib a fost administrat n asociere cu ageni chimioterapeutici n doze mari la pacienii cu LLA Ph+, s-a observat toxicitate hepatic tranzitorie, manifestat sub forma creterii valorilor serice ale transaminazelor hepatice i hiperbilirubinemie. Diferitele reacii adverse cum sunt pleurezie, ascite, edem pulmonar i cretere rapid n greutate, cu sau fr edem superficial pot fi descrise sub denumirea comun de retenie hidric. Aceste reacii adverse pot fi controlate de obicei prin ntreruperea temporar a tratamentului cu imatinib i prin administrarea de diuretice i alte msuri terapeutice de susinere adecvate. Cu toate acestea, unele dintre aceste reacii adverse pot fi grave sau pot pune n pericol viaa pacientului, iar civa pacieni n criz blastic cu un istoric clinic complex de pleurezie, insuficien cardiac congestiv i insuficien renal au decedat. Studiile clinice efectuate la copii nu au evideniat date specifice de siguran. Reacii adverse Reaciile adverse raportate mai frecvent dect ca un caz izolat sunt enumerate mai jos, clasificate pe aparate, sisteme i organe i n funcie de frecven. Frecvenele sunt definite utiliznd urmtoarea convenie: foarte frecvente (1/10), frecvente (1/100 i

12

fi estimat din datele disponibile). n cadrul fiecrei grupe de frecven, reaciile adverse sunt prezentate n ordinea frecvenei, ncepnd cu cele mai frecvente. Reaciile adverse i frecvenele acestora prezentate n Tabelul 1 au la baz principalele studii de nregistrare. Tabelul 1 Reacii adverse n studiile clinice Infecii i infestri Mai puin frecvente Herpes zoster, herpes simplex, rinofaringit, pneumonie1, sinuzit,

celulit, infecie a cilor respiratorii superioare, grip, infecie a tractului urinar, gastroenterit, sepsis

Rare Micoz Tumori benigne, maligne i nespecificate (incluznd chisturi i polipi) Rare Sindrom de liz tumoral Tulburri hematologice i limfatice Foarte frecvente Neutropenie, trombocitopenie, anemie Frecvente Pancitopenie, neutropenie febril Mai puin frecvente Trombocitemie, limfopenie, deprimare a mduvei osoase, eozinofilie,

limfadenopatie Rare Anemie hemolitic Tulburri metabolice i de nutriie Frecvente Anorexie Mai puin frecvente Hipokaliemie, cretere a apetitului alimentar, hipofosfatemie, scdere a

apetitului alimentar, deshidratare, gut, hiperuricemie, hipercalcemie, hiperglicemie, hiponatriemie

Rare Hiperkaliemie, hipomagneziemie Tulburri psihice Frecvente Insomnie Mai puin frecvente Depresie, scdere a libidoului, anxietate Rare Stare de confuzie Tulburri ale sistemului nervos Foarte frecvente Cefalee2 Frecvente Ameeli, parestezie, tulburri ale gustului, hipoestezie Mai puin frecvente

Migren, somnolen, sincop, neuropatie periferic, afectare a memoriei, sciatic, sindromul picioarelor nelinitite, tremor, hemoragie cerebral

Rare Cretere a presiunii intracraniene, convulsii, nevrit optic Tulburri oculare Frecvente Edem palpebral, cretere a secreiei lacrimale, hemoragie conjunctival,

conjunctivit, xeroftalmie, vedere nceoat Mai puin frecvente Iritaie ocular, dureri oculare, edem orbital, hemoragie scleral,

hemoragie retinian, blefarit, edem macular Rare Cataract, glaucom, edem papilar Tulburri acustice i vestibulare Mai puin frecvente Vertij, tinitus, surditate Tulburri cardiace

13

Mai puin frecvente Palpitaii, tahicardie, insuficien cardiac congestiv3, edem pulmonar Rare Tulburri de ritm, fibrilaie atrial, stop cardiac, infarct miocardic,

angin pectoral, efuziune pericardic Tulburri vasculare4 Frecvente Eritem facial, hemoragie Mai puin frecvente Hipertensiune arterial, hematom, hematom subdural, extremiti reci,

hipotensiune arterial, fenomen Raynaud Tulburri respiratorii, toracice i mediastinale Frecvente Dispnee, epistaxis, tuse Mai puin frecvente Efuziune pleural5, dureri faringolaringiene, faringit Rare Dureri pleuritice, fibroz pulmonar, hipertensiune pulmonar,

hemoragie pulmonar Tulburri gastrointestinale Foarte frecvente Grea, diaree, vrsturi, dispepsie, dureri abdominale6 Frecvente

Flatulen, distensie abdominal, reflux gastroesofagian, constipaie, xerostomie, gastrit

Mai puin frecvente Stomatit, ulceraie bucal, hemoragie gastrointestinal7, eructaie, melen, esofagit, ascit, ulcer gastric, hematemez, cheilit, disfagie, pancreatit

Rare Colit, ileus, boal inflamatorie intestinal Tulburri hepatobiliare Frecvente Cretere a valorilor serice ale enzimelor hepatice Mai puin frecvente Hiperbilirubinemie, hepatit, icter Rare Insuficien hepatic8, necroz hepatic Afeciuni cutanate i ale esutului subcutanat Foarte frecvente Edem periorbital, dermatit/eczem/erupie cutanat tranzitorie Frecvente

Prurit, edem facial, xerodermie, eritem, alopecie, transpiraie nocturn, reacie de fotosensibilitate

Mai puin frecvente

Erupie cutanat pustuloas, contuzie, hipersudoraie, urticarie, echimoz, tendin crescut de a dezvolta hematoame, hipotricoz, hipopigmentare cutanat, dermatit exfoliativ, onicoclazie, foliculit, peteii, psoriazis, purpur, hiperpigmentare cutanat, erupii buloase

Rare Dermatoz neutrofil febril acut (sindromul Sweet), decolorarea unghiilor, angioedem, erupie cutanat vezicular, eritem polimorf, vasculit leucocitoclastic, sindrom Stevens-Johnson, pustuloz exantematoas generalizat acut (AGEP)

Tulburri musculo-scheletice i ale esutului conjunctiv Foarte frecvente Spasme i crampe musculare, dureri musculo-scheletice inclusiv

mialgie, artralgie, dureri osoase9 Frecvente Tumefiere a articulaiilor Mai puin frecvente Rigiditate articular i muscular Rare Slbiciune muscular, artrit, rabdomioliz/miopatie Tulburri renale i ale cilor urinare Mai puin frecvente Dureri renale, hematurie, insuficien renal acut, cretere a frecvenei

miciunilor Tulburri ale aparatului genital i ale snului Mai puin frecvente Ginecomastie, disfuncie erectil, menoragie, dereglri ale ciclului

menstrual, disfuncie sexual, dureri la nivelul mamelonului, mrire a snilor, edem scrotal

14

Rare Corp galben hemoragic/chist ovarian hemoragic Tulburri generale i la nivelul locului de administrare Foarte frecvente Retenie de lichide i edeme, fatigabilitate Frecvente Slbiciune, febr, anasarc, frisoane, rigiditate muscular Mai puin frecvente Dureri toracice, stare general de ru Investigaii diagnostice Foarte frecvente Cretere ponderal Frecvente Scdere ponderal Mai puin frecvente Cretere a creatininemiei, cretere a concentraiei plasmatice a

creatinfosfokinazei, cretere a concentraiei plasmatice a lactat-dehidrogenazei, cretere a concentraiei plasmatice a fosfatazei alcaline

