Facultatea: Chimie Aplicat i tiina MaterialelorStudent: Popa MariusGrupa: PFC IDisciplina: Chimie Combinatorial

Tem de cas

Cuprins

1. Introducere2. Substituia Electrofil la un atom de carbon alifatic

2.1 Electrofili halogenai 2.2 Electrofili pe baz de azot2.3 Electrofili pe baz Carbon 3. Substituie electrofil la un atom de carbon aromatic

3.1 Generaliti3.2 Electrofili halogenai3.3 Electrofili pe baz de azot3.4 Electrofili pe baz carbon4. Bibliografie

Substituia Electrofil n Chimia Combinatorial i Sinteza n faz solid

1. Introducere

Reaciile n care un reactiv deficitar de electroni atac un substrat, rezultnd ca o grupare funcional cu un deficit de electroni s fie scindat, sunt numite substituii electrofile (SE).

n cele mai multe cazuri, gruparea funcional scindat este reprezentat de un proton. Dei reacia este tipic pentru sistemele aromatice, i substraturile alifatice reacioneaz dar doar atunci cnd sunt disponibili hidrogeni de aciditate suficient.

Comparativ cu reaciile de substituie nucleofil, utilizarea SE n cadrul chimiei combinatoriale este rar. nc sunt multe de fcut n acest domeniu de cercetare. Dei un numr de transformri ale gruprilor funcionale ce implic mecanisme de SE au fost aplicate n sinteza n faz solid i n cea n faz lichid, potenialul de reacie de a lega blocuri ntr-un sens combinatorial este limitat la cazuri foarte speciale. Preferina actual a utilizrii linkerilor labili n mediu acid n sinteza n faz solid adesea interzice utilizarea de reactani electrofili deoarece linkerii sunt bogai n electroni i, astfel, extrem de sensibili la Substitutie electrofil aromatic.

Reaciile care implic mecanisme de SE sunt frecvent utilizate n sinteza building-block. Metodele traditionale de sintez care implic SE au fost completate de reacii moderne de substituie ce folosesc metale de tranziie cu rol de catalizator.

2. Substituia Electrofil la un atom de carbon alifatic

2.1. Electrofili halogenai

Compuii carbonilici halogenai sunt intermediari sintetici importanti, n special n formarea de heterocicluri. Condiiile de reacie adecvate au fost concepute pentru transformarea compuilor carbonilici enolizabili n derivaii a-bromurati corespunztori. Reactivul preferat este perbromura de piridiniu, care poate fi utilizat att n sinteza n faz solid ct i n sinteza n amestec. Ca un exemplu al acestei transformri, bromurarea in faza de amestec a acetofenonelor la a-brom-acetofenone va fi discutat. Transformarea a fost inclus ntr-o secven de reacii de oxidare, bromurare i substituie nucleofil (vezi Schema 9.1). De precizat c aceast secven este realizat prin adugarea la feniletanolul de pornire a tuturor reactivilor necesari depui pe suport-polimeric, n acelai timp, ntr-un singur vas de reacie. Randamentul final al acestei sinteze n faz lichid cu mai multe etape / n acelai vas este mai mare dect randamentele combinate ale celor trei etape efectuate succesiv.

2.2. Electrofili pe baz de azot

Formarea hidrazonelor prin reacia srurilor de diazoniu cu compui activai ai metilenului poate fi adaptat la sinteza paralel prin legarea oricruia dintre reactani la un suport polimeric. Cationii de aril diazoniu depui pe suport polimeric au fost tratati cu sarea de potasiu a acidului Meldrum la 25 oC pentru a da derivaii corespunztori de 5-fenilhidrazon ai acidului Meldrum cu un randament bun. Totodat, anionul acidului Meldrum depus pe suport polimeric reacioneaz cu diferiti fluoroborati de aril diazoniu la 25 oC n acetonitril, obinndu-se aceiai produi.Compuii alifatici diazo sunt obinui pe suport solid din reacia dintre tosil sau mesil azid i compui de metilen activai i imobilizai. Substraturile folosite sunt b-cetoesterii, b-ketoamidele (a se vedea Schema 9.2), sau derivai ai acidului malonic. De obicei, reacia se efectueaz la temperatura camerei, folosind exces de azid i exces i mai mare de trietilamin sau diizopropiletilamin.

