• Lecţia la tema : Intoxicaţii cu medicamente antimicrobiene şi antiparazitare.

• Planui lecţiei :

• 1. Sulfamide antimicrobiene.

• 2. Preparate antituberculoase. Izoniazida.

• 3. Preparate antimalarice. Chinina .

• 4. Preparate antibiotice.

• 5. Reacţii adverse produse la nivelul ţesuturilor.

• Sulfamidele antimicrobiene prezintă implicaţii toxicologice în special prin reacţiile adverse pe care le produc.

• S-au înregistrat şi accidente terapeutice şi mai rar tentative de sinucidere.

• Din punct de vedere chimic, aceste substanţe sunt derivaţi ai p-aminobenzen sulfonamidei.

• Se prezintă sub formă de pulbere cristalină, insolubilă în apă, solubilă în solvenţi organici.

• Farmacocinetică.• Cu excepţia sulfamidelor folosite pentru

antisepsia intestinală (ftalazol), se absorb rapid la nivelul tubului digestiv şi se distribuie în toate ţesuturile organismului.

• Cele mai multe sulfamide se biotransformă prin acetilconjugare la nivelul grupării – NH2.

• Metaboliţii acetilaţi (sunt mai puţin activi, dar mai toxici decât forma netrasformată (unii se depun la nivelul tubular renal ); se mai biotransformă prin hidroxilare urmată de conjugare şi la nivelul radicalilor în funcţie de natura lor.

• Se elimină în formă netransformată şi ca metaboliţi, mai ales pe cale renală.

• Toxicodinamie.

• Acţiunea toxică se manifestă prin hematoxicitate (prin inhibiţie medulară şi mecanism alergic) producând hemoliză şi methemoglobinemie.

• Sulfamidele prezintă hematotoxicitate şi nefrotoxicitate.

• Simptomatologie. • Intoxicaţia acută se manifestă prin greţuri, vomă,

dureri abdominale, tulburări neuropsihice (stare confuzională, agitaţie, vertij), tulburări hepatice, hemoliză şi tulburări renale.

• Tulburările renale sunt cele mai frecvente, manifestându-se prin leziuni tubulare şi insuficienţă renală acută.

• Cele mai grave efecte adverse sunt tulburările hematologice ce se manifestă prin leucopenie cu granulopenie (uneori agranulocitoză), trombocitopenie şi anemie aplastică.

Accidente grave se înregistrează prin hemoliză, însoţită de methemoglobinemie.

Sulfamidele mai produc tulburări renale grave, consecutive leziunilor tubulare (manifestare prin hematurie, albuminurie, cilindrurie, oligurie), tulburări hepatice ( uneori hepatită), tulburări digestive (greţuri, vomă), tulburări neuropsihice (cefalee, ameţeli, astenie, polinevrite) şi manifestări alergice (erupţii cutanate, febră medicamentoasă).

Sulfamidele sunt incluse în lista medicamentelor teratogene.

• Tratament.

• În intoxicaţia acută se aplică epurarea gastrică şi renală (diureză osmotică alcalinizată) şi terapie simptomatică.

• Analiza toxicologică.

• Se izolează cu solvenţi organici din mediu acid, se identifică şi se dozează prin intermediul izoderivaţilor.

• Preparate antituberculoase. Izoniazida. • Prezintă implicaţii toxicologice prin

intoxicaţiile acute sub forma sinuciderilor sau accidentelor terapeutice (mai rar) şi reacţii adverse produse.

• Reprezintă pulbere cistalină, solubilă în apă.

• Izoniazida este condiţionată sub formă de comprimate (0,05 g, 0,10 g) şi soluţii injectabile.

• Farmacocinetica. Izoniazida se absoarbe rapid la nivelul tubului digestiv.

• Nivelul sanguin se menţine ridicat.

• Se biotransformă prin acetilconjugare, prin transformare în izonicotinamidă, acid izonicotinic (care se conjugă cu glucina), N-oxidul lui, admiţându-se şi formarea diizonicotinhidrazidei.

• Se elimină rapid pe cale renală sub formă netransformată şi ca metaboliţi.

• Toxidinamie.