Rare Cretere a amilazemiei 1. Pneumonia a fost raportat cel mai frecvent la pacienii cu LMC transformat i la pacienii cu TSGI. 2. Cefaleea a fost cea mai frecvent la pacienii cu TSGI. 3. Raportat la pacient-an, evenimentele cardiace incluznd insuficiena cardiac congestiv au fost observate mai frecvent la pacieni cu LMC transformat, comparativ cu pacienii cu LMC n faz cronic. 4. Eritemul facial a fost raportat cel mai frecvent la pacienii cu TSGI, iar hemoragiile (hematom, hemoragie) au fost raportate cel mai frecvent la pacienii cu TSGI i cu LMC transformat (LMC-FA i LMC-CB). 5. Efuziunea pleural a fost raportat mai frecvent la pacienii cu TSGI i la pacienii cu LMC transformat (LGC-AP i LGC-BC) comparativ cu pacienii cu LGC n faz cronic. 6+7. Durerile abdominale i hemoragiile gastrointestinale au fost observate mai frecvent la pacienii cu TSGI. 8. Au fost semnalate unele cazuri letale de insuficien hepatic i necroz hepatic. 9. Durerile musculo-scheletice i reaciile asociate acestora au fost observate mai frecvent la pacienii cu LMC dect la pacienii cu TSGI. Au fost raportate urmtoarele tipuri de reacii adverse, n special n urma experienei dup punerea pe pia a imatinibului. Acestea includ raportri de caz spontane, precum i evenimentele adverse grave din studiile n curs de desfurare, programele de acces extinse, studiile de farmacologie clinic i studiile exploratorii pentru indicaii neaprobate. Deoarece aceste reacii adverse provin din raportri de la o populaie de mrime necunoscut, estimarea corect a frecvenei acestora sau stabilirea unei relaii de cauzalitate cu expunerea la imatinib nu sunt ntotdeauna posibile. Tabelul 2 Reacii adverse din raportrile de dup punerea pe pia Tumori benigne, maligne i nespecificate (incluznd chisturi i polipi) Cu frecven necunoscut Hemoragie tumoral/necroz tumoral Tulburri ale sistemului imunitar Cu frecven necunoscut oc anafilactic Tulburri ale sistemului nervos Cu frecven necunoscut Edem cerebral Tulburri oculare Cu frecven necunoscut Hemoragie vitroas Tulburri cardiace Cu frecven necunoscut Pericardit, tamponad cardiac Tulburri vasculare Cu frecven necunoscut Tromboz/embolie Tulburri respiratorii, toracice i mediastinale

15

Cu frecven necunoscut Insuficien respiratorie acut1, boal interstiial pulmonar Tulburri gastrointestinale Cu frecven necunoscut Ileus/ocluzie intestinal, perforaie gastrointestinal, diverticulit Afeciuni cutanate i ale esutului subcutanat Cu frecven necunoscut Sindrom eritrodizestezic palmo-plantar Cu frecven necunoscut Keratoz licheniform, lichen plan Cu frecven necunoscut Necroliz epidermic toxic Cu frecven necunoscut Erupie cutanat medicamentoas cu eozinofilie i simptome sistemice

(DRESS) Tulburri musculo-scheletice i ale esutului conjunctiv Cu frecven necunoscut Necroz avascular/necroz a oldului Cu frecven necunoscut ntrziere a creterii la copii 1 Au fost raportate cazuri letale la pacieni cu boal avansat, infecii severe, neutropenie sever i alte afeciuni concomitente grave. Valori anormale ale analizelor de laborator Parametrii hematologici Citopeniile asociate LMC, n special neutropenia i trombocitopenia, au aprut constant n toate studiile, cu o frecven mai mare la doze mari 750 mg (studiu de faz I). Cu toate acestea, apariia citopeniilor a fost dependent n mod evident de stadiul bolii, frecvena neutropeniilor (NAN < 1,0 x 109/L) i trombocitopeniilor (numr de trombocite < 50 x 109/L) de grad 3 i 4 fiind de 4 i de 6 ori mai mare n criza blastic i faza accelerat (59-64% i 44-63% pentru neutropenie, respectiv trombocitopenie), comparativ cu pacienii diagnosticai recent n faza cronic a LMC (16,7% neutropenie i 8,9% trombocitopenie). n faza cronic a LMC recent diagnosticat, gradul 4 de neutropenie (NAN < 0,5 x 109/L) i trombocitopenie (numr de plachete < 10 x 109/L) a fost observat la 3,6%, respectiv < 1% dintre pacieni. Durata median a episoadelor de neutropenie i trombocitopenie s-a situat, de regul, ntre 2 i 3 sptmni, respectiv ntre 3 i 4 sptmni. De obicei, aceste evenimente pot fi controlate fie prin scderea dozei, fie prin ntreruperea tratamentului cu imatinib, dar n rare cazuri pot determina ntreruperea permanent a acestuia. La pacienii copii i adolesceni cu LMC cele mai frecvente efecte toxice observate au fost citopenii de gradul 3 sau 4, implicnd neutropenie, trombocitopenie i anemie. Acestea apar, n general, n primele cteva luni ale tratamentului. n cadrul studiului efectuat la pacieni cu TSGI inoperabile i/sau metastatice, anemia de gradul 3 i 4 a fost raportat la 5,4%, respectiv 0,7% dintre pacieni i, cel puin la unii dintre aceti pacieni, este posibil s fi fost determinat de sngerrile gastrointestinale sau intratumorale. Neutropenia de gradul 3 i 4 a fost observat la 7,5%, respectiv la 2,7% dintre pacieni, iar trombocitopenia de gradul 3 la 0,7% dintre pacieni. La niciunul dintre pacieni nu a aprut trombocitopenie de gradul 4. Scderea numrului de leucocite (NL) i neutrofile s-a observat n special n timpul primelor ase sptmni de tratament, cu valori care ulterior rmn relativ stabile. Parametrii biochimici Creterea marcant a valorilor serice ale transaminazelor (< 5%) sau a bilirubinemiei (< 1%) a fost observat la pacienii cu LMC i a fost controlat n general prin scderea dozei sau ntreruperea tratamentului (durata median a acestor episoade a fost de aproximativ o sptmn). Tratamentul a fost ntrerupt permanent din cauza valorilor anormale ale analizelor hepatice de laborator la mai puin de 1% dintre pacienii cu LMC. La pacienii cu TSGI (studiul B2222), la 6,8% dintre pacieni au fost observate creteri de gradul 3 sau 4 ale valorilor serice ale ALT (alanil-aminotransferaz) i creteri de gradul 3 sau 4 ale valorilor serice ale AST (aspartat-aminotransferaz) la 4,8% dintre pacieni. Creterea bilirubinemiei a fost observat la mai puin de 3% dintre pacieni.

16

Au existat cazuri de hepatit citolitic i colestatic i insuficien hepatic; unele din aceste cazuri au avut evoluie fatal, inclusiv un pacient cruia i se administrase o doz mare de paracetamol. Raportarea reaciilor adverse suspectate Raportarea reaciilor adverse suspectate dup autorizarea acestui medicament este important. Aceasta permite monitorizarea continu a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionitii din domeniul sntii sunt rugai s raporteze orice reacie advers suspectat, prin intermediul sistemului naional de raportare descris n Anexa V. 4.9 Supradozaj Experiena cu doze mai mari dect doza terapeutic recomandat este limitat. Cazuri izolate de supradozaj cu imatinib au fost raportate spontan i n literatura de specialitate. n caz de supradozaj, pacientul trebuie inut sub observaie i trebuie s se administreze tratament simptomatic adecvat. n general, rezultatul raportat n aceste cazuri a fost ameliorat sau recuperat. Evenimentele care au fost raportate la diferite valori de doze sunt urmtoarele: Aduli 1200 pn la 1600 mg (durata variaz ntre 1 i 10 zile): Grea, vrsturi, diaree, erupii cutanate tranzitorii, eritem, edem, tumefiere, fatigabilitate, spasme musculare, trombocitopenie, pancitopenie, dureri abdominale, cefalee, apetit alimentar sczut. 1800 pn la 3200 mg (maxim 3200 mg zilnic timp de 6 zile): Slbiciune, mialgie, valoare crescut a concentraiei plasmatice a creatinfosfokinazei, valoare crescut a bilirubinemiei, dureri gastrointestinale. 6400 mg (doz unic): Un caz raportat n literatura de specialitate al unui pacient care a prezentat grea, vrsturi, dureri abdominale, febr, edem facial, numr sczut de neutrofile, valoare crescut a concentraiilor plasmatice ale transaminazelor. 8 pn la 10 g (doz unic): Au fost raportate vrsturi i dureri gastrointestinale. Copii i adolesceni Un pacient de sex masculin cu vrsta de 3 ani expus la o doz unic de 400 mg a prezentat vrsturi, diaree i anorexie, iar un alt pacient de sex masculin cu vrsta de 3 ani expus la o doz unic de 980 mg a prezentat numr sczut de leucocite i diaree. n caz de supradozaj, pacientul trebuie monitorizat i trebuie s i se administreze tratament de susinere adecvat. 5. PROPRIETI FARMACOLOGICE 5.1 Proprieti farmacodinamice Grupa farmacoterapeutic: medicamente antineoplazice, inhibitori de protein-kinaz, codul ATC: L01XE01 Mecanism de aciune Imatinib este un inhibitor cu molecul mic al protein-tirozinkinazelor, care inhib puternic activitatea tirozinkinazei (TK) Bcr-Abl, precum i activitatea ctorva receptori TK: Kit, receptorul pentru factorul celulelor stem (FCS) codificat de proto-oncogena c-Kit, receptori cu domeniu discoidin (DDR1 i DDR2), receptorul factorului care stimuleaz formarea de colonii (CSF-1R) i receptorii alfa i beta ai

