Universitatea din Oradea

Facultatea de Medicină şi Farmacie

TEZĂ DE DOCTORAT

AMINE SIMPATICOMIMETICE ÎN SEPSIS

SEVER ŞI ŞOC SEPTIC

Conducător ştiinŃific:

Prof. univ. Dr. Doc. Barbu Cuparencu

Membru al Academiei de ŞtiinŃe Medicale

Doctorand:

Carmen Pantiş

- ORADEA 2007 -

1

CUPRINS

CUPRINS........................................................................................................................................ 1

DATE DIN LITERATURĂ........................................................................................................... 2

InfecŃia .............................................................................................................................................................. 3 Bacteriemia ....................................................................................................................................................... 3 Sindromul de răspuns inflamator sistemic (SIRS)............................................................................................. 3 Sepsis ................................................................................................................................................................ 3 Sepsis sever....................................................................................................................................................... 3 Şocul septic ....................................................................................................................................................... 4

CONTRIBUłII PROPRII............................................................................................................. 5

IPOTEZA DE LUCRU. OBIECTIVE .................................................................................................................. 5

MATERIAL ŞI METODE GENERALE ............................................................................................................... 7

STUDIUL NR. I. ............................................................................................................................................ 8

IMPORTANłA MONITORIZĂRII HEMODINAMICE NEINVAZIVE ÎN TRATAMENTUL VASOACTIV AL PACIENTULUI SEPTIC

................................................................................................................................................................. 8 Modificările hemodinamice în sepsis................................................................................................................ 8 Monitorizarea hemodinamică în sepsis ............................................................................................................. 8 Recomandări pentru suportul hemodinamic al pacienŃilor septici..................................................................... 9 Scopul studiului.............................................................................................................................. 10

Material şi metodă ......................................................................................................................... 11

Rezultate şi discuŃii ........................................................................................................................ 12

Concluziile studiului....................................................................................................................... 15

STUDIUL NR. II.......................................................................................................................................... 16

EFECTUL IMUNOMODULATOR AL AMINELOR SIMPATICOMIMETICE........................................................... 16 Efetul catecolaminelor asupra imunităŃii celulare şi umorale.......................................................................... 16 Scopul studiului.............................................................................................................................. 17

Material şi metodă ......................................................................................................................... 17

Rezultate şi discuŃii ........................................................................................................................ 18

Concluziile studiului....................................................................................................................... 21

CONCLUZII FINALE ................................................................................................................................... 22

IMPORTANłA PRACTICĂ A TEZEI DE DOCTORAT....................................................... 24

BIBLIOGRAFIE.......................................................................................................................... 25

2

Sepsisul reprezintă principala cauză de deces în unităŃile de terapie intensivă

noncoronariană, având costuri de tratament foarte ridicate (spitalizare, farmacologie, manevre

diagnostice). În fiecare zi 1 400 de oameni din întreaga lume, mor din cauza sepsisului sever. În

secŃiile de terapie intensivă din Uniunea Europeană, sepsisul sever şi şocul septic se asociază cu

pierderea anuală a 135 000 de vieŃi şi implică costuri de sănătate, legate de pacienŃi de ordinul a 7,6

miliarde de euro, aproximativ 24 – 32% din costurile totale ale secŃiilor de terapie intensivă.

Obiectivul principal al SocietăŃii Române de Sepsis, forum interdisciplinar înfiinŃat în 2002 este

reducerea mortalităŃii prin sepsis sever şi implementarea ghidurilor europene de management ale

bolnavilor septici în unităŃile de terapie intensivă din toată Ńara.

Din aceste date epidemiologice sumare, ne putem da seama de importanŃa pe care o joacă

sepsis-ul în viaŃa de zi cu zi a clinicianului de terapie intensivă. Tratamentul corect şi complet al

acestei stări, reprezintă o provocare continuă pentru noi, având în vedere mortalitatea ridicată şi

evoluŃia rapidă spre disfuncŃie organică multiplă.

Tratamentul simpaticomimetic, reprezintă numai o parte din acest management complex,

dar constituie un aspect foarte controversat. Alegerea medicamentului administrat, combinaŃiile

de medicamente, dozele acestora, cât şi momentul optim al introducerii lor, constituie încă

preocuparea multor cercetători.

Prin această lucrare intitulată „Aminele simpaticomimetice în sepsis sever şi şoc septic”

elaborată în vederea obŃinerii titlului de doctor în medicină, am încercat să aduc un aport minor,

dar pe cât se poate de valoros, în căutarea răspunsurilor pentru aceste întrebări.

DATE DIN LITERATURĂ

SIRS, SEPSIS, SEPSIS SEVER, ŞOC SEPTIC: ISTORIC, DEFINIłIE

Termenul sepsis derivă din termenul grecesc „sepsin” care tradus înseamnă „a fi

putrezit”. Timp de mii de ani din existenŃa umană, bolile infecŃioase epidemice, au apărut ca

rezultat al traumei sau după contact fizic cu animalele.

DefiniŃiile date de ACCP şi SCCM în 1991 au fost revizuite în 2001 în timpul unei alte

conferinŃe internaŃionale la care au participat reprezentanŃi ai SocietăŃii Europene de Terapie Intensivă

3

(ESICM), din partea ACCP, Societatea Americană Toracică (ATS) şi Societatea de InfecŃii

Chirurgicale (SIS). SCCM/ESCIM/ACCP/ATS/SIS (ConferinŃa internaŃională definiŃii sepsis)

InfecŃia: se caracterizează printr-un răspuns inflamator la microorganisme, invazia unui Ńesut steril de către aceste microorganisme.

Bacteriemia: se defineşte ca prezenŃa de bacterii vii în sânge.

Sindromul de răspuns inflamator sistemic (SIRS): reprezintă o alterare a răspunsului normal inflamator al gazdei fără ca infecŃia să fie prezentă (pancreatită, vasculite, trombembolism, sângerare masivă în timpul intervenŃiei chirurgicale, ischemie acută, afecŃiuni autoimune).

Tabloul clinic se caracterizează prin două sau mai multe din următoarele semne şi simptome:

• temperatura > 38 ºC sau < 35 ºC

• frecvenŃa cardiacă > 90 bătăi/minut

• frecvenŃa respiratorie > 20 respiraŃii/minut sau PaCO2 < 32 mmHg

• leucocitele > 12000 celule/mm3 sau < 4000 celule/mm3, sau prezenŃa a peste 10%

elemente tinere (reticulocite)i.

Sepsis: sindrom clinic definit prin prezenŃa SIRS asociat cu infecŃie. Severitatea sepsisului depinde de prezenŃa disfuncŃiei de organe şi de compromiterea hemodinamică a pacientului.

Sepsis sever: sepsis asociat cu cel puŃin unul din următoarele semne ale hipoperfuziei de organ:

• tegumente marmorate

• timpul de reumplere capilară > 3 secunde

• debitul urinar < 0,5 ml/kgc de cel puŃin o oră

• concentraŃia sanguină a lactatului > 2 mmol/l

• modificări rapide ale stării de conştienŃă

• statusul mintal alterat, modificări EEG

• trombocite < 100.000 celule/mm3

• coagulare intravasculară diseminată

• prezenŃa plămâni de şoc (SDRA)

• disfuncŃie miocardică, definită prin ecocardiografie sau direct prin măsurarea

indexului cardiac.