• Acţiunea toxică se manifestă la nivelul SNC, prin excitante şi deprimante, fiind afectate funcţiile respiratorii şi cardiocirculatorii. Izoniazida inhibă MAO.

• Doza letală pentru adult este apreciată la 8-10 g.

• Simptomatologie.• Intoxicaţia acută se manifestă prin tulburări

neuropsihice (hiperreflectivitate osteotendonoasă, agitaţie, stare confuzională, convulsii tonico-clonice, comă), tulburări respiratorii (hipersecreţie bronşică şi deprimarea respiraţiei), tulburări cardiovasculare (hipotensiune, stare de şoc, stop cardiac).

• Moartea survine prin stop respirator şi cardiac. • Efectele adverse se manifestă prin tulburări

digestive (greţuri, vomă, uscăciunea gurii, rar diaree, mai frecvent constipaţie), tulburări neuropsihice, tulburări renale frecvente (tulburări de micţiune).

• Acţiune anabolizantă, mai rar manifestări alergice, modificări hematologice (leucopenie uşoară, extrem de rar agranulocitoză, trombocitopenie) şi tulburări hepatobiliare.

• Pentru evitarea acestor efecte adverse, se impune prudenţă în aplicarea tratamentelor la copil, la diabetici.

• Tratament.• În intoxicaţiile acute se aplică epurare gastrică,

diureză osmotică, tratamentul convulsiilor, al insuficienţei respiratorii şi circulatorii acute, se administrează vitamina B6 şi se aplică antibioticoterapie de proporţie.

• Preparate antimalarice.• Chinina – este principalul alcaloid din scoarţa

arborilor de Cinchona, originari din America de Sud.

• Implicaţiile toxicologice ale chininei rezidă în intoxicaţiile acute prin supradozaj în cadrul utilizării cu scop abortiv, mai rar tentative de sinucidere, intoxicaţii acute accidentale, hipersensibilitate şi efecte adverse.

• Chinina se prezintă sub forma unei pulbere cristaline, cu gust amar, insolubilă în apă, solubilă în solvenţi organici.

• Farmacocinetică. • Chinina se absoarbe la nivelul mucoasei

intestinale. • Se localizează în organele interne, se

biotransformă prin hidroxilare. • Alţi metaboliţi se produc prin oxidarea

radicalului vinil şi clivajul oxidativ al nucleului chinalitic de cel chinuclidinic, metabolit cu acţiune hemolitică.

• Se elimină rapid (până la 48 de ore) prin urină. Trece bariera placentară.

• Simptomatologie.• Intoxicaţia acută se manifestă prin

tulburări digestive (greţuri, vomă, diaree, dureri abdominale), tulburări senzoriale grave (hipoacuzie până la surditate, înceţoşarea vederii, îngustarea câmpului vizual), tulburări neuropsihice, tulburări cardiovasculare, insuficienţă respiratorie, leziuni hepatice şi renale.

• Formele foarte grave evoluează spre comă şi insuficienţă circulatorie acută, moartea survine prin stop cardiorespirator.

• Efectele adverse se manifestă prin tulburări auditive şi vizuale, uneori tulburări digestive, neuropsihice, hematologice, renale.

• Este posibilă apariţia unor manifestări alergice la subiecţii care manipulează chinina.

• Este inclusă printre medicamentele teratogene.• Tratamentul. • În intoxicaţia acută se aplică epurarea gastrică şi

renală, asistenţă respiratorie şi circulatorie, combaterea stării de agitaţie, administrarea vitaminelor F, B1, B6, B12.

• Analiza toxicologică.

• Se izolează cu cloroform sau eter etilic din mediu alcalin.

• Se identifică prin fluorescenţă albastră în U.V. în mediu de H2SO4 prin reacţia eritrochininei şi taleochininei.

• Se dozează prin măsurarea fluorescenţei.

• Preparate antimalarice de sinteză.

• Aceste substanţe produc intoxicaţii prin accidente terapeutice, intoxicaţii accidentale la copii în cadrul utilizării cu scop de sinucidere.