17

factorului de cretere derivat din trombocite (PDGFR-alfa i PDGFRbeta). De asemenea, imatinib poate inhiba evenimentele celulare mediate prin activarea acestor kinaze receptor. Efecte farmacodinamice Imatinibul este un inhibitor de protein-tirozinkinaz care inhib puternic Bcr-Abl tirozinkinaza la nivel celular, in vitro i in vivo. Substana activ inhib selectiv proliferarea i induce apoptoza liniilor celulare Bcr-Abl pozitive, precum i a celulelor leucemice recent prelevate de la pacienii cu LGC cu cromozom Philadelphia pozitiv i leucemie limfoblastic acut (LLA). In vivo, medicamentul deine activitate anti-tumoral cnd este administrat n monoterapie la animalele purttoare de celule tumorale Bcr-Abl pozitive. De asemenea, imatinibul inhib receptorii tirozin kinazici ai factorului de cretere plachetar (PDGF), PDGF-R i inhib evenimentele celulare mediate de PDGF. Activarea constitutiv a receptorilor pentru PDGF sau a Abl protein-tirozin kinazelor ca o consecin a fuzionrii cu diverse proteine asociate sau producerea constitutiv a PDGF au fost implicate n patogeneza MDS/MPD, SHE/LEC i PDFS. Imatinib inhib semnalizarea i proliferarea celular condus de activitatea perturbat a PDGF-R i Abl kinazei. Studii clinice n leucemia granulocitar cronic Eficacitatea imatinibului are la baz frecvenele totale de rspunsuri hematologice i citogenetice i supravieuirea fr progresia bolii. Nu exist studii clinice controlate care s demonstreze un beneficiu clinic, cum ar fi ameliorarea simptomelor induse de boal sau creterea perioadei de supravieuire. A fost efectuat un studiu amplu, internaional, deschis, necontrolat, de faz II, la pacieni cu LMC cu cromozom Philadelphia pozitiv (Ph+), aflai n faza blastic a bolii. n plus, au fost tratai copii i adolesceni n dou studii de faz I (la pacienii cu LMC sau cu leucemie acut Ph+), i ntr-un studiu de faz II. n cadrul studiului clinic, 38% dintre pacieni au avut vrsta 60 ani i 12% au avut vrsta 70 ani. Criza blastic mieloid: Au fost inclui 260 pacieni cu criz blastic mieloid. Dintre acetia 95 (37%) fuseser tratai anterior cu ageni chimioterapeutici fie pentru faza accelerat, fie pentru criza blastic (pacieni tratai anterior), n timp ce 165 (63%) nu au fost tratai (pacieni netratai). Primii 37 de pacieni au nceput tratamentul cu o doz de 400 mg, ulterior protocolul fiind modificat pentru a permite doze mai mari, iar restul de 223 pacieni au nceput tratamentul cu o doz de 600 mg. Variabila principal de eficacitate a fost procentul de rspuns hematologic, raportat fie ca rspuns hematologic complet, fie ca lipsa dovezilor de leucemie (de exemplu dispariia blatilor din mduva hematogen i din snge, ns fr remisie total n sngele periferic ca n cazul rspunsului complet), fie ca revenire la faza cronic a LMC. n acest studiu, 31% dintre pacieni au realizat un rspuns hematologic (36% la pacienii netratai anterior i 22% la pacienii tratai anterior) (Tabelul 3). Procentul de rspuns a fost, de asemenea, mai mare la pacienii tratai cu 600 mg (33%) comparativ cu pacienii tratai cu 400 mg (16%, p=0,0220). Durata medie actual estimat a supravieuirii pacienilor netratai i tratai anterior a fost de 7,7, respectiv de 4,7 luni. Criza blastic limfoid: un numr limitat de pacieni au fost nrolai n studii de faz I (n=10). Procentul rspunsului hematologic a fost de 70%, cu o durat de 2-3 luni. Tabelul 3 Rspunsul n cadrul studiului asupra LCM la aduli

18

Studiul 0102 date dup 38 luni Criza blastic mieloid (n=260)

% de pacieni (I95%) Rspuns hematologic1 Rspuns hematologic complet (RHC) Absena semnelor de leucemie (ASL) Revenire la faza cronic (RFC)

31% (25,2-36,8) 8%

5%

18%

Rspuns citogenetic major2

Complet (Confirmat3) [I 95%] Parial

15% (11,2-20,4)

7% (2%) [0,6-4,4]

8% 1Criteriile pentru rspunsul hematologic (toate rspunsurile trebuie confirmate dup 4 sptmni):

RHC: n studiul 0102 [NAN 1,5 x 109/L, numr de plachete 100 x 109/L, fr blati n snge, blati n MH < 5% i fr boal extramedular]

ASL Aceleai criterii ca pentru RHC, dar NAN 1 x 109/L i numr de plachete 20 x 109/L RFC < 15% blati n MH i SP, < 30% blati+promielocite n MH i SP, < 20% bazofile n SP, fr alt

boal extramedular dect la nivelul splinei i ficatului. MH = mduv hematopoietic, SP = snge periferic 2Criterii de rspuns citogenetic: Un rspuns major asociaz att rspunsurile complete, ct i cele pariale: complet (0% Ph+ metafaze), parial (1-35%) 3 Rspuns citogenetic complet confirmat de o a doua evaluare citogenetic a mduvei hematopoietice, efectuat la cel puin o lun dup studiul iniial al mduvei osoase.

Copii i adolesceni: Un total de 26 pacieni copii cu vrsta < 18 ani, fie cu LMC n faz cronic (n=11), fie cu LMC n criz blastic sau cu leucemii acute cu Ph+ (n=15) au fost nrolai ntr-un studiu de faz I cu creterea dozelor. Aceasta a fost o populaie de pacieni intens tratat anterior, 46% primind anterior transplant de mduv osoas i 73% chimioterapie cu mai multe medicamente. Pacienii au fost tratai cu imatinib n doze de 260 mg/m2/zi (n=5), 340 mg/m2/zi (n=9), 440 mg/m2/zi (n=7) i 570 mg/m2/zi (n=5). Din 9 pacieni cu LMC n faz cronic i date citogenetice disponibile, 4 (44%) i 3 (33%) au obinut un rspuns citogenetic complet, respectiv un rspuns citogenetic parial, pentru un procent al RCM de 77%. Un total de 51 pacieni copii cu LMC n faz cronic recent diagnosticat sau netratat au fost nrolai ntr-un studiu de faz II, deschis, multicentric, fr comparator. Pacienii au fost tratai cu imatinib 340 mg/m2/zi, fr ntreruperi n absena toxicitii limitante de doz. Tratamentul cu imatinib induce un rspuns rapid la pacienii copii nou diagnosticai cu LMC cu RHC 78% dup 8 sptmni de tratament. Rata mare a RHC este nsoit de apariia unui rspuns citogenetic complet (RCC) de 65%, care este comparabil cu rezultatele observate la aduli. Suplimentar, a fost observat rspuns citogenetic parial

19

(RCP) la 16% pentru RCM 81%. La majoritatea pacienilor care au realizat RCC, RCC a aprut ntre lunile 3 i 10, cu un timp median de rspuns pe baza estimrii Kaplan-Meier de 5,6 luni. Agenia European a Medicamentului a acordat o derogare de la obligaia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu imatinib la toate subgrupele de copii i adolesceni cu leucemie mieloid cronic cu cromozom Philadelphia (translocaie bcr-abl) pozitiv (vezi pct. 4.2 pentru informaii privind utilizarea la copii i adolesceni). Studii clinice n LLA Ph+ LLA Ph+ nou diagnosticat: ntr-un studiu controlat (ADE10) al imatinibului comparativ cu inducia chimioterapic la 55 pacieni nou diagnosticai cu vrsta de 55 ani sau peste, imatinibul utilizat ca singur medicament a indus o rat semnificativ mai mare de rspuns hematologic complet comparativ cu chimioterapia (96,3% comparativ cu 50%; p=0,0001). Cnd s-a administrat tratament de salvare cu imatinib la pacienii care nu au rspuns sau au rspuns puin la chimioterapie, 9 pacieni (81,8%) din 11 au obinut un rspuns hematologic complet. Acest efect clinic a fost asociat cu o reducere mai mare a transcripiilor bcr-abl la pacienii tratai cu imatinib comparativ cu braul cu chimioterapie dup 2 sptmni de tratament (p=0,02). Tuturor pacienilor li s-a administrat imatinib i chimioterapie de consolidare (vezi tabelul 4) dup inducie i valorile transcripiilor bcr-abl au fost identice n cele dou brae la 8 sptmni. Dup cum era de ateptat pe baza protocolului studiului, nu s-a observat nicio diferen n ceea ce privete durata remisiunii, supravieuirea fr boal sau supravieuirea total, dei pacienii cu rspuns molecular complet i care au rmas cu boal rezidual minim au avut un rezultat mai bun, att pentru durata remisiunii (p=0,01), ct i pentru supravieuirea fr boal (p=0,02). Rezultatele observate n cadrul unei populaii de 211 pacieni nou diagnosticai cu LLA Ph+ din patru studii clinice necontrolate (AAU02, ADE04, AJP01 i AUS01) sunt n concordan cu rezultatele descrise anterior. Imatinibul n asociere cu chimioterapie de inducie (vezi tabelul 4) au condus la o rat de rspuns hematologic complet de 93% (147 din 158 pacieni evaluabili) i o rat de rspuns citogenetic major de 90% (19 din 21 pacieni evaluabili). Rata de rspuns molecular complet a fost de 48% (49 din 102 pacieni evaluabili). Supravieuirea fr boal (SFB) i supravieuirea total (ST) a depit constant 1 an i au fost superioare, n dou studii (AJP01 i AUS01), verificrii istorice (SFB p