4

Şocul septic: sepsis sever asociat cu cel puŃin unul din următoarele semne:

• presiunea arterială medie < 60 mmHg în ciuda unei reechilibrări volemice adecvate

• menŃinerea tensiunii arteriale medii necesită suport cu amine simpaticomimetice

Farmacologia aminelor simpaticomimetice

Aminele simpaticomimetice cuprind: catecolaminele naturale (endogene), catecolaminele

sintetice şi substanŃele noncatecolaminice sintetice. Aceste substanŃe produc răspuns fiziologic

similar cu cel obŃinut prin stimularea endogenă a sistemului nervos simpatic.

Toate aminele simpaticomimetice sunt absorbite din tractul gastrointestinal, totuşi cea mai

mare parte sunt inactivate în timpul primului pasaj hepatic. Ca urmare, simpaticomimeticele

administrate pe cale orală nu sunt capabile să inducă vreun efect vizibil. Catecolaminele se

administrează numai pe cale subcutanată, intramusculară sau intravenoasă, fiind indicată perfuzia

continuă pe cateter venos central, cu respectarea condiŃiilor de asepsie, antisepsie.

Simpaticomimeticele îşi exercită efectele farmacologice prin activarea atât directă cât şi

indirectă a receptorilor α, β şi dopaminergici. Receptorii sunt cuplaŃi cu proteina G, un complex

alcătuit din 3 subunităŃi cu proprietăŃi stimulatoare – Gs şi inhibitorii – Gi. Subunitatea Gs

stimulează adenil-ciclaza (AC) care converteşte adenozin-trifosfatul (ATP) în adenozin-

monofosfat ciclic (cAMP).

Simpaticomimeticele cu acŃiune directă includ catecolaminele şi substanŃele

noncatecolaminice ca fenilefrina şi metoxamina. Acestea activează receptorii adrenergici direct,

deşi potenŃa lor este mai scăzută decât a catecolaminelor. Denervarea sau depleŃia

neurotransmiŃătorilor nu afectează activitatea acestor substanŃe.

CLASIFICAREA AMINELOR SIMPATICOMIMETICE

Catecolamine naturale:

• dopamina - precursorul imediat al noradrenalinei, mediatorul căilor

dopaminergice proprii sistemului nervos central;

5

• noradrenalina - numită norepinefrină de autorii americani, neurotransmiŃătorul la

nivelul terminaŃiilor nervoase adrenergice simpatice postganglionare, sub controlul sistemului

nervos central;

• adrenalina - numită epinefrină de autorii americani, hormonul major secretat de

medulosuprarenală.

Catecolamine sintetice:

� izoprenalina (izoproterenol) – cea mai importantă catecolamină sintetică;

� dobutamina (dobutrex);

� dopexamina.

Noncatecolamine: efedrina, fenilefrina, metaraminol, methoxamina, amfetamine,

clonidina, metoproterenol, terbutalina, ritodrina, salbutamol.

Aminele simpaticomimetice cu importanŃă practică în tratamentul pacientului septic sunt:

adrenalina, noradrenalina, dopamina, dobutamina, izoprenalina şi fenilefrina.

CONTRIBUłII PROPRII Ipoteza de lucru. Obiective

Scopul acestei lucrări derivă din necesitatea implementării unor conduite terapeutice bine

definite şi dovedite în ceea ce priveşte managementul hemodinamic al pacientului cu sepsis sever

şi şoc septic. În acest sens, am încercat să subliniem rolul actual, al unor amine

simpaticomimetice în sepsis sever şi şoc septic, pornind de la rezultatele cele mai recente pe plan

mondial, care, în esenŃă, reconsideră utilitatea unor medicamente adrenomimetice precum

noradrenalina, în aceste stări patologice critice, în comparaŃie cu dopamina, a cărei eficacitate

este din ce în ce mai contestată.

PacienŃii din cele două studii ample, au primit tratament complex de susŃinere a funcŃiilor

vitale respectându-se managementul indicat în Surviving Sepsis Campaign/Guidelines Severe

Sepsis Bundles. Lucrarea s-a axat pe cercetarea efectelor aminelor simpaticomimetice

(noradrenalina, adrenalina, dopamina, dobutamina) administrate la loturile de pacienŃi studiaŃi,

urmărindu-se efectul acestora asupra evoluŃiei supravieŃuirii şi mortalităŃii încă extrem de

ridicate în şocul septic.

6

În prima parte a contribuŃiilor personale, voi descrie materialele şi metodele folosite

pentru desfăşurarea studiilor. Se va detalia şi managementul general al pacienŃilor septici în

cadrul unităŃii noastre. Urmează descrierea celor 2 studii clinice specifice, care au ca scop

definirea unor conduite terapeutice în ceea ce priveşte tratamentul vasopresor şi inotrop al

şocului septic şi cercetarea efectelor imunomodulatoare a aminelor simpaticomimetice utilizate

în cadrul acestor protocoale de tratament propus.

Principalul scop urmărit în primul studiu, nu a fost definirea unor amine

simpaticomimetice care pot fi folosite la toŃi pacienŃii în sepsis sever şi şoc septic pentru

menŃinerea TAM optimă, ci demonstrarea importanŃei şi utilităŃii monitorizării neinvazive a

parametrilor hemodinamici în definirea unor Ńinte şi a unor momente de răscruce în evoluŃia

procesului septic. Aici ne referim la metoda bioimpedanŃei transtoracice, care stă la baza

monitorizării neinvazive a debitului cardiac, utilizată în cadrul acestui studiu. Monitorizarea în

dinamică, bătaie cu bătaie, a acestor parametri măsuraŃi şi calculaŃi ne furnizează informaŃii

preŃioase despre eficacitatea tratamentului cu amine simpaticomimetice acordat şi oferă criterii

diagnostice pentru definirea momentului apariŃiei disfuncŃiei miocardice în cadrul procesului

septic. Acest moment denotă astfel, necesitatea asocierii tratamentului inotrop pozitiv şi trecerea

din faza de şoc hiperdinamic în faza de şoc hipodinamic. Prin compararea evoluŃiei, pacienŃilor

trataŃi conform acestei metode cu un lot control am încercat demonstrarea eficacităŃii acestei

monitorizări total neinvazive.

În al doilea studiu am monitorizat o trăsătură puŃin dezbătută a aminelor

simpaticomimetice, şi anume efectul lor imunomodulator şi rolul acestuia în evoluŃia procesului

septic. Determinând nivelul seric a citokinelor pro- şi antiinflamatorii înainte şi în cursul

administrării de amine simpaticomimetice ne-am propus nu numai observarea modificărilor

induse de aceste medicamente, ci şi relaŃia dintre aceste modificări şi doza de amină

administrată. EvoluŃia şi mortalitatea pacienŃilor cu sepsis sever şi şoc septic depinzând de

multiplii factori interni şi externi am luat în considerare numai efectul aminelor

simpaticomimetice asupra raportului IL-6/IL-10 care are valoare prognostică demonstrată în

evoluŃia sepsis-ului. Astfel, am procedat la evidenŃierea indirectă a efectului acestor modificări

asupra evoluŃiei şi mortalităŃii prin sepsis sever şi şoc septic.