2.3. Electrofili pe baz Carbon

Enaminele reacioneaz cu un numr de electrofili, cum ar fi olefinele srace n electroni. Reacia este utilizat n chimia heterociclurilor, aa cum se arat ntr-o sintez n faz solid a dihidropiridinei (vezi Schema 9.3).

3. Substituie electrofil la un atom de carbon aromatic

3.1. Generaliti

Aproape toate tipurile de reacii de SE care implic Arene ca substraturi sunt folosite n sinteza n faz de amestec ca un instrument de sintez puternic. n sinteza n faz solid, utilizarea acestei reacii este limitat din cauza incompatibilitii sale cu linkerii bogai n electroni. Cu excepia ctorva exemple menionate mai jos, SEAr este limitat la functionalizarea suporturilor pe baz de polistiren.Polistirenul poate fi bromurat, nitrat, i acilat sau alchilat aplicnd condiiile Friedel-Crafts n solveni cum ar fi tetraclorura de carbon sau nitrobenzen.De exemplu, n 1988 Ajayaghosh i Pillai au demonstrat posibilitatea obinerii unei rini fotosensibile folosind reacii de SE (vezi Schema 9.4).

Polistirenul disponibil n comer (reticulat cu 1% divinilbenzen) a fost mai nti acilat cu clorur de acetil n condiii tipice Friedel-Crafts. Cetona rezultat a fost redus la alcoolul corespunztor i apoi halogenat. Folosind o a doua reacie SE, o grupare nitro a fost introdus cu acid azotic n stare de vapori la temperatur joas. Temperaturi de reacie mai mari aplicate n timpul acilrii materialelor pe suport solid pot conduce la reacii secundare, cum ar fi dezalchilare parial a grupurilor fenil i, prin urmare, la polimeri solubili. Dei alchilarea Friedel-Crafts pe polistiren este posibil n condiii dificile (acizi puternici), exist metode mai potrivite de formare a acestui tip de legtur C - C. Reacia unui compus organo-metalic imobilizat (cel mai frecvent litiat printr-o reacie de schimb halogen-litiu) cu halogenuri de alchil poate fi considerat o metod mai eficient.

3.2. Electrofili pe baz de halogeni

Fiind predispuse la substituii electrofile, multe heterocicluri sunt uor halogenate. De exemplu, o simpl bromurare poate servi drept un punct de plecare pentru o diversificare mai ampl atunci cnd e urmat de formarea unei legturi C - C catalizat de paladiu (vezi Schema 9.5). n plus fa de cuplajele Suzuki, acidul 6-bromonalidixic obinut n etapa de bromurare poate, de asemenea, suferi o reacie Heck.

Exist doar cteva exemple de bromurare a Arenelor pe suport solid n literatura de specialitate. Folosind N-bromsuccinimid n dimetilformamid, la temperatura camerei, arenele bogate n electroni, cum ar fi tiofenele, pot fi bromurate (vezi Schema 9.6).Asocierea cu o cuplare Stille i renceperea secvenei de reacie conduce la oligotiofene, noi materiale cu proprieti optice i electronice interesante.

Un exemplu rar de halogenare direct pe un suport solid a fost raportat n cazul fenolilor. Fragmentul fenolic al tirozinei sufer o iodurare cnd e tratat cu bis- (piridin) iodoniu (I) tetrafluoroborat (Ipy2BF4) pentru nu mai mult de 10 minute (vezi Schema 9.7).

Singurul exemplu n acest capitol n care grupa scindat ntr-o reacie de SE nu este un proton implic linkeri pe baz de germaniu. Aceti linkeri au fost dezvoltai pentru sinteza n faz solid, ca mijloc de legtur fr urm (vezi capitolul 4).Cu toate acestea, n reacia substraturilor pe baz de germaniu cu bromul se elibereaz rapid bromurile aril corespunztoare prin ipso substituia germaniului de ctre brom (vezi Schema 9.8). Iodurile Aril pot fi preparate prin aceeai metod, folosind monoclorur de iod .