20

Tratament de inducie (LLA Ph+ de novo)

Daunorubicin 30 mg/m2 i.v., zilele 1-3, 15-16; VCR doza total 2 mg i.v., zilele 1, 8, 15, 22; CF 750 mg/m2 i.v., zilele 1, 8; Prednison 60 mg/m2 oral, zilele 1-7, 15-21; IDA 9 mg/m2 oral, zilele 1-28; MTX 15 mg intratecal, zilele 1, 8, 15, 22; C-Ara 40 mg intratecal, zilele 1, 8, 15, 22; Metilprednisolon 40 mg intratecal, zilele 1, 8, 15, 22

Consolidare (LLA Ph+ de novo) C-Ara 1000 mg/m2/12 ore i.v.(3 ore), zilele 1-4; Mitoxantron 10 mg/m2 i.v. zilele 3-5; MTX 15 mg intratecal, ziua 1; Metilprednisolon 40 mg intratecal, ziua 1

Studiul ADE04 Prefaz DEX 10 mg/m2 oral, zilele 1-5;

CF 200 mg/m2 i.v., zilele 3-5; MTX 15 mg intratecal, ziua 1

Tratament de inducie I DEX 10 mg/m2 oral, zilele 1-5; VCR 2 mg i.v., zilele 6, 13, 20; Daunorubicin 45 mg/m2 i.v., zilele 6-7, 13-14

Tratament de inducie II CF 1 g/m2 i.v. (1 or), zilele 26, 46; C-Ara 75 mg/m2 i.v. (1 or), zilele 28-31, 35-38, 42-45; 6-MP 60 mg/m2 oral, zilele 26-46

Tratament de consolidare DEX 10 mg/m2 oral, zilele 1-5; Vindesin 3 mg/m2 i.v., ziua 1; MTX 1,5 g/m2 i.v. (24 ore), ziua 1; Etopozid 250 mg/m2 i.v. (1 or) zilele 4-5; C-Ara 2x 2 g/m2 i.v. (3 ore, q 12 ore), ziua 5

Studiul AJP01 Tratament de inducie CF 1,2 g/m2 i.v. (3 ore), ziua 1;

Daunorubicin 60 mg/m2 i.v. (1 or), zilele 1-3; Vincristin 1,3 mg/m2 i.v., zilele 1, 8, 15, 21; Prednisolon 60 mg/m2 i zi oral

Tratament de consolidare Conduit de alternare a chimioterapiei: doze mari de chimioterapice cu MTX 1 g/m2 i.v. (24 ore), ziua 1, i C-Ara 2 g/m2 i.v. (q 12 ore), zilele 2-3, timp de 4 cicluri

ntreinere VCR 1,3 g/m2 i.v., ziua 1; Prednisolon 60 mg/m2 oral, zilele 1-5

Studiul AUS01 Tratament de inducie-consolidare Tratament hiper-CVAD: CF 300 mg/m2 i.v. (3 ore, q 12

ore), zilele 1-3; Vincristin 2 mg i.v., zilele 4, 11; Doxorubicin 50 mg/m2 i.v. (24 ore), ziua 4; DEX 40 mg pe zi n zilele 1-4 i 11-14, alternnd cu MTX 1 g/m2 i.v. (24 ore), ziua 1, C-Ara 1 g/m2 i.v. (2 ore, q 12 ore), zilele 2-3 (n total 8 cure)

ntreinere VCR 2 mg i.v. lunar, timp de 13 luni; Prednisolon 200 mg oral, 5 zile pe lun timp de 13 luni

Toate tipurile de tratament includ administrarea de steroizi pentru profilaxia SNC. C-Ara: citozin arabinozid; CF: ciclofosfamid; DEX: dexametazon; MTX: metotrexat; 6-MP: 6-mercaptopurin VM26: tenipozid; VCR: vincristin; IDA: idarubicin; i.v.: intravenos

21

LLA Ph+ recidivant/refractar: Atunci cnd imatinibul a fost administrat n monoterapie la pacienii cu LLA Ph+ recidivant/refractar, a condus, la 53 din 411 pacieni evaluabili n ceea ce privete rspunsul, la o rat de rspuns hematologic de 30% (9% complet) i la o rat de rspuns citogenetic major de 23%. (De remarcat, c din 411 pacieni, 353 au fost tratai ntr-un program de acces extins, fr a fi colectate datele iniiale de rspuns). Timpul median pn la progresie n populaia total de 411 pacieni cu LLA Ph+ recidivant/refractar a fost cuprins ntre 2,6 i 3,1 luni i mediana supravieuirii totale la cei 401 pacieni evaluabili a fost cuprins ntre 4,9 i 9 luni. Datele au fost similare n cadrul re-analizei pentru a include numai acei pacieni cu vrsta de 55 ani sau peste. Studii clinice n MDS/MPD Experiena utilizrii imatinibului n aceast indicaie este foarte limitat i se bazeaz pe ratele de rspuns hematologic i citogenetic. Nu exist studii controlate care s demonstreze un beneficiu clinic sau o rat de supravieuire crescut. Un studiu clinic deschis, multicentric, de faz II (studiul B2225) a fost realizat pentru a testa administrarea de imatinib la diferite populaii de pacieni care sufer de boli cu potenial letal asociate tirozin-kinazelor proteice Abl, Kit sau PDGF-R. Acest studiu a inclus 7 pacieni cu MDS/MPD care au fost tratai cu imatinib 400 mg pe zi. Trei pacieni au prezentat un rspuns hematologic complet (RHC), iar un pacient a prezentat un rspuns hematologic parial (RHP). n momentul analizei iniiale, trei din cei patru pacieni detectai cu recombinri ale genei PDGF-R au dezvoltat un rspuns hematologic (2 RHC i 1 RHP). Vrsta acestor pacieni a fost cuprins ntre 20 i 72 ani. De asemenea, ali 24 pacieni cu MDS/MPD au fost raportai n 13 publicaii. 21 pacieni au fost tratai cu imatinib 400 mg pe zi, n timp ce ceilali 3 pacieni au fost tratai cu doze mai mici. La unsprezece pacieni, au fost detectate recombinri ale genei PDGF-R, 9 din acetia obinnd un RHC i 1 RHP. Vrsta acestor pacieni a fost cuprins ntre 2 i 79 ani. ntr-o publicaie recent, informaii actualizate de la 6 din aceti 11 pacieni au artat c toi aceti pacieni au rmas n remisiune citogenetic (interval 32-38 luni). Aceeai publicaie a raportat date de urmrire pe termen lung de la 12 pacieni cu MDS/MPD cu recombinri ale genei PDGF-R (5 pacieni din studiul B2225). Aceti pacieni au fost tratai cu imatinib un timp median de 47 luni (interval 24 zile 60 luni). La 6 din aceti pacieni, urmrirea depete acum 4 ani. Unsprezece pacieni au obinut un RHC rapid; zece au prezentat o rezolvare complet a anormalitilor citogenetice i o scdere sau dispariie a transcripiilor de fuziune determinate conform RT-PCR. Rspunsurile hematologice i citogenetice au fost susinute un timp median de 49 luni (interval 19-60), respectiv, 47 luni (interval 16-59). Rata total a supravieuirii este de 65 luni de la diagnosticare (interval 25-234). n general, administrarea imatinibului la pacienii fr translocaie genetic nu a dus la nicio ameliorare. Nu exist studii controlate efectuate la pacieni copii cu MDS/MPD. n 4 publicaii au fost raportai cinci (5) pacieni cu MDS/MPD asociate cu rearanjamente ale genelor PDGF-R. Vrsta acestor pacieni a variat ntre 3 luni i 4 ani, iar imatinib a fost administrat la o doz de 50 mg zilnic sau n doze variind ntre 92,5 i 340 mg/m2 zilnic. Toi pacienii au obinut un rspuns hematologic, citogenetic i/sau clinic complet. Studii clinice n SHE/LEC Un studiu deschis, multicentric, de faz II (studiu B2225) a fost realizat pentru a testa administrarea imatinibului la diferite populaii de pacieni care sufer de boli care pun viaa n pericol asociate tirozin-kinazelor proteice Abl, Kit sau PDGF-R. n acest studiu, 14 pacieni cu SHE/LEC au fost tratai cu 100 mg pn la 1000 mg imatinib pe zi. Ali 162 pacieni cu SHE/LEC, raportai n 35 cazuri i serii de cazuri publicate, au fost tratai cu imatinib n doze de 75 mg pn la 800 mg pe zi. Anormalitile citogenetice au fost evaluate la 117 din populaia total de 176 pacieni. La 61 din aceti 117 pacieni, s-a identificat kinaza de fuziune FIP1L1- PDGF-R. Ali patru pacieni cu SHE au fost identificai ca fiind FIP1L1- PDGF-R-pozitivi n alte 3 rapoarte publicate. Toi cei 65 pacieni care au prezentat kinaza de fuziune FIP1L1- PDGF-R au obinut un RHC susinut timp de mai multe luni (interval de la 1+ la 44+ luni controlate n momentul raportrii). Dup cum s-a raportat ntr-o publicaie recent, 21 din aceti 65