7

Material şi metode generale

PacienŃii care alcătuiesc loturile de studiu provin din cazuistica Clinicii ATI, Spitalul

Clinic de UrgenŃă Oradea, din perioada 2004-2007. Aceste studii clinice prospective,

randomizate, au primit acordul Comisiei Etice a FacultăŃii de Medicină şi Farmacie Oradea.

Introducerea unui bolnav într-unul din loturile de studiu a presupus informarea verbală şi scrisă

detaliată a pacientului şi semnarea consimŃământului scris, editat pentru această lucrare.

Pentru fiecare pacient inclus în studii s-a întocmit a foaie de terapie intensivă specială

care cuprinde în afară de datele generale ale pacientului (nume, prenume, sex, data naşterii,

vârstă, greutate corporală), diagnosticul de internare, medicaŃia administrată pe ore, bilanŃul de

lichide, evoluŃia parametrilor clinici şi paraclinici.

Monitorizarea hemodinamică neinvazivă utilizată pentru aceste studii se bazează pe

utilizarea aparatului BioZ® - ICG Monitor (CardioDynamics, The ICG Company, San Diego,

CA, SUA) dotat cu modul de tensiometru oscilometric automat. Acest monitor se bazează pe o

metoda neinvazivă de monitorizare a debitului cardiac, numit cardiografie de impedanŃă (ICG)

sau bioimpedanŃă electrică transtoracică (TEB).

RepartiŃia randomizată a pacienŃilor incluşi în loturile de studiu s-a realizat cu ajutorul

unui program de calculator, numit Random Number Generator (de Scott Donato Saccenti -

http://www.saccenti.com/index.htm). Numerele generate randomizat, au fost alocate pacienŃilor

în ordinea introducerii în studiu, pacienŃii cu numere pare au intrat într-un anumit lot, iar cei cu

numere impare în lotul celălalt.

Prelucrarea datelor rezultate din aceste studii împreună cu analiza statistică şi expresia

grafică a rezultatelor s-a efectuat cu programul Epi Info™, versiunea 3.3.2. (CDC – Centers for

Disease Control and Prevention, Atlanta, SUA). Valorile cantitative pentru loturile de studiu vor

fi reprezentate de media şi deviaŃia standard în paranteză. Pentru fiecare din aceste variabile s-a

calculat rezultatul testului Bartlett care indică distribuŃia normală sau inegală a acestora în cadrul

populaŃiei şi ne direcŃionează spre metoda statistică parametrică sau non-parametrică care

corespunde lotului studiat. Valoarea probabilităŃii ipotezei nul (p) sub 0,05 s-a considerat

semnificativă din punct de vedere statistic.

8

STUDIUL NR. I.

ImportanŃa monitorizării hemodinamice neinvazive în tratamentul vasoactiv

al pacientului septic

Modificările hemodinamice în sepsis

Şocul septic este caracterizat prin scăderea perfuziei capilare efective, rezultatul unor

anomalii globale şi distributive ale fluxului de sânge sistemic şi microcirculator. Un factor

important care contribuie la înrăutăŃirea perfuziei tisulare este hipovolemia. Fazele iniŃiale în

şocul septic sunt reprezentate de un sindrom de debit cardiac scăzut, cu presiuni de umplere

scăzută, care evoluează spre un status hiperdinamic doar după reumplerea volemică. Creşterea

volumului sanguin şi plasmatic este asociată cu creşterea debitului cardiac şi creşterea speranŃei

de supravieŃuire a pacienŃilor cu şoc septic.

Într-o primă etapă evolutivă, eliberarea mediatorilor inflamaŃiei dau caracteristicile

sindromului hemodinamic al şocului septic. În această etapă, pacientul cu şoc septic prezintă o

circulaŃie hiperdinamică, caracterizată printr-un debit cardiac crescut şi o rezistenŃă vasculară

sistemică scăzută, faza hiperdinamică a şocului septic. VasodilataŃia periferică produsă de

mediatorii vasodilatatori histamina, bradikinina, prostaglandine, opioizi endogeni, NO,

interesează arteriolele în contrast cu rezistenŃa periferică scăzută, rezistenŃa vasculară pulmonară

este crescută.

Contractilitatea miocardului, se reduce progresiv, sub acŃiunea endotoxinei şi a unui

factor depresor care nu a fost încă identificat sub acŃiunea TNF, PAF sau a leucotrienelor.

DilataŃia ventriculului stâng creşte volumul end-diastolic şi end-sistolic cu păstrarea volumului

bătaie. În momentul în care cordul nu mai poate asigura un debit cardiac cu 50 – 100% peste

normal, faza compensată hiperdinamică, se transformă rapid în faza hipodinamică,

decompensată, a şocului septic.

Monitorizarea hemodinamică în sepsis: metodele de monitorizare hemodinamică se

împart în neinvazive, invazive şi derivate (indicatori calculaŃi din măsurătorile primare).

Metodele neinvazive curent utilizate sunt electrocardiografia (ECG), presiunea arterială

9

neinvazivă, evaluarea debitului urinar, bioimpedanŃa transtoracică şi ecografia Doppler.

Metodele invazive sunt: presiunea arterială (tehnicile invazive), presiunea venoasă centrală

(PVC), cateterizarea arterei pulmonare cu calcularea debitului cardiac şi a altor indicatori de

perfuzie, metodele de evaluare a fluxului sanguin regional (tonometria gastrică).

BioimpedanŃa transtoracică sau cardiografia de impedanŃă, reuşeşte monitorizarea

neinvazivă a debitului cardiac şi obŃinerea de date hemodinamice prin măsurarea de fluxuri

cardiace şi nu de presiuni. Elementele comune a tuturor sistemelor apărute de atunci, bazate pe

această tehnologie, includ: emisia de curenŃi

electrici de mică intensitate prin electrozii fixaŃi pe

piele, recepŃia curentului returnat prin electrozii

senzitivi şi calculul impedanŃei curenŃilor de lichide

printr-un algoritm. ImpedanŃa fluxului de curent

produce o undă (numită dZ/dt sau undă de

impedanŃă). Reperele undelor de impedanŃă pot fi

corelate cu reperele din electrocardiogramă.

Evaluarea electronică a acestor unde, durata

deschiderii şi închiderii aortei se utilizează pentru a

calcula timpul de ejecŃie ventriculară stângă şi volumul-bătaie.

Recomandări pentru suportul hemodinamic al pacienŃilor septici

1. Resuscitarea pacienŃilor cu sepsis trebuie iniŃiată timpuriu şi managementul aplicat să

fie agresiv. Măsurile de îmbunătăŃire a perfuziei tisulare şi organice sunt foarte efective atunci

când sunt aplicate devreme.

2. PacienŃii cu şoc septic, vor fi trataŃi în unităŃi de terapie intensivă, fiind monitorizaŃi

continuu electrocardiografic, având instituit obligatoriu cateter venos central (subclavie sau

jugulară internă). Se impune şi monitorizarea periodică a presiunii parŃiale a O2 şi CO2 arterial.