3.3. Electrofili pe baz de azot

Foarte recent diazotarea compuilor aromatici i-a gsit aplicaii n chimia combinatorial. Formarea de sruri de diazoniu i cuplarea la compui aromatici bogai n electroni pentru a da colorani azoici pot fi efectuate utiliznd reactivi depui pe suport polimeric (vezi Schema 9.9).

3.4. Electrofili pe baz carbon

Metoda Friedel-Crafts este rar utilizat pentru a genera diversitate. Unul dintre puinele exemple este sinteza n faz de soluie i utiliznd superacid indus a unei mici biblioteci de 3,3- diariloxindoli (vezi Schema 9.10). Reacia are loc lin n acid triflic pur, la temperatura camerei.

Reacia Pictet-Spengler este o metod foarte bine pus la punct pentru sinteza tetrahidroizochinolinelor i de tetrahidro-b-carboline, att n soluie ct i pe suport solid. Moleculele sunt uor de pregtit prin reacia intramolecular a unui ion de iminiu cu o aren, de obicei n condiii acide. Iminele sunt de obicei formate prin condensarea aminelor cu aldehide (aromatice) (vezi Schema 9.11), ciclohexanone sau cetone aril metil.

Folosind triptofan ca materie prim, sinteza carbolinelor triciclice a fost raportat n numeroase exemple n literatura de specialitate. n timp ce reaciile cu aldehide sunt complete n mod normal n cteva ore, cetonele, din cauz c sunt mai puin reactive, necesit pn la cteva zile pentru a ajunge la conversia complet (a se vedea schema 9,12).

O reacie Pictet-Spengler a fost folosit ca etap cheie n timpul sintezei unei biblioteci bazate pe indolil dicetopiperazin ai unor analogi de Fumitremorgin C (vezi Schema 9.13). Acest produs natural, izolat prin fermentarea ciupercii Aspergillus fumigatus, pare a fi de interes n domeniul cercetrii sistemului nervos central (SNC) i a cancerului i, prin urmare, a dus la prepararea unor biblioteci combinatorii n faz solid.

Reacia Pictet-Spengler nu se limiteaz la sinteza sistemelor ciclice cu ase atomi. De asemenea, clasa de inele cu apte atomi, prezent n categoria compuilor cu importan farmaceutic a diazepinelor, este uor accesibil prin condensarea aldehidelor cu aminometilfuranii adecvat substituii (a se vedea schema 9,14).

n reacie descris de Bischler-Napieralski sunt formate dihidroizochinolinele. Condensarea intramolecular a unei amine acilate cu o aren este mediat prin aciunea unui agent de deshidratare puternic, de obicei, clorura de fosforil.Aceasta duce la formarea dihidroizochinolinelor, care pot fi transformate fie n izochinoline prin oxidare sau n tetrahidroizochinoline prin reducere (vezi Schema 9.15).Condiiile de reacie dure nu sunt n general indicate reaciilor n faz solid, deoarece cele mai multe elemente de legtur nu sunt stabile la un exces mare de clorur de fosforil n toluen la 80 oC.

Reacia a fost, de asemenea, aplicat la sinteza n faz lichid, dar s-au gsit puine aplicaii n producia de biblioteci pn n prezent.ntr-o reacie de tip Reissert ce implic derivai ai pirolului, formarea legturii C - C se realizeaz prin SE aromatic pe suport solid folosind N-oxizi (vezi Schema 9.16). Reacia, de asemenea, funcioneaz cu indoli i cu enamine.

5. Bibliografie

[1] ,Handbook of Combinatorial Chemistry: Drugs, Catalysts, Materials, (2002), Cap.9, pg. 270 278, editat de K. C. Nicolaou, R. Hanko, and W. Hartwig;[2] Curs de Chimie Combinatoriala, Prof. Cristina Ott, (2014).