22

pacieni au obinut, de asemenea, o remisiune molecular complet cu o urmrire median de 28 luni (interval 13-67 luni). Vrsta acestor pacieni a fost cuprins ntre 25 i 72 ani. Suplimentar, au fost raportate de ctre investigatori cazuri de ameliorri ale simptomatologiei i ale anormalitilor disfuncionale ale altor organe. S-au raportat ameliorri la nivelul aparatului cardiac, sistemului nervos, al esuturilor cutanate/subcutanate, aparatului respirator/toracic/mediastinal, aparatului musculo-scheletic/esutului conjunctiv/aparatului vascular i tractului gastrointestinal. Nu exist studii controlate la copii i adolesceni cu SHE/LEC. n 3 publicaii au fost raportai trei (3) pacieni cu SHE/LEC asociate cu rearanjamente ale genelor PDGF-R. Vrsta acestor pacieni a variat ntre 2 ani i 16 ani, iar imatinib a fost administrat n doze de 300 mg zilnic sau n doze variind ntre 200 i 400 mg zilnic. Toi pacienii au obinut un rspuns hematologic, citogenetic i/sau molecular complet. Studii clinice n PDFS S-a desfurat un studiu clinic (studiu B2225) de faz II, deschis, multicentric, care a inclus 12 pacieni cu PDFS tratai zilnic cu 800 mg imatinib. Vrsta pacienilor cu PDFS a fost cuprins ntre 23 i 75 ani; PDFS a fost metastazic, recidivant local dup o iniial intervenie chirurgical rezectiv i considerat c nu poate fi ameliorat prin alt intervenie chirurgical rezectiv la momentul intrrii n studiu. Evidena principal a eficacitii s-a bazat pe ratele obiective de rspuns. Din 12 pacieni nrolai, 9 au rspuns, unul complet i 8 parial. Trei dintre cei care au rspuns parial au fost ulterior declarai fr boal, prin intervenie chirurgical. Durata medie a tratamentului n studiul B2225 a fost 6,2 luni, cu o durat maxim de 24,3 luni. Au fost raportai ali 6 pacieni cu DFSP tratai cu imatinib n 5 rapoarte de caz publicate, vrsta lor fiind cuprins ntre 18 luni i 49 ani. Pacienii aduli, raportai n literatura publicat, au fost tratai fie cu 400 mg (4 cazuri) sau 800 mg (1 caz) imatinib pe zi. Cinci (5) pacieni au rspuns, 3 complet i 2 parial. Durata medie a tratamentului n literatura publicat a fost cuprins ntre 4 sptmni i mai mult de 20 luni. Translocaia t(17:22)[(q22:q13)], sau produsul su genetic, a fost prezent la aproape toi cei care au rspuns la tratamentul cu imatinib. Nu exist studii controlate la copii i adolesceni cu PDFS. n 3 publicaii au fost raportai cinci (5) pacieni cu PDFS i rearanjamente ale genei PDGF-R. Vrsta acestor pacieni a variat ntre 0 luni i 14 ani, iar imatinib a fost administrat n doze de 50 mg zilnic sau n doze variind ntre 400 i 520 mg zilnic. Toi pacienii au obinut rspuns parial i/sau complet. 5.2 Proprieti farmacocinetice Farmacocinetica imatinibului Farmacocinetica imatinubului a fost evaluat pentru intervalul de doze de la 25 mg la 1000 mg. Profilurile farmacocinetice n plasm au fost analizate n ziua 1 i, fie n ziua 7, fie n ziua 28, cnd concentraiile plasmatice au devenit constante. Absorbie Biodisponibilitatea absolut medie pentru imatinib este de 98%. A existat o mare variabilitate interindividual a valorilor ASC ale imatinibului dup o doz administrat oral. Atunci cnd medicamentul se administreaz cu o mas bogat n lipide, viteza de absorbie a imatinibului a prezentat o reducere minim (scdere cu 11% a Cmax i prelungirea tmax cu 1,5 ore), cu o mic scdere a ASC (7,4%) comparativ cu administrarea n condiii de repaus alimentar. Efectul unei intervenii chirurgicale gastrointestinale n antecedente asupra absorbiei medicamentului nu a fost investigat. Distribuie Pe baza experimentelor in vitro, la concentraiile plasmatice de imatinib relevante clinic, procentul de legare de proteinele plasmatice a fost de aproximativ 95%, n principal de albumin i alfa-acid glicoprotein, n timp ce procentul de legare de lipoproteine a fost mic.

23

Metabolizare La om, principalul metabolit circulant este derivatul piperazinic N-demetilat care, in vitro, prezint o poten similar cu medicamentul nemodificat. ASC a acestui metabolit n plasm reprezint numai 16% din ASC a imatinibului. Legarea de proteinele plasmatice a metabolitului N-demetilat este similar cu cea a compusului nemodificat. Imatinibul i metabolitul su N-demetilat au reprezentat n total 65% din radioactivitatea circulant (ASC(0-48ore)). Diferena de radioactivitate circulant corespunde unui numr de metabolii minori. Rezultatele in vitro au indicat c CYP3A4 este principala izoenzim a citocromului uman P450 care catalizeaz biotransformarea imatinibului. Din medicaia concomitent posibil (acetaminofen, aciclovir, alopurinol, amfotericin, citarabin, eritromicin, fluconazol, hidroxiuree, norfloxacin, penicilin V) numai eritromicina (CI50 50 M) i fluconazolul (CI50 118 M) au demonstrat o inhibare a metabolizrii imatinibului, care ar putea fi relevant clinic. In vitro, imatinib s-a dovedit a fi un inhibitor competitiv al substraturilor marker pentru CYP2C9, CYP2D6 i CYP3A4/5. Valorile Ki n microzomii hepatici la om au fost de 27, 7,5, respectiv 7,9 mol/l. Concentraiile plasmatice maxime ale imatinibului la pacieni sunt de 2-4 mol/l, n consecin fiind posibil inhibarea metabolizrii mediate de CYP2D6 i/sau CYP3A4/5 a medicamentelor administrate concomitent. Imatinib nu a interferat cu biotransformarea 5-fluorouracilului, dar a inhibat metabolizarea paclitaxelului ca urmare a inhibrii competitive a CYP2C8 (Ki - 34,7 M). Aceast valoare a Ki este mult mai mare dect concentraiile plasmatice de imatinib previzibile la pacieni, ca urmare nefiind de ateptat nicio interaciune n cazul administrrii concomitente de imatinib fie cu 5-fluorouracil, fie cu paclitaxel. Eliminare Pe baza eliminrii compusului (compuilor) dup administrarea unei doze orale de imatinib marcat cu 14C, aproximativ 81% din doz a fost eliminat n decurs de 7 zile n materiile fecale (68% din doz) i n urin (13% din doz). Imatinib nemetabolizat a reprezentat 25% din doz (5% n urin, 20% n fecale), restul fiind metabolii. Farmacocinetica n plasm Dup administrarea oral la voluntari sntoi, t a fost de aproximativ 18 ore, ceea ce sugereaz c administrarea n priz unic zilnic este adecvat. Creterea medie a ASC la creterea dozei a fost liniar i proporional cu dozele de imatinib administrate oral, n intervalul de doze de 25-1000 mg. Dup administrri repetate n priz unic zilnic, nu s-au observat modificri ale cineticii imatinibului, iar acumularea la starea de echilibru a fost de 1,5-2,5 ori mai mare. Farmacocinetica la pacienii cu TSGI La pacienii cu TSGI, expunerea la starea de echilibru a fost de 1,5 ori mai mare dect cea observat la pacienii cu LMC la aceeai doz (400 mg pe zi). Pe baza analizei preliminare populaionale la pacienii cu TSGI, au fost identificate trei variabile (albumina, NL i bilirubina) care au o relaie semnificativ statistic cu farmacocinetica imatinibului. Valorile sczute ale albuminemiei au determinat un clearance sczut (Cl/f); iar creterea NL a dus la o reducere a Cl/f. Cu toate acestea, aceste asocieri nu sunt suficient de evidente pentru a justifica ajustarea dozei. La aceast populaie de pacieni, prezena metastazelor hepatice ar putea determina insuficien hepatic i scderea metabolismului. Farmacocinetica populaional Pe baza analizelor de farmacocinetic populaional la pacienii cu LMC, s-a observat o influen mic