3. Cateterul arterial se va institui la pacienŃii cu şoc septic, pentru a oferi o măsurare

corectă în dinamică, a presiunii intraarteriale permiŃând analiza bătaie cu bătaie, astfel încât

deciziile în ceea ce priveşte terapia pacientului critic să fie bazate pe informaŃiile date de

tensiunea arterială reală.

10

4. Resuscitare acestor pacienŃi va urmări menŃinerea în limitele impuse a presiunii

arteriale, a frecvenŃei cardiace, a debitului urinar, perfuzia la nivelul tegumentelor şi menŃinerea

statusului mental. Se vor monitoriza continuu lactacidemia şi saturaŃia în O2 a sângelui venos

mixt, astfel încât să nu se degradeze perfuzia tisulară.

5. Evaluarea debitului cardiac necesită cateterizarea arterei pulmonare, ecocardiografie

sau bioimpedanŃa transtoracică. Cateterul de arteră pulmonară permite evaluarea presiunilor în

artera pulmonară, măsurarea debitului cardiac şi măsurarea SvO2. Ecocardiografia poate fi utilă

pentru evaluarea volumelor ventriculare şi a performanŃei cardiace.

Scopul studiului

Diagnosticul disfuncŃiei miocardice, în cursul procesului septic este o problemă actuală,

care necesită încă studii multicentrice, deoarece corectarea acestui deficit prin adăugarea de

substanŃe inotrop pozitive poate ameliora prognosticul pacientului cu şoc septic.

Există trei biomarkeri care trebuie determinaŃi la toŃi pacienŃii care se admit în

Departamentul de UrgenŃă cu sepsis sever sau şoc septic: procalcitonina (marker de infecŃie),

troponina şi BNP tipul B de peptid natriuretic – markeri de disfuncŃie miocardică.

Aceşti parametri nu sunt foarte specifici şi nu se pot determina de la minut la minut (să ne

gândim numai la costuri), astfel devine necesară o monitorizare hemodinamică foarte riguroasă

şi dinamică. Montarea unui cateter de arteră pulmonară şi monitorizarea ScvO2 conform

algoritmului descris de Rivers (Early Goal Directed Therapy - EGDT) ne poate indica apariŃia

disfuncŃiei miocardice şi necesitatea de introducere a unui medicament inotrop pozitiv prin

scăderea ScvO2 sub 70%, dar prezintă şi unele dezavantaje. Dintre acestea, amintim: caracterul

invaziv, cu eventualele complicaŃii septice şi embolice, necesarul de personal calificat şi bine

antrenat, caracterul semidinamic. Astfel, metoda optimă ar fi o monitorizare a parametrilor

hemodinamici cum ar fi debitul cardiac şi rezistenŃa vasculară sistemică printr-o metodă

neinvazivă, dinamică, bătaie cu bătaie, care va indica cu exactitate momentul instalării depresiei

miocardice şi necesitatea introducerii de amine inotrop pozitive.

O metodă care împlineşte toate condiŃiile amintite anterior, folosită de noi pentru studiile

clinice din această lucrare este sistemul ICG.

Scopul acestui studiu, constituie tocmai dezvăluirea eficacităŃii acestei metode de

monitorizare la pacientul critic cu sepsis sever sau şoc septic. În acest sens vom recurge la

11

compararea evoluŃiei unui lot de pacienŃi monitorizaŃi prin acest sistem şi tratat conform indicilor

măsuraŃi de acesta cu un lot control în care managementul pacientului septic va decurge fără

intervenŃia investigatorilor, în modul tradiŃional, standardizat din Clinica ATI – Spitalul Clinic

JudeŃean de UrgenŃă Oradea.

Material şi metodă

Acest studiu clinic este de tip mixt, observaŃional şi experimental, prospectiv,

longitudinal şi randomizat. A fost efectuat în cadrul Clinicii ATI I din Spitalul Clinic JudeŃean de

UrgenŃă Oradea în perioada 2004-2007, incluzând pacienŃi care dezvoltă pe parcursul internării

sau sunt internaŃi cu diagnosticul de sepsis sever sau şoc septic cu diferite puncte de plecare.

PacienŃii incluşi în studiu, conform criteriilor amintite mai sus şi după obŃinerea

consimŃământului scris, au fost împărŃiŃi in:

• lotul C (de control) – managementul pacienŃilor care au făcut parte din acest lot s-

a realizat fără intervenŃia investigatorilor, conform protocoalelor locale de tratament;

• lotul S (de studiu) – pacienŃii din acest lot vor fi trataŃi şi ei conform ghidurilor

standard, exceptând managementul vasopresor şi inotrop, care se va realiza urmărind

modificările dinamice ale parametrilor hemodinamici.

• Lotul S (de studiu) – va beneficia din momentul introducerii în studiu de

monitorizarea neinvazivă a paramentrilor hemodinamici cu ajutorul aparatului BioZ® - ICG

Monitor.

Managementul hemodinamic al acestor pacienŃi va urmări următoarele criterii:

• reumplere vasculară prin administrarea unui bolus de 500 ml cristaloid (NaCl

0,9%, sol. Ringer) la fiecare 30 de minute până la obŃinerea unei presiuni venoase centrale de 8-

12 mmHg;

• în cazul unei TAM sub 65 mmHg se administrează medicaŃia vasopresoare:

noradrenalină (Noradrenaline 16 mg – Lab. Aguettant, Lyon, FranŃa) în doză iniŃială de 1

µg/min. crescând doza cu 1 µg/min. la fiecare 5 minute până la atingerea valorilor de TAM de 65

mmHg şi a rezistenŃei vasculare sistemice (RVS) de 800 dynes /sec /cm-5 sau până la apariŃia

semnelor de ischemie acută a membrelor;

12

• după obŃinerea acestor deziderate, dacă RVS creşte peste valoarea de 1200

dynes/sec/cm-5 se introduce medicaŃia inotrop pozitivă: dobutamină (Dobutamin solvay® 250 mg

– Solvay Pharmaceuticals, Hannover, Germania) pornind de la doza iniŃială de 2,5 µg/kgc./min.

şi crescând doza cu 2,5 µg/kgc./min. la fiecare 5 minute până când se îndeplineşte una din

condiŃiile următoare:

� creşterea RVS la 1200 dynes/sec/cm-5

� apariŃia tahicardiei cu frecvenŃă cardiacă peste 120 bătăi/min.

� scăderea TAM sub 65 mmHg.

Evaluarea evoluŃiei celor două loturi s-a realizat prin calcularea scorurilor de gravitate

(APACHE II, SAPS II, MODS) la 12, 24, 48 şi 72 de ore de la momentul intrării în studiu.

Parametrul principal urmărit a fost desigur, mortalitatea intraspitalicească.