• Dintre substanţele antimalarice de sinteză implicaţiile toxicologice cele mai importante le au derivaţii de 8-aminochinolină şi 4-aminochinolină.

• Farmacocinetica. • Se absorb rapid la nivelul mucoasei intestinale. • Derivaţii de 8-aminochinolină se biotransformă

în mare proporţie, iar derivaţii de 4-aminochinolină într-o proporţie mai redusă (50-70% din clorochin se elimină sub formă netransformată).

• 4-aminochinolinele se biotransformă, în special, la nivelul radicalului prin N-oxidare, N-dezalchilare, dezaminare oxidativă urmată de oxidări succesive.

• Biotransformarea la nivelul nucleului chinolinic conduce la formarea de metaboliţi hidroxilaţi, O-demetilaţi, cu grupări chinonice şi în final la un metabolit 5,6-dechinonic de 16 ori mai toxic (puternic hemolitic).

• Calea majoră de eliminare este renală.

• Derivaţii de 4-aminochinolină se elimină lent.

• Toxicodinamie.

• Acţiunea toxică a derivaţilor de 4-aminochinolină se caracterizează prin neurotoxicitate, nefrotoxicitate şi efecte cardiovasculare. Derivaţii de 8-aminochinolină prezintă acţiune hemolitică şi methemoglobizantă, toxicitate hepatică şi renală.

• Simptomatologie.

• Intoxicaţia acută cu derivaţi de 4-aminochinolină se manifestă prin apariţia rapidă a semnelor clinice şi evoluţia lor rapidă. Intoxicaţiile respective se exprimă prin tulburări neuropsihice, respiratorii (dispnee până la apnee), tulburări cardiovasculare (tulburări de ritm, hipotensiune, colaps), tulburări renale (acţiune asupra parenchimului renal, oligurie).

• Letalitatea este relativ frecventă. Intoxicaţia acută cu derivaţii de 8-aminochinolină se caracterizează prin tulburări digestive, cianoză, anemie hemolitică.

• Se mai înregistrează hipotensiune până la colaps.

• Efectele adverse ale derivaţilor de 4-aminochinolină se traduc prin tulburări neurologice (cefalee, insomnii, tulburări vizuale), tulburări digestive (anorexie, greţuri, colici abdominale), tulburări cardiovasculare, renale şi erupţii cutanate.

• Derivaţii 8-aminochinolină produc grave reacţii hematologice manifestare prin anemie hemolitică şi methemoglobinemie la subiecţii cu dificit în glucozo-6-fosfatdehidrogenază sau glutatioreductază şi la subiecţii hipersensibili.

• Derivaţii 8-aminochinolină mai produc pigmentarea tegumentelor, mucoaselor, tulburări neuropsihice (ameţeli, insomnie, iritabilitate, agitaţie psihomotorie, prin stimularea SNC) şi manifestări digestive.

• Tratament. • La intoxicaţia acută cu derivaţii de 4-

aminochinolină se aplică epurarea gastrică şi renală, terapie simptomatică (combaterea convulsiilor cu derivaţi barbiturici cu durată scurtă de acţiune), asistenţa respiratorie (tratamentul şocului).

• În intoxicaţia cu derivat de 8-aminochinolină, în afară de epurarea gastrică şi renală, se aplică măsurile de reconvertire a methemoglobinei în hemoglobină (albastru de metilen, Helthion), oxigenoterapie, iar în cazuri grave exangvinotransfuzie.

• Preparate antibiotice. • Antibioticele produc o multitudine de reacţii

adverse, unele dintre ele de o gravitate deosebită.

• Reacţii adverse produse la nivelul căilor de administrare.

• Aceste reacţii sunt consecutive efectelor iritative locale.

• Prin administrarea orală se produc o serie de manifestări la nivelul tubului digestiv prin acţiune directă.

• Printre antibioticele care produc efecte iritabile la nivelul tubului digestiv se amintesc tetraciclinele, eritromicinele, rimfampicina, rar cloramfenicolul.

• . Manifestările clinice se traduc prin greţuri, vomă, dureri epigastrice, uneori diaree, stomatită (tatraciclinele).

• La polimixine efectele digestive se produc prin mecanism central asupra centrului vomei.