24

a vrstei pacienilor asupra volumului de distribuie (cretere cu 12% la pacienii > 65 ani). Aceast modificare nu este considerat semnificativ din punct de vedere clinic. Efectul greutii corporale asupra clearance-ului imatinibului este urmtorul: pentru un pacient cu greutatea de 50 kg este anticipat un clearance mediu de 8,5 L/or, n timp ce pentru un pacient cu greutatea de 100 kg clearance-ul va crete la 11,8 L/or. Aceste modificri nu sunt considerate suficiente pentru a justifica ajustarea dozei n funcie de greutate. Sexul nu influeneaz cinetica imatinibului. Farmacocinetica la copii i adolesceni Ca i la pacienii aduli, imatinib a fost absorbit rapid dup administrarea oral la pacienii copii i adolesceni din ambele studii, de faz I i faz II. La copii i adolesceni, administrarea unor doze de 260, respectiv 340 mg/m2/zi a determinat aceeai expunere ca administrarea la pacienii aduli a unor doze de 400 mg, respectiv 600 mg. Compararea ASC(0-24) n ziua 8 i ziua 1 la doza de 340 mg/m

2/zi a evideniat o acumulare a medicamentului de 1,7 ori dup administrarea repetat de doze zilnice unice. Insuficiena funciilor unor organe Imatinib i metaboliii si nu se excret n proporie semnificativ pe cale renal. Pacienii cu insuficien renal uoar i moderat par s prezinte o expunere plasmatic mai mare dect pacienii cu funcie renal normal. Creterea este de aproximativ 1,5 2 ori, corespunznd unei creteri de 1,5 ori a concentraiei plasmatice a AGP, de care imatinibul este puternic legat. Clearance-ul imatinibului liber este similar, probabil, la pacienii cu insuficien renal i la cei cu funcie renal normal, deoarece excreia renal reprezint doar o cale minor de eliminare a imatinibului (vezi pct. 4.2 i 4.4). Dei rezultatele analizei farmacocinetice au indicat faptul c exist o variaie interindividual considerabil, expunerea medie la imatinib nu a crescut la pacienii cu grade diferite de disfuncii hepatice, comparativ cu pacienii cu funcie hepatic normal (vezi pct. 4.2, 4.4 i 4.8). 5.3 Date preclinice de siguran Profilul preclinic de siguran al imatinibului a fost evaluat la obolan, cine, maimu i iepure. Studiile de toxicitate dup doze repetate au evideniat modificri hematologice uoare pn la moderate la obolan, cine i maimu, asociate cu modificri ale mduvei hematopoietice la obolan i cine. Ficatul a fost organul int la obolan i cine. Au fost observate creteri uoare pn la moderate ale concentraiilor plasmatice ale transaminazelor i o uoar scdere a concentraiilor plasmatice ale colesterolului, trigliceridelor, proteinelor totale i albuminei la ambele specii. La obolan nu s-au observat modificri histopatologice la nivelul ficatulului. La cinii tratai timp de 2 sptmni s-a observat o toxicitate hepatic sever, cu cretere a concentraiilor plasmatice ale enzimelor hepatice, necroz hepatocelular, necroz a canalelor biliare i hiperplazie a canalelor biliare. La maimuele tratate timp de 2 sptmni a fost observat toxicitate renal, cu mineralizarea i dilatarea focal a tubulilor renali i nefroz tubular. Creterea uremiei i creatininemiei a fost observat la cteva dintre aceste animale. La obolan, hiperplazia epiteliului de tranziie n papila renal i n vezica urinar a fost observat la doze 6 mg/kg ntr-un studiu cu durata de 13 sptmni, fr modificri ale parametrilor plasmatici sau urinari. n timpul tratamentului cronic cu imatinib a fost observat o cretere a frecvenei infeciilor oportuniste. ntr-un studiu cu durata de 39 sptmni efectuat la maimue, nu a fost stabilit NOAEL (valoare a dozei la care nu se observ reacii adverse) la doza cea mai mic de 15 mg/kg, aproximativ o treime din doza maxim administrat la om de 800 mg, raportat la suprafaa corporal. Tratamentul a determinat agravarea infeciei malarice, n general supresat la aceste animale.

25

Imatinib nu a fost considerat genotoxic cnd a fost testat in vitro pe celule bacteriene (testul Ames), in vitro pe celule de mamifere (limfom de oarece) i in vivo prin testul micronucleilor la obolan. Efecte genotoxice pozitive au fost obinute pentru imatinib la un test in vitro efectuat pe celule de mamifere (ovar de hamster chinezesc) pentru clastogenez (aberaie cromozomial) n prezena activrii metabolice. Doi produi intermediari din procesul de metabolizare, care sunt prezeni i n produsul final, sunt pozitivi pentru mutagenitate n testul Ames. Unul din aceti produi intermediari a fost, de asemenea, pozitiv n cadrul testului limfomului de oarece. ntr-un studiu de fertilitate efectuat la obolani masculi tratai timp de 70 zile naintea mperecherii, greutatea testiculelor i epididimului, precum i procentul de mobilitate al spermatozoizilor au sczut la doza de 60 mg/kg, aproximativ egal cu doza clinic maxim administrat la om de 800 mg pe zi, raportat la suprafaa corporal. Acest efect nu a fost observat la doze 20 mg/kg. O reducere uoar pn la moderat a spermatogenezei a fost observat, de asemenea, la cine n cazul dozelor administrate oral 30 mg/kg. Cnd femelele de obolan au fost tratate timp de 14 zile nainte de mperechere i pn n ziua a 6-a de gestaie, nu a fost observat niciun efect asupra mperecherii sau asupra numrului de femele gestante. La o doz de 60 mg/kg, la femelele de obolan s-a observat o pierdere fetal postimplantare semnificativ i un numr redus de fetui vii. Acest efect nu s-a observat la doze 20 mg/kg. ntr-un studiu cu doze administrate oral la obolan, privind dezvoltarea pre- i postnatal, au fost observate scurgeri vaginale de culoare roie, fie n ziua 14, fie n ziua 15 de gestaie n grupul tratat cu doza de 45 mg/kg i zi. La aceeai doz, numrul de fetui nscui mori, precum i al celor decedai n primele 4 zile de via a fost mai mare. n generaia F1, la aceeai doz, greutatea corporal medie a sczut de la natere pn la sacrificare i numrul de pui nou-nscui care au atins criteriul de separare prepuial a fost uor sczut. Fertilitatea n generaia F1 nu a fost afectat, n timp ce creterea numrului de avorturi i scderea numrului de pui viabili a fost observat la doza de 45 mg/kg i zi. Doza la care nu se observ efect toxic (NOEL), att pentru femele ct i pentru generaia F1, a fost de 15 mg/kg i zi (o ptrime din doza maxim administrat la om de 800 mg). La obolan, imatinib a fost teratogen atunci cnd a fost administrat n timpul organogenezei n doze 100 mg/kg, aproximativ egale cu doza clinic maxim administrat la om de 800 mg/zi, raportat la suprafaa corporal. Efectele teratogene observate au inclus exencefalia sau encefalocelul, absena/reducerea oaselor frontale i absena oaselor parietale. Aceste efecte nu s-au observat la doze 30 mg/kg. Nu au fost identificate noi organe int n cadrul studiului privind toxicitatea asupra dezvoltrii juvenile (ziua 10 pn n ziua 70 postpartum), comparativ cu organele int cunoscute la obolani aduli. n cadrul studiului privind toxicitatea asupra dezvoltrii juvenile, efectele asupra creterii, ntrzierii deschiderii vaginale i separrii prepuului au fost observate de la expuneri de aproximativ 0,3 pn la de 2 ori expunerea pediatric medie, cnd s-a administrat cea mai mare doz recomandat de 340 mg/m2. Suplimentar, la animalele tinere (n etapa de nrcare) a fost observat o rat a mortalitii de aproximativ 2 ori mai mare dect cea observat n cazul expunerii pediatrice medii, cnd s-a administrat cea mai mare doz recomandat de 340 mg/m2. ntr-un studiu cu durata de 2 ani privind carcinogenitatea efectuat la obolani, administrarea de imatinib n doze de 15, 30 i 60 mg/kg/zi a determinat o scdere semnificativ statistic a longevitii masculilor la doze de 60 mg/kg/zi i a femelelor la 30 mg/kg/zi. Examinarea histopatologic a exemplarelor decedate a evideniat cardiomiopatie (la ambele sexe), nefropatie cronic progresiv (femele) i papilom glandular prepuial drept cauze principale ale decesului sau motive pentru sacrificare. Organele int pentru modificrile neoplazice au fost rinichii, vezica urinar, uretra, glanda prepuial i clitoral, intestinul subire, glandele paratiroide, glandele suprarenale i stomacul non-glandular.