Rezultate şi discuŃii

În urma aplicării criteriilor de selecŃie pentru pacienŃii internaŃi în Clinica ATI I Oradea

în perioada 2004-2007, am primit acordul scris pentru consimŃământ de la un număr de 243 de

pacienŃi. În urma distribuŃiei randomizate am încadrat 120 de pacienŃi în lotul C şi 123 de cazuri

în lotul S. Nu s-au înregistrat diferenŃe semnificative din punct de vedere statistic între loturi în

ceea ce priveşte caracteristicile demografice, clinice şi paraclinice în momentul introducerii

pacienŃilor în studiu. Reprezentând grafic distribuŃia procentuală a diferitelor puncte de plecare

pentru procesul septic, în cadrul celor două loturi, vom observa frecvenŃa crescută a patologiei

pulmonare şi abdominale.

36,7 35,2

28,1 27,7

21,122,5

4,9 4,2 4,1 4,8

0

5

10

15

20

25

30

35

40

Pro

ce

nte

(%

)

pneumonie abdomen urosepsis alte condiŃii

medicale

alte condiŃii

chirurgicale

DistribuŃia procentuală a surselor de infecŃie

Lotul C

Lotul S

13

În ceea ce priveşte rezultatele acestui studiu, în primul rând am recurs la analiza statistică

a evoluŃiei celor două loturi, prin compararea scorurilor de gravitate, la diferite intervale după

includerea pacienŃilor în studiu. Rezultatele vor fi reprezentate în tabel, urmat de prezentarea

grafică a curbelor corespunzătoare:

Scorul de gravitate 12h 24h 48h 72h

APACHE II

- lotul C

- lotul S

- valoarea p

20,4 (7,4)

21,4 (6,9)

0,2754*

18,5 (7,1)

17,9 (6,4)

0,0672*

17,6 (6,2)

16,0±6,9

<0,001*

15,9 (6,4)

13,0 (6,3)

<0.001*

SAPS II

- lotul C

- lotul S

- valoarea p

48,8 (11,1)

51,2 (11,1)

0,0802*

47,7 (10,9)

46,1 (11,0)

0,0456*

45,5 (12,3)

42,1 (13,2)

<0,001*

42,6 (11,5)

36,9 (11,3)

<0,001*

MODS

- lotul C

- lotul S

- valoarea p

7,3 (3,1)

7,4 (3,1)

0,7352*

7,1 (3,2)

6,8 (3,3)

0,0351*

6,8 (3,7)

5,9 (3,7)

<0,001*

6,4 (4,0)

5,1 (3,9)

<0,001*

* - testul ANOVA

EvoluŃia scorului APACHE II pentru cele două loturi

0

5

10

15

20

25

12h 24h 48h 72h

Valo

are

sco

r

Lotul C

Lotul S

14

EvoluŃia scorului SAPS II pentru cele două loturi

0

10

20

30

40

50

60

12h 24h 48h 72hV

alo

are

sco

r

Lotul C

Lotul S

EvoluŃia scorului MODS pentru cele două loturi

0

1

2

3

4

5

6

7

8

12h 24h 48h 72h

Valo

are

sco

r

Lotul C

Lotul S

După cum se observă din tabelul de mai sus, dar mai ales din graficele prezentate,

evoluŃia celor două loturi este diferită. DiferenŃele cele mai semnificative se remarcă după 72 de

ore de la includerea pacienŃilor în cele două loturi, dar evoluŃia mai favorabilă a lotului de studiu

(S) se poate observa de la 48 de ore.

Obiectivul principal urmărit, a fost mortalitatea intraspitalicească. Efectuând testul logrank

pentru cele două loturi de studiu, am obŃinut o diferenŃă semnificativă din punct de vedere statistic,

exprimată prin numărul şi valoarea procentuală a mortalităŃii pentru cele două loturi, prin riscul

relativ exprimat în procente şi intervalul de confidenŃă 95% alături de valoarea p:

* - testul logrank

Interpretând rezultatele din acest tabel, putem spune că pacienŃii care au beneficiat de

monitorizarea neinvazivă a parametrilor hemodinamici şi au urmărit schema de tratament descris

au avut o şansă de supravieŃuire medie cu 58% mai mare decât cei din lotul de control. Aceasta

Număr (%) Lotul C

(n=120)

Lotul S

(n=123)

Riscul relativ

(CI 95%) Valoare p

Mortalitatea intraspitalicească 58 (46,6) 38 (30,9) 0,58 (0,38–0,87) 0,0091*

15

este exprimată şi prin valoarea ipotezei „nul” mai mică de 0,01 (deci sub 1%). Aplicând formula

lui Kaplan-Meier pentru aceste valori obŃinem următoarea curbă de supravieŃuire pentru cele

două loturi:

DiferenŃa semnificativă din punct de vedere statistic între curbele de supravieŃuire pentru

cele două loturi demonstrează eficacitatea metodei utilizate de noi pentru determinarea

neinvazivă a parametrilor hemodinamici şi utilitatea acestora în conducerea terapiei vasoactive şi

inotrop pozitive la pacientul cu sepsis sever şi şoc septic.

Rezultatele obŃinute, asemănătoare cu cele observate în studiile lui Rivers şi colaboratori,

vizând importanŃa monitorizării invazive a saturaŃiei în oxigen a sângelui venos mixt (SvO2) în

ghidarea timpurie a terapiei hemodinamice la pacientul septic, ne indică o eficacitate la fel de

bună cu o monitorizare mai puŃin invazivă, fără a fi grevată de complicaŃii severe.

Concluziile studiului

Concluziile generale indică ponderea patologiei pulmonare şi abdominale în etiologia

sepsis-ului sever şi a şocului septic, alături de frecvenŃa crescută a hipertensiunii arteriale şi a

diabetului zaharat ca şi comorbidităŃi în aceste stări.

Conform rezultatelor şi analizelor statistice efectuate, putem trage concluzia că metoda

ghidată de monitorul de bioimpedanŃă transtoracică şi-a dovedit eficacitatea în conducerea

managementului hemodinamic din şocul septic. Astfel, printr-o metodă neinvazivă am reuşit

diagnosticarea timpurie a disfuncŃiei miocardice din cadrul procesului septic, care ne-a permis

utilizarea optimă a aminelor inotrop pozitive, îmbunătăŃind astfel prognosticul bolnavului fără a

aplica metode invazive (cateter de arteră pulmonară) pentru monitorizarea parametrilor

hemodinamici.

16

Comparând rezultatele obŃinute cu studiile pe această temă care demonstrează eficacitatea

monitorizării invazive în conducerea suportului hemodinamic al pacientului septic (respectiv

studiul pentru EGDT), putem observa diferenŃele între loturile de control şi de studiu

asemănătoare, ceea ce ne indică o eficienŃă comparabilă a celor două metode. DiferenŃa constă

însă în caracterul neinvaziv, lipsit de complicaŃii a metodei prin cardiografie de impedanŃă.

STUDIUL NR. II.

Efectul imunomodulator al aminelor simpaticomimetice

Mediatorii inflamatori joacă un rol cheie în patogeneza sepsisului. Se consideră că în

sepsis este prezent un proces malign al inflamaŃiei intravasculare. Se consideră maligna,

deoarece cascada inflamatorie este necontrolată, neregulată şi se autoîntreŃine. Se consideră

intravascular pentru că procesul inflamator depăşeşte limitele sursei de infecŃie ajungându-se

intravascular. Când Ńesutul este lezat sau infectat, există o revărsare simultană de elemente

proinflamatorii şi antiinflamatorii. Echilibrul dintre aceste elemente ajută la facilitarea vindecării

Ńesuturilor. ConsecinŃele semnificative ale reacŃiei proinflamatorii sistemice includ leziunea

endotelială, disfuncŃia microvasculară, hipoxia tisulară şi lezarea organului. Cea mai

semnificativă consecinŃă a unui răspuns excesiv antiinflamator include anergia şi imunosupresia.