• După administrarea parenterală acţiunea iritantă locală se manifestă la nivelul muşchiului.

• După administrarea i.m. penicilina, streptomicina, eritromicina produc dureri musculare; penicilinele, eritromicinele, tetraciclinele pot produce flebite şi tromboflebite; streptomicinele, penicilinele pot determina acţiunea iritantă asupra meningelor manifestată prin greţuri, vomă, cefalee occipitală, fotofobie.

• . În cazul streptomicinelor aceste efecte pot evolua spre forme foarte grave cu ascensiune termică, tulburări cerebeloase, respiratorii (dispnee), neuropsihice de tip excitant (delir, convulsii).

• Aplicarea antibioticelor pe tegumente poate produce manifestări de tip alergic: şoc anafilactic, dermatite exfoliative, fotosensibilitate.

• Perturbările biologice: dintre acestea manifestările de dosminobism prezintă o mare incidenţă la multe antibiotice administrate oral.

• Distrugerea unor germeni din tubul digestiv determină dezichilibrul microbian intestinal. În aceste condiţii poate fi exacerbată flora fungică digestivă şi să apară micoze, dintre care cele mai frecvente sunt candidozele.

• Pe plan clinic candidozele evoluează prin stomatită, esofanringită, gastrită, enterocolită, rar septicemie candidozică.

• Dintre antibioticele curente care produc candidoze se amintesc tetraciclinele, cloramfenicolul, penicilina.

• Dizbacteriozele pot determina exagerarea virulenţei unor microbi.

• Modificările florei intestinale pot determina diverse avitaminoze.

• Reacţiile alergice sunt provocate de majoritatea antibioticelor.

• Producerea lor e dependentă de o serie de factori, printre care se amintesc:

• dozele şi durata administrării (efectele fiind mult mai intense după tratamente îndelungate);

• repetarea tratamentului care poate conduce la creşterea rescului reacţiilor alergice cu agravarea tabloului clinic;

• termenul alergic preexistent şi sensibilizarea încrucişată.

• Cea mai gravă manifestare este şocul anafilactic (mai ales la pinicilină), care se produce după 10-30 min de la administrare şi evoluează clinic prin stare de rău, anxietate, dispnee, tahicardie, hipotensiune, transpiraţii reci, cianoză, colaps cardiovascular, exitus.

• Tratamentul şocului anafilactic se face prin administrarea de noradrenalină (i.v.), antihistaminice, preparate de cortizon (i.v.), oxigenoterapie.

• Alte manifestări alergice sunt:• febra medicamentoasă (cu incidenţa

scăzută) în tratamentul cu peniciline, streptomicine, tetracicline, canamicină, polimexine, novobiocină;

• edemul glotei (mai rar), mai ales după tratament cu penicilină, care poate evolua spre exitus prin asfixie;

• reacţiile cutanate provocate de majoritatea antibioticelor;

• unele tulburări respiratorii (accese bronşiolospastice),

• întâlnite la tratamentul cu penicilină şi mai rar streptomicină;

• unele tulburări hepatice,

• cardiovasculare,

• o serie de tulburări hematologice (trombocitopenie, anemie, granulocitopenie, eozinofilie) provocate de doze mici de streptomicine, cloramfenicol, neomicină, novobiocină.

• Reacţii adverse produse la nivelul ţesuturilor.

• Efecte neurotoxice.

• Penicilina şi polimixinele în doze mari pot produce stări de excitaţie nervoasă cu convulsii.

• Printre efectele neurotoxice, tulburările acustice şi vestibulare sunt cele mai frecvente.

• Tulburările vestibulare provocate de streptomicine, kanomicină, gentamicină se caracterizează prin vertij şi ortostatism, imposibilitatea de a menţine poziţia ortostatică.

• . Aceste tulburări pot evolua spre manifestări mai grave, care fac imposibilă desfăşurarea activităţii subiectului.

• Tulburările auditive date de streptomicine, kanomicină, neomicină sunt consecutive acţiunii ireversibile la nivelul perechii a VIII-a a nervilor cranieni.