26

Papilomul/carcinomul glandei prepuiale/clitorale au fost observate ncepnd de la doze de 30 mg/kg/zi, reprezentnd aproximativ de 0,5 sau 0,3 ori expunerea zilnic uman (pe baza ASC) la doza de 400 mg/zi, respectiv doza de 800 mg/zi i de 0,4 ori expunerea zilnic la copii i adolesceni (pe baza ASC) la doza de 340 mg/m2/zi. Doza la care nu s-a observat nici un efect toxic (NOEL) a fost de 15 mg/kg/zi. Adenomul/carcinomul renal, papilomul vezicii urinare i uretrei, adenocarcinoamele intestinului subire, adenoamele glandelor paratiroidiene, tumorile medulare benigne i maligne ale glandelor suprarenale i papiloamele/carcinoamele gastrice non-glandulare au fost observate la doze de 60 mg/kg i zi, reprezentnd aproximativ de 1,7 ori sau o dat expunerea zilnic la om sau o expunere aproximativ egal cu expunerea zilnic la om (pe baza ASC) la doza de 400 mg/zi, respectiv doza de 800 mg/zi i de 1,2 ori expunerea zilnic la copii i adolesceni (pe baza ASC) la doza de 340 mg/m2/zi. Doza la care nu s-a observat nici un efect toxic (NOEL) a fost de 30 mg/kg/zi. Mecanismul i relevana pentru om a acestor rezultate din studiul de carcinogenitate efectuat la obolan nu au fost clarificate. Leziunile non-neoplazice neidentificate n studiile preclinice anterioare au fost la nivelul aparatului cardiovascular, pancreasului, organelor endocrine i dinilor. Cele mai importante modificri au inclus hipertrofia i dilatarea cardiac, care au dus la simptome de insuficien cardiac la unele animale. Substana activ, imatinib, prezint un risc pentru mediul nconjurtor pentru organismele din sedimente. 6. PROPRIETI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienilor Coninutul capsulei Celuloz microcristalin Copovidon Crospovidon Stearil fumarat de sodiu Oxid de siliciu coloidal hidrofobic Oxid de siliciu coloidal anhidru Capsula Hipromeloz Dioxid de titan (E171) Oxid galben de fer (E172) Cerneal de inscripionare Shellac Oxid negru de fer (E172) Propilenglicol Soluie de amoniac Hidroxid de potasiu 6.2 Incompatibiliti Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate

27

2 ani 6.4 Precautii speciale pentru pstrare A nu se pstra la temperaturi peste 25C. A se pstra n ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate. 6.5 Natura i coninutul ambalajului Blister din Al/PVC/Aclar. Un blister conine 10 capsule. Ambalaj cu 30 sau 90 de capsule. Este posibil ca nu toate mrimile de ambalaj s fie comercializate. 6.6 Precauii speciale pentru eliminarea reziduurilor Manipularea de ctre femeile aflate la vrsta fertil a capsulelor deschise Deoarece studiile la animale au evideniat efecte toxice asupra funciei de reproducere iar riscul potenial asupra ftului este necunoscut, femeile aflate la vrsta fertil care deschid capsule trebuie sftuite s manipuleze cu precauie coninutul acestora i s evite contactul cu pielea i ochii sau inhalarea (vezi pct. 4.6). Minile trebuie splate imediat dup manipularea capsulelor deschise. Fr cerine speciale privind eliminarea. 7. DEINTORUL AUTORIZAIEI DE PUNERE PE PIA Actavis Group PTC ehf. Reykjavkurvegur 76-78 IS-220 Hafnarfjrur Islanda 8. NUMRUL(ELE) AUTORIZAIEI DE PUNERE PE PIA EU/1/13/825/001 EU/1/13/825/002 9. DATA PRIMEI AUTORIZRI SAU A RENNOIRII AUTORIZAIEI Data primei autorizri: 17 aprilie 2013 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Informaii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe web-site-ul Ageniei Europene a Medicamentului http://www.ema.europa.eu

28

1. DENUMIREA COMERCIAL A MEDICAMENTULUI Imatinib Actavis 100 mg capsule 2. COMPOZIIA CALITATIV I CANTITATIV Fiecare capsul conine imatinib 100 mg (sub form de mesilat). Pentru lista tuturor excipienilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTIC Capsul Capsul de dimensiune 1, cu cap de culoare portocaliu deschis i corp de culoare portocaliu deschis, marcat pe corp cu 100 mg cu cerneal neagr. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaii terapeutice Imatinib Actavis este indicat pentru tratamentul - pacienilor copii i adolesceni diagnosticai recent cu leucemie mieloid cronic (LMC) cu

cromozom Philadelphia (bcr-abl) pozitiv (Ph+), la care transplantul de mduv osoas nu este considerat un tratament de prim linie.

- pacienilor copii i adolesceni cu LMC Ph+ n faz cronic, dup eecul tratamentului cu alfa-interferon sau n faza accelerat sau n criza blastic.

- pacienilor aduli cu LMC Ph+ n criz blastic. - pacienilor aduli diagnosticai recent cu leucemie limfoblastic acut cu cromozom Philadelphia

pozitiv (LLA Ph+), asociat cu chimioterapie. - pacienilor aduli cu LLA Ph+ recidivant sau refractar, n monoterapie. - pacienilor aduli cu boli mielodisplazice/mieloproliferative (MDS/MPD) asociate recombinrilor

genei receptorului factorului de cretere derivat din trombocit (PDGF-R). - pacienilor aduli cu sindrom hipereozinofilic avansat (SHE) i/sau leucemie eozinofilic cronic

(LEC) cu recombinare a FIP1L1- PDGF-R. Nu a fost determinat efectul imatinibului asupra rezultatului unui transplant medular. Imatinib Actavis este indicat pentru - tratamentul pacienilor aduli cu protuberane dermatofibrosarcomatoase (PDFS) inoperabile i

pacienilor aduli cu PDFS recidivante i/sau metastatice, care nu sunt eligibili pentru tratamentul chirurgical.