În plus, procesele pro- şi antiinflamatorii pot să interfereze între ele creând o stare de distrucŃie

imunologică.

Sepsisul poate fi descris astfel: un proces autodistructiv care permite extensia unui

răspuns normal patofiziologic la infecŃie, cu implicarea Ńesutului sănătos, ducând astfel la

instalarea sindromului de disfuncŃie organică multiplă (SDOM).

Efectul catecolaminelor asupra imunităŃii celulare şi umorale

O proprietate foarte puŃin studiată a aminelor simpaticomimetice este cea

imunomodulatoare. Deşi catecolaminele inhibă răspunsul Th1 şi secreŃia de citokine

proinflamatorii şi potenŃează răspunsul sistemic de Th2 cu stimularea secreŃiei de citokine

antiinflamatoare, pot să difere în modul în care afectează răspunsul local.

17

Efectul antiinflamator al catecolaminelor se exercită prin stimularea β2-adrenoreceptorilor

dependenŃi de prezenŃa şi mecanismul α-adrenoreceptorilor asupra macrofagelor şi ai altor

mediatori ai inflamaŃiei.

Scopul studiului

Scopul acestui studiu derivă din lipsa unor studii specifice axate pe proprietatea

imunomodulatoare a catecolaminelor utilizate în tratamentul pacientului cu sepsis sever şi şoc

septic. Sigur că există, multipli factori care pot interfera cu aceste modificări induse de aminele

simpaticomimetice, însă noi am încercat să le reducem la minim, prin selectarea pacienŃilor care

au fost incluşi în studiu şi prin alegerea momentului de recoltare a probelor de laborator, în

funcŃie de introducerea aminelor vasopresoare sau inotrope în managementul hemodinamic al

pacientului septic.

Cu toate că nu putem dovedi direct, impactul acestor modificări induse de aminele

simpaticomimetice, asupra evoluŃiei procesului septic şi asupra mortalităŃii, am recurs la

determinarea raportului IL-6/IL-10, care s-a dovedit a avea o valoare prognostică dovedită, în

evoluŃia şocului septic. Modificările acestui raport după administrarea de catecolamine, ne indică

nu numai efectul terapeutic al acestor medicamente, dar şi influenŃa modificărilor în sistemul

imun asupra evoluŃiei şi mortalităŃii pacienŃilor septici.

Material şi metodă

Acest studiu este de tip observaŃional, prospectiv, longitudinal, de cohortă, având la bază,

cazuistica Clinicii ATI I – Spitalul Clinic JudeŃean de UrgenŃă Oradea, din perioada 2004-2007.

În urma includerii pacienŃilor în acest studiu ei au fost încadraŃi în cele 3 loturi de studiu în

funcŃie de amina simpaticomimetică folosită în schema terapeutică ca şi monoterapie

(combinaŃiile de catecolamine ducându-se la imposibilitatea determinării efectelor fiecăruia în

parte):

• lotul A (adrenalină) – amina simpaticomimetică folosită fiind adrenalina;

• lotul NA (noradrenalină) – catecolamina din schema de tratament fiind

noradrenalina;

• lotul D (dopamină) – suportul hemodinamic fiind dat de dopamină.

18

Fiind vorba de studiu observaŃional, investigatorii nu au avut influenŃă asupra schemei

terapeutice folosite la pacienŃii incluşi în studiu. Aceste scheme au respectat principiile generale

de management al pacientului septic descrise în capitolele anterioare.

Parametrii urmăriŃi în acest studiu vor fi: doza de amină simpaticomimetică administrată

(adică rata infuziei de întreŃinere), interleukinele 6 şi 10 măsurate înainte şi la 30 de minute după

atingerea dozelor de întreŃinere. Pentru a determina nivelul seric al acestor citokine am recurs la

recoltare de sânge integral dintr-o venă periferică, urmat de procedura de centrifugare şi

determinare ELISA.

Analiza statistică a rezultatelor obŃinute prin acest studiu s-a realizat cu ajutorul

programului Epi Info™. Mai precis, metodele statistice utilizate în cadrul acestui studiu au fost

următoarele: testul Student împerecheat (paired t-test) pentru comparaŃia celor două variabile

înainte şi după tratamentul cu amine simpaticomimetice, metoda regresiei lineare pentru

decelarea corelaŃiei între doză şi răspuns.

Rezultate şi discuŃii

Din cazuistica Clinicii ATI I – Spitalul Clinic JudeŃean de UrgenŃă Oradea, din perioada

2004-2007, s-au găsit eligibili pentru acest studiu 63 de pacienŃi. Fiind vorba de un studiu

observaŃional, cazurile au fost incluse în cele trei loturi în mod nerandomizat, şi anume în funcŃie

de amina simpaticomimetică folosită în monoterapie. În urma acestei încadrări am observat că

lotului A (adrenalină) nu s-a alăturat nici un pacient. Acest lucru se poate explica prin criteriile

stricte de excludere şi numărul mic de pacienŃi septici trataŃi cu adrenalină. Cele două loturi

restante (NA şi D) s-au împărŃit astfel: 42 de pacienŃi în lotul NA şi 21 de pacienŃi în lotul D.

Având în vedere faptul că studiul statistic efectuat în cadrul acestui studiu nu vizează

compararea celor două loturi între ele, ci diferenŃele între valorile măsurate la acelaşi pacient

înainte şi după începerea administrării de catecolamine, nu trebuie să demonstrăm că nu există

diferenŃe semnificative statistic între loturi în ceea ce priveşte parametri demografici, clinici şi

paraclinici iniŃiali.

În continuare vom reda tabelul care cuprinde rezultatele propriu-zise a acestui studiu,

alături de produsul analizelor statistice efectuate pentru aceste valori:

19

Variabil Lotul NA Lotul D

IL-6 înainte de adm. (pg/ml) 181,47 (35,43) 178,58 (41,39)

IL-6 după 30 de min. (pg/ml) 107,83 (27,59) 192,57 (47,83)

Analiza statistică P<0,001* P=0,0175*

IL-10 înainte de adm. (pg/ml) 71,63 (24,75) 62,17 (21,59)

IL-10 după 30 de min. (pg/ml) 70,48 (23,07) 60,66 (20,43)

Analiza statistică P=0,8310* P=0,6202*

IL-6/IL-10 înainte de adm. 2,52 (1,17) 2,87 (1,46)

IL-6/IL-10 după 30 de min. 1,52 (0,48) 3,17 (2,75)

Analiza statistică p<0,001 P=0,0367*

* testul Student împerecheat (paired t-test)

Analizând atent aceste valori putem constata, că modificări semnificative din punct de

vedere statistic au apărut în nivelul plasmatic de IL-6, cel de IL-10 fiind aproape nemodificat la

fiecare lot. Acest lucru implică bineînŃeles şi modificarea raportului IL-6/IL-10 la amândouă

loturile. Însă sensul acestor modificări au fost în sens invers pentru cele două loturi. Acest lucru

se evidenŃiază foarte bine reprezentând grafic aceste modificări:

0 0,5 1 1,5 2 2,5 3 3,5

Raportul IL-6/IL-10

Lotul NA

Lotul D

Modificările raportului IL-6/IL-10 pentru cele două loturi

după 30 de min.