• Aceste tulburări se potenţează prin asociere cu alte antibiotice cu structură aligozaharidică sau polipeptidică.

• Mai rar, neurotoxicitatea izează nervul optic (scăderea aciutăţii vizuale în tratamente cu cloramfenicol şi polimixine).

• Efecte nefrotice sunt : semnalate la 1/3 din antibiotice, în special la cele cu structură oligozaharidică şi polipeptidică.

• Acţiunea nefrotoxică se explică prin realizarea unor concentraţii mici de antibiotice la nivelul nefronului (de 10-70 de ori mai mari decât nivelul sanguin).

• Este afectată filtrarea glomerulară şi în concordanţă creşte permiabilitatea glomerulară pentru proteine şi hematii.

• Paralel se produce şi afectarea tubulară prin inhibarea procesului de resorbţie.

• Manifestările clinice se traduc prin albuminurile, hematurie, leucociturie, cilindrurie.

• Uneori afectarea renală nu determină semne clinice evidente, fapt ce permite agravarea nefrotoxicităţii, leziunile renale evoluând în aceste condiţii spre forme grave, chiar insuficienţă renală acută.

• Cele mai grave efecte renale le produc kanomicina, neomicina, bacitracina, rifampicina, polimixinele, gentamicina, tetraciclinele.

• La asocierea antibioticelor cu efecte nefrotoxice pericolul accidentelor renale creşte.

• Pe parcursul tratamentului se controlează funcţia renală.

• Efecte hematotoxice se produc într-o incidenţă scăzută, dar prin gravitatea lor sunt considerate ca efecte adverse foarte severe.

• Unele antibiotice hematotoxice administrate în doze mari acţionează direct prin mecanism medulotoxic.

• La doze mici hematotoxicitatea se produce prin mecanism alergic.

• Tulburările hematice se manifestă prin anemie, uneori anemie aplastică, leucopenie, granulocitopenie şi chiar agranulocitoză (cloramfenicol, ristomicina), trombocitopenie.

• Efecte hepatotoxice: sunt interpretate prin mecanism toxic direct (citoliză produsă de oxitetraciclină şi clortetraciclină) sau steatoză produsă de tetracicline, şi prin mecanism colestatic (stretomicine, novobiocină, remfampicină, tetracicline).

• Efecte teratogene: se descriu cazuri de malformaţii congenitale scheletice în etiologia cărora s-a făcut responsabil tratamentul cu tetracicline în primul trimestru de graviditate.

• În lista medicamentelor teratogene mai sunt incluse eritromicina, streptomicina, novobiocina.

• Efecte patologice la nou-născuţi: • imaturarea proceselor de metabolizare şi

eliminare poate conduce la efecte grave la nou-născuţi, consecutiv acumulării dozelor.

• Aici se încadrează în special imaturarea funcţiei hepatice.

• Funcţiile glomerulară şi tubulară ale nou-născutului fiind reduse, se pot înregistra accidente prin supradozaj cu antibioticele care se elimină foarte activ pe cale renală (penicilinele, streptomicinele).

• Nivelul ridicat de novobiocină în laptele matern a condus la declanşarea hemolizei masive cu sfârşit letal.

• Datorită capacităţii tetraciclinelor de a se fixa la nivelul zonelor de calcificare a oaselor şi dinţilor, în tratamente de lungă durată la copii se poate inhiba creşterea oaselor sau a dinţilor în care s-au depozitat.

• Asocierea antibioticelor între ele sau alte medicamente poate determina o serie de reacţii adverse.

• Asocierea sulfamidelor cu penicilină G produce potenţarea efectelor penicilinei G prin competiţie în transport şi deci prin creşterea consecutivă a concentraţiei formei libere active.

• În asocierea cloramfenicolului cu anticoagulante cumarinice, tolbutamidă, se produce inhibiţie enzimatică.

• Probenecidul şi oxifenilbutazona inhibă eliminarea tubulară a penicilinei G.

• Asocierea antibioticelor hepatotoxice măreşte riscul producerii accidentelor renale.

• Utilizarea antibioticelor la animale poate conduce la apariţia unor reacţii adverse la om prin consumarea cărnii sau a altor produse.