La pacienii aduli, adolesceni i copii, eficacitatea imatinibului se bazeaz pe frecvenele totale de rspuns hematologic i citogenetic i pe supravieuirea fr progresie a LMC, ratele de rspuns hematologice i citogenetice n LLA Ph+, MDS/MPD, ratele de rspuns hematologice n SHE/LEC i ratele obiective de rspuns ale pacienilor aduli cu PDFS inoperabile i/sau metastatice. La pacienii cu MDS/MPD asociate recombinrilor genei PDGF-R, experiena utilizrii imatinibului este foarte limitat

29

(vezi pct. 5.1). Nu exist studii clinice controlate care s demonstreze un beneficiu clinic sau creterea duratei de via pentru aceste boli. 4.2 Doze si mod de administrare Tratamentul trebuie iniiat de un medic specializat n tratamentul pacienilor cu afeciuni maligne hematologice i sarcoame maligne, dup cum este adecvat. Doze Doza n LMC la pacienii aduli Doza recomandat de imatinib este de 600 mg/zi pentru pacienii aduli aflai n criz blastic. Criza blastic este definit prin blati 30% n snge sau n mduva hematopoietic sau boal extramedular, alta dect hepatosplenomegalia. Durata tratamentului: n studiile clinice, tratamentul cu imatinib a fost continuat pn la progresia bolii. Efectul ntreruperii tratamentului dup obinerea unui rspuns citogenetic complet nu a fost investigat. La pacienii n criz blastic, poate fi avut n vedere creterea dozei de la 600 mg pn la maximum 800 mg (administrat ca 400 mg de dou ori pe zi), n absena unor reacii adverse severe la medicament i a neutropeniei sau trombocitopeniei severe fr legtur cu leucemia, n urmtoarele circumstane: progresie a bolii (oricnd); lips a unui rspuns hematologic satisfctor dup cel puin 3 luni de tratament; lips a unui rspuns citogenetic satisfctor dup 12 luni de tratament; sau dispariie a rspunsului hematologic i/sau citogenetic obinut anterior. Avnd n vedere potenialul de cretere a incidenei reaciilor adverse la doze mai mari, pacienii trebuie atent monitorizai dup creterea dozei. Doza n LMC la copii i adolesceni La copii i adolesceni, dozele trebuie stabilite n funcie de suprafaa corporal (mg/m2). Doza zilnic recomandat este de 340 mg/m2 la copii i adolesceni cu LMC n faz cronic i n fazele avansate ale LMC (a nu se depi doza total de 800 mg). Tratamentul poate fi administrat ca doz zilnic unic sau, alternativ, doza zilnic poate fi mprit n dou prize una dimineaa i una seara. n prezent, recomandrile privind doza se bazeaz pe un numr mic de pacieni copii i adolesceni (vezi pct. 5.1 i 5.2). Nu exist experien privind tratamentul copiilor cu vrsta sub 2 ani. La copii i adolesceni poate fi avut n vedere creterea dozei de la 340 mg/m2 pe zi la 570 mg/m2 pe zi (a nu se depi doza total de 800 mg) n absena reaciilor adverse severe provocate de medicament i a neutropeniei severe neasociate leucemiei sau trombocitopeniei, n urmtoarele situaii: progresie a bolii (oricnd); lips a unui rspuns hematologic satisfctor dup cel puin 3 luni de tratament; lips a unui rspuns citogenetic satisfctor dup 12 luni de tratament; sau dispariie a rspunsului hematologic i/sau citogenetic obinut anterior. Avnd n vedere potenialul de cretere a incidenei reaciilor adverse la doze mai mari, pacienii trebuie atent monitorizai dup creterea dozei. Doza n LLA Ph+ Doza recomandat de imatinib este de 600 mg pe zi pentru pacienii aduli cu LLA Ph+. Hematologii experi n controlul acestei boli trebuie s supravegheze tratamentul de-a lungul tuturor etapelor de ngrijire. Schema de tratament: Pe baza datelor existente, imatinibul s-a dovedit eficace i sigur la pacienii nou diagnosticai cu LLA Ph+ atunci cnd este administrat n doz de 600 mg pe zi n asociere cu chimioterapie, n faza de inducie, fazele de consolidare i de ntreinere ale chimioterapiei (vezi pct. 5.1).

30

Durata tratamentului cu imatinib poate varia n funcie de programul de tratament selectat, dar, n general, expuneri prelungite la imatinib au avut rezultate mai bune. Pentru pacienii aduli cu LLA Ph+ recidivant sau refractar, monoterapia cu imatinib n doz de 600 mg pe zi este sigur, eficace i poate fi administrat pn la progresia bolii. Doza n MDS/MPD Doza recomandat de imatinib este de 400 mg pe zi pentru pacienii aduli cu MDS/MPD. Durata tratamentului: n singurul studiu clinic realizat pn n prezent, tratamentul cu imatinib a fost continuat pn s-a produs progresia bolii (vezi pct. 5.1). n momentul analizei, durata tratamentului a fost n medie 47 luni (24 zile 60 luni). Doza n SHE/LEC Doza recomandat de imatinib este de 100 mg pe zi pentru pacienii aduli cu SHE/LEC. O cretere a dozei de la 100 mg la 400 mg poate fi avut n vedere n absena reaciilor adverse dac evalurile demonstreaz un rspuns insuficient la tratament. Tratamentul trebuie continuat att timp ct pacientul continu s obin beneficii. Doza n PDFS La pacienii aduli cu PDFS, doza recomandat de imatinib este de 800 mg pe zi. Ajustarea dozei la apariia reaciilor adverse Reacii adverse non-hematologice Dac n timpul utilizrii de imatinib apare o reacie advers non-hematologic sever, tratamentul trebuie ntrerupt pn cnd aceasta se remite. Tratamentul poate fi apoi reluat, dac este cazul, n funcie de severitatea iniial a reaciei adverse. n cazul n care concentraiile plasmatice ale bilirubinei sunt > 3 x limita superioar stabilit a valorilor normale (LSSVN) sau valorile serice ale transaminazelor hepatice sunt > 5 x LSSVN, tratamentul cu imatinib trebuie ntrerupt pn cnd concentraiile plasmatice ale bilirubinei revin la valori < 1,5 x LSSVN i valorile serice ale transaminazelor revin la valori < 2,5 x LSSVN. Tratamentul cu imatinib poate fi continuat cu o doz zilnic redus. La aduli, doza trebuie redus de la 400 mg la 300 mg sau de la 600 mg la 400 mg, sau de la 800 mg la 600 mg, iar la copii i adolesceni de la 340 la 260 mg/m2/zi. Reacii adverse hematologice n cazul apariiei neutropeniei i trombocitopeniei severe, se recomand reducerea dozei sau ntreruperea tratamentului, conform recomandrilor din tabelul de mai jos. Ajustri ale dozei n cazul apariiei neutropeniei i trombocitopeniei: SHE/LEC (doza iniial 100 mg)

NAN < 1,0 x 109/L i/sau numrul plachetelor < 50 x 109/L

1. Imatinib se ntrerupe pn cnd NAN 1,5 x 109/L i numrul plachetelor 75 x 109/L.

2. Tratamentul cu imatinib se reia la doza anterioar (adic dinaintea reaciei adverse severe).

MDS/MPD (doza iniial 400 mg)

NAN < 1,0 x 109/L i/sau

1. Imatinib se ntrerupe pn cnd NAN 1,5 x 109/L i numrul plachetelor 75 x

31

SHE/LEC (la doza de 400 mg)

numrul plachetelor < 50 x 109/L

109/L. 2. Tratamentul cu imatinib se reia la doza

anterioar (adic dinaintea reaciei adverse severe).

3. Dac NAN revine la < 1,0 x 109/L i/sau numrul plachetelor < 50 x 109/L, se repet punctul 1 i se reia administrarea de imatinib la doza redus de 300 mg.

Faza cronic a LMC la copii i adolesceni (la doza de 340 mg/m2)

NAN < 1,0 x 109/L i/sau plachete < 50 x 109/L

1. Tratamentul cu imatinib se ntrerupe pn cnd NAN 1,5 x 109/L i numrul plachetelor 75 x 109/L.

2. Tratamentul cu imatinib se reia la doza anterioar (adic cea utilizat nainte de apariia reaciei adverse severe).

3. Dac NAN revine la < 1,0 x 109/L i/sau numrul plachetelor < 50 x 109/L, se repet punctul 1 i se reia administrarea imatinib la doza redus de 260 mg/m2.

Criza blastic n LMC i LLA Ph+ (doza iniial 600 mg)

aNAN < 0,5 x 109/L i/sau numrul plachetelor < 10 x 109/L

1. Se controleaz dac citopenia este asociat leucemiei (aspirat medular sau biopsie).

2. Dac citopenia nu este asociat leucemiei, se reduce doza de imatinib la 400 mg.

3. Dac citopenia persist 2 sptmni, se reduce n continuare doza la 300 mg.

4. Dac citopenia persist 4 sptmni i tot nu este asociat leucemiei, se ntrerupe administrarea imatinib pn cnd NAN 1 x 109/L i numrul plachetelor 20 x 109/L, apoi tratamentul se reia cu doza de 300 mg.

Faza accelerat a LMC i criza blastic la copii i adolesceni (doza iniial 340 mg/m2)

aNAN < 0,5 x 109/L i/sau numrul plachetelor < 10 x 109/L

1. Se controleaz dac citopenia este asociat leucemiei (aspirat medular sau biopsie).

2. Dac citopenia nu este asociat leucemiei, se reduce doza de imatinib la 260 mg/m2.

3. Dac citopenia persist 2 sptmni, se reduce doza la 200 mg/m2.

4. Dac citopenia persist 4 sptmni i tot n