înainte de adm.

În partea a doua a studiului am trecut la analiza relaŃiei între doza de amină

simpaticomimetică administrată şi mărimea efectului obŃinut în modificările concentraŃiilor de

citokine. Având în vedere faptul că modificările raportului de IL-6/IL-10 sunt date mai ales de

20

modificările nivelului plasmatic de IL-6, am recurs la analiza relaŃiei dintre aceste modificări şi

doza de amină administrată. Dar ca să avem o vedere în ansamblu, am construit curba relaŃională

şi pentru modificările apărute în raportul IL-6/IL-10.

În primul rând vom expune aceste relaŃii pentru lotul NA, adică relaŃia efect-doză la

noradrenalină. Aplicând metoda regresiei lineare între diferenŃa de IL-6 înainte şi după

administrare şi doza de noradrenalină infuzată am obŃinut următoarele valori: r2=0,43, n=42.

Valoarea r2 sub 0,5 indică lipsa relaŃiei dintre cele două variabile. Acest lucru se vizualizează

foarte bine reprezentând grafic interrelaŃia dintre cele două variabile (doza în µg/kg/min. şi

diferenŃa de concentraŃie a IL-6 în ng/ml):

Acelaşi lucru obŃinem şi dacă utilizăm această metodă pentru relaŃia dintre doza

administrată şi modificările raportului IL-6/IL-10: r2=0,48, n=42. Graficul obŃinut va fi

următorul:

21

Trecând la analiza datelor pentru lotul D, putem observa că nici în cazul dopaminei nu s-a

observat relaŃie directă între doza de administrare şi modificările apărute în nivelul IL-6 şi în

relaŃia IL-6/IL-10. Valoarea indicelui r2 pentru modificările concentraŃiei de IL-6 va fi 0,37,

n=21. IndependenŃa celor două variabile se observă foarte uşor şi prin îndepărtarea punctelor de

relaŃie de linia de regresie:

BineînŃeles, nici relaŃia dintre doza de dopamină şi raportul IL-6/IL-10 nu prezintă

semnificaŃie din punct de vedere statistic: r2=0,44, n=21. Reprezentând grafic şi această relaŃie

vom obŃine următoarea figură:

Din calculele de mai sus reiese clar, că nu a existat în studiul nostru relaŃie directă între

doza administrată şi efectul imunomodulator al catecolaminelor la pacientul septic.

Concluziile studiului II

În ceea ce priveşte efectul imunomodulator, putem observa prezenŃa unor modificări ale

nivelului seric de IL-6 induse de cele două catecolamine studiate. Efectul aminelor

22

simpaticomimetice studiate asupra concentraŃiei serice de IL-10 este nesemnificativ din punct de

vedere statistic.

Sensul acestor modificări a diferit însă pentru cele două amine, şi anume: noradrenalina a

avut un efect de scădere a citokinelor proinflamatorii (IL-6 în cazul nostru), în timp ce dopamina

a prezentat un efect în sens opus, de creştere a nivelelor de IL-6. Având în vedere modificările

minime asupra concentraŃiei de IL-10, rezultă o scădere a raportului IL-6/IL-10 pentru

noradrenalină şi o creştere a acestuia pentru dopamină.

Asocierea evoluŃiei mai favorabile cu scăderea echilibrului de citokine pro- şi

antiinflamatorii, presupune un efect mai favorabil a noradrenalinei faŃă de dopamină, din acest

punct de vedere, cu posibil impact asupra mortalităŃii prin procesul septic.

Analizând partea a doua a studiului, putem trage următoarea concluzie: conform acestui

studiu pe un lot mic de pacienŃi, nu s-a evidenŃiat o legătură directă între doza de infuzie a aminei

vasoactive perfuzate şi efectul său imunomodulator.

Concluzii finale

Luând în ansamblu, prezenta teză de doctorat, putem spune că aceasta se ocupă de o parte

importantă din managementul bolnavului septic, şi anume de suportul hemodinamic. Se ştie că la

momentul actual, nu există un consens internaŃional în ceea ce priveşte alegerea aminei

simpaticomimetice, a dozelor necesare şi a combinaŃiilor acestora.

Nici noi nu putem să precizăm protocoale exacte în această privinŃă, dar am încercat să

ajutăm pe clinicieni în definirea unei conduite de urmat în faŃa unui pacient cu şoc septic. Pe

lângă acestea, am urmărit şi am încercat monitorizarea unor proprietăŃi neglijate până la ora

actuală a catecolaminelor, şi anume efectul imunomodulator, acŃiunea aminelor

simpaticomimetice asupra interleukinelor pro- şi antiinflamatorii, care ar putea influenŃa evoluŃia

procesului septic.

În prima parte a lucrării am încercat să definim o conduită de monitorizare neinvazivă

care permite surprinderea momentului optim pentru introducerea aminelor cu proprietăŃi

predominant inotrop pozitive. Tratând în acest fel şi depresia miocardică apărută pe parcursul

şocului septic am reuşit să îmbunătăŃim prognosticul bolnavilor trataŃi în clinica noastră.

Concluziile acestui studiu se pot sintetiza astfel:

23

1. Implementarea monitorizării neinvazive a debitului cardiac şi a rezistenŃei vasculare

periferice la bolnavii în şoc septic a permis diagnosticarea timpurie a disfuncŃiei miocardice şi

asocierea aminelor inotrop pozitive la tratamentul vasopresor deja instituit, cu îmbunătăŃirea

prognosticului, ameliorarea mortalităŃii intra-spitaliceşti.

2. Rezultatele înregistrate prin această metodă, sunt comparabile cu cele observate în

studiile lui Rivers şi colaboratori, ceea ce ne sugerează o eficienŃă a acestei metode neinvazive de

monitorizare hemodinamică comparabilă cu cea utilizată de cercetătorii americani, dar fără a

prezenta complicaŃiile şi efectele secundare asociate cu metodele invazive folosite în aceste

studii clinice (cateter de arteră pulmonară).

Trecând la partea a doua a lucrării, vom recapitula rezultatele şi concluziile obŃinute prin

studierea efectelor imunomodulatoare a aminelor simpaticomimetice în cursul procesului septic.

Am reuşit să studiem aceste modificări numai pentru două medicamente, cele care sunt mai

frecvent folosite, în serviciul nostru, în schema terapeutică a pacientului cu şoc septic:

noradrenalina şi dopamina. Concluziile finale sunt următoarele:

1. Amândouă aminele au prezentat efect semnificativ din punct de vedere statistic asupra

nivelelor serice de IL-6, şi nu au influenŃat semnificativ statistic valorile IL-10.

2. Administrarea noradrenalinei, a dus la scăderea concentraŃiei serice de IL-6, iar

dopamina a condus la modificări de creştere a concentraŃiei serice de IL-6.

3. Rezultă, bineînŃeles, o modificare diferită a raportului IL-6/IL-10 pentru cele două

amine: noradrenalina a dus la scăderea raportului, iar dopamina la creşterea acestuia.

4. Având în vedere importanŃa balanŃei citokinelor pro- şi antiinflamatoare putem

conluziona că noradrenalina îmbunătăŃeşte prognosticul pacientului cu şoc septic şi prin această

proprietate de imunomodulare.

Cu toate că n-am reuşit să elucidăm complet toate aspectele legate de terapia

vasopresoare în şocul septic, sperăm că v-am ajutat în înŃelegerea importanŃei monitorizării

neinvazive hemodinamice, în alegerea combinaŃiei de amine simpaticomimetice. Pe de altă parte,

sperăm că v-am dat indicii şi pentru alegerea medicamentelor de primă intenŃie pentru şocul

septic, din punctul de vedere al efectelor imunomodulatoare.

24

IMPORTANłA PRACTICĂ A TEZEI DE DOCTORAT

Trăind într-o lume a ghidurilor şi protocoalelor pentru toate tipurile de afecŃiuni medicale

şi chirurgicale, ne confruntăm totuşi, cu lipsa unui consens în ceea ce priveşte terapia

hemodinamică a pacientului septic. Noile ghiduri, prevăd necesitatea implementării metodelor de

monitorizare hemodinamică invazivă, definind Ńintele pentru managementul cu amine

simpaticomimetice vasoactive, fără să dea prioritate uneia dintre cele folosite până acum.

Alegerea acestor medicamente de elecŃie, pentru şocul septic, nu intră în atribuŃiile unei

lucrări de anvergura acesteia, totuşi am încercat să oferim o mână de ajutor clinicianului care se

confruntă aproape zilnic cu problema terapiei vasoactive la pacientul septic. Aducerea în prim

plan a monitorizării hemodinamice neinvazive, folosind bioimpedanŃa transtoracică permite nu

numai monitorizarea în dinamică a efectelor terapiei administrate, dar şi diagnosticarea timpurie

a disfuncŃiei miocardice cu posibilitatea de a o trata în primele momente după instalarea acesteia.

Acest lucru ne ajută să obŃinem combinaŃii optime ale aminelor simpaticomimetice cu efecte

reale de îmbunătăŃire a prognosticului pe termen lung.

Un alt aspect care ne poate fi de folos în alegerea primului medicament simpaticomimetic

introdus în schema terapeutică a pacientului septic, este precizarea efectului favorabil a

noradrenalinei, asupra balanŃei citokinelor pro- şi antiinflamatoare, cu posibil impact pozitiv

asupra evoluŃiei pacienŃilor septici şi a scăderii mortalităŃii prin procesul septic. Este foarte

importantă precizarea că în momentul în care aceşti pacienŃi prezintă o evoluŃie favorabilă ei se

pot reintegra perfect în societate, la locurile lor de muncă, având o bună calitate a vieŃii şi fiind

complet recuperaŃi fără sechele somatice sau psihomotorii.

Din păcate, au existat şi limite clare care nu ne-au permis decât studierea a două

medicamente, folosite mai frecvent în monoterapie la pacientul septic, noradrenalina şi

dopamina. Cele mai noi studii efectuate de cercetători francezi, sugerează însă eficienŃa

comparabilă a adrenalinei cu cea a noradrenalinei în combinaŃie cu dobutamina, în ceea ce

priveşte prognosticul pe termen lung a pacientului cu şoc septic. Acest lucru ridică necesitatea

studierii efectelor imunomodulatoare şi în cazul adrenalinei administrate la pacienŃii cu şoc

septic.

25

BIBLIOGRAFIE

1. American College of Chest Physicians / Society of Critical Care Medicine. Consensus

Conference: Definitions for sepsis and organ failure and guidelines for the use of innovative

therapies in sespsis. Crit Care Med 1992; 20:864

2. Balk RA. Severe sepsis and septic shock. Definitions, epidemiology, and clinical

manifestations. Crit Care Clin 2000; 16:179

3. Szegedi L, Maghiar A. UrgenŃa prespitalicească, Editura UniversităŃii din Oradea, 2001:342-

350

4. Cuparencu B. Textbook of fundamental and clinical pharmacology, Editura Groupromo

Oradea, 2003:280-291

5. Cuparencu B., Timar Mihaela, The Farmacological receptors, Editura Gloria, Cluj Napoca,

1998

6. Rivers E, Nguyen B, Havstad S, et al. Early goal-directed therapy in the treatment of severe

sepsis and septic shock. N Engl J Med 2001;345:1368

7. Weil MH, Nishijima H: Cardiac output in bacterial shock. Am J Med 1978; 64:920–923

8. CardioDynamics International Corporation. BioZ: Operator’s Manual. Revision C; July,

1998

9. Boldt J. Clinical Review: Hemodynamic monitoring in the Intensive Care Unit. Crit Care

2002;6:52-59

10. Hollenberg SM, Ahrens TS, Annane D, et al. Practice parameters for hemodynamic support

of sepsis in adult patients: 2004 update. Crit Care Med 2004;32, 9

11. Schaer GL, Fink MP, Parrillo JE: Norepinephrine alone versus norepinephrine plus low-dose

dopamine: Enhanced renal blood flow with combination pressor therapy. Crit Care Med 1985;

13:492–496

12. Maeder M, Fehr T, Rickli H, Ammann P. Sepsis-associated myocardial dysfunction:

diagnostic and prognostic impact of cardiac troponins and natriuretic peptides. Chest.

2006;129(5):1349-66

13. Thompson JS, Pearl RG. Sepsis, Part I: Pathogenesis of septic shock, Seminars in

Anesthesia, 1994;13:177-194

26

14. Szabo G, Kodys K, Miller-Graziano CL. Elevated monocyte interleukin-6 (IL-6) production

in immunosuppressed trauma patients. J Clin Immunol 1991;11:326

15. Taniguchi T, Koido Y, Aiboshi J, Yamashita T, Suzaki S, Kurokawa A. Change in the ratio

of interleukin-6 to interleukin-10 predicts a poor outcome in patients with systemic inflammatory

response syndrome. Crit Care Med. 1999;27(7):1262-4

16. Elenkov IJ, Papanicolaou DA, Wilder RL, Chrousos GP. Modulatory effects of

glucocorticoids and catecholamines on human interleukin-12 and interleukin-10 production:

Clinical implications. Proc Assoc Am Physicians 1996;108:374-381

17. Sakr Y, Reinhart K, Vincent JL, Sprung CL, Moreno R, Ranieri VM, De Backer D, Payen

D. Does dopamine administration in shock influence outcome? Results of the Sepsis Occurrence

in Acutely Ill Patients (SOAP) Study. Crit Care Med. 2006;34(3):589-97

18. Annane D, Vignon P, Renault A, Bollaert PE, Charpentier C. Norepinephrine plus

dobutamine versus epinephrine alone for management of septic shock: a randomised trial.

Lancet. 2007;370(9588):